JP2018115185A

JP2018115185A - 医薬組成物

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Inventors: スプライス，ヨハネス; Spleiss Johannes
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Filing date: 2018-03-22
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Abstract

【課題】シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３；クルパノドン酸としても知られる「ＤＰＡ」）を遊離酸の形態で含有するソフトゼラチンカプセルであって、カプセル殻のゼラチン成分が硬化を引き起こさないカプセルの提供。【解決手段】２５〜９９重量％の遊離酸の形態のシス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３；「ＥＰＡ」)および該製剤の１〜７５重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、外殻はブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、ソフトゼラチンカプセル。【選択図】なし

Description

本発明は、広くソフトゼラチンカプセルに関し、特に、遊離酸の形態でオメガ−３多価不飽和脂肪酸を含み、慢性炎症性疾患、脂質異常症、高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および新生物疾患などの種々の疾患の治療に用いられる医薬製剤を内包するソフトゼラチンカプセルに関する。ソフトゼラチンカプセルは、特に、「中等度」、すなわち血漿トリグリセリドレベルが約２００〜約５００ｍｇ／ｄｌであり、スタチン療法を受けてもいるヒトの高トリグリセリド血症、または「重度」、すなわち血漿トリグリセリドレベルが少なくとも５００ｍｇ／ｄｌであるヒトの高トリグリセリド血症の治療に用いられる。

ゼラチンは、ウシの骨および革、ブタの皮、または魚の皮などの多くのコラーゲン供給源から抽出される高分子量の水溶性タンパク質の不均一な混合物である。大まかに言うと、ゼラチンには、抽出方法に応じて、タイプＡゼラチンおよびタイプＢゼラチンの２種類が存在する。

「ゼラチン加工」（全米有機認証基準委員会技術諮問小委員会総説、２００２年３月１日）によると、タイプＡゼラチンは、酸による前処理プロセスの後に抽出されるものであるが、ブタゼラチンは、通常（必ずしもそうではないが）この方法で抽出される。ブタゼラチンをブタの皮から抽出する場合は、典型的には、ブタ皮は脱毛および脱脂され、得られた皮を裁断機または粉砕器に通して均一な大きさに切断する。次に、皮を、塩酸、リン酸または硫酸などの食品用無機酸にｐＨ１〜４で８〜３０時間浸す。次いで、酸処理された皮を水で洗浄して不純物を除き、熱湯で抽出する。抽出物をアニオン−カチオン交換カラムでろ過し、灰分または無機物レベルを下げる。ゼラチン抽出物を真空濃縮または限外ろ過によって１５〜３５％の濃度とし、ろ過し、ｐＨを３．５と６の間に調整し、固形分が５０％となるまで乾燥する。残渣を冷却し、押し出し成形し、乾燥し、所要の粒径まで粉砕して、梱包する。ウシのタイプＡゼラチンおよび魚のタイプＡゼラチンも知られている。

タイプＢゼラチンは、アルカリによる前処理プロセスの後に抽出されるものであるが、ウシゼラチンは、通常この方法で抽出される（同書）。骨を砕き、加熱し、遠心分離して、乾燥させる。抽出後の骨はゼラチン抽出に先立ち脱脂され、４〜６％の塩酸を用いて５〜７日間脱塩される。骨質を水で繰り返し洗浄して不純物を除き、ｐＨを約１２に調整する１〜４％の石灰（水酸化カルシウム）スラリーを用い、攪拌しつつ石灰を毎週交換しながら３５〜７０日間処理し、非コラーゲン成分を除く。次いで、骨質を洗浄し、無機酸を加えて過剰の石灰を中和し、ｐＨを３に調整する。すべての洗浄操作後の最終ｐＨは、５と７の間である。その後、脱塩した熱湯を用いてゼラチンを抽出する。液状ゼラチン溶液を、セルロース／珪藻土板枠式圧濾機でろ過し、アニオン−カチオン樹脂床を用いて脱塩する場合もある。樹脂溶液を乾燥して濃度を１５〜４５％の間にする。濃縮されたゼラチンをろ過し、ｐＨを５と７の間に調整し、滅菌し、冷却し、風乾する。その後、所要の粒径まで粉砕して、梱包する。アルカリプロセスは、２０週間かかることもある。

ゼラチンは、例えば、種々の食品および栄養補助食品をカプセル化するのに用いられるが、特に、医薬製剤の経口投与のために、薬剤をカプセル化するのに用いられる。グリセリンなどの可塑剤をゼラチンに加えて、ソフトゼラチンカプセルを作製してもよい。ホルムアルデヒドおよび他のアルデヒドを用いてゼラチンカプセルの硬度を上げ、カプセルが胃を通過して腸まで移動できるようにしてもよい。大多数のソフトゼラチンカプセルは、タイプＢゼラチン、特にウシのタイプＢゼラチンから製造される。

シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３；ティムノドン酸としても知られる「ＥＰＡ」）またはシス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３；セルボン酸としても知られる「ＤＨＡ」）などのオメガ−３（すなわち、「ω−３」または「ｎ−３」）多価不飽和脂肪酸は、炎症性腸疾患（つまり「ＩＢＤ」）の治療に有用であることが周知されている（例えば、欧州特許第０２４４８３２Ａ号、欧州特許第０２８９２０４Ａ号、欧州特許第０３１１０９１号、および国際公開WO９３／２１９１２Ａ号を参照：これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）。

国際公開WO９６／３６３２９Ａ号（バザー（Buser）ら；１９９６年１１月２１日公開）では、遊離酸の形態のＥＰＡを４２．４重量％および遊離酸の形態のＤＨＡを１９．９重量％含む、魚油由来の脂肪酸製剤（「プレパ（Purepa）」）を内包するハードゼラチンカプセルが例示されている。この製剤はまた、ドコサペンタエン酸である「Ｃ２２：５」を０．５重量％含む、他の遊離脂肪酸も含む。参考文献では、Ｃ２２：５脂肪酸が、オメガ−３多価不飽和脂肪酸とオメガ−６（すなわち、「ω−６」または「ｎ−６」）多価不飽和脂肪酸のどちらであるかは明記されていない。各カプセルは、平均分子量が約８００，０００のポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）を含む中性ポリアクリル酸塩材料であるユードラジット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０−Ｄで膜被覆されている。カプセルは、胃を通過し、小腸で分解して内容物を放出する。この結果から、そのような被覆カプセルを経口投与することで、クローン病の臨床的再発が予防され得ることが示されている。

米国特許第２８７００６２Ａ号（シェラー（Scherer）ら；１９５９年１月２０日公開）では、「標準ゼラチンカプセル」は、その中に内包してカプセル化した液状非イオン性洗剤、強酸および強塩基の塩、塩化コリンならびに抱水クローラルなどの潮解性または吸湿性の化学物質と接触して分解することが開示されている。米国特許第２８７００６２Ａ号では、酸処理した骨前駆体から調製され、特別に選択された低粘性高ブルーム強度のゼラチンから作られたカプセルの使用について開示されている。そのようなカプセルは、潮解性または吸湿性の化学物質と接触したままにした場合に、分解はしないようである。

欧州特許第０１０００５２Ａ号（ユ；１９８４年２月８日公開）では、ＰＧＥ型プロスタグランジン脂肪酸組成物を内包するソフトゼラチンカプセルが開示されている。比較研究により、タイプＢゼラチンから作られたソフトゼラチンカプセルは、プロスタグランジン組成物の分解を促進するのに対し、タイプＡゼラチンから作られたソフトゼラチンカプセルは、プロスタグランジン脂肪酸を溶解した溶媒の安定化効果を保持することが示されているようである。

米国特許第６２３４４６４Ｂ号（クルムホルツ（Krumbholz）ら；２００１年５月２２日公開）では、マイクロカプセル化された不飽和脂肪酸または脂肪酸化合物、あるいはそれらの混合物が開示されている。マイクロカプセル壁は２層となっている。内層は、骨ゼラチン（ゼラチンＡまたはゼラチンＢ）、カゼイン、またはアルギン酸塩、あるいはそれらの誘導体または塩からなり、外層は、ゼラチンＢ，アラビアゴム、ペクチン、またはキトサン、あるいはそれらの誘導体または塩からなる。不飽和脂肪酸は、オメガ−３脂肪酸、あるいはそのエチルエステルまたはグリセリドであってもよい。米国特許第６２３４４６４Ａ号では、各マイクロカプセル壁がゼラチンＡ／アラビアゴム、ゼラチンＡ／ペクチン、またはゼラチンＡ／ゼラチンＢの内層／外層の組み合わせからなる、マイクロカプセル化された９５％ＥＰＡエチルエステルが例示されている。

国際公開WO２００５／０７９８５３Ａ号（バザー（Buser）ら；２００５年９月１日公開）では、遊離脂肪酸製剤を内包するソフトゼラチンカプセルが例示されており、その遊離脂肪酸製剤は、製剤の２０〜３０重量％の遊離酸の形態のＤＨＡとともに、遊離酸の形態のＥＰＡを製剤の５０〜６０重量％含む。ゼラチン殻のゼラチン成分は、ブタのタイプＡゼラチンである。参考文献では、カプセル殻のゼラチン成分がタイプＢゼラチンであって、遊離脂肪酸を内包するソフトゼラチンカプセルは、時間がたつにつれて硬化することがあり、そのような硬化によって、カプセルの分解時間は増大し、有効期間は短くなることが開示されている。参考文献に示されるデータによって、ウシのタイプＢゼラチンソフトカプセルとは異なり、ブタのタイプＡゼラチンソフトカプセルの分解時間は、測定期間にわたって著しく増大することはなく、そのため、ウシのタイプＢゼラチンの代わりにブタのタイプＡゼラチンを用いることで、カプセルの有効期間が改善されることが明らかになっている。

欧州特許第０２４４８３２Ａ号欧州特許第０２８９２０４Ａ号欧州特許第０３１１０９１号国際公開WO９３／２１９１２Ａ号国際公開WO９６／３６３２９Ａ号米国特許第２８７００６２Ａ号欧州特許第０１０００５２Ａ号米国特許第６２３４４６４Ｂ号国際公開WO２００５／０７９８５３Ａ号米国特許公開公報第２０１３／０１７７６４３Ａ号

「ゼラチン加工(Gelatin Processing)」（全米有機認証基準委員会技術諮問小委員会総説、２００２年３月１日）

オメガ−３多価不飽和脂肪酸である、シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３；クルパノドン酸としても知られる「ＤＰＡ」）が、魚油由来のオメガ−３脂肪酸の治療有効性に大きく影響している可能性がこれまでに示唆されてきた（例えば、米国特許公開公報第２０１３／０１７７６４３Ａ号参照）。しかし、発明者は、ＤＰＡの遊離酸の形態が、カプセル殻のゼラチン成分がタイプＢゼラチンであるソフトゼラチンカプセルの硬化を引き起こすだろうと予想している。

本発明の第１の態様は、医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含み、該医薬製剤が、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のシス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３；「ＥＰＡ」)および該製剤の１〜７５重量％の遊離酸の形態のシス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３；「ＤＰＡ」)を含むソフトゼラチンカプセルであって、該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、ソフトゼラチンカプセルである。

上記ブタのタイプＡゼラチンは、通常、上記ゼラチン成分の約７０重量％以下、例えば６５重量％以下の量で存在する。ある実施形態において、上記ブタのタイプＡゼラチンは、上記ゼラチン成分の約６０重量％以下、例えば約５５重量％以下の量で存在する。ある実施形態において、上記ブタのタイプＡゼラチンは、上記ゼラチン成分の約５０重量％以下、例えば約４５重量％以下または約４０重量％以下の量で存在する。

上記ブタのタイプＡゼラチンは、通常、上記ゼラチン成分の約１０重量％以上、例えば約１５重量％以上または約２０重量％以上の量で存在する。ある実施形態において、上記ブタのタイプＡゼラチンは、約２５重量％以上の量で存在する。

上記ゼラチン成分は、ウシのタイプＡゼラチンおよび魚のタイプＡゼラチンなどの他のタイプＡゼラチン、およびタイプＢゼラチンから選択されてもよい少なくとも１つの他のゼラチンを含む。少なくとも１つの他のゼラチンは、タイプＢゼラチンであることが好ましい。

上記ゼラチン成分は、上記タイプＢゼラチンおよび上記ブタのタイプＡゼラチンの二成分混合物であることが好ましい。

上記タイプＢゼラチンは、適切であればどのような供給源由来であってもよいが、ウシのタイプＢゼラチンであることが好ましい。

上記遊離酸の形態のＤＰＡは、通常、上記製剤の少なくとも２重量％、例えば少なくとも３重量％または少なくとも４重量％の量で上記製剤中に存在する。

上記遊離酸の形態のＤＰＡは、通常、上記製剤の約５０重量％以下、例えば約２５重量％以下の量で上記製剤中に存在する。ある実施形態において、上記遊離酸の形態のＤＰＡは、上記製剤の約１０重量％以下、例えば約８重量％以下の量で上記製剤中に存在する。

ある実施形態において、上記遊離酸の形態のＤＰＡは、上記製剤の約３〜約７重量％の量、例えば約４〜約６重量％の量で上記製剤中に存在する。

上記遊離酸の形態のＥＰＡは、典型的には、上記製剤の約４５〜９９重量％、例えば約４５〜約６５重量％の量で上記製剤中に存在する。

上記製剤は、典型的には、遊離酸の形態のＤＨＡを該製剤の約１５〜約２５重量％含む。

ある実施形態において、上記製剤は、遊離酸の形態のＥＰＡおよび遊離酸の形態のＤＨＡを、合計量で該製剤の約６０〜約９０重量％含む。

上記製剤は、典型的には、少なくとも１つのさらなる遊離酸の形態のオメガ−３多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）を含む。上記少なくとも１つのさらなるオメガ−３ＰＵＦＡは、通常、α−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ｎ−３）およびエイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ｎ−３）から選択される。ある実施形態において、これらのさらなる遊離オメガ−３ＰＵＦＡの全てが、上記製剤中に存在する。

上記製剤中の遊離酸の形態のオメガ−３ＰＵＦＡの合計量は、該製剤の約８０〜約９５重量％であることが好ましい。

上記製剤はまた、典型的には、少なくとも１つの遊離酸の形態のオメガ−６ＰＵＦＡを含む。上記少なくとも１つのオメガ−６ＰＵＦＡは、通常、ジ−ホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５；ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）およびエイコサジエン酸（Ｃ２２：２ｎ−６）から選択される。これらの遊離オメガ−６ＰＵＦＡの全てが、上記製剤中に存在してもよい。

上記製剤中の遊離酸の形態のオメガ−６ＰＵＦＡの合計量は、典型的には、該製剤の１０重量％以下である。

好ましい実施形態において、上記製剤は、精製、濃縮された魚油製品である。以下は、カプセル化して本発明のソフトゼラチンカプセルを形成するのに適した製剤の例である（全て遊離酸の形態）：

本発明に係るソフトゼラチンカプセルでカプセル化するための製剤を作製するのに適したプロセスは、２０１３年７月１１日に米国特許公開公報第２０１３／０１７７６４３Ａ）号として公開され、２０１２年１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／５８３７９６号、２０１２年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／６６４，０４７号、２０１２年７月１０に出願された米国仮特許出願第６１／６６９９４０号、２０１２年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６８０６２２号、２０１２年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１０５１７号、および２０１２年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３３８８号の利益を主張する、２０１３年１月４日出願の米国特許出願第１３／７３４８４６号に説明されている。

上記製剤は、通常、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）またはα−トコフェロールなどの抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、通常、上記製剤の約０．２〜約０．４重量％の量で存在する。

上記ソフトゼラチンカプセルはマイクロカプセルではない。この点について、上記ソフトゼラチンカプセルは、典型的には約１００〜約２０００ｍｇの製剤をカプセル化する。ある実施形態において、上記カプセルは、約５００ｍｇの上記製剤を内包している。このような実施形態は、子どもへ投与するためのものであってもよい。他の実施形態において、上記カプセルは、約１０００ｍｇの上記製剤を内包している。このような実施形態は、大人へ投与するためのものであってもよい。

上記製剤は、通常、主に小腸の少なくとも有意の部分に沿って上記ソフトゼラチンカプセルから放出されるように制御される。この点について、上記ソフトゼラチンカプセルがポリマー膜コーティングによって被覆されて腸における製剤の放出を制御してもよい。最初の放出は、胃のあと、回腸で上記製剤の大部分（例えば、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７５％）が放出されて行われることが好ましい。放出は、例えば微量滴下するように持続することが好ましい。

上記ポリマー膜コーティングによって、上記製剤の放出が時間（ｐＨではない）制御されてもよい。上記製剤の放出を時間（ｐＨではない）制御するのに適した膜形成ポリマー材料の例としては、ユードラジット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０−Ｄなどの中性ポリアクリル酸塩コーティングがある。このようなコーティングからの放出は、微量滴下するように持続する。

あるいは、上記ポリマー膜コーティングによって、上記製剤の放出がｐＨ制御されてもよい。このようなポリマー材料は、腸溶性ポリマーとして知られている。適切な腸溶性ポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、およびユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｌまたはユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｓ１００などのアニオン性ポリ（メタ）アクリル酸塩材料などが挙げられる。

本発明の第２の態様は、医薬製剤を内包するソフトゼラチンカプセルを製造するプロセスであって、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、該プロセスは、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含むソフトゼラチン殻で該製剤をカプセル化することを含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、プロセスである。

本発明のソフトゼラチンカプセルは、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎および嚢炎を含む）、関節リウマチ、乾癬またはベーチェット病などの慢性炎症性疾患、高脂血症または高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および前立腺がんまたは腸がんなどの新生物疾患の治療または予防に用いられてもよい。

ある好ましい実施形態において、上記ソフトゼラチンカプセルは、高脂血症または高トリグリセリド血症を治療または予防するのに用いられるであろう。特に、上記カプセルは、「中等度」の高トリグリセリド血症を患う患者、すなわち血漿トリグリセリドレベルが約２００〜約５００ｍｇ／ｄｌであり、スタチン療法を受けてもいる患者、または「重度」の高トリグリセリド血症を患う患者、すなわち血漿トリグリセリドレベルが少なくとも５００ｍｇ／ｄｌである患者の治療に用いられるであろう。

さらに、上記カプセルは、ＩＢＤの治療または予防、あるいはクローン病の術後の再発予防に用いられてもよい。

本発明の第３の態様は、慢性炎症性疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および新生物疾患から選択される疾患の経口治療または予防に用いられるソフトゼラチンカプセルを含む医薬品の製造における医薬製剤の使用であって、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、該カプセルは、該医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含み、該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、医薬製剤の使用である。上記ソフトゼラチンカプセルは、通常、上記に定義される通りである。

本発明の第４の態様は、慢性炎症性疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症（中等度または重度）、喘息、双極性障害、および新生物疾患から選択される疾患の治療または予防の方法であって、該方法は、複数のソフトゼラチンカプセルの形態で医薬製剤を治療上有効量投与することを含み、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、各カプセルは、該医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含む、方法であり、該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、方法である。上記ソフトゼラチンカプセルは、通常、上記に定義される通りである。

以下、本発明の現在の好ましい実施形態について、単なる例として説明する。

本発明に係るソフトゼラチンカプセルは、標準的なパラメータおよび条件下で作動する従来の装置を含む、標準的なロータリーダイ法を用いて作製される。

ブタのタイプＡゼラチン粉末およびウシのタイプＢゼラチン粉末を、同じ重量比で混合し、ゼラチン成分粉末を作製する。ゼラチン成分粉末を水ならびに可塑剤であるグリセロールおよびソルビトールと混合し、混合物を加熱して溶融ゼラチン塊を形成する。溶融ゼラチンの薄いリボンを２つ作製し、カプセルの形状と大きさを決める２つのダイロールの間に通す。上記表１に記すような製剤（この製剤は、得られた製剤の０．３重量％のα−トコフェロールを含む）を、ダイロールがカプセル殻の両側を密閉する直前に２つのゼラチンリボンの間に注入し、ソフトゼラチンカプセルを形成する。その後、所要の水分含量となるまで、得られたカプセルを乾燥させる（２５℃／相対湿度２０％で２８時間）。

完成したカプセルの組成は、ゼラチン成分が約６２重量％（ブタのタイプＡゼラチンが５０％；ウシのタイプＢゼラチンが５０％）、グリセロールが約２３重量％、ソルビトールが約５重量％である。カプセルの水分含量（１０５℃で１５時間、乾燥減量を測定）は、約１０重量％である。

ブタのタイプＡゼラチン粉末およびウシのタイプＢゼラチン粉末を混合し、ブタのタイプＡゼラチン粉末のウシのタイプＢゼラチン粉末に対する重量比が１：２となるゼラチン成分粉末を作製する。ゼラチン成分粉末を水ならびに可塑剤であるグリセロールおよびソルビトールと混合し、混合物を加熱して溶融ゼラチン塊を形成する。溶融ゼラチンの薄いリボンを２つ作製し、カプセルの形状と大きさを決める２つのダイロールの間に通す。上記表１に記すような製剤（この製剤は、得られた製剤の０．３重量％のα−トコフェロールを含む）を、ダイロールがカプセル殻の両側を密閉する直前に２つのゼラチンリボンの間に注入し、ソフトゼラチンカプセルを形成する。その後、所要の水分含量となるまで、得られたカプセルを乾燥させる（２５℃／相対湿度２０％で２８時間）。

完成したカプセルの組成は、ゼラチン成分が約６２重量％（ブタのタイプＡゼラチンが３３％；ウシのタイプＢゼラチンが６７％）、グリセロールが約２３重量％、ソルビトールが約５重量％である。カプセルの水分含量（１０５℃で１５時間、乾燥減量を測定）は、約１０重量％である。

以上、好ましい実施形態に関して詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨又は範囲を逸脱しない範囲で、多くの変更および変形をしてもよいのはもちろんである。

Claims

医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含み、該医薬製剤が、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のシス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ−３；「ＥＰＡ」)および該製剤の１〜７５重量％の遊離酸の形態のシス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ｎ−３；「ＤＰＡ」)を含むソフトゼラチンカプセルであって、
該医薬製剤は慢性炎症性疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および新生物疾患から選択される疾患の治療または予防に使用されるものであり、
該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、ソフトゼラチンカプセル。
前記ブタのタイプＡゼラチンが、前記ゼラチン成分の約５０重量％以下の量で存在する、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記ブタのタイプＡゼラチンが、前記ゼラチン成分の約１０重量％以上の量で存在する、請求項１または２に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記ブタのタイプＡゼラチンが、前記ゼラチン成分の約２５重量％以上の量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記少なくとも１つの他のゼラチンが、タイプＢゼラチンである、請求項１〜４のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記ゼラチン成分が、前記タイプＢゼラチンおよび前記ブタのタイプＡゼラチンの二成分混合物である、請求項５に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記タイプＢゼラチンが、ウシのタイプＢゼラチンである、請求項５または６に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に少なくとも２重量％存在する、請求項１〜７のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に少なくとも３重量％存在する、請求項１〜８のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に少なくとも４重量％存在する、請求項１〜９のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約５０重量％以下の量で存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約２５重量％以下の量で存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約１０重量％以下の量で存在する、請求項１〜１２のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約８重量％以下の量で存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約３〜約７重量％存在する、請求項１〜１４のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＤＰＡが、前記製剤中に約４〜約６重量％存在する、請求項１〜１５のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＥＰＡが、前記製剤中に約４５〜９９重量％存在する、請求項１〜１６のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記遊離酸の形態のＥＰＡが、前記製剤中に約４５〜約６５重量％存在する、請求項１〜１７のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤が、遊離酸の形態のシス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ−３；「ＤＨＡ」）を該製剤の約１５〜約２５重量％含む、請求項１〜１８のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤が、遊離酸の形態のＥＰＡおよび遊離酸の形態のＤＨＡを、合計量で該製剤の約６０〜約９０重量％含む、請求項１〜１９のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤が、少なくとも１つのさらなる遊離酸の形態のオメガ−３多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記少なくとも１つのさらなるオメガ−３ＰＵＦＡが、α−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ｎ−３）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ｎ−３）およびエイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ｎ−３）から選択される、請求項２１に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤中の遊離酸の形態のオメガ−３ＰＵＦＡの合計量が、該製剤の約８０〜約９５重量％である、請求項１〜２２のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤が、少なくとも１つの遊離酸の形態のオメガ−６ＰＵＦＡを含む、請求項１〜２３のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記少なくとも１つのオメガ−６ＰＵＦＡが、ジ−ホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ−６）、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５；ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ−６）およびエイコサジエン酸（Ｃ２２：２ｎ−６）から選択される、請求項２４に記載のソフトゼラチンカプセル。
前記製剤中の遊離酸の形態のオメガ−６ＰＵＦＡの合計量が、該製剤の１０重量％以下である、請求項２４または２５に記載のソフトゼラチンカプセル。
約１００〜約２０００ｍｇの前記製剤をカプセル化している、請求項１〜２６のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
前記カプセルが、ポリマー膜コーティングによって被覆されて前記製剤の腸における放出を制御する、請求項１〜２７のいずれかに記載のソフトゼラチンカプセル。
医薬製剤を内包するソフトゼラチンカプセルを製造するプロセスであって、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、該プロセスは、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含むソフトゼラチン殻で該製剤をカプセル化することを含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、プロセス。
慢性炎症性疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および新生物疾患から選択される疾患の経口治療または予防に用いるソフトゼラチンカプセルを含む医薬品の製造における医薬製剤の使用であって、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、該カプセルは、該医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含み、該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、医薬製剤の使用。
前記ソフトゼラチンカプセルが、請求項２〜２８のいずれかで定義される通りである、請求項３０に記載の使用。
慢性炎症性疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、喘息、双極性障害、および新生物疾患から選択される疾患の治療または予防の方法であって、該方法は、複数のソフトゼラチンカプセルの形態で医薬製剤を治療上有効量投与することを含み、該医薬製剤は、該製剤の２５〜９９重量％の遊離酸の形態のＥＰＡおよび該製剤の１〜９９重量％の遊離酸の形態のＤＰＡを含み、各カプセルは、該医薬製剤をカプセル化するソフトゼラチン殻を含む、方法であり、該殻は、ブタのタイプＡゼラチンおよび少なくとも１つの他のゼラチンからなるゼラチン成分を含み、該ブタのタイプＡゼラチンは、該ゼラチン成分の約７５重量％以下の量で存在する、方法。
前記ソフトゼラチンカプセルが、請求項２〜２８で定義される通りである、請求項３２に記載の方法。
実質的に、添付の実施例を参照して先に説明されている通りである、ソフトゼラチンカプセル。
実質的に、添付の実施例を参照して先に説明されている通りである、プロセス。
実質的に、添付の実施例を参照して先に説明されている通りである、使用。
実質的に、添付の実施例を参照して先に説明されている通りである、治療または予防の方法。