DE69420124T2

DE69420124T2 - Strukturierte lipide

Info

Publication number: DE69420124T2
Application number: DE69420124T
Authority: DE
Inventors: Bruce Bistrian; Stephen Demichele; Michael Karlstad; Edward Mascioli
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1993-01-15
Filing date: 1994-01-13
Publication date: 2000-03-02
Anticipated expiration: 2014-01-14
Also published as: EP0679057A1; ES2136189T3; EP0679057A4; DE69420124D1; CA2151820C; US5962712A; AU5995294A; US5661180A; WO1994015464A1; EP0679057B1; CA2151820A1

Description

STRUKTURIERTE LIPIDE

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Lipid von neuer Struktur und ein Behandlungsverfahren unter Verwendung des strukturierten Lipids. Das strukturierte Lipid und das Verfahren der Erfindung liefern Vorteile bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungs- und Belastungszuständen. Die strukturierten Lipide der Erfindung bestehen aus einem Glyzeringerüst mit mindestens einem Gamma-Linolensäure- (18:3n-6 oder GLA) oder Dihomogamma-Linolensäure- (20:3n-6 oder DHGLA) Rest in Kombination mit einem mittelkettigen (C&sub6;-C&sub1;&sub2;) Fettsäurerest und einem C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäurerest, der aus alpha-Linolensäure (18:3n-3) und Stearodonsäure (18:4n-3), Eicosapentaensäure (20:5n-3) und Docosahexaensäure (22:6n-3) gewählt ist. Dieses strukturierte Lipid liefert ausgezeichnete nutritionelle Unterstützung, wird leicht absorbiert, und aufgrund der einzigartigen Anteile von n-3 und n-6 Fettsäuren, moduliert es die Schwere von Eicosanoid-vermittelten Erkrankungen, indem es den Pegel der potentiell gefährlichen Serie-"2"-Prostaglandine und Serie-"4"-Leukotriene bei Patienten vermindert.

ZUM STAND DER TECHNIK

Der Ausdruck "Lipid" beschreibt im allgemeinen eine heterogene Gruppe von Substanzen, die mit lebenden Systemen assoziiert ist, die die gemeinsame Eigenschaft der Unlöslichkeit in Wasser, jedoch der Löslichkeit in nicht-polaren Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen besitzt. Umfaßt von dieser Gruppe sind die Öle und Fette unserer Ernährung zusammen mit den sogenannten Phospholipiden, die mit Zellmembranen assoziiert sind. Diesen Substanzen ist gemein, daß sie Ester von langkettigen Fettsäuren sind.
Monocarboxylische, aliphatische Fettsäuren sind die strukturellen Komponenten, die den meisten Lipiden gemeinsam sind, die die Lebensmittelchemiker interessieren, und viele der Eigenschaften von Nahrungslipiden können den in ihnen enthaltenen Fettsäurebestandteilen zugeschrieben werden. Fast ohne Ausnahme enthalten die Fettsäuren, die in Nahrungsmitteln auftreten, eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer nicht-verzweigten Kette, z. B. Laurin- bzw. Dodecansäure. Abgesehen von den gesättigten Fettsäuren, für die Laurinsäure ein Beispiel ist, sind ungesättigte Fettsäure, die ein, zwei oder manchmal bis zu sechs Doppelbindungen besitzen, üblich.
Alpha-Linolensäure (systematisch all-cis-9,12,15- Octadecatriensäure) hat die folgende Struktur:
CH&sub3;-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-CH=CH-(CH&sub2;)&sub7;-COOH
Gamma-Linolensäure ist ein weniger übliches Isomer mit Doppelbindungen an den 6-, 9- und 12-Positionen.
Das System, das zur Identifikation der Doppelbindungspositionen verwendet wird, wird durch Vergleich der Struktur mit dem systematischen Namen ersichtlich. Die Struktur einer Fettsäure kann durch eine praktische Kurzschreibweise angegeben werden, indem die gesamte Anzahl von Kohlenstoffatomen angegeben wird, gefolgt von einem Doppelpunkt und dann der Anzahl der Doppelbindungen, wobei die Position der Doppelbindungen nach dem Symbol A angegeben wird. So würde beispielsweise α-Linolensäure einfach geschrieben werden als 18:3Δ9, 12,15.
Die Öle und Fette sind offensichtlich die Lipide, die die Lebensmittelchemiker am meisten interessieren. Sie bestehen im wesentlichen aus Mischungen von Triglyzeriden, z. B. Estern, des Trihydroxyalkohols Glyzerin (Propan-1,2,3-Triol) und drei Fettsäureresten, die identisch oder nicht identisch sein können. "Einfache" Triglyzeridmoleküle haben drei identische Fettsäurereste während "gemischte" Triglyzeride mehr als eine Art von Fettsäure aufweisen. So ist ein natürlich auftretendes Fett eine Mischung aus einer ziemlich großen Anzahl von gemischten und einfachen Triglyzeriden. Es ist wichtig, in Erinnerung zu behalten, daß Organismen ein gewünschtes Muster von physikalischen Eigenschaften der Lipide beispielsweise ihrer Zellmembranen oder ihres Fettgewebes dadurch erzielen, daß sie eine geeignete und möglicherweise einzigartige Mischung einer Reihe von unterschiedlichen molekularen Spezies verwenden, anstatt daß eine einzige molekulare Spezies verwendet wird, die alleine die gewünschten Eigenschaften besitzt, wie dies die übliche Taktik bei Proteinen und Kohlehydraten ist.
Fette und Öle können werden unter Bezug auf ihre Triglyzerid-Bestandteile betrachtet werden. Die ersten Beschreibungen der Glyzeridstruktur von Fetten nahmen an, daß alle ihre Triglyzerid-Bestandteile einfach waren. So wäre ein Fett, das Palmitin- (Hexadecan-), Stearin- (Octadecan-) und Oleinsäure (cis-Octadec-9-ensäure) enthält, eine Mischung aus den drei Triglyceridarten Tripalmitin, Tristearin und Triolein. Die ersten Versuche, die Glyzerid-Bestandteile von Fetten durch den arbeitsaufwendigen Vorgang der fraktionierten Kristallisation aus Acetonlösungen bei niedrigen Temperaturen aufzutrennen, stellten klar, daß viel größere Anzahlen von Triglyzeridspezies auftraten, als gemäß diesem einfachen Konzept erwartet wurden. Fette und Öle wurden als klar definierte Mischungen von gemischten und einfachen Triglyzeriden erkannt.
Die Fettsäuren, in der Form der Triglyzeride der Nahrungsfette und -öle, decken einen wesentlichen Anteil unseres Energiebedarfs, wie sie auch - im Falle von Überschuß - einen Beitrag zu der unwillkommenen Last überflüssigen Fettgewebes liefern, das so viele von uns tragen. In den letzten Jahren haben wir begonnen, die spezielle Funktion gewisser Nahrungsfettsäure in der menschlichen Ernährung zu schätzen. Ratten, die eine absolut fettfreie Nahrung erhalten, zeigen eine breite Spannweite von akuten Symptomen, welche die Haut, das Gefäßsystem, die reproduktiven Organe und den Lipidmetabolismus beeinflussen. Obwohl kein entsprechender Krankheitszustand je bei menschlichen Patienten festgestellt wurde, sind ähnliche Hautkrankheiten bei Kindern aufgetreten, die einer fettfreien Diät ausgesetzt waren. Die Symptome bei Ratten konnten beseitigt werden, indem Linol- und Arachidonsäuren verfüttert wurden (die demzufolge für einen Zeitraum als Vitamin F bekannt wurden), und es wird allgemein angenommen, daß 2-10 g von Linolsäure pro Tag die Bedürfnisse eines erwachsenen Menschen erfüllen.
Auf die Identifikation dieser beiden "essentiellen Fettsäuren" in den 30iger Jahren folgte etwa 25 Jahre später ihre Identifikation als Vorläufer einer Gruppe von tierischen Hormonen, den Eicosanoiden. Obwohl tierische Gewebe unfähig sind, eine dieser beiden Fettsäuren zu synthetisieren, wandeln sie einfach die C&sub1;&sub8; in die C&sub2;&sub0; Säure um.
Die vielen unterschiedlichen Eicosanoide haben alle ähnliche Strukturen. Die Gründe für die zwingenden Bedürfnisse für die Positionen der Doppelbindungen in essentiellen Fettsäuren sind aus der Biosynthese von Prostaglandin E&sub2; Linolsäure klar ersichtlich.
Andere Eicosanoide varrieren in dem Ausmaß der Reduktion der Ringsauerstoffe und des Vorhandenseins von Doppelbindungen in der Kette.
Details ihrer zahlreichen physiologischen Aktivitäten werden in der wissenschaftlichen Literatur weiterhin aufgedeckt, aber sie sind am besten für ihre Rolle bei Entzündungen und bei der Kontraktion der glatten Muskulatur bekannt.
Es gibt Anzeichen in Studien bei Eskimos, daß es die hohen Pegel von bestimmten mehrfach ungesättigten Fettsäuren in ihrer Ernährung sind (n-3 Fettsäuren, die reichlich in Fischölen vorhanden sind) die für die bemerkenswert niedrigen Zahlen von arteriellen Erkrankungen in einer Bevölkerung verantwortlich sind, die sämtliche anderen Ernährungsregeln zu brechen scheint. Fischöle sind reich an Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (20:5Δ all cis-5,8,11,14,17) und Docosahexaensäure (22:6 all cis- 4,7,10,13,16,19). Wie aus ihren Strukturformeln ersichtlich, sind diese Fettsäuren dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Doppelbindung in der n-3-Position haben, d. h. an dem dritten Kohlenstoffatom, wenn man von dem Methylende der Kohlenhydratkette ab zählt. Die Nomenklatur n-3 ist equivalent zu der alten ω-3 Bezeichnung. Dies bedeutet, daß ein bestimmter Teil der Eicosanoide davon abgeleitet ist, verglichen mit jenen der sogenannten n-6-Serie. Prostaglandine, die aus n-6- Fettsäuren synthetisiert werden, sind im allgemeinen aktiver als jene aus n-3-Fettsäuren, was die Förderung der Bildung von Blutkoagulaten angeht, die bei Thrombosen auftreten. Es bleibt abzuwarten, ob diese Beobachtungen zu nützlichen Veränderungen unserer Ernährung führen oder zu Veränderungen in der klinischen Praxis.
Es ist seit mehreren Jahren bekannt, daß die Pegel von Thromboxan A&sub2;, Prostacyclin und PGE&sub2; (kollektiv als "Serie 2 Prostanoide") bei Endotoxemie erhöht sind und eine wesentliche Rolle bei septischem und endotoxinem Schock spielen, insbesondere bei endotoxinem Schock, der von Lipopolysacchariden von gram-negativen Bakterien, wie etwa E. coli hervorgerufen wird. Dieselben Metabolite ("Serie 2 Prostanoide") sind nachweislich erhöht bei einer Vielzahl von anderen Erkrankungs- oder Belastungszuständen. Weiterhin gibt es ein Ungleichgewicht zwischen Serie-1 und Serie-2 Prostaglandinen in Erkrankungszuständen, so daß die schädlichen Serie-2 Prostaglandine überwiegen. Serie-2 Prostaglandine werden aus Arachidonsäure (20:4n-6) gebildet, die aus der n-6-Fettsäure Linolsäure (18:2n-6) durch enzymatische Entsättigung und Verlängerungsreaktionen abgeleitet ist.
Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) ist ein Metabolit von Arachidonsäure, gebildet über ein Lipooxygenaseenzym. LTB&sub4; ist ein wirkungsvolles chemotaktisches Agens für Neutrophile und es wurde gezeigt, daß es Neutrophile stimuliert, um große Mengen von möglicherweise schädlichen Mediatoren bei Entzündungserkrankungen auszuschütten. Die Verwendung von n-3-Fettsäuren wird die Intensität von n-6 Prostaglandinen und die Biosynthese von Leukotrienen regulieren, da ein Überschuß von Eikosanoiderzeugung pathophysiologische Vorgänge bewirken kann.
Seit wenigen Jahren wurde eine Reihe von Versuchen unternommen, die relative Versorgung von Nahrungs- n-3/n-6 Fettsäuren zu verändern, um den Eikosanoidsyntheseweg zu modifizieren und um die Anteile von Serie-1, Serie-2 und Serie-3 Eikosanoiden zu verschieben, um einen wünschenswerteren Gesundheitszustand zu erzeugen. Es ist bekannt, daß sowohl n-3 als auch n-6 Arten von Fettsäuren metabolisch verlängert und entsättigt werden können, jedoch ändert der Körper nicht die Position der Doppelbindungen. Daher können die n-3 Fettsäuren nicht in n-6 Fettsäuren umgewandelt werden und umgekehrt. Da jede Art von Eikosanoiden von einer unterschiedlichen Familie von Fettsäuren (z. B. n-3, n-6, n-9) abstammt, ist die Änderung der Ernährung ein vielversprechender Weg, um die Gewebeeikosanoidbiosynthese zu modulieren.
Das U. S. Patent Nr. 4,752,618 ("618 Patent"), erteilt am 21. Juni 1988 war eine der ersten Literaturstellen, die Ernährungsveränderung zur Behandlung von Erkrankungen beschreibt. Das %18 Patent beschreibt die Behandlung der Infektion bei Patienten durch Reduktion der Menge von n-6 Fettsäuren in der Ernährung (insbesondere Reduktion von Linolsäure), indem ein Anteil der n-6 Fettsäuren durch n-3 Fettsäuren ersetzt wird. Die optimale Quelle für n-3 Fettsäuren, die in dem %18 Patent beschrieben wird, ist Fischöl, zum Beispiel Menhadenöl. Diese Veränderung der Ernährung führt zu der Erzeugung von größeren Anteilen von Serie "3" Prostanoiden anstelle von Serie "2" Prostanoiden, die normalerweise durch normale Ernährung erzielt werden. Obwohl die Serie "3" Prostanoide und die dadurch ausgelöste Reduktion von Serie "2" Prostanoiden wesentliche günstige Effekte hat, kann unter gewissen Umständen, insbesondere bei der Behandlung von endotoxinem Schock, der Ersatz von Serie "2" Prostanoiden durch Serie "1" anstelle von Serie "3" Prostanoiden noch mehr Vorteile haben. Serie "1" Prostanoide besitzen nachweislich eine gewisse Schutzfunktion bei endotoxiner Lungenschädigung und traumatischem Schock.
Der Syntheseweg zur Bildung der Serie "1" Prostanoide läuft von Linolsäure (18:2n6) zu gamma-Linolensäure (18:3n6 oder GLA) zu Dihomogamma-Linolensäure (20:3n6) zu den Serie "1" Prostanoiden.
Das folgende Diagramm stellt den metabolischen Weg von Linolsäure zu Serie "1" und "2" Protaglandinen dar.
Dihomogamma-Linolensäure konkurriert mit Arachidonsäure (20:4n6) um das Enzym Cyclooxygenase. Cyclooxygenase ist ein kritisches Enzym bei der Bildung von sowohl den Serie "1" als auch den Serie "2" Prostanoiden. Wenn GLA endogen gebildet wird, wird im wesentlichen die gesamte Linolensäure in Arachidonsäure umgewandelt, den Vorläufer der Serie "2" Prostanoide. Demgemäß könnte man die Ernährung so verändern, daß sie relativ hohe Mengen von gamma-Linolensäure enthält, um den Prostanoidsyntheseweg umzulenken, um im wesentlichen die Produktion der Serie "1" Prostanoide zu erhöhen.
In einem Aufsatz von Hirschberg et al., "The Response to Endotoxin in Guinea Pigs After Intravenous Blackcurrant Seed Oil," Lipide 25, 491-496 (1990) ist offenbart, daß hohe Pegel von Johannisbeersamenöl, einem Öl, das reich an gamma- Linolensäure ist, als Teil einer parenteralen Ernährung Meerschweinen verabreicht wurden, welche dann Endotoxin ausgesetzt wurden. Die Ergebnisse waren etwas entäuschend; die gamma-Linolensäure lieferte keinen besseren Schutz (und möglicherweise schlechtere systemische Ergebnisse) gegen endotoxinen Schock als die klassische Lipiddiät mit Sojabohnenöl, einer Ernährung, die reich ist an Linolsäure.
Jedoch beschreibt eine aktuelle Studie von Karlstad et al., JPEN 1992; 16(1):215 die Messung der Pegel von Dihomogamma- Linolensäure im Blut nach dem Zusatz von 0, 2,7%, 4,4% und 6,1% gamma-Linolensäure zu einer parenteralen Ernährung. Die Autoren erkannten, daß bei. 4,4% und 6,1% gamma-Linolensäureanreicherung es zu einem 4-5 fachen Zuwachs der Plasmadihomogammalinolen/Arachidonatverhältnisses kam. Der Anstieg der Dihomogamma-Linolensäure im Plasma könnte zu einer vermehrten Produktion von Serie "1" Prostanoiden führen.
Die Ergebnisse der Studien von Karlstad et al. und Hirschberg können so interpretiert werden, daß sie besagen, daß die gamma- Linolensäure in der Nahrung über einem bestimmten Pegel nicht sauber verwendet werden kann. Es kann sein, daß der Überschuß der gamma-Linolensäure in Arachidonsäure umgewandelt wird, was zum Serie "2" Prostanoidaufbau führt. Demgemäß ist es ein Problem, einen höheren Pegel von. Dihomogamma-Linolensäure in Plasma und Geweben zu erzeugen, ohne einen parallelen Aufbau von Arachidonsäure.
Es wurde die Theorie aufgestellt, daß ein strukturiertes Lipid, das einen mittelkettigen Fett(C&sub6;-C&sub1;&sub2;)säurerest enthält, eine verbesserte Absorption der anderen Fettsäuren bewirkt, die an das strukturierte Lipid angebunden sind. Ein neuerer Aufsatz von Jensen A. J. C. N. Suppl. Nr. 62; 1992 offenbart, daß ein strukturiertes Lipid, das mittelkettige Fettsäurereste und langkette Fettsäurereste (n-3 Fettsäuren aus Fischöl) enthält, schneller vom Körper absorbiert wird, als die physikalische Mischung der gleichen Fettsäuren. Es gibt keine Anregung oder Lehre, daß ein besonderes strukturiertes Lipid sinnvoll wäre, um den Prostanoidsyntheseweg zu verändern.
Das U. S. Patent Nr. 4,906,664 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Krebs durch die Verabreichung einer Ernährung, die ein strukturiertes Lipid folgender Formel beinhaltet:
worin eine von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein mittelkettige Fettsäure ist und eine zweite von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine ω 3 Fettsäure ist, und die dritte aus R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, kurz-, mittel- und langkettigen Fettsäuren gewählt. Diese Literaturstelle beschreibt nicht das spezifische strukturierte Lipid der vorliegenden Erfindung und legt es auch nicht nahe.
Das Europäische Pantent Nr. 265 699 beschreibt ein Triglyzerid, das einen C&sub8; bis C&sub1;&sub4; Fettsäurerest an der C&sub2;-Position des Triglyzerids besitzt und einen Rest von C&sub1;&sub8; oder einer höheren Fettsäure an den Positionen 1 und 3 davon. Es gibt keine Nahelegung oder Beschreibung des spezifischen strukturierten Lipids der vorliegenden Erfindung, noch der Vorteile, die durch das Verfüttern der strukturierten Lipide der vorliegenden Erfindung erzielt werden können.
Die internationale Anmeldung mit der Nummer PCT/DK 89/00239, eingereicht am 10. Oktober 1989, offenbart die Triglyzeride 2- [Docosahexaenoyl]-1,3-di(octanoyl/decanoyl)glyzerin für Ernährungszusammensetzungen zur enteralen oder parenteralen Verwendung, insbesondere als Muttermilchersatz.
Die internationale Anmeldung mit der Nummer PCT/DK89/00237, angemeldet am 10. Oktober 1989, offenbart die Triglyzeride 2- Arachidoyl-1,3-di(octanoyh/decanoyl)glyzerin und den Einsatz dieser Substtanzen in Ernährungsprodukten.
Die internationale Anmeldung mit der Nummer PCT/US89/01364 mit der Veröffentlichungsnummer WO 89/09596 beschreibt ein Umesterungsprodukt aus einer Mischung von Fettsäuren und Triglyzeriden, die Milchfett als einen wesentlichen Bestandteil erhält. Ein Verfahren zur Ernährungsbezusatzung unter Verwendung dieser Zusammensetzung ist ebenfalls beschrieben.
Die internationale Anmeldung mit der Nummer EP 421,867 beschreibt die Herstellung von strukturierten Lipiden, angereichert mit gamma-Linolen- und/oder Stearidonfettsäuren. Das Verfahren beinhaltet die Hydrolyse einer Mischung von Glyzeriden oder der fettigen Substanzen, die diese enthalten, mit einer Lipase, die eine Spezifität besitzt, die derart ist, daß nicht die Esterbindung der gamma-Linolen- und der Stearidon- Fettsäuren, die in der Posititon 1, 2 oder 3 verestert sind, hydrolysiert wird, und das Gewinnen des nicht-hydrolisierten Rückstandes aus der enzymatischen Reaktion durch Abtrennung der erzeugten Fettsäuren.
Die kanadische Patentanmeldung 2000391 mit einer WPI- Zugangsnummer von 90-139962/19 offenbart das Triglyzerid 2- (alpha-Linolenoyl)/(gamma-Linolenoyl)-1,3-di-(Octanoyl/Decanoyl) glyzerin als nützlich in Ernährungszusammensetzungen. Es wird angeregt, daß diese Triglyzeride als Bestandteile in Ernährungszusammensetzungen sinnvoll sind. Die Fettsäuren sind zur Steuerung des Tonus von glatten Muskelzellen in den Blutgefäßen oder des Tonus der glatten Muskelzellen in der Lunge essentiell und sind daher nützlich bei der Kontrolle von respiratorischem Distress. Diese Literaturstelle offenbart weder die spezifischen strukturierten Lipide dieser Erfindung noch die Verfahren zu deren Einsatz, und die legt sie auch nicht nahe.
Das U. S. Patent Nr. 4,528,197 beschreibt ein Verfahren zur Verstärkung des Proteinanabolismus in einem hyperkatabolischen Säugetier; diese Verfahren umfaßt im wesentlichen die parenterale Verabreichung einer Emulsion von Triglyzeriden, die bei der Hydrolise sowohl langkettige Fettsäuren wie mittelkettige Fettsäuren liefert.
Das U. S. Patent Nr. 4,871,768 beschreibt ein synthetisches Triglyzerid, das ein Glyzeringerüst besitzt, an das drei Fettsäuren angebunden sind, wobei besagte Fettsäuren aus einer ersten Gruppe bestehend aus ω-3 Fettsäuren, und einer zweiten Gruppe bestehend aus Caprylsäure, Caprinsäure und Mischungen daraus gewählt sind. Dieses Patent beschreibt weiter ein Verfahren zur Minimierung der Auswirkungen der Infektionen und zum Minimieren der Wirkungen von Folgeinfektionen, indem eine Diät verabreicht wird, die 10 bis 80% des Gewichtes einer öligen Fraktion beinhaltet, wobei die ölige Fraktion die zuvor erwähnte Fettsäure ist.
Das U. S. Patent Nr. 4,701,469 beschreibt Triglyzeride gemäß folgender Formel:
wobei R ein Acylfragment einer mehrfach ungesättigten Fettsäure ist, die 18 bis 22 Kohlenstoffatome enthält, wobei das Acylfragment oxidierbar ist, jedoch kann R nicht für das Acylfragment von Eicosatetrayn-5,8,11,14-Säure stehen, und wobei n eine ganze Zahl ist, die von 2 bis 16 variiert; das Patent beschreibt ein Verfahren zu deren Herstellung, deren diätetischer und therapeutischer Anwendung und es beschreibt Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Keine dieser Literaturstellen beschreibt ein strukturiertes Lipid gemäß der folgenden Formel, oder legt dieses nahe:
worin
(1) einer von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und aus der Gruppe gewählt ist, die aus gamma-Linolensäure, dihomogamma- Linolensäure und aktiven Derivaten davon besteht;
(2) ein zweiter von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht; und
(3) ein dritter von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht.
Weiterhin offenbart keine dieser Literaturstellen ein Verfahren zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Verletzungs- und Erkrankungszustände bei Patienten, in dem das strukturierte Lipid dieser Erfindung verabreicht wird, noch legt irgendeine Literaturstelle dies nahe.
Ein Vorteil dieser Erfindung gegenüber dem Stand der Technik ist, daß ein strukturiertes Lipid, das einen GLA oder DHGLA Rest und einen mittelkettigen Fettsäurerest (C&sub6;-C&sub1;&sub2;) enthält, den Einbau der GLA oder DHGLA in die Gewebe erhöhen und dadurch die Eicosanoidbiosynthese vorteilhaft modifizieren wird. Mittelkettige Fettsäuren in dem strukturierten Lipid liefern zusätzliche Fettkalorien und erhöhen die Adsorption und die Ausscheidung des strukturierten Lipids so daß das reticuloendotheliale System nicht mit einem Überschuß von langkettigen Triglyzeriden blockiert wird. Noch wichtiger ist, daß mittelkettige Fettsäuren nicht als Substrate zur Eikosanoidsynthese dienen. Demgemäß ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Tatsache, daß ein sturkturiertes Lipid geliefert wird, das die Eikosanoidsynthese in einer positiven Art und Weise verändert, um mehr Serie "1" Eikosanoide zu liefern.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungs- und Belastungszuständen bereitzustellen, unter Verwendung des spezifisch strukturierten Lipids gemäß der Erfindung. Diese und weitere Eigenschaften der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und aus den Ansprüchen ersichtlich.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Familie von strukturierten Lipiden, die in enteralen und parenteralen Nährmitteln zu verwenden sind, und ein Verfahren zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Traumata und Erkrankungen unter Verwendung der strukturierten Lipide der Erfindung. Die strukturierten Lipide der Erfindung liefern besondere Vorteile zur Modifikation des Prostanoidsynthesewegs.
Es wird ein strukturiertes Lipid offenbart, das die folgende Strukturformel besitzt:
worin:
1) mindestens einer von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und der aus der Gruppe gewählt ist, die aus gamma-Linolensäure, dihomogamma-Linolensäure und aktiven Derivaten davon besteht;
2) ein zweiter von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und der aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht; und
3) der dritte von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; ein Fettsäurerest ist, der mit Glyzerin verestert ist und der aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht.
Der Ausdruck "aktive Derivate", wie hierin verwendet schließt Ester, Ether, Amine, Amide, substituierte Fettsäuren (z. B. mit Halogen substituierte Fettsäuren), und andere Substitutionen ein, die die vorteilhaften Eigenschaften des strukturierten Lipids nicht beeinflussen. Das strukturierte Lipid dieser Erfindung muß mindestens einen gamma-Linolensäure- oder dihomogamma-Linolensäurerest enthalten, einen C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäurerest und einen C&sub6;-C&sub2;&sub2; Rest.
Ein bevorzugtes strukturiertes Lipid der Erfindung hat einen mittelkettigen C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäurerest in der 2-Position, einen gamma-Linolensäure- oder DHGLA-Rest an der 1- oder 3-Position und ein 20:5n-3 in 1- oder 3-Position.
Die C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäuren, die bei dieser Erfindung nützlich sind, sind folgende: alpha-Linolensäure (18:3n-3), Stearidonsäure (18:4n-3), Eikosapentaensäure (20:5n-3) und Docosahexansäure (22:6n-3). Die C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäuren, die bei dieser Erfindung nützlich sind, sind Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure.
Die Erfindung liefert ebenfalls ein enterales oder parenterales Präparat, das spezifische strukturierte Lipide enthält, die aus einer physikalischen Mischung von Ölen hergestellt werden. Diese Ölmischung ist zu 10-90 Gewichts-% ein Öl, das 5-70 Gewichts% C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäuren enthält, und zu 10- 90% ein zweites Öl, das 5-70% Fettsäuren enthält, die aus gamma- Linolensäure und/oder dihomogamma-Linolensäure gewählt sind, und zu 10-90% ein drittes Öl, das zu mindestens 50 Gewichts-% aus mittelkettigen (C&sub6;-C&sub2;&sub2;) Fettsäureresten besteht. Diese Mischung kann dann einer Umesterungsreaktion unterworfen werden, um ein Reaktionsprodukt zu liefern, das das strukturierte Lipid dieser Erfindung enthält.
Die Erfindung liefert des weiteren ein enterales oder parenterales Nährprodukt, das mindestens zwei strukturierte Lipide dieser Erfindung enthält. Diese Kombination strukturierter Lipide besteht aus einem ersten strukturierten Lipid, das gamma-Linolen- und/oder dihomogamma-Linolensäurereste und C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäurereste enthält, und aktive Derivate davon; das zweite strukturierte Lipid besteht aus C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäureresten und C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäureresten und aktiven Derivaten davon.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Trauma- und Erkrankungszustände bei Patienten, indem ein Ernährungszusatz oder eine vollständige Ernährung verabreicht wird, die ein strukturiertes Lipid der Erfindung enthält. Dieses Verfahren ist besonders günstig, wenn der Trauma- bzw. Erkrankungszustand durch Verbrennungen, Immunstörung, cardiogenen Schock, Sepsis, Endotoxemie, Bakteremie, Krebs, chronische obstruktive Lungenerkrankung, pediatrisches und adultes respiratorisches Distress Syndrom, schwere Entzündungserkrankungen wie ulcerative Colitis, regionale Enteritis, Pancreatitis und Atherosklerose hervorgerufen wird. Der Ernährungszusatz oder die Vollnahrung der Erfindung moduliert oder reduziert das Niveau von Serie "2" Prostanoiden und kann entweder enteral oder parenteral verabreicht werden. Falls parenteral verabreicht, wird er vorzugsweise als ein Teil einer vollständigen parenteralen Ernährung verabreicht.
Diese Aspekte der Erfindung werden in der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung näher beleuchtet.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die strukturierten Lipide der vorliegenden Erfindung liefern wesentliche Vorteile in Bezug auf die Modifizierung des Prostanoidsynthesewegs, was zu einer verbesserten Antwort auf endotoxinen Schock und andere Belastungszustände führt. Diese Ernährungszusätze werden besonders vorteilhafte Ergebnisse aufweisen, wenn sie enteral verabreicht werden.
Die Erfindung wird bei enteraler oder parenteraler Ernährung verwendet, wobei 5-75% der Kalorien, die in der gesamten Ernährung enthalten sind, als Fette oder Lipide aufgenommen werden. Wenn die Ernährung parenteral verabreicht wird, weist die Diät 1-40 Gewichts-% als Emulsion der Lipide gemäß der Erfindung auf, vorzugsweise bei 5-30 Gewichts-%. Wenn sie enteral zugeführt werden, können die Lipide gemäß der Erfindung zu einer vollständigen oder unvollständigen Nahrung zugemischt werden, die andere essentielle Nährstoffe oder Fette liefert, oder sie kann in der Form einer 200-1500 mg Kapsel vorliegen.
Der Einsatz eines strukturierten Lipids, das sowohl gamma- Linolensäure (oder dihomogamma-Linolensäure) und eine langkettige mehrfach ungesättigte n-3 Fettsäure enthält, wird für den belasteten oder in einer anderen Art und Weise kompromittierten Patienten besondere Vorteile haben. Indem diese Fettsäuren auf dem gleichen strukturierten Lipid bereitgestellt werden, werden sie dem Gewebe gleichzeitig angeboten. Die langkettige mehrfach ungesättigte n-3 Fettsäure wird dazu dienen, die Verlängerung von gamma-Linolensäure zu Arachidonsäure zu minimieren, was zu einem besseren dihomogamma- Linolensäure/Arachidonsäure-Verhältnis führt und zu einer Verschiebung weg von der Serie "2"- Prostanoidsynthese hin zur Serie 1. Da die Serie "2"-Prostanoide proinflammatorisch wirken, während die Serie "1" Prostanoide einen eher günstigen Effekt bei der Behandlung der Entzündung zu haben scheinen, wird dies die Antwort auf die Endotoxinbedrohung verbessern. Weiterhin vermindert der Einschluß der n-3 Fettsäuren, insbesondere der Eikosapentaensäure, die Oxygenierung von Arachidonsäure, indem sie um Bindungszentren auf der Cyclooxygenase konkurriert, um einige der Serie "3" Prostanoide zu ergeben. Wie im '618 Patent gezeigt, hat die Verschiebung von Serie "2" Prostanoiden zu Serie "3" Prostanoiden auch günstige Wirkungen bei der Behandlung von Infektionen.
Der Einschluß von C&sub6;-C&sub2;&sub2; Fettsäureresten in das strukturierte Lipid wird auch noch zusätzlich Vorteile haben. Die C&sub6;-C&sub1;&sub2; Fettsäurereste verbessern die intestinale Absorption und leiten das strukturierte Lipid durch das lymphatische, eher als durch das portale System, wodurch eine effektivere Absorption in den systemischen Kreislauf bewirkt wird. Da höhere Niveaus von strukturierten Lipiden absorbiert werden können, als bei der physikalischen Mischung, (siehe Jensen et al., zuvor zitiert), ist das strukturierte Lipid ein effektiveres Mittel zur Lieferung der gamma-Linolensäure oder dihomogamma-Linolensäure und n-3 Fettsäuren an die gewünschte Stelle.
Öle, die an gamma-Linolensäure reich sind, umfassen Primelöl, das aus etwa 9 Gewichts-% GLA besteht, Borretschöl, das etwa 25% besitzt und Johannisbeerensamenöl, das etwa 15% aufweist. Andere Quellen für GLA und DHGLA, die bei der Herstellung der strukturierten Lipide der Erfindung nützlich sind, umfassen Algen- und Pilzöle. Öle, die reich sind an n-3 Fettsäuren, umfassen die meisten Fischöle, insbesondere Menhadenöl, das etwa 22% Gewichts-% aufweist, und bestimmte Obst- und Pflanzenöle wie etwa Canolaöl, das über 10 Gewichts-% verfügt. Mittelkettige Triglyzeride sind im wesentlichen über die Fraktionierung von Palmkernölen oder Kokosnußölen zugänglich.
Das strukturierte Lipid der vorliegenden Erfindung kann durch irgendein Verfahren hergestellt werden, das üblicherweise eingesetzt wird, um strukturierte Lipide allgemein herzustellen. Beispielsweise kann eine innere Veresterungs- oder Umesterungsreaktion durchgeführt werden, indem Öle gemischt werden oder selektive Fraktionen der Öle in stöchiometrischen Anteilen bereitgestellt werden und dann die Umesterungsreaktion unter Verwendung von Katalysatoren oder Enzymen durchgeführt wird. Alternativ haben einige Hersteller die Möglichkeit diskutiert, spezifische "Designer Öle" herzustellen. Diese Hersteller umfassen Novo-Nordisk Industries A/S. die ein enzymatisches Verfahren beanspruchen, um die Synthese von spezifisch strukturierten Lipiden zu steuern. Andere Hersteller verwenden unterschiedliche Modifikationen von Standardverfahren. Obwohl ein Standardumesterungsverfahren zu einer Mischung der strukturierten Lipide gemäß der Erfindung neben anderen Ölen führt, wird diese Mischung ebenfalls von den Ansprüchen umfaßt, solange sie wirksame Mengen der strukturierten Lipide gemäß der Erfindung enthält.
Die folgenden Beispiele unter Verwendung von hoch fetthaltigen enteralen Diäten sollen weiterhin die Vorteile der Erfindung erläutern.

BESTER WEG ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

BEISPIEL I

In diesem Beispiel wurde die Substitution der n-3 Fettsäure Eikosapentaensäure (EPA; 20:5n-3) oder eine Kombination aus EPA und gamma-Linolensäure (GLA 18:3n6) für Linolensäure (LA; 18:2n- 6) in einer Diät untersucht. An drei Gruppen von Schweinen wurden isokalorische und isonitrogene Diäten acht Tage lang verfüttert. Die Diäten enthielten 55% der Kalorien von entweder Maisöl (einem Öl, das einen großen Prozentsatz LA) enthält, Diät A genannt, Fischöl (einem Öl, das einen großen Prozentsatz EPA enthält), Diät B genannt; oder eine Kombination aus Fischöl und Borretschöl (einer Diät, die eine Mischung aus EPA und GLA enthielt), Diät C genannt. Alle Fütterungen waren enteral.
Am Ende der achttägigen Fütterungsperiode wurde eine akute Lungenschädigung durch intravenöses E. coli Endotoxin erzeugt. Die cardiopulmonären Parameter, insbesondere systemischer und pulmonärer arterieller Druck und arterielle Blutgase und das Herzminutenvolumen wurden gemessen und verglichen.
Alle Schweine zeigten einen Abfall der PaO&sub2;, aber die EPA- und EPA/GLA-Diäten zeigen eine im wesentlichen gleiche Abschwächung des Abfalls. Ähnlich waren sowohl die EPA- als auch die EPA plus-GLA-Diäten in Bezug auf das Abschwächen des frühen Anstiegs des pulmonären vaskulären Widerstandes als Folge der Endotoxinreizung besser als die LA-Diät. Nach der Infusion von Endotoxin verstärkte sich der pulmonäre vaskuläre Widerstand (PVR) nach 20 Minuten (frühe-Phase-Antwort) in der Gruppe der Schweine merklich, die mit Diät. A gefüttert wurden. Nach einer Stunde hatte sich der PVR erniedrigt, blieb aber höher als jener, der beim 0-Zeitpunkt beobachtet wurde. Der PVR erhöhte sich stetig über die nächsten zwei Stunden und schien sich zwischen der dritten und vierten Stunde zu stabilisieren (späte Phase). Die Schweine, die Diät B erhielten, zeigten die frühe-Phase-Antwort auf Endotoxininfusion nicht, aber die Spät- Phase-Antwort war im wesentlichen die gleiche, wie sie in der Gruppe beobachtet wurde, die Diät B erhielt. Die Fütterung der Schweine mit der Diät C verhinderte ebenfalls die Frühe-Phase- Antwort auf die Endotoxininfusion, aber sie schien die späte- Phase-Antwort zu vermindern. Jedoch war das Herzminutenvolumen der Schweine, die EPA plus GLA erhielten, wesentlich näher an den Grundlinienniveaus als sowohl die EPA-Diät oder die LA-Diät. Demzufolge ist klar, daß die Kombination von EPA und GLA eine Verbesserung in der Behandlung von endotoxinem Schock und dem assoziierten katabolen Belastungszustand liefert.

BEISPIEL II

Die Pathogenese des adulten respiratorischen Disstreßsyndroms ist multifaktoriell und aufgrund des komplizierten Erkrankungsprozesses ist sie nur schwierig bei Tieren modellhaft zu simulieren. Beim Menschen tritt die Verletzung oft bei mehreren Vorfällen auf, wie etwa bei Schock und sekundärer Infektion, wohingegen üblicherweise nur ein einziger Vorfall bei tierischen Modellen getestet wird. Beruhend auf der Assoziation zwischen Brandverletzung und Sepsis wurde ein tierisches Modell entwickelt, das für das adulte respiratorische Disstreßsyndrom klinisch relevant ist. Bei dem tierischen Modell für Verbrennung und Endotoxinverletzung werden Ratten anesthetisiert und dann mit kochendem Wasser auf ihrem Rücken verbrannt, um eine durchgängige Hautlesion von 30% der Körperoberfläche zu erzeugen. Dies verursacht ein kurzzeitiges schockartiges Syndrom, das durch eine transiente Hypotension gekennzeichnet ist und das mit Flüssigkeitssubstitution behandelt wird. Nach der Substitution gibt es eine Erhöhung des Energieverbrauchs und ein negatives Stickstoffgleichgewicht aufgrund von Proteinverschwendung während mehrerer Tage. Drei Tage nach dem Erzeugen der Verbrennungsverletzung und während der hypermetabolischen Phase wird eine 10 mg/kg Dosis Endotoxin intravenös injiziert, um die klinische Entwicklung von Sepsis bei verbrannten Patienten zu simulieren.
Zwanzig männliche Long-Evans Ratten (250 g) werden zufällig in zwei Behandlungsgruppen von gleicher Zahl aufgetrennt. Die Jugularvene wird mit einer Kanüle für Blutproben und Infusionen versehen (0,025" I. D. · 0,047" O. D.). Ein intragastrischer Katheter wird chirurgisch in den Magen eingepflanzt und in das Duodenum zur enteralen Fütterung eingeführt. Die Katheter werden in der mittleren skapularen Region aus dem Körper herausgeführt, durch eine schützende Feder hindurchgeleitet und an ein Infusionssystem angeschlossen, das eine freie Bewegung der Ratte erlaubt. Unter Anesthesie wird eine 30%ige (Körperoberfläche) Verbrennungsverletzung dritten Grades erzeugt, indem die rasierte Rückenoberfläche durch eine vorgeformte Maske in ein 90-95ºC heißes Wasserbad 15 Sekunden lang eingetaucht wird. Den Ratten wird Flüssigkeit mit einer intraperitonealen Injektion von sterilem Lactatringer (2,5 ml/100 g Körpergewicht) und einer 4-stündigen intravenösen Infusion von 0,9% Kochsalzlösung (2,5 ml/Stunde) substituiert. Dieses Substitutionsverfahren sichert 100%iges Überleben der brandverletzten Ratten. Die Ratten werden einzeln in metabolischen Käfigen untergebracht und erhalten Wasser ad Libitum.
Nach dem Verbrennungstrauma werden die Ratten enteral 72 Stunden lang ernährt. Gruppe I (n = 10) erhält eine intragastrische Infusion einer maisölbasierten Diät (siehe Tabellen 1 und 2; Diät A) und Gruppe II (n = 10) erhält eine Diät mit strukturierten Lipiden (siehe Tabellen 1 und 2; Diät B) über 72 Stunden nach der Brandverletzung. Nach dieser 72 Stunden Periode, werden die Ratten mit Pentobarbital (30 mg/kg) anesthetisiert, und die Femoralarterie wird mit einer Kanüle versehen und eine Basisblutprobe (0,5 ml) wird für Blutgas- und hematologische Bestimmungen genommen. Der Gewebeblutfluß wird durch radiomarkierte Mikrosphären festgesetllt, und der arterielle Blutdruck wird überwacht. Die Blutproben werden zur Analyse auf Eikosanoide (PGE&sub2;, PGI&sub2;, 6-keto-PGF1 alpha, TXB&sub2; und LTB&sub4;) und für Plättchenaggregationsstudien gezogen. Tabelle 1 Tabelle 2
* Fettsäuren, die weniger als 1,8% der gesamten Fettsäuren darstellen.
Die mikrovaskuläre Permabilität der Lunge und die radioaktiven Lungen : Herz-Verhältnisse werden durch die Lokalisationsgeschwindigkeit von 99mTC-humanen Serumalbumin (HSA) in den Lungen durch gamma-Scintigraphie bestimmt. Eine intravenöse Injektion von 0,2 ml 99mTC-HSA (500-600 uCi) wird jeder Ratte gegeben, und 20 Minuten später wird eine scintigraphische Aufzeichnung unter Verwendung einer computergesteuerten gamma Scintillations-Kamera durchgeführt, um die Basislinie der mikrovaskulären Lungenpermeabilität festzustellen. Fünfzehn Minuten später werden die Ratten einer intravenösen Injektion von 10 mg/ml Salmonella enteritidis Endotoxin unterworfen, um die Entwicklung von Sepsis in Verbrennungs-Patienten nachzubilden. Vier Stunden nach der Endotoxininjektion wird in eine zweite Injektion von 0,2 ml &sup9;&sup9;TC-HSA (500-60 uCi) gegeben, und scintigraphische Aufzeichnungen werden 1 Stunde lang gemessen. Schließlich wird eine intravenöse 0,4 ml Injektion von &sup9;&sup9;TC- mikroaggregiertem Albumin (500-900 uCi) verwendet, um die linke und rechte Lunge durch gamma Scinitgraphie darzustellen.
Die bronchoalveolare Auswasch-Zell-Analyse ist eine wertvolle Technik zur Beurteilung der inflammatorischen und Immuneffektorzellen, die in den Lungen der Patienten vorhanden sind. Die gesamten und differentiellen Zell-Zählungen werden bei der Beurteilung der inflammatorischen Antwort und zur Vorhersage der Erkrankungsaktivität und Antwort auf die Behandlung verwendet. Die Bronchoalveolare Auswaschung wird bei den anesthetisierten Ratten nach Cannulation der Trachea mit Schläuchen durchgeführt, die mit einer 15 ml Spritze verbunden sind, die Kochsalzlösungen hält. Die abdominelle Höhlung wird durch eine Mittellinien-Laparotomie eröffnet und eine abschließende Blutprobe (4 ml) wird aus der abdominellen Aorta entnommen. Der arterielle Blut PCO&sub2;-, PO&sub2;- und pH-Wert wird unter Verwendung eines Blutgasanalysators gemessen. Eine Gesamt- Leukozyten-Zählung (WBC), eine differentielle Zählung und eine Plättchenzählung wird an den Blutproben durchgeführt. Die gesamte WBC- und Plättchenzählung wird an einem Hämacytometer durchgeführt. Die bronchoalveolare Waschflüssigkeit wird auf Eicosanoide und Differentialzellzählungen untersucht. Der gesamte Proteingehalt der bronchoalveolaren Waschflüssigkeit wird mittels eines modifizierten Lowry Verfahrens gemessen.
Die Ergebnisse dieser Studie liefern überzeugende Beweise für die physiologischen und klinischen Effekte der strukturierten Lipide gemäß dieser Erfindung. Parenterale oder enterale Verabreichung der strukturierten Lipide gemäß dieser Erfindung verbessert die Überlebensrate und reduziert die arterielle Hypoxemie, pulmonares Ödem und systemische Hypotension bei endotoxinbelasteten verbrennungsgeschädigten Ratten. Die nutritionelle Unterstützung mit strukturierten Lipiden dieser Erfindung vermindert die Neutrophilen-Infiltration und Anhäufung in den Lungen und schützt gegen das Endotoxin-induzierte interstitielle Ödem und Lungengewichtszunahme, und es reduziert die pulmonare vaskuläre Permeabilität sowie die Geschwindigkeit des Albuminverlusts, wodurch ein Schutz gegen akute Lungenschädigung bewirkt wird. Der experimentelle Beweis wird ebenfalls zeigen, daß die strukturierten Lipide der vorliegenden Erfindung die Aktivierung der Neutrophilen reduzieren, da eine Abnahme des Lungenmyeloperoxidasegehalts nach einer septischen Reizung eintritt. Dies wird gegen die Entwicklung von akuter Lungenverletzung schützen, da aktivierte Neutrophile Myeloperoxidase ausschütten, die mit Superoxidderivaten unter Bildung von hypochlorischer Säure und freiem Chlor wechselwirken und die schweren Schaden an dem vaskulären Endothelium, den Mitochondrien und dem Kollagen anrichten. Die enterale oder parenterale Ernährung mit strukturierten Lipid gemäß dieser Erfindung vermindert die Blutpegel von PGE&sub2;, einem schädlichen pro-inflammatorischen Serie "2" Prostaglandin, und erhöht die von PGI&sub1;, einem nützlichen antiinflammatorischen Serie "1"- Prostaglandin.
Strukturierte Lipide gemäß dieser Erfindung vermindern den Pegel von Thromboxan A&sub2;, erhöhen den Pegel von Prostacyclin, vermindern die Plättchenaggregation, verbessern die Gewebedurchblutung und die Hämodynamik, wodurch einen Schutz gegen endotoxinen und septischen Schock gewährt wird. Strukturierte Lipide der Erfindung reduzieren die Neutrophilen- Akkumulation in der Lunge und vermindern die LTB&sub4; Pegel in der bronchoalveolaren Flüssigkeit, die während der frühen Stadien von Endotoxin-induzierter akuter Lungenentzündung erhalten werden. LTB&sub4; ist ein Metabolit der Arachidonsäure, der eine wirkungsvolle chemotaktische Aktivität gegenüber Neutrophilen besitzt und der für die Bereitstellung und Akkumulation der Neutrophilen in der Lunge verantwortlich ist. Die Abnahme an LTB&sub4; steht im engen Bezug zur Abnahme der Aktivierung von Neutophilen in den Lungen von mit Endotoxin behandelten verbrennungsverletzten Ratten. Die strukturierten Lipide der Erfindung erhöhen den Einbau von n-3 Fettsäuren und vermindern das Verhältnis von n-6 zu n-3 Fettsäuren in Membranphospholipiden von alveolären und peritonealen Macrophagen und in Lunge und Leber. In vitro Studien der Wirkungen von Endotoxin auf alveoläre Makrophagen zeigten, daß strukturierte Lipide der Erfindung die Biosynthese von schädlichen Serie-"2" Prostaglandinen und Leukotrienen (LTB&sub4;) vermindern.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die vorangegangenen Beispiele sind rein veranschaulichend und sollen das Gebiet der Erfindung nicht einschränken. Die Medizinergemeinschaft hat lange nach einem Nährprodukt oder Ernährungszusatz gesucht, das/der einen antiinflammatorischen, vasodilatorischen Status mit geringerer Plättchenaggregation begünstigt. Die neuartigen Lipide dieser Erfindung erreichen diese Ziele, indem auf das Glyceringerüst Reste von GLA oder DHGLA, MCT und n-3 Fettsäuren gesetzt werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche beschrieben.

Claims

1. Strukturiertes Lipid mit folgender Formel:

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Fettsäurereste sind, die mit einem Glyzeringerüst verestert sind, und worin

(a) ein erster der Fettsäurereste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe gewählt ist, die aus Gamma-Linolensäure, Dihomogamma- Linolensäure und aktiven Derivaten davon besteht;

(b) ein zweiter der Fettsäurereste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht; und

(c) ein dritter der Fettsäurereste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub6;-C&sub1;&sub2; Fettsäuren und aktiven Derivaten davon besteht.

2. Strukturiertes Lipid nach Anspruch 1, worin der Fettsäurerest R&sub2; aus C&sub6;-C&sub1;&sub2; Fettsäuren oder aktiven Derivaten davon besteht.

3. Strukturiertes Lipid nach Anspruch 1 oder 2, worin die C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub2; n-3 Fettsäure aus der Gruppe gewählt ist, die aus alpha- Linolensäure, Stearidonsäure, Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure besteht.

4. Nährprodukt, das zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Trauma- und Krankheitszustände nützlich ist, zur enteralen Verabreichung, das ein strukturiertes Lipid gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3 umfaßt, wahlweise in Vermengung mit anderen Nährstoffen.

5. Nährprodukt, das zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Trauma- und Krankheitszustände nützlich ist, zur parenteralen Verabreichung, das ein strukturiertes Lipid gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3 umfaßt, wahlweise in Vermengung mit anderen Nährstoffen.

6. Nährprodukt gemäß Anspruch 4 oder 5, in dem wenigstens 10%, jedoch nicht mehr als 80% der Kalorien von einem strukturierten Lipid gemäß irgendeinem, der Ansprüche 1-3 bereitgestellt werden.

7. Strukturiertes Lipid gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

8. Verwendung eines strukturierten Lipids gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Nährproduktes, das zur Modulierung der metabolischen Antwort auf Trauma- und Krankheitszustände nützlich ist.

9. Verwendung eines strukturierten Lipids gemäß Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand oder das Trauma aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: Trauma, Verbrennung, Immunstörung, Cardiogenem Schock, Sepsis, Endotoxämie, Bacteriämie, Fungämie, Krebs, Unterernährung, chronische obstruktive Lungenkrankheit, pedriatrisches respiratorisches Disstressyndrom und respiratorisches Disstressyndrom Erwachsener, ulcerative Colitis, regionale Enteritis, Pancreatitis und Atherosclerose.