CN112245420A - 用于治疗或预防癌症和神经疾病的包括15-hepe的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于治疗和/或预防有需要的受试者的癌症和神经疾病的包括15‑HEPE的组合物。

Description

用于治疗或预防癌症和神经疾病的包括15-HEPE的组合物
本申请是申请号为201680049674.8，申请日为2016年7月21日，发明名称为“用于治疗或预防癌症和神经疾病的包括15-HEPE的组合物”的分案申请。
优先权要求
本申请要求于2015年7月21日提交的美国临时专利申请序列号62/195,138的优先权，所述申请的全部内容通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本公开提供了治疗或预防癌症和神经疾病的组合物、制剂和方法，所述方法通过向有需要的受试者给予包括15-羟基二十碳五烯酸(也被称为15-HEPE)或其衍生物的药物组合物来进行。
背景技术
细胞凋亡是基因调控和严格控制的过程，所述过程涉及从组织中消除有缺陷的细胞。在正常条件下，细胞凋亡和细胞增殖的速率是平衡的，从而维持体内平衡。在某些疾病状态下，细胞凋亡可能上调，从而引起造成组织损伤和功能丧失的不平衡。半胱天冬酶是对真核细胞的细胞凋亡至关重要的一组半胱氨酸蛋白酶。对半胱天冬酶级联反应的活化(如果完成)导致末端效应器半胱天冬酶-3——末端效应器半胱天冬酶的活化。
发明内容
在一些实施例中，本公开提供了治疗和/或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或其衍生物或包括15-HEPE或其衍生物的组合物。在一些实施例中，癌症选自以下各项：癌、CNS癌症、肝癌、肝细胞癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌以及肺癌。
在一些实施例中，本公开提供了治疗和/或预防有需要的受试者的神经障碍的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或其衍生物或包括15-HEPE或其衍生物的组合物。在一些实施例中，神经障碍选自以下各项：僵住症、癫痫、脑炎、脑膜炎、偏头痛、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化。
在一些实施例中，本公开提供了15-HEPE用于生产供治疗和/或预防受试者的癌症或神经障碍的药物用的用途。
在一些实施例中，本公开提供了一种促进有需要的受试者的正常细胞增殖的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种预防有需要的受试者的器官中细胞死亡的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种降低有需要的受试者的癌性肿瘤增殖的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种延迟有需要的受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的半胱天冬酶-3活性的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种使有需要的受试者的癌细胞对放射治疗敏感的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物，以及同时或之后使用放射来治疗受试者的癌细胞。
本文中公开的技术的其它特征和优点将从以下详细说明中变得清楚。
附图说明
图1示出了在100μg/ml的浓度下，化合物15(S)-HEPE EE和EPA EE均显示出对半胱天冬酶-3/7活性的明显抑制作用(其中化合物15(S)-HEPE EE作用更强)。
具体实施方式
本公开提供了包括15-HEPE的组合物以及使用所述组合物治疗和/或预防有需要的受试者的癌症和神经疾病的方法。
15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸是具有式(I)中所示出的通用结构的功能化脂肪酸。
Figure BDA0002777131820000021
根据本领域中已知的方法，15-HEPE可以由二十碳五烯酸(EPA)合成。如本文中所使用的，术语“15-HEPE”可以指代处于其游离酸形式的15-HEPE(例如，15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸；在式(I)中R＝R'＝H)和/或其衍生物(如符合式(I)的药学上可接受的酯(R≠H)、缀合物或盐(R是离子)或前述物质中任何物质的混合物)。15-HEPE的衍生物(例如，R≠H和/或R'≠H)可以替代使用。在一些实施例中，15-HEPE以游离酸形式(即，R＝H)使用。可替代地，在本公开的某些实施例中使用15-HEPE的药学上可接受的酯或盐。在一些实施例中，15-HEPE处于C1-4烷基酯形式(如甲酯(R＝CH3)或乙酯(R＝CH2CH3)形式)。15-HEPE是手性分子并且可以以15(S)-或15(R)-对映体形式、以对映体富集形式或作为外消旋混合物使用。本文中所使用的“15-HEPE”包括所有这些形式，对立体特异性没有限制。在另一个实施例中，15-HEPE包括15(S)形式：15(S)-羟基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸，或其衍生物。在一些实施例中，15-HEPE可以以乙酯形式使用。
如本文中所使用的，“EPA”指代二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸，也称为20:5n-3，一种ω-3脂肪酸。通过商业来源很容易获得EPA。
相应地，在本公开的一方面中，提供了一种治疗和/或预防受试者的癌症或神经疾病的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的包括15-HEPE的组合物。
本公开提供了用于治疗和/或预防癌症或神经疾病的15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
本公开提供了15-HEPE或包括15-HEPE的组合物用于生产供治疗和/或预防癌症或神经疾病的药物用的用途。
本公开还提供了15-HEPE的制剂和包括15-HEPE的制剂以及使用这些制剂治疗和/或预防癌症和神经障碍的方法。
本公开进一步提供了用于口服递送的包括15-HEPE的药物组合物。所述组合物可以包括药学上可接受的赋形剂。15-HEPE可以处于如本文中所讨论的任何形式。15-HEPE可以从约50mg至约3000mg存在。
15-羟基二十碳五烯酸(15-HEPE)
在一个实施例中，本公开的组合物包括作为活性成分的15-HEPE。15-HEPE是15-羟基二十碳五烯酸(一种可以通过本领域中已知的方法(如将二十碳五烯酸暴露于酶15-脂肪氧合酶)合成的化合物)的缩写。如本文中所使用的，术语“15-HEPE”指代处于其游离酸形式的15-HEPE(例如，15-羟基二十碳五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐或前述物质中的任何物质的混合物。15-HEPE的衍生物可以代替利用，虽然这不包括缺少15-HEPE的羟基的任何衍生化合物。本文中的术语“药学上可接受的”意指不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它成分相互作用的所讨论的物质。
在一个实施例中，15-HEPE处于酯形式(在本文中也被称为E-15-HEPE、15-HEPE EE或乙基-15-HEPE)。在另一个实施例中，15-HEPE包括15-HEPE的C1-C5烷基酯。在另一个实施例中，15-HEPE包括15-HEPE甲酯、15-HEPE丙酯或15-HEPE丁酯。在仍另一个实施例中，15-HEPE包括光学活性15(S)-羟基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸。此异构体可以以上文所讨论的形式中的任何形式使用。
在另一个实施例中，15-HEPE包括锂15-HEPE、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯15-HEPE或15-HEPE的任何其它酯或盐或15-HEPE的游离酸形式。
在各种实施例中，本公开提供了包括15-HEPE的药物组合物，例如，可口服递送的组合物。在一个实施例中，组合物包括治疗有效量的15-HEPE。在一个实施例中，药物组合物包括按重量计约0.1％至约99％、约1％至约95％、约5％至约90％的15-HEPE。
在一个实施例中，药物组合物包括按重量计约至少约70％、至少约80％或至少约90的15-HEPE。在一个实施例中，药物组合物包括按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的15-HEPE。
在另一个实施例中，15-HEPE以约1mg至约10000mg、25mg至约7500mg、约25mg至约5000mg、约50mg至约5000mg、约50mg至约3000mg、约75mg至约2500mg、或约100mg至约1000mg、例如，约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约5000mg、约5025mg、约5050mg、约5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约6075mg、约6100mg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约8000mg、约8025mg、约8050mg、约8075mg、约8100mg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约9875mg、约9900mg、约9925mg、约9950mg、约9975mg、或约10000mg的量存在于本公开的组合物中。
在一个实施例中，存在于本公开的组合物中的15-HEPE包括按重量计至少90％的15-HEPE。15-HEPE组合物可以包括甚至更高纯度的15-HEPE(例如，按重量计至少95％的15-HEPE或按重量计至少97％的15-HEPE)，其中15-HEPE处于在本文中列出的15-HEPE的任何形式。可以通过本文中提供的15-HEPE的描述中的任何描述来进一步定义15-HEPE的纯度(例如，杂质曲线)。
以上讨论了15-HEPE在药物组合物中的量以及其纯度。必需脂肪酸及其合成物的性质使得15-HEPE组合物可以在必需脂肪酸代谢级联反应中包括来自其它必需脂肪酸的部分。
在一个实施例中，本公开的组合物含有按重量计不超过约10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％或不超过约0.5％的其它ω-3脂肪酸(包括α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。在其它实施例中，基本上没有或没有这类其它ω-3脂肪酸存在。
在另一个实施例中，15-HEPE代表按重量计存在于本公开的组合物中的所有脂肪酸的至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％。
从15-HEPE的合成中可能存在一些剩余二十碳五烯酸。可能存在按重量计不超过约10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％或不超过约0.5％的EPA。可替代地，基本上没有或没有以尚未被修饰成羟基形式的形式存在的EPA。
剂型
一种根据本公开使用的组合物可以被配制为一个或多个剂量单位。本文中的术语“剂量单位(dose unit)”和“剂量单位(dosage unit)”指代含有适合于单次给药以提供治疗效果的量的治疗剂的药物组合物的一部分。这样的剂量单位可以每天给予一次至多次(即，1至约10、1至8、1至6、1至4或1至2次)，或者引出治疗反应所需要的多次。
在一些实施例中，本公开的组合物处于可口服递送的剂型或剂量单位的形式。适合剂型的非限制性实例包括片剂(例如，混悬片剂、咬混悬片剂、快速分散片剂、咀嚼片剂等)、囊片、胶囊(例如，软质或硬质明胶或HPMC胶囊)、锭剂、小袋、扁囊剂、糖剂、微丸、悬浮剂、酏剂、糖浆剂或合理地适合于口服给药的任何其它固体剂型。本文中的术语“口服递送”和“口服给药”包括药剂或组合物被放置在处于治疗中的受试者的口中(无论是否被吞下)的任何形式的递送。这因此包括颊部给药和舌下给药以及食管给药。
可替代地，本公开的组合物还可以被配制成用于直肠、局部或胃肠外(例如，皮下、肌肉内、静脉内以及皮内或输液)递送。
在讨论15-HEPE在本公开的组合物中的量时，这可以分为几种剂型。口服给药的大小是有限制的。如果一天向受试者给予高达4g的15-HEPE，则这可能是高达4颗胶囊，每颗胶囊提供1g的15-HEPE或高达16颗胶囊，每颗胶囊提供0.25g的15-HEPE(例如，每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16颗胶囊，每颗胶囊提供约0.25g至约1g的15-HEPE)。
本公开的组合物可以处于待被直接喝入或在摄入之前可以与食品或饮料混合的液体剂型或剂量单位的形式。适合的液体剂型的非限制性实例包括溶液、悬浮液、酏剂、糖浆剂、液体气溶胶制剂等等。
在另一个实施例中，本公开的组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文中的术语“药学上可接受的赋形剂”意指本身不是治疗剂的任何物质，所述物质用作将治疗剂递送至受试者或加入药物组合物中以改善其处理或储存特性或以允许或促进形成单位剂量的组合物的载剂或媒剂，并且不会产生不可接受的毒性或与组合物中的其它成分相互作用。仅通过实例，根据本公开的药物组合物可以包括以下各项中的一种或多种：抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、共溶剂、粘度助剂、悬浮助剂和亲脂相。
在一个实施例中，药物组合物包括一种或多种抗氧化剂(如抗坏血酸、棕榈酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、艾地苯醌、泛醌、阿魏酸、辅酶Q10、番茄红素、绿茶、儿茶酸、表没食子儿茶素3-没食子酸酯(EGCG)、绿茶多酚(GTP)、水飞蓟素、咖啡豆、白藜芦醇、葡萄籽、石榴提取物、染料木素(genistein)、碧萝芷、烟酰胺、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)等)。在一个实施例中，药物组合物包括约0.01wt.％至约2wt.％的抗氧化剂，例如约0.01wt.％、约0.02wt.％、约0.03wt.％、约0.04wt.％、约0.05wt.％、约0.06wt.％、约0.07wt.％、约0.08wt.％、约0.09wt.％、约0.1wt.％、约0.11wt.％、约0.12wt.％、约0.13wt.％、约0.14wt.％、约0.15wt.％、约0.16wt.％、约0.17wt.％、约0.18wt.％、约0.19wt.％、约0.2wt.％、约0.21wt.％、约0.22wt.％、约0.23wt.％、约0.24wt.％、约0.25wt.％、约0.26wt.％、约0.27wt.％、约0.28wt.％、约0.29wt.％、约0.3wt.％、约0.31wt.％、约0.32wt.％、约0.33wt.％、约0.34wt.％、约0.35wt.％、约0.36wt.％、约0.37wt.％、约0.38wt.％、约0.39wt.％、约0.4wt.％、约0.41wt.％、约0.42wt.％、约0.43wt.％、约0.44wt.％、约0.45wt.％、约0.46wt.％、约0.47wt.％、约0.48wt.％、约0.49wt.％、约0.5wt.％、约0.51wt.％、约0.52wt.％、约0.53wt.％、约0.54wt.％、约0.55wt.％、约0.56wt.％、约0.57wt.％、约0.58wt.％、约0.59wt.％、约0.6wt.％、约0.61wt.％、约0.62wt.％、约0.63wt.％、约0.64wt.％、约0.65wt.％、约0.66wt.％、约0.67wt.％、约0.68wt.％、约0.69wt.％、约0.7wt.％、约0.71wt.％、约0.72wt.％、约0.73wt.％、约0.74wt.％、约0.75wt.％、约0.76wt.％、约0.77wt.％、约0.78wt.％、约0.79wt.％、约0.8wt.％、约0.81wt.％、约0.82wt.％、约0.83wt.％、约0.84wt.％、约0.85wt.％、约0.86wt.％、约0.87wt.％、约0.88wt.％、约0.89wt.％、约0.9wt.％、约0.91wt.％、约0.92wt.％、约0.93wt.％、约0.94wt.％、约0.95wt.％、约0.96wt.％、约0.97wt.％、约0.98wt.％、约0.99wt.％、约1wt.％、约1.1wt.％、约1.2wt.％、约1.3wt.％、约1.4wt.％、约1.5wt.％、约1.6wt.％、约1.7wt.％、约1.8wt.％、约1.9wt.％、或约2wt.％的一种或多个抗氧化剂。
治疗方法
本文中所公开的组合物和制剂可以用于治疗癌症。在一个实施例中，癌症与和CNS、肺、肝、心脏、肾、肠、胃、一只或两只眼睛、纵隔、骨髓、腹膜后、皮肤、肠、关节、生殖器官、前列腺、乳房或其结合相关联的器官或组织相关联。在一些实施例中，给予15-HEPE以降低肿瘤增殖或延迟肿瘤生长。
在一些实施例中，给予15-HEPE以促进正常细胞增殖。
在一些实施例中，给予15-HEPE以使癌细胞辐射敏感并且在放射治疗中可以被用作放射增敏剂。
在一些实施例中，口服给予组合物。
在一些实施例中，15-HEPE是组合物中的唯一活性成分。在其它实施例中，组合物进一步包括用于影响纤维化治疗的附加药剂。
在本文中所公开的方法的一些实施例中，15-HEPE是组合物中的唯一活性成分。在一些实施例中，组合物进一步包括用于影响癌症或CNS疾病的附加药剂。
在一些实施例中，方法进一步包括在给予包括15-HEPE的组合物之前鉴别受试者为患有癌症或CNS疾病。在一些实施例中，方法进一步包括在给予包括15-HEPE的组合物之前鉴别受试者为具有发展癌症或CNS疾病的增加风险。在一些实施例中，鉴别步骤包括筛选与受试者相关联的核酸分子中的基因突变。在一些实施例中，鉴别步骤包括获得对与受试者相关联的血液和/或血清的分析。在一些实施例中，鉴别步骤包括检查与受试者相关联的组织。在一些实施例中，检查步骤包括分析与受试者相关联的组织学组织样品(例如，活检)。
在一些实施例中，本公开提供了15-HEPE用于生产供治疗和/或预防受试者的癌症或神经障碍的药物用的用途。
在一些实施例中，本公开提供了一种促进有需要的受试者的正常细胞增殖的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种预防有需要的受试者的器官中细胞死亡的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种降低有需要的受试者的癌性肿瘤增殖的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种延迟有需要的受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的半胱天冬酶-3活性的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
在一些实施例中，本公开提供了一种使有需要的受试者的癌细胞对放射治疗敏感的方法，所述方法包括向受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物，以及同时或之后使用放射来治疗受试者的癌细胞。
在一些实施例中，方法包括向受试者给予如本文中所公开的药物组合物，一天一次、一天两次、一天三次、或一天超过三次。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可以在本公开的实践中使用类似于或等效于在本文中所描述的方法和材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。本文中所提到的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献通过引用以其全文清楚地结合在此。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包括定义)为准。另外，本文中所描述的材料、方法和实例仅具有说明性并且不旨在具有限制性。
虽然本公开能够以各种形式来实施，但以下对几个实施例进行了描述，其中应当理解，本公开被认为是本公开的示例，而不是将本文中所公开的技术限制为所展示的具体实施例。标题仅为了方便起见而被提供并且不被解释为以任何方式限制本文中所公开的技术。在任何标题下所展示的实施例可以与在任何其它标题下所展示的实施例相结合。
除非另外清楚指明，否则在本申请中指定的各个定量值内使用的数值被描述为近似值，如同所述范围内的最小值和最大值之前均有单词“约”一样。这样，可以使用来自所述值的微小变化以获得与所述值基本上相同的结果。此外，这些范围的公开旨在作为连续范围(包括所列举的最小值与最大值之间的每个值)以及可以由这些值组成的任何范围。本文还公开了可以通过将所列举的数值分成任何其它所列举的数值来形成的任何比率和所有比率(以及任何这些比率的范围)。相应地，技术人员将理解的是，这些比率、范围以及比率的范围可以从本文中给出的数值毫无疑义地得出，并且在所有情况下，这些比率、范围以及比率的范围代表本公开的各种实施例。
如本文中所使用的，对疾病、障碍或病症的“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)至少部分地包括：(1)预防所述疾病、障碍或病症(即，在暴露于或易遭受所述疾病、障碍或病症但尚未经历或显示所述疾病、障碍或病症的症状的哺乳动物体内使所述疾病、障碍或病症的临床症状不发展)；(2)抑制所述疾病、障碍或病症(即，遏制或减少所述疾病、障碍或病症、或其临床症状的发展)；或(3)缓解所述疾病、障碍或病症(即，引起所述疾病、障碍或病症、或其临床症状的消退)。与给定疾病或障碍相关的术语“预防”意指：预防疾病发展的发生(如果没有发生)、预防所述疾病或障碍发生在可能易遭受所述障碍或疾病但尚未被诊断为患有所述障碍或疾病的受试者中、和/或预防疾病/障碍的进一步发展(如果已经发生了)。
本文中所使用的“有效量”指代对受试者给予治疗效果所需的活性组合物的量。如本文中所使用的“治疗有效量”指代使所治疗疾病、障碍或病症的一种或多种症状得到某种程度缓解的药剂或化合物的充足给药量。在一些实施例中，结果为疾病的征象、症状或原因的减少和/或缓和，或者生物系统的任何其它所期望的变化。例如，在一些实施例中，用于治疗用途的“有效量”是在没有不适当的不良副作用的情况下提供疾病症状在临床上显著降低所需的包括如本文中所公开的化合物的组合物的量。在一些实施例中，任何个案中的适当“有效量”使用技术(如剂量递增研究)来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。在其它实施例中，本文中所公开的化合物(如式(I)的化合物)的“有效量”是在没有不适当的不良副作用的情况下有效达到所期望的药理作用或治疗改进的量。在其它实施例中，理解的是，“有效量”或“治疗有效量”由于受试者的新陈代谢、年龄、体重和一般状况的变化、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度以及处方医生的判断而随受试者变化。本文中的术语“药学上可接受的”意指不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它成分相互作用的所讨论的物质。
无需进一步描述，相信本领域普通技术人员可以使用在前描述和以下说明性实例来生产并利用本公开的制剂以及实践所要求的方法。提供了以下工作实例以促进本公开的实践，并且其不被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
实例
在正常人类真皮成纤维细胞(NHDF)中评估化合物15(S)-HEPE EE和EPA EE对星孢菌素诱导的半胱天冬酶活化的潜在抑制作用。更具体地，在星孢菌素活化的NHDF中使用测试化合物进行的治疗结束时，在细胞裂解后使用特定荧光底物来测量半胱天冬酶3/7活性。
在第八次传代使用正常人类真皮成纤维细胞(NHDF)。在37℃，5％CO2下在补充有L-谷氨酰胺2mM、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10％的胎牛血清(FCS)的DMEM中培养细胞。
表1中示出了测试化合物。
表1：测试化合物
Figure BDA0002777131820000111
成纤维细胞接种在24孔板中并且在培养基中培养24小时。然后去除培养基并用含有或不含有(对照)测试化合物的分析培养基替换，并且将细胞预孵育24小时。在预孵育之后，培养基被含有诱导剂(在100nM的星孢菌素)并且含有或不含有(对照)测试化合物的分析培养基替换。然后将细胞孵育24小时。并行执行非刺激对照(无诱导剂)。以n＝3执行所有实验条件。
在孵育结束时，细胞层被裂解以便进行半胱天冬酶3/7活性测量并且也在并行进行相同处理的其它专用培养板上进行了蛋白质定量。由于在裂解缓冲液中用于半胱天冬酶活性的DTT干扰蛋白质定量，所以在不同的板中执行酶活性分析与蛋白质定量分析。
对于半胱天冬酶3/7活性测量，在执行细胞裂解之前，首先使用胰蛋白酶处理来分离细胞层并且将细胞层转移到微管中。
阳性对照是在50ng/ml下测试的重组人类活性半胱天冬酶-3(BD生物科学(BDBiosciences)，参考号：556471)。
通过以下缓冲液和试剂，成纤维细胞的细胞裂解物用或未用(对照)测试化合物处理48小时并且在最后24小时的孵育期间(非刺激对照除外)用或未用(对照)星孢菌素处理。
裂解缓冲液：含有EDTA、Triton X-100、NP-40和DTT的HEPES缓冲液(pH 7.4)分析缓冲液：含有NaCl、EDTA、NP-40、甘油和DTT的HEPES缓冲液(pH 7.4)
底物：在10μM(DMSO中母液为1.5mM)下测试的Ac-DEVD-AMC
参考抑制剂：0.1μM下测试的Ac-DEVD-CHO，半胱天冬酶3抑制剂
通过在细胞团块上加入100μl的裂解缓冲液/微管和冷冻/解冻循环来实现细胞裂解。
Ac-DEVD-AMC是针对半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7的合成四肽荧光底物并且含有在Asp-216的PARP切割位点的氨基酸序列。因此，四肽底物可以用于鉴别半胱天冬酶-3/7活性并且对其进行量化。酶裂解D与AMC之间的四肽，从而导致荧光AMC的释放，可以使用分光荧光计对其进行量化。
在此物质存在的情况下，在37℃在搅拌下，在分析缓冲液中孵育细胞裂解物(30μl/孔)或重组人类活性半胱天冬酶-3持续3小时(最终体积100μl)。在半胱天冬酶-3特异性抑制剂Ac-DEVD-CHO(0.1μM)存在的情况下，通过测试刺激对照条件来评估反应的特异性。并行地，还执行附加对照(含有底物的分析缓冲液)以测定背景信号。
在孵育结束时，使用分光荧光计(
Figure BDA0002777131820000122
Gemini，分子仪器(MolecularDevices))在波长λ激发380nm和λ发射440nm处测量由反应产物(裂解的Ac-DEVD-AMC)发出的荧光强度。
下表2和表3示出了MTT还原分析的结果以及细胞层的观察结果。
在阳性对照(在50ng/ml下测试的重组人类活性半胱天冬酶3)存在的情况下，检测到的半胱天冬酶-3/7活性非常强(无细胞对照)。
表2：15(S)-HEPE EE对孵育48小时之后成纤维细胞的活力的影响
Figure BDA0002777131820000121
Figure BDA0002777131820000131
图例
+：正常群体；+/-：生长下降：-：毒性；0：细胞死亡
g：化合物的晶粒；op：化合物的不透明性；*：形态修饰；ag：凝集细胞
sem：平均值的标准误差(标准差除以样品大小的平方根)
表3：EPA EE对孵育48小时之后成纤维细胞的活力的影响
Figure BDA0002777131820000132
图例
+：正常群体；+/-：生长下降：-：毒性；0：细胞死亡
g：化合物的晶粒；op：化合物的不透明性；*：形态修饰；ag：凝集细胞
sem：平均值的标准误差(标准差除以样品大小的平方根)
在对照条件中(表4和表5)，在非刺激成纤维细胞中的基础半胱天冬酶-3/7活性受到限制，其中信号相当接近背景对照。在100nM下测试的细胞凋亡诱导剂星孢菌素示出对半胱天冬酶-3/7活性的强刺激作用，其中在星孢菌素刺激条件与非刺激条件之间10倍增加(当考虑半胱天冬酶-3/7活性相对于蛋白质量的归一化时)。此外，当在反应混合物中加入0.1μM的抑制剂Ac-DEVD-CHO时，此活性完全被抑制，从而确定所检测的半胱天冬酶-3/7活性的特异性。这些结果验证了所述分析。
在此分析中，在6个浓度的相同范围(0.001、0.01、0.1、1、10和100μg/ml)下测试了两种测试化合物(即，15(S)-HEPE EE和EPA EE)。
当在从0.001至10μg/ml下测试时，化合物15(S)-HEPE EE示出对半胱天冬酶-3/7活性没有影响。然而，在最高浓度(100μg/ml)下，此化合物显示相反效果，15(S)-HEPE EE有非常强的抑制作用(83％的抑制)。
当在从0.001至10μg/ml下测试时，化合物EPA EE示出对半胱天冬酶-3/7活性没有影响。在最高浓度下，化合物EPA EE显示出对半胱天冬酶-3/7活性的非常强的抑制作用(61％的抑制)。
在100μg/ml的浓度下，化合物15(S)-HEPE EE和EPAEE均显示出对半胱天冬酶-3/7活性的明显抑制作用(其中化合物15(S)-HEPE EE作用更强)。
Figure BDA0002777131820000151
Figure BDA0002777131820000161
Figure BDA0002777131820000171
如图1中所示出的，在100μg/ml的浓度下，化合物15(S)-HEPE EE和EPAEE均显示出对半胱天冬酶-3/7活性的明显抑制作用(其中化合物15(S)-HEPE EE作用更强)。

Claims (24)

1.一种治疗和/或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述15-HEPE处于游离酸形式。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述15-HEPE处于酯化形式。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酯化形式是烷基酯形式。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述酯化形式是乙酯。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述酯化形式是甘油三酯形式。
7.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症选自以下各项：癌、CNS癌症、肝癌、肝细胞癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤-骨髓瘤以及CNS癌症。
8.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述15-HEPE包括15(S)-HEPE或其衍生物、基本上由15(S)-HEPE或其衍生物组成或由15(S)-HEPE或其衍生物组成。
9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述15-HEPE包括15(R)-HEPE或其衍生物、基本上由15(R)-HEPE或其衍生物组成或由15(R)-HEPE或其衍生物组成。
10.一种治疗和/或预防有需要的受试者的CNS疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述15-HEPE处于游离酸形式。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述15-HEPE处于酯化形式。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述酯化形式是烷基酯形式。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述酯化形式是乙酯。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述酯化形式是甘油三酯形式。
16.如权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述CNS疾病选自以下各项：僵住症、癫痫、脑炎、脑膜炎、偏头痛、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化。
17.如权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述15-HEPE包括15(S)-HEPE或其衍生物、基本上由15(S)-HEPE或其衍生物组成或由15(S)-HEPE或其衍生物组成。
18.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述15-HEPE包括15(R)-HEPE或其衍生物、基本上由15(R)-HEPE或其衍生物组成或由15(R)-HEPE或其衍生物组成。
19.一种促进有需要的受试者的正常细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
20.一种预防有需要的受试者的器官中细胞死亡的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
21.一种降低有需要的受试者的癌性肿瘤增殖的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
22.一种延迟有需要的受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
23.一种抑制有需要的受试者的半胱天冬酶-3活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。
24.一种使有需要的受试者的癌细胞对放射治疗敏感的方法，所述方法包括向所述受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物，以及同时或之后使用放射来治疗所述受试者的癌细胞。
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