ES2851525T3 - Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia - Google Patents

Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia Download PDF

Info

Publication number
ES2851525T3
ES2851525T3 ES16759853T ES16759853T ES2851525T3 ES 2851525 T3 ES2851525 T3 ES 2851525T3 ES 16759853 T ES16759853 T ES 16759853T ES 16759853 T ES16759853 T ES 16759853T ES 2851525 T3 ES2851525 T3 ES 2851525T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hepe
subject
weight
pharmaceutical composition
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16759853T
Other languages
English (en)
Inventor
John Climax
David Coughlan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Afimmune Ltd
Original Assignee
Afimmune Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Afimmune Ltd filed Critical Afimmune Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2851525T3 publication Critical patent/ES2851525T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Abstract

Ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15(S)-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N.° de serie 62/195.138, presentada el 21 de julio de 2015.
Campo
La presente invención se refiere al ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15(S)-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación. También se desvelan composiciones, formulaciones y métodos de tratamiento o prevención de cáncer y enfermedades neurológicas mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (también denominado 15-HEPE) o un derivado del mismo a un sujeto que lo necesite.
Antecedentes
La apoptosis es un proceso genéticamente regulado y estrictamente controlado implicado en la eliminación de células defectuosas de los tejidos. En condiciones normales, la tasa de apoptosis y la proliferación celular están en equilibrio, manteniendo de esta manera la homeostasis. En ciertos estados de enfermedad, la apoptosis puede regularse positivamente, creando un desequilibrio que crea daño tisular y pérdida de función. Las caspasas son un grupo de cisteína proteasas críticas para la apoptosis de células eucariotas. La activación de la cascada de caspasas, si se completa, da lugar a la activación del efector terminal caspasa-3 el efector terminal caspasa. El documento US-A-2015/196521 desvela el uso de 15-HEPE en forma de su ácido libre o un éster, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad pulmonar, tal como cáncer de pulmón. Vang Kao et al. desvelan en PROSTAGLANDINS, LEUKOTRIENES, AND ESSENTIAL FATTY ACIDS, 72(5), 2005, 363-372 la gestión nutricional del cáncer de próstata mediante la suplementación dietética no tóxica con 15(S)-HEPE derivado de aceite que contiene EPA. Zou et al. desvelan en J. Lipid Research, 54(12), 2013, 3453-3463 de que el 15-HEPE tiene propiedades antitumorales. HUANG QIAN et al. desvelan en NAtUrE MEDICINE, 17(7), 2011, 860 que mejorar la radioterapia del cáncer a través de la inhibición de la caspasa 3 es un enfoque contra-intuitivo exitoso. KIM KWANG WOON et al. desvelan en PLOS ONE, 3(5), 2008, p. 1-12 que la administración del inhibidor de caspasa-3 M867 con radiación ionizante en un modelo de cáncer de pulmón de las extremidades posteriores de ratón in vivo produce un retraso significativo en el crecimiento del tumor en comparación con la radiación sola.
Sumario
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines de información. La presente invención se refiere al ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o un derivado del mismo o una composición que comprende 15-HEPE o un derivado del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de carcinoma, cáncer del SNC, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para tratar y/o prevenir un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o un derivado del mismo o una composición que comprende 15-HEPE o un derivado del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno neurológico se selecciona de catalepsia, epilepsia, encefalitis, meningitis, migraña, Huntington, Alzheimer, Parkinson y esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona usos de 15-HEPE en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el cáncer o un trastorno neurológico en un sujeto.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para promover la proliferación celular normal en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para prevenir la muerte celular en un órgano en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la proliferación tumoral cancerosa en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para retrasar el crecimiento tumoral en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la actividad caspasa-3 en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
La invención se refiere al ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación.
Otras características y ventajas de la tecnología desvelada en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra que a la concentración de 100 pg/ml, los compuestos 15(S)-HEPE EE y EPA EE mostraron un claro efecto inhibidor sobre la actividad caspasa-3/7 (con un efecto más fuerte para el compuesto 15(S)-HEPE EE).
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones que comprenden 15-HEPE y métodos para el uso de las mismas para tratar y/o prevenir el cáncer o una enfermedad neurológica en un sujeto que lo necesite.
El ácido 15-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico es un ácido graso funcionalizado que tiene la estructura general mostrada en la Fórmula (I).
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I)
El 15-HEPE puede sintetizarse a partir del ácido eicosapentaenoico (EPA) de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Como se usa en el presente documento, el término "15-HEPE" puede referirse al 15-HEPE en su forma de ácido libre (por ejemplo, ácido 15-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico; R=R'=H en la Fórmula (I)) y/o un derivado del mismo, tal como un éster farmacéuticamente aceptable (R^H), un conjugado o una sal (R es un ion) de acuerdo con la Fórmula (I), o mezclas de cualquiera de los anteriores. En su lugar, puede usarse un derivado de 15-HEPE (por ejemplo, R^H y/o R'^H). En algunas realizaciones, el 15-HEPE se usa en forma de ácido libre (es decir, R=H). Como alternativa, los ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de 15-HEPE se usan en determinadas realizaciones de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el 15-HEPE tiene la forma de un éster de alquilo C1-4 tales como forma de éster metílico (R=CH3) o de éster etílico (R=CH2CH3). El 15-HEPE es una molécula quiral y puede usarse en la forma enantiomérica 15(S) o 15(R), en forma enantioméricamente enriquecida o como una mezcla racémica. Usado en el presente documento, "15-HEPE" incluye todas esas formas, sin limitación en cuanto a estereoespecificidad. En otra realización, el 15-HEPE comprende la forma 15(S): ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-eicosapentaenoico o un derivado del mismo. En algunas realizaciones, el 15-HEPE puede usarse en forma del éster etílico.
Como se usa en el presente documento, "EPA" se refiere al ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico, también conocido como 20:5n-3, un ácido graso omega-3. EPA puede obtenerse fácilmente a través de fuentes comerciales. Por consiguiente, en un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar y/o prevenir el cáncer o una enfermedad neurológica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 15-HEPE.
La presente divulgación proporciona 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer o una enfermedad neurológica.
La presente divulgación proporciona un uso de 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir cáncer o una enfermedad neurológica.
La presente divulgación también proporciona formulaciones de 15-HEPE y formulaciones que comprenden 15-HEPE y métodos para el uso de estas formulaciones para tratar y/o prevenir el cáncer o un trastorno neurológico.
La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica para administración oral, que comprende 15-HEPE. Esa composición puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. El 15-HEPE puede estar en cualquier forma como se analiza en el presente documento. El 15-HEPE puede estar presente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg.
Ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (15-HEPE)
En una realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden 15-HEPE como principio activo. 15-HEPE es la abreviatura de ácido 15-hidroxieicosapentaenoico, un compuesto que puede sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como la exposición del ácido eicosapentaenoico a la enzima 15-lipoxigenasa. Como se usa en el presente documento, el término "15-HEPE" se refiere a 15-HEPE en su forma de ácido libre (por ejemplo, ácido 15-hidroxieicosapentaenoico) y/o un éster farmacéuticamente aceptable, conjugado o sal del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores. En su lugar, puede usarse un derivado de 15-HEPE, aunque esto no incluye ningún compuesto derivado al que le falte el grupo hidroxi de 15-HEPE. La expresión "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce una toxicidad inaceptable para el sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
En una realización, el 15-HEPE está en forma de un éster (también denominado en el presente documento E-15-HEPE, 15-HEPE EE o etil-15-HEPE). En otra realización, el 15-HEPE comprende un éster de alquilo C1 - C5 de 15-HEPE. En otra realización, el 15-HEPE comprende el éster metílico de 15-HEPE, éster propílico de 15-HEPE o éster butílico de 15-HEPE. En aún otra realización, el 15-HEPE comprende el ácido 15(S)-Hidroxi-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-eicosapentaenoico ópticamente activo. Este isómero puede usarse en cualquiera de las formas analizadas anteriormente.
En otra realización, el 15-HEPE comprende 15-HEPE de litio, mono, di- o triglicérido de 15-HEPE o cualquier otro éster o sal de 15-HEPE, o la forma de ácido libre de 15-HEPE.
En diversas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, composiciones administrables por vía oral, que comprende 15-HEPE. En una realización, las composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de 15-HEPE. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 95 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 % en peso de 15-HEPE.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 % o al menos aproximadamente el 90 %, en peso, de 15-HEPE. En una realización, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 % o al menos aproximadamente el 90 %, en peso de 15-HEPE.
En otra realización, 15-HEPE está presente en una composición de la presente divulgación en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg, 25 mg a aproximadamente 7500 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg aproximadamente 1075 mg aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg aproximadamente 1050 mg aproximadamente 1075 mg aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg aproximadamente 1250 mg aproximadamente 1275 mg aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg aproximadamente 1350 mg aproximadamente 1375 mg aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg aproximadamente 1450 mg aproximadamente 1475 mg aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg aproximadamente 1550 mg aproximadamente 1575 mg aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg aproximadamente 1650 mg aproximadamente 1675 mg aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg aproximadamente 1750 mg aproximadamente 1775 mg aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg aproximadamente 1850 mg aproximadamente 1875 mg aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg aproximadamente 1950 mg aproximadamente 1975 mg aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg aproximadamente 2075 mg aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg aproximadamente 2175 mg aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg aproximadamente 2275 mg aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg aproximadamente 2375 mg aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg aproximadamente 2475 mg aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg aproximadamente 2575 mg aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg aproximadamente 2675 mg aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg aproximadamente 2775 mg aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg aproximadamente 2875 mg aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 2950 mg aproximadamente 2975 mg aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg aproximadamente 3075 mg aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg aproximadamente 3175 mg aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg aproximadamente 3275 mg aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg aproximadamente 3375 mg aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg aproximadamente 3475 mg aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg aproximadamente 3575 mg aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg aproximadamente 3675 mg aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg aproximadamente 3775 mg aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg aproximadamente 3875 mg aproximadamente 3900 mg, aproximadamente 3925 mg, aproximadamente 3950 mg aproximadamente 3975 mg aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg aproximadamente 4075 mg aproximadamente 4100 mg, aproximadamente 4125 mg, aproximadamente 4150 mg aproximadamente 4175 mg aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg aproximadamente 4275 mg aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg aproximadamente 4375 mg aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg aproximadamente 4475 mg aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg aproximadamente 4575 mg aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg aproximadamente 4675 mg aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg aproximadamente 4775 mg aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg aproximadamente 4875 mg aproximadamente 4900 mg, aproximadamente 4925 mg, aproximadamente 4950 mg aproximadamente 4975 mg aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 5025 mg, aproximadamente 5050 mg aproximadamente 5075 mg aproximadamente 5100 mg, aproximadamente 5125 mg, aproximadamente 5150 mg aproximadamente 5175 mg aproximadamente 5200 mg, aproximadamente 5225 mg, aproximadamente 5250 mg aproximadamente 5275 mg aproximadamente 5300 mg, aproximadamente 5325 mg, aproximadamente 5350 mg aproximadamente 5375 mg aproximadamente 5400 mg, aproximadamente 5425 mg, aproximadamente 5450 mg aproximadamente 5475 mg aproximadamente 5500 mg, aproximadamente 5525 mg, aproximadamente 5550 mg aproximadamente 5575 mg aproximadamente 5600 mg, aproximadamente 5625 mg, aproximadamente 5650 mg aproximadamente 5675 mg aproximadamente 5700 mg, aproximadamente 5725 mg, aproximadamente 5750 mg aproximadamente 5775 mg aproximadamente 5800 mg, aproximadamente 5825 mg, aproximadamente 5850 mg aproximadamente 5875 mg aproximadamente 5900 mg, aproximadamente 5925 mg, aproximadamente 5950 mg aproximadamente 5975 mg aproximadamente 6000 mg, aproximadamente 6025 mg, aproximadamente 6050 mg aproximadamente 6075 mg aproximadamente 6100 mg, aproximadamente 6125 mg, aproximadamente 6150 mg aproximadamente 6175 mg aproximadamente 6200 mg, aproximadamente 6225 mg, aproximadamente 6250 mg aproximadamente 6275 mg aproximadamente 6300 mg, aproximadamente 6325 mg, aproximadamente 6350 mg aproximadamente 6375 mg aproximadamente 6400 mg, aproximadamente 6425 mg, aproximadamente 6450 mg aproximadamente 6475 mg aproximadamente 6500 mg, aproximadamente 6525 mg, aproximadamente 6550 mg aproximadamente 6575 mg aproximadamente 6600 mg, aproximadamente 6625 mg, aproximadamente 6650 mg aproximadamente 6675 mg, aproximadamente 6700 mg, aproximadamente 6725 mg aproximadamente 6750 mg, aproximadamente 6775 mg, aproximadamente 6800 mg, aproximadamente 6825 mg aproximadamente 6850 mg, aproximadamente 6875 mg, aproximadamente 6900 mg, aproximadamente 6925 mg aproximadamente 6950 mg, aproximadamente 6975 mg, aproximadamente 7000 mg, aproximadamente 7025 mg aproximadamente 7050 mg, aproximadamente 7075 mg, aproximadamente 7100 mg, aproximadamente 7125 mg aproximadamente 7150 mg, aproximadamente 7175 mg, aproximadamente 7200 mg, aproximadamente 7225 mg aproximadamente 7250 mg, aproximadamente 7275 mg, aproximadamente 7300 mg, aproximadamente 7325 mg aproximadamente 7350 mg, aproximadamente 7375 mg, aproximadamente 7400 mg, aproximadamente 7425 mg aproximadamente 7450 mg, aproximadamente 7475 mg, aproximadamente 7500 mg, aproximadamente 7525 mg aproximadamente 7550 mg, aproximadamente 7575 mg, aproximadamente 7600 mg, aproximadamente 7625 mg aproximadamente 7650 mg, aproximadamente 7675 mg, aproximadamente 7700 mg, aproximadamente 7725 mg aproximadamente 7750 mg, aproximadamente 7775 mg, aproximadamente 7800 mg, aproximadamente 7825 mg aproximadamente 7850 mg, aproximadamente 7875 mg, aproximadamente 7900 mg, aproximadamente 7925 mg aproximadamente 7950 mg, aproximadamente 7975 mg, aproximadamente 8000 mg, aproximadamente 8025 mg aproximadamente 8050 mg, aproximadamente 8075 mg, aproximadamente 8100 mg, aproximadamente 8125 mg aproximadamente 8150 mg, aproximadamente 8175 mg, aproximadamente 8200 mg, aproximadamente 8225 mg aproximadamente 8250 mg, aproximadamente 8275 mg, aproximadamente 8300 mg, aproximadamente 8325 mg aproximadamente 8350 mg, aproximadamente 8375 mg, aproximadamente 8400 mg, aproximadamente 8425 mg aproximadamente 8450 mg, aproximadamente 8475 mg, aproximadamente 8500 mg, aproximadamente 8525 mg aproximadamente 8550 mg, aproximadamente 8575 mg, aproximadamente 8600 mg, aproximadamente 8625 mg aproximadamente 8650 mg, aproximadamente 8675 mg, aproximadamente 8700 mg, aproximadamente 8725 mg aproximadamente 8750 mg, aproximadamente 8775 mg, aproximadamente 8800 mg, aproximadamente 8825 mg aproximadamente 8850 mg, aproximadamente 8875 mg, aproximadamente 8900 mg, aproximadamente 8925 mg aproximadamente 8950 mg, aproximadamente 8975 mg, aproximadamente 9000 mg, aproximadamente 9025 mg aproximadamente 9050 mg, aproximadamente 9075 mg, aproximadamente 9100 mg, aproximadamente 9125 mg aproximadamente 9150 mg, aproximadamente 9175 mg, aproximadamente 9200 mg, aproximadamente 9225 mg aproximadamente 9250 mg, aproximadamente 9275 mg, aproximadamente 9300 mg, aproximadamente 9325 mg aproximadamente 9350 mg, aproximadamente 9375 mg, aproximadamente 9400 mg, aproximadamente 9425 mg aproximadamente 9450 mg, aproximadamente 9475 mg, aproximadamente 9500 mg, aproximadamente 9525 mg aproximadamente 9550 mg, aproximadamente 9575 mg, aproximadamente 9600 mg, aproximadamente 9625 mg aproximadamente 9650 mg, aproximadamente 9675 mg, aproximadamente 9700 mg, aproximadamente 9725 mg aproximadamente 9750 mg, aproximadamente 9775 mg, aproximadamente 9800 mg, aproximadamente 9825 mg aproximadamente 9850 mg, aproximadamente 9875 mg, aproximadamente 9900 mg, aproximadamente 9925 mg aproximadamente 9950 mg, aproximadamente 9975 mg o aproximadamente 10.000 mg.
En una realización, el 15-HEPE presente en una composición de la presente divulgación comprende al menos el 90 % en peso de 15-HEPE. Las composiciones de 15-HEPE pueden comprender 15-HEPE de pureza incluso más alta, por ejemplo al menos el 95 % en peso de 15-HEPE o al menos el 97 % en peso de 15-HEPe , en donde el 15-HEPE es cualquier formad e 15-HEPE como se expone en el presente documento. La pureza del 15-HEPE puede definirse además (por ejemplo, el perfil de impureza) por cualquiera de las descripciones de 15-HEPE proporcionadas en el presente documento.
Anteriormente se analizan las cantidades del 15-HEPE en la composición farmacéutica y su pureza. La naturaleza de los ácidos grasos esenciales y sus síntesis es de tal manera que la composición de 15-HEPE puede incluir restos de otros ácidos grasos esenciales en la cascada metabólica de ácidos grasos esenciales.
En una realización, una composición de la presente divulgación contiene no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 9 %, no más de aproximadamente el 8 %, no más de aproximadamente el 7 %, no más de aproximadamente el 6 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o no más de aproximadamente el 0,5 %, en peso de otros ácidos grasos omega-3 incluyendo ácido alfa linolénico, ácido estearidónico, ácido docosahexaenoico (DHA) o derivados de los mismos. En otras realizaciones, no hay presentes sustancialmente otros ácidos grasos omega-3, o ninguno de ellos.
En otra realización, 15-HEPE representa al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 % o el 100 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición de la presente divulgación.
Puede haber presente algo de ácido eicosapentaenoico residual de la síntesis del 15-HEPE. Puede haber no más de aproximadamente el 10 %, no más de aproximadamente el 9 %, no más de aproximadamente el 8 %, no más de aproximadamente el 7 %, no más de aproximadamente el 6 %, no más de aproximadamente el 5 %, no más de aproximadamente el 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente el 2 %, no más de aproximadamente el 1 % o no más de aproximadamente el 0,5 %, en peso de EPA. Como alternativa, no hay sustancialmente, o no hay, EPA en una forma que no se ha modificado a la forma hidroxilo.
Formas de dosificación
Una composición para su uso de acuerdo con la divulgación puede formularse como una o más unidades de dosificación. Las expresiones "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una sola administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación pueden administrarse de una a una pluralidad (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) de veces al día, o tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapéutica.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación están en forma de formas o unidades de dosificación administrables por vía oral. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas incluyen comprimidos (por ejemplo, comprimidos en suspensión, comprimidos en suspensión para morder, comprimidos de dispersión rápida, comprimidos masticables, etc.), comprimidos encapsulados, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda o dura o una cápsula de HPMC), pastillas para chupar, sobres, sellos, trociscos, gránulos, suspensión, elixires, jarabes o cualquier otra forma de dosificación sólida razonablemente adaptada para la administración oral. Las expresiones "administración por vía oral" y "administración oral" en este documento incluyen cualquier forma de administración en donde el agente o la composición se coloque en la boca del sujeto en tratamiento, ya sea ingerido o no. Por lo tanto esto incluye la administración bucal y sublingual, así como la administración esofágica.
Como alternativa, Las composiciones de la presente divulgación también pueden formularse para administración rectal, tópica o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica o por infusión).
Al analizar la cantidad de 15-HEPE en una composición de la presente divulgación, esto puede dividirse en varias formas de dosificación. Existe un límite en cuanto al tamaño para la administración oral. Si a un sujeto se le va a administrar hasta 4 g de 15-HEPE al día, esto puede ser por hasta 4 cápsulas, proporcionando cada una 1 g de 15-HEPE o hasta 16 cápsulas, proporcionando cada una 0,25 g de 15-He Pe , por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 cápsulas al día, proporcionando cada una de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1 g de 15-HEPE.
Las composiciones de la presente divulgación pueden estar en forma de formas de dosificación líquidas o unidades de dosis para beberse directamente o pueden mezclarse con alimentos o bebidas antes de la ingestión. Algunos ejemplos no limitantes de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, elixires, jarabes, formulaciones líquidas en aerosol y similares.
En otra realización, las composiciones de la presente divulgación comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" en el presente documento significa cualquier sustancia, no en sí misma un agente terapéutico, usada como un portador o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o para añadirse a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición y que no produce toxicidad inaceptable o interacción con otros componentes de la composición. A modo de ejemplo solamente, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente divulgación puede comprender uno o más de: antioxidantes, tensioactivos, conservantes, agentes saborizantes, co-disolventes, adyuvantes de viscosidad, adyuvantes de suspensión y fases lipófilas.
En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes tales como ácido ascórbico, ácido palmítico, palmitato de ascorbilo, a-tocoferol, idebenona, ubiquinona, ácido ferúlico, coenzima Q10, licopeno, té verde, catequinas, 3-galato de epigalocatequina (EGCG), polifenoles de té verde (GTP), silimarina, grano de café, resveratrol, semilla de uva, extractos de granada, genisten, picnogenol, niacinamida, hidroxiltolueno butilado (BHT), hidroxilanisol butilado (BHA) y similares. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso de un antioxidante, por ejemplo aproximadamente el 0,01 % en peso, aproximadamente el 0,02 % en peso, aproximadamente el 0,03 % en peso, aproximadamente el 0,04 % en peso, aproximadamente el 0,05 % en peso, aproximadamente el 0,06 % en peso, aproximadamente el 0,07 % en peso, aproximadamente el 0,08 % en peso, aproximadamente el 0,09 % en peso, aproximadamente el 0,1 % en peso, aproximadamente el 0,11 % en peso, aproximadamente el 0,12 % en peso, aproximadamente el 0,13 % en peso, aproximadamente el 0,14 % en peso, aproximadamente el 0,15 % en peso, aproximadamente el 0,16 % en peso, aproximadamente el 0,17 % en peso, aproximadamente el 0,18 % en peso, aproximadamente el 0,19 % en peso, aproximadamente el 0,2 % en peso, aproximadamente el 0,21 % en peso, aproximadamente el 0,22 % en peso, aproximadamente el 0,23 % en peso, aproximadamente el 0,24 % en peso, aproximadamente el 0,25 % en peso, aproximadamente el 0,26 % en peso, aproximadamente el 0,27 % en peso, aproximadamente el 0,28 % en peso, aproximadamente el 0,29 % en peso, aproximadamente el 0,3 % en peso, aproximadamente el 0,31 % en peso, aproximadamente el 0,32 % en peso, aproximadamente el 0,33 % en peso, aproximadamente el 0,34 % en peso, aproximadamente el 0,35 % en peso, aproximadamente el 0,36 % en peso, aproximadamente el 0,37 % en peso, aproximadamente el 0,38 % en peso, aproximadamente el 0,39 % en peso, aproximadamente el 0,4 % en peso, aproximadamente el 0,41 % en peso, aproximadamente el 0,42 % en peso, aproximadamente el 0,43 % en peso, aproximadamente el 0,44 % en peso, aproximadamente el 0,45 % en peso, aproximadamente el 0,46 % en peso, aproximadamente el 0,47 % en peso, a ente el 0,48 % en peso, aproximadamente el 0,49 % en peso, aproximadamente el 0,5 % en peso, a nte el 0,51 % en peso, aproximadamente el 0,52 % en peso, aproximadamente el 0,53 peso, aproximadamente el 0,54 % en peso aproximadamente el 0,55 % en peso, aproximadamente el 0,56 peso, aproximadamente el 0,57 % en peso aproximadamente el 0,58 % en peso, aproximadamente el 0,59 % en peso, ente el 0,6 % en peso, aproximadamente el 0,61 % en peso, aproximadamente el 0,62 peso, aproximadamente el 0,63 % en peso aproximadamente el 0,64 % en peso, aproximadamente el 0,65 peso, aproximadamente el 0,66 % en peso aproximadamente el 0,67 % en peso, aproximadamente el 0,68 peso, aproximadamente el 0,69 % en peso aproximadamente el 0,7 % en peso, aproximadamente el 0,71 % en peso, a nte el 0,72 % en peso, aproximadamente el 0,73 % en peso, aproximadamente el 0,74 peso, aproximadamente el 0,75 % en peso aproximadamente el 0,76 % en peso, aproximadamente el 0,77 peso, aproximadamente el 0,78 % en peso aproximadamente el 0,79 % en peso, aproximadamente el 0,8 % en peso, a nte el 0,81 % en peso, aproximadamente el 0,82 % en peso, aproximadamente el 0,83 peso, aproximadamente el 0,84 % en peso aproximadamente el 0,85 % en peso, aproximadamente el 0,86 peso, aproximadamente el 0,87 % en peso aproximadamente el 0,88 % en peso, aproximadamente el 0,89 % en peso, ente el 0,9 % en peso, aproximadamente el 0,91 % en peso, aproximadamente el 0,92 peso, aproximadamente el 0,93 % en peso aproximadamente el 0,94 % en peso, aproximadamente el 0,95 peso, aproximadamente el 0,96 % en peso aproximadamente el 0,97 % en peso, aproximadamente el 0,98
Figure imgf000008_0001
peso, aproximadamente el 0,99 % en peso aproximadamente el 1 % en peso, aproximadamente el 1,1 % en peso, a nte el 1,2 % en peso, aproximadamente el 1,3 % en peso, aproximadamente el 1,4 % en peso, aproximadamente el 1,5 % en peso, aproximadamente el 1,6 % en peso, aproximadamente el 1,7 % en peso, aproximadamente el 1,8 % en peso, aproximadamente el 1,9 % en peso o aproximadamente el 2 % en peso del uno o más antioxidantes.
Métodos terapéuticos
Las composiciones y formulaciones desveladas en el presente documento pueden usarse en el tratamiento de cáncer. En una realización el cáncer está asociado a un órgano o tejido asociado con el SNC, un pulmón, un hígado, un corazón, un riñón, un intestino grueso, un estómago, uno o más ojos, mediastino, médula ósea, retroperitoneo, piel, un intestino, una articulación, un órgano reproductor, una próstata, un pecho o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el 15-HEPE se administra para reducir la proliferación tumoral o retrasar el crecimiento tumoral.
En algunas realizaciones, el 15-HEPE se administra para promover la proliferación celular normal.
De acuerdo con la invención, el 15(S)-HEPE se administra para radiosensibilizar las células cancerosas y puede usarse como radiosensibilizador en radioterapia.
En algunas realizaciones, la composición se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el 15-HEPE es el único principio activo en la composición. En otras realizaciones, la composición comprende además un agente adicional para afectar a la terapia de fibrosis.
En algunas realizaciones de los métodos desvelados en el presente documento, el 15-HEPE es el único principio activo en la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente adicional para afectar al cáncer o a la enfermedad del SNC.
En algunas realizaciones, el método comprende además identificar que el sujeto tiene cáncer o enfermedad del SNC antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además identificar que el sujeto tiene un riesgo aumentado de desarrollar cáncer o enfermedad del SNC antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, la etapa de identificación comprende el cribado de una mutación genética en una molécula de ácido nucleico asociada al sujeto. En algunas realizaciones, la etapa de identificación comprende obtener un análisis de sangre y/o suero asociado con el sujeto.
En algunas realizaciones, la etapa de identificación comprende examinar un tejido asociado con el sujeto. En algunas realizaciones, la etapa de examinar comprende analizar una muestra de tejido histológico (por ejemplo, una biopsia) asociada con el sujeto.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona usos de 15-HEPE en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el cáncer o un trastorno neurológico en un sujeto.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para promover la proliferación celular normal en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para prevenir la muerte celular en un órgano en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la proliferación tumoral cancerosa en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para retrasar el crecimiento tumoral en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir la actividad caspasa-3 en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto 15-HEPE o una composición que comprende 15-HEPE.
La presente invención se refiere al ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación.
En una realización, el método comprende administrar una composición farmacéutica como se desvela en el presente documento a un sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más de tres veces al día.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona normalmente experta en la materia a la cual pertenece la presente divulgación. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones, controlará. Además, los materiales, métodos y ejemplos descritos en el presente documento son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Aunque la presente divulgación es capaz de realizarse de diversas formas, la presente descripción a continuación de varias realizaciones se realiza con el entendimiento de que la presente divulgación ha de considerarse como una ejemplificación de la presente divulgación y no pretende limitar la tecnología desvelada en el presente documento a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de la tecnología desvelada en el presente documento de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
El uso de valores numéricos en los diversos valores cuantitativos especificados en esta memoria descriptiva, salvo que se indique expresamente lo contrario, se expresan como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos citados estuvieran ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, pueden usarse ligeras variaciones de un valor establecido para lograr sustancialmente los mismos resultados que el valor establecido. También, la descripción de los intervalos pretende ser un intervalo continuo que incluye todos los valores entre los valores mínimo y máximo enumerados, así como cualquier intervalo que pueda formarse por dichos valores. También se desvelan en el presente documento todas y cada una de las relaciones (e intervalos de cualquiera de dichas relaciones) que pueden formarse dividiendo un valor numérico enumerado en cualquier otro valor numérico enumerado. Por consiguiente, la persona experta apreciará que muchas de estas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones pueden derivar de manera inequívoca de los valores numéricos presentados en el presente documento y en todos los casos tales relaciones, intervalos e intervalos de relaciones representan diversas realizaciones de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o afección incluye al menos parcialmente: (1) prevenir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o afección no se desarrollen en un mamífero que está expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o afección, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o afección; (2) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afección o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección o sus síntomas clínicos. El término "prevención" en relación con una determinada enfermedad o trastorno significa: prevenir la aparición del desarrollo de la enfermedad si no se hubiera producido ninguna, prevenir que la enfermedad o trastorno se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado con el trastorno o enfermedad, y/o prevenir el desarrollo de enfermedad/trastorno adicional si ya está presente.
Una "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de una composición activa que se requiere para conferir un efecto terapéutico al sujeto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando. En algunas realizaciones, el resultado es una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se desvela en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios adversos indebidos. En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina usando técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto desvelado en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico deseado o una mejora terapéutica sin efectos secundarios adversos indebidos. En otras realizaciones, se entiende que "una cantidad de efecto" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" varía de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo, la edad, el peso, la condición general del sujeto, la afección a tratar, la gravedad de la afección que se está tratando y el criterio del médico que prescribe. La expresión "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce una toxicidad inaceptable para el sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
Sin descripción adicional, se cree que un experto habitual en la materia puede, usando la descripción anterior y los siguientes ejemplos ilustrativos, fabricar y utilizar los agentes de la presente divulgación y practicar los métodos reivindicados. Los siguientes ejemplos prácticos se proporcionan para facilitar la práctica de la presente divulgación y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera del resto de la divulgación.
Ejemplo
El potencial efecto inhibidor de los compuestos 15(S)-HEPE EE y EPA EE se evaluó en la activación de caspasa inducida por estaurosporina en fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF). Más específicamente, al final de los tratamientos con los compuestos de prueba en NHDF activado por estaurosporina, la actividad caspasa 3/7 se midió después de la lisis celular usando un sustrato fluorogénico específico.
Se usaron fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) en el 8o pasaje. Las células se cultivaron a 37 °C, al 5 % de CO2 en DMEM suplementado con L-glutamina 2 mM, Penicilina 50 U/ml, Estreptomicina 50 pg/ml y suero de ternero fetal al 10 % (FCS).
Los compuestos de prueba se muestran en la Tabla 1.
T l 1: m r
Figure imgf000010_0001
Se sembraron fibroblastos en placas de 24 pocillos y se cultivaron durante 24 horas en medio de cultivo. Después se retiró el medio y se reemplazó por medio de ensayo que contenía o no (control) los compuestos de prueba y las células se preincubaron durante 24 horas. Después de la preincubación, el medio se reemplazó por medio de ensayo que contenía el inductor (estaurosporina a 100 nM) y que contenía o no (control) los compuestos de prueba. Las células se incubaron después durante 24 horas. Se realizaron controles no estimulados (sin inductor) en paralelo. Todas las condiciones experimentales se realizaron en n=3.
Al final de la incubación, las capas de células se lisaron para medir la actividad caspasa 3/7 y también se realizó la cuantificación de proteínas en otras placas de cultivo dedicadas realizadas en paralelo con tratamientos idénticos. El ensayo de actividad enzimática y el ensayo de cuantificación de proteínas se realizaron en placas separadas debido al hecho de que el DTT usado en el tampón de lisis para la actividad caspasa interfiere con la cuantificación de proteínas.
Para la medición de la actividad caspasa 3/7, las capas de células se separaron primero usando un tratamiento con tripsina y se transfirieron a microtubos antes de realizar la lisis celular.
El control positivo fue caspasa-3 activa humana recombinante (BD Biosciences, ref. 556471), probado a 50 ng/ml. Los lisados celulares de fibroblastos, fueron tratados o no (controles) con los compuestos de prueba durante 48 horas y con estaurosporina durante las últimas 24 horas de incubación (excepto para el control no estimulado) con los siguientes tampones y reactivos:
Tampón de lisis: Tampón HEPES (pH 7,4) que contiene EDTA, Triton X-100, NP-40 y DTT
Tampón de ensayo: Tampón HEPES (pH 7,4) que contiene NaCl, EDTA, NP-40, glicerol y DTT
Sustrato: Ac-DEVD-AMC, probado a 10 pM (solución madre a 1,5 mM en DMSO)
Inhibidor de referencia: Ac-DEVD-CHO, inhibidor de caspasa 3, probado a 0,1 pM
La lisis celular se logró añadiendo 100 pl de tampón de lisis/microtubo sobre los sedimentos celulares y un ciclo de congelación/descongelación.
Ac-DEVD-AMC es un sustrato fluorogénico de tetrapéptido sintético para caspasa-3 y caspasa-7 y contiene la secuencia de aminoácidos del sitio de escisión de PARP en Asp-216. Por lo tanto el sustrato de tetrapéptido puede usarse para identificar y cuantificar la actividad caspasa-3/7. Las enzimas escinden el tetrapéptido entre D y AMC dando como resultado la liberación de AMC fluorogénico, que puede cuantificarse con un espectrofluorómetro. Se incubaron lisados celulares (30 pl/pocillo) o caspasa-3 activa humana recombinante en tampón de ensayo, en presencia del sustrato, durante 3 horas a 37 °C con agitación (volumen final 100 pl). La especificidad de la reacción se evaluó probando una condición de control estimulada en presencia del inhibidor específico de caspasa 3 Ac-DEVD-CHO (0,1 pM). En paralelo, también se realizó un control adicional (tampón de ensayo que contiene el sustrato) para determinar la señal de fondo.
Al final de la incubación, la intensidad de fluorescencia emitida por el producto de reacción (Ac-DEVD-AMC escindido) se midió en longitudes de onda Aex 380 nm y Aem 440 nm usando un espectrofluorímetro (SPECTRAmax® Gemini, Molecular Devices).
Los resultados del ensayo de reducción de MTT y la observación de las capas de células se muestran en las Tablas 2 y 3, a continuación.
En presencia del control positivo (caspasa 3 activa humana recombinante, probada a 50 ng/ml), la actividad caspasa-3/7 detectada fue muy fuerte (control acelular).
Tabla 2: Efecto de 15 (S)-HEPE EE en la viabilidad de los fibroblastos después de 48 horas de incubación
15(S)-HEPE EE
Solución madre preparada a 100 mg/ml en DMSO Unidad pg/ml ontrol
,001 0,01 10 100 300 98 98 101 104 97 Viabilid 99 90 100 103 98
97 100 102 105 105 Media 100 98 96 101 104 100
SEM 1 1 3 1 0 3
Observ morfoló
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0006
.* Leyenda
: población normal; /-: reducción del crecimiento; toxicidad; 0: mortalidad celular
g: granos de compuesto; op: opacidad del compuesto; *: modificación morfológica; ag: células aglutinadas sem: Error estándar de la media (desviación estándar dividida por la raíz cuadrada del tamaño de la muestra)
Tabla 3: Efecto de EPA EE en la viabilidad de los fibroblastos des ués de 48 horas de incubación
Figure imgf000011_0007
Leyenda
+: población normal; +/-: reducción del crecimiento; toxicidad; 0: mortalidad celular
g: granos de compuesto; op: opacidad del compuesto; *: modificación morfológica; ag: células aglutinadas sem:
Error estándar de la media (desviación estándar dividida por la raíz cuadrada del tamaño de la muestra)
En la condición de control (Tablas 4-5), la actividad basal de caspasa-3/7 en fibroblastos no estimulados estaba limitada con una señal bastante cercana al control de fondo. El inductor de apoptosis estaurosporina, probado a 100 nM, mostró un fuerte efecto estimulante sobre la actividad de caspasa-3/7 con un aumento de 10 veces entre las condiciones estimuladas por estaurosporina y las condiciones no estimuladas (cuando se considera la actividad de caspasa-3/7 normalizada frente a la cantidad de proteína). Por otra parte, esta actividad se inhibió completamente al añadir la mezcla de reacción, el inhibidor Ac-DEVD-CHO a 0,1 pM, confirmando de esta manera la especificidad de la actividad de caspasa-3/7 detectada. Estos resultados validaron el ensayo.
En este ensayo, los 2 compuestos de prueba, es decir, 15(S)-HEPE EE y EPA EE se probaron en el mismo intervalo de 6 concentraciones: 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 y 100 pg/ml.
El compuesto 15(S)-HEPE EE no mostró ningún efecto sobre la actividad de caspasa-3/7 cuando se probó desde 0,001 a 10 pg/ml. Sin embargo, a la concentración más alta (100 pg/ml), este compuesto mostró efectos opuestos, con un efecto inhibidor muy fuerte para 15(S)-HEPE EE (83 % de inhibición).
El compuesto EPA EE, no mostró ningún efecto sobre la actividad caspasa-3/7 cuando se probó de 0,001 a 10 pg/ml. El compuesto EPA EE, a la concentración de prueba más alta, mostró un fuerte efecto inhibidor sobre la actividad caspasa-3/7 (61 % de inhibición).
A la concentración de 100 pg/ml, los compuestos 15(S)-HEPE EE y EPA EE mostraron un claro efecto inhibidor sobre la actividad caspasa-3/7 (con un efecto más fuerte para el compuesto 15(S)-HEPE EE).
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Como se muestra en la Figura 1, a la concentración de 100 pg/ml, los compuestos 15(S)-HEPE EE y EPA EE mostraron un claro efecto inhibidor sobre la actividad caspasa-3/7 (con un efecto más fuerte para el compuesto 15(S)-HEPE EE).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Ácido 15(S)-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico (15(S)-HEPE) en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende 15(S)-HEPE en forma de ácido libre o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia en un sujeto y para el tratamiento simultáneo de las células cancerosas en el sujeto con radiación.
2. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 15(S)-HEPE está en forma de ácido libre.
3. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 15(S)-HEPE está en forma esterificada.
4. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la forma esterificada es una forma de éster de alquilo.
5. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la forma esterificada es éster etílico.
6. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la forma esterificada es una forma de triglicérido.
7. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el 15(S)-HEPE está presente de 50 mg a 3000 mg.
8. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica son además para su uso para promover la proliferación celular normal en el sujeto.
9. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica son además para su uso para reducir la proliferación de tumor canceroso en el sujeto.
10. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica son además para su uso para retrasar el crecimiento tumoral en el sujeto.
11. 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el 15(S)-HEPE o la composición farmacéutica son además para su uso para inhibir la actividad caspasa-3 en el sujeto.
ES16759853T 2015-07-21 2016-07-21 Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia Active ES2851525T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195138P 2015-07-21 2015-07-21
PCT/IB2016/001140 WO2017013492A1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Compositions comprising 15-hepe for use in treating or preventing cancer and neurologic disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2851525T3 true ES2851525T3 (es) 2021-09-07

Family

ID=56852299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16759853T Active ES2851525T3 (es) 2015-07-21 2016-07-21 Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20170020836A1 (es)
EP (2) EP3861995A1 (es)
JP (2) JP2018520197A (es)
CN (2) CN108025181A (es)
ES (1) ES2851525T3 (es)
HK (1) HK1256167A1 (es)
WO (1) WO2017013492A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094516A (ko) * 2015-12-18 2018-08-23 애피뮨 리미티드 15-hepe를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
CN113116878A (zh) * 2020-01-10 2021-07-16 南京大学 15s-hepe用于增强t细胞介导的肿瘤免疫治疗的新用途
IL297114A (en) * 2020-04-03 2022-12-01 Afimmune Ltd Preparations that include 15-hepe for the treatment or prevention of hematological disorders, and/or related diseases

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9301446D0 (en) 1993-01-26 1993-03-17 Scotia Holdings Plc Internal radiation damage
AU673700B2 (en) 1993-01-27 1996-11-21 Scotia Holdings Plc Triglycerides
ES2112567T3 (es) 1993-10-01 1998-04-01 Scherer Corp R P Procedimientos y composiciones para administrar fragancias.
GB9715444D0 (en) 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
JP2000191525A (ja) 1998-12-25 2000-07-11 Nof Corp 皮膚外用剤組成物
CN1951899B (zh) * 2000-02-16 2012-02-01 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
US20020188024A1 (en) 2000-08-23 2002-12-12 Chilton Floyd H. Fatty acid-containing emulsion with increased bioavailability
US20040043013A1 (en) 2000-12-28 2004-03-04 Mccleary Edward Larry Metabolic uncoupling therapy
SK14502003A3 (en) 2001-05-30 2004-10-05 Laxdale Ltd Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid
AU2003284617A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition containing organic substance having double bond with improved oxidation stability
JP2005179211A (ja) 2003-12-17 2005-07-07 Idemitsu Kosan Co Ltd 皮膚外用剤組成物
GB2409644B (en) 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
WO2005102309A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Ltb4 Sweden Ab In vivo release of endogenous anti-microbial mediators by leukotriene b4 (ltb4) administration
NZ552481A (en) 2004-07-01 2008-12-24 Schepens Eye Res Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US7666447B2 (en) 2004-10-08 2010-02-23 Pharmanutrients Compositions including Krill extracts and conjugated linoleic acid and methods of using same
AU2011253846A1 (en) * 2004-11-19 2012-01-12 Martek Biosciences Corporation Oxylipins from long chain polyunsaturated fatty acids and methods of making and using the same
US7893106B2 (en) 2004-11-19 2011-02-22 Martek Biosciences, Corporation Oxylipins from stearidonic acid and γ-linolenic acid and methods of making and using the same
BRPI0715402A2 (pt) 2006-08-08 2013-11-26 Lipomics Technologies Inc Marcadores de doença hepática gordurosa não alcoólica (nafld) e esteatohepatite não alcoólica (nash) e métodos de uso dos mesmos
GB0802116D0 (en) 2008-02-05 2008-03-12 Natural Enviromental Res Counc Treatment
JPWO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2011-12-01 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
CA2690488C (en) 2010-01-19 2013-06-11 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof
WO2012135032A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory particles
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US8293790B2 (en) 2011-10-19 2012-10-23 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof
WO2013057287A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla and/or 15-hetre and methods of use thereof
BR112014013098A2 (pt) 2011-11-29 2017-06-13 Dignity Sciences Ltd composições compreendendo ácidos graxos que têm 20 carbonos e métodos de produção e uso dos mesmos
EP2800563B1 (en) 2012-01-06 2018-07-11 Omthera Pharmaceuticals Inc. Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
US20120264705A1 (en) 2012-01-26 2012-10-18 Dignity Sciences Limited Antimicrobial compositions comprising 15-hetre and methods of use thereof
US20130267598A1 (en) 2012-02-23 2013-10-10 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla, 15-ohepa, and/or 15-hetre and methods of reducing sebum production using same
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
CN104684389A (zh) * 2012-05-10 2015-06-03 索卢泰克斯Na有限责任公司 含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油
GB201301626D0 (en) * 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
JP2017505809A (ja) * 2014-01-10 2017-02-23 ディグニティ サイエンシス リミテッド １５−ｈｅｐｅを含む薬学的組成物ならびにこれを用いた喘息及び肺障害の治療方法
CN113893240A (zh) * 2015-01-16 2022-01-07 艾菲穆恩有限公司 包含15-hepe的组合物和其使用方法
KR20180094516A (ko) * 2015-12-18 2018-08-23 애피뮨 리미티드 15-hepe를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP3861995A1 (en) 2021-08-11
US20180147173A1 (en) 2018-05-31
US20210085628A1 (en) 2021-03-25
CN112245420A (zh) 2021-01-22
US10716773B2 (en) 2020-07-21
WO2017013492A1 (en) 2017-01-26
CN108025181A (zh) 2018-05-11
JP2018520197A (ja) 2018-07-26
JP2021107406A (ja) 2021-07-29
US20170020836A1 (en) 2017-01-26
EP3325094A1 (en) 2018-05-30
HK1256167A1 (zh) 2019-09-13
EP3325094B1 (en) 2021-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wiedenhoeft et al. Fusogenic liposomes effectively deliver resveratrol to the cerebral microcirculation and improve endothelium-dependent neurovascular coupling responses in aged mice
US20210085628A1 (en) Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing cancer and neurologic disease
CA2801224A1 (en) Dietary formulations
ES2889874T3 (es) Tratamiento de neuropatía óptica y reducción del estrés oxidativo inducido por esteroides con sustancias polinsaturadas estabilizadas
Bjørklund et al. Cancer-associated cachexia, reactive oxygen species and nutrition therapy
ES2900593T3 (es) Composiciones que comprenden 15-HEPE y su uso para tratar o prevenir la fibrosis pulmonar idiopática
ES2917982T3 (es) Método para tratar trastornos hepáticos
Majima et al. Chasing great paths of helmut sies “oxidative stress”
Xie et al. Long-term treatment with L-isoleucine or L-leucine in AIN-93G diet has promoting effects on rat bladder carcinogenesis
TW201932136A (zh) 昭和草萃取物於治療乳癌之用途
ES2964286T3 (es) Método de tratamiento de la Esteatohepatitis no alcohólica avanzada
TWI469784B (zh) 可治療癌症之藥學組合物
AU2014317857B2 (en) Regulation of body weight gain by using dibenzo-alpha-pyrones
Ndisang Heme oxygenase in cardiac repair and regeneration
JP2006516568A5 (es)
CN104069062B (zh) 一种防治缺血性心脑血管疾病的豆腐果苷注射剂及其制备方法与应用
ES2788397T3 (es) Producto farmacéutico, alimento para usos médicos especiales o complemento alimenticio para prevenir el cáncer y enfermedades inflamatorias
TWI507196B (zh) 赤靈酸ｓ用於製造癌症治療藥物的新穎用途
Sithelo Investigating the efficacy and underlying mechanism of cardioprotection afforded by rooibos (aspalathus linearis) in angiotensin-ii induced cardiac hypertrophy & apoptosis
WO2016053955A1 (en) Vitamin d-containing nutritional supplements
DE102014010826A1 (de) Optimierte chemische oder physikalische Kombination von Grüntee-Extrakt mit weiteren Hilfsstoffen zur gleichzeitigen Stabilisierung des Grüntee-Extrakts und zur Modulierung körpereigener Prozesse.
ES2394906B1 (es) Uso de la l-carnitina y sus composiciones para el tratamiento y la prevención de la fibrosis renal.
TWI406658B (zh) 使用異硫氰酸酯類來治療癌症之方法及用途
WO2014166009A1 (es) Extracto acuoso de tomasa con actividades anti ag regante plaquetaria y antitrom botica, y procedimiento de obtención del mismo
WO2008106606A2 (en) Carotenoid analogs and derivatives in the treatment of prostate cancer