CN116808224A - 用于治疗血管疾病的化合物组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗血管疾病的化合物或药物的药物组合以及相关组合物和使用方法；使用方法包括但不限于心血管疾病和勃起功能障碍的疗法。

Description

用于治疗血管疾病的化合物组合

技术领域

本文公开了用于治疗血管疾病的化合物或药物的药物组合以及相关组合物和使用方法。使用方法包括但不限于心血管疾病和勃起功能障碍的疗法。

背景技术

心血管疾病是在现代社会中十分重要的健康问题，随着产业发达，除了高盐高脂饮食之外，生活中摄入各种环境污染因子或是化学合成物，而导致心血管受损的可能性也逐年提升。

勃起功能障碍(ED)是近年来备受关注的问题。除了心理因素外，勃起功能障碍可能是由身体机能异常引起的。过去已有关于使用药物治疗和缓解ED的研究。

5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)是一种血管扩张药物，其作用是阻断cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)对供应各种组织的血管内壁平滑肌细胞中环GMP(cyclic GMP，cGMP)的降解作用。血管扩张的部分生理过程涉及血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，然后扩散到附近的血管平滑肌细胞。在所述血管平滑肌细胞处，NO激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase)，将三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)，这是上述系统的主要效应分子。PDE5抑制剂通过抑制PDE5酶的降解来延长cGMP的作用，PDE5存在于全身(Goldstein I,Lue TF,Padma-Nathan H,Rosen RC,Steers WD,Wicker PA(May1998)."Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.SildenafilStudy Group",The New England Journal of Medicine.338(20):1397-404)。PDE5抑制剂禁忌与α受体阻滞剂(alpha-blockers)、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或硝酸盐药物一起使用，这些药物会导致血压过低。PDE5抑制剂给药后可引起头痛、腹痛、腹泻、潮红、头晕、虚弱、瘙痒、红斑等。

迄今为止，仍然需要开发用于治疗或预防心血管疾病和ED的更安全和更有效的药物组合物或组合。

发明内容

本文涉及PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐与精氨酸和/或N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)组合令人惊讶地提高了PDE5抑制剂的反应速率。特别是缩短了反应时间，进一步清除了血管快速扩张产生的内源性自由基，从而保护了血管。

在一个实施方案中，本文涉及包含5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或其药学上可接受的盐、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的药物组合或药学组合物。

在一个实施方案中，本文涉及一种药物组合物，其包含PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明中的PDE5抑制剂选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)和/或它们的药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，PDE5抑制剂在如本文所述的药物组合或组合物中的量或剂量范围为约0.1％(w/w)至约50％(w/w)。PDE5抑制剂的量的某些实施方案包括但不限于约0.1％(w/w)至约45％(w/w)，约0.1％(w/w)至约40％(w/w)，约0.1％(w/w)至约35％(w/w)，约0.1％(w/w)至约30％(w/w)，约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，约0.1％(w/w)至约20％(w/w)，约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，约0.1％(w/w)至约2.5％(w/w)，约0.1％(w/w)至约1％(w/w)，约0.5％(w/w)至约50％(w/w)，约0.5％(w/w)至约45％(w/w)，约0.5％(w/w)至约40％(w/w)，约0.5％(w/w)至约35％(w/w)，约0.5％(w/w)至约30％(w/w)，约0.5％(w/w)至约25％(w/w)，约0.5％(w/w)至约20％(w/w)，约0.5％(w/w)至约15％(w/w)，约0.5％(w/w)至约10％(w/w)，约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，约0.5％(w/w)至约2.5％(w/w)，约0.5％(w/w)至约1％(w/w)，约1.0％(w/w)至约50％(w/w)，约1.0％(w/w)至约45％(w/w)，约1.0％(w/w)至约40％(w/w)，约1.0％(w/w)至约35％(w/w)，约1.0％(w/w)至约30％(w/w)，约1.0％(w/w)至约25％(w/w)，约1.0％(w/w)至约20％(w/w)，约1.0％(w/w)至约15％(w/w)，约1.0％(w/w)至约10％(w/w)，约1.0％(w/w)至约5％(w/w)，约5％(w/w)至约50％(w/w)，约5％(w/w)至约45％(w/w)，约5％(w/w)至约40％(w/w)，约5％(w/w)至约35％(w/w)，约5％(w/w)至约30％(w/w)，约5％(w/w)约25％(w/w)，约5％(w/w)至约20％(w/w)，约5％(w/w)至约15％(w/w)，约5％(w/w)至约10％(w/w)，约10％(w/w)至约50％(w/w)，约10％(w/w)至约45％(w/w)，约10％(w/w)至约40％(w/w)，约10％(w/w)至约35％(w/w)，约10％(w/w)至约30％(w/w)，约10％(w/w)至约25％(w/w)，约10％(w/w)至约20％(w/w)，约15％(w/w)至约50％(w/w)、约15％(w/w)至约45％(w/w)，约15％(w/w)至约40％(w/w)，约15％(w/w)到约35％(w/w)，约15％(w/w)至约30％(w/w)，约15％(w/w)至约25％(w/w)，约20％(w/w)至约50％(w/w)，约20％(w/w)至约45％(w/w)，约20％(w/w)至约40％(w/w)，约20％(w/w)至约35％(w/w)，约20％(w/w)至约30％(w/w)，约20％(w/w)至约25％(w/w)，约25％(w/w)至约50％(w/w)，约25％(w/w)至约45％(w/w)，约25％(w/w)至约40％(w/w)，约25％(w/w)至约35％(w/w)，约30％(w/w)至约50％(w/w)，约30％(w/w)至约45％(w/w)，约30％(w/w)至约40％(w/w)，约35％(w/w)至约50％(w/w)，约35％(w/w)至约45％(w/w)，约40％(w/w)至约50％(w/w)和约40％(w/w)至约45％(w/w)。

在一个实施方案中，如本文所述的药物组合或组合物中精氨酸的量在约4.0％(w/w)至约80％(w/w)的范围内。精氨酸的量的某些实施方案包括但不限于约4.0％(w/w)至约75％(w/w)，约4.0％(w/w)至约70％(w/w)，约4.0％(w/w)至约65％(w/w)，约4.0％(w/w)至约60％(w/w)，约4.0％(w/w)至约55％(w/w)，约4.0％(w/w)至约50％(w/w)，约4.0％(w/w)至约45％(w/w)，约4.0％(w/w)至约40％(w/w)，约4.0％(w/w)至约35％(w/w)，约4.0％(w/w)至约30％(w/w)，约4.0％(w/w)至约25％(w/w)，约4.0％(w/w)至约20％(w/w)，约4.0％(w/w)至约15％(w/w)，约4.0％(w/w)至约10％(w/w)，约10.0％(w/w)至约80％(w/w)，约10.0％(w/w)至约75％(w/w)，约10.0％(w/w)至约70％(w/w)，约10.0％(w/w)至约65％(w/w)，约10.0％(w/w)至约60％(w/w)，约10.0％(w/w)至约55％(w/w)，约10.0％(w/w)至约50％(w/w)，约10.0％(w/w)至约45％(w/w)，约10.0％(w/w)至约40％(w/w)，约10.0％(w/w)至约35％(w/w)，约10.0％(w/w)至ab约30％(w/w)，约10.0％(w/w)至约25％(w/w)，约10.0％(w/w)至约20％(w/w)，约10.0％(w/w)至约15％(w/w)，约15.0％(w/w)至约80％(w/w)，约15.0％(w/w)至约75％(w/w)，约15.0％(w/w)至约70％(w/w)，约15.0％(w/w)至约65％(w/w)，约15.0％(w/w)至约

60％(w/w)，约15.0％(w/w)至约55％(w/w)，约15.0％(w/w)至约50％(w/w)，约

15.0％(w/w)至约45％(w/w)，约15.0％(w/w)至约40％(w/w)，约15.0％(w/w)至约

35％(w/w)，约15.0％(w/w)至约30％(w/w)，约15.0％(w/w)至约25％(w/w)，约

15.0％(w/w)至约20％(w/w)，约20.0％(w/w)至约80％(w/w)，约20.0％(w/w)至约

75％(w/w)，约20.0％(w/w)至约70％(w/w)，约20.0％(w/w)至约65％(w/w)，约

20.0％(w/w)至约60％(w/w)，约20.0％(w/w)至约55％(w/w)，约20.0％(w/w)至约

50％(w/w)，约20.0％(w/w)至约45％(w/w)，约20.0％(w/w)至约40％(w/w)，约

20.0％(w/w)至约35％(w/w)，约20.0％(w/w)至约30％(w/w)，约20.0％(w/w)至约

25％(w/w)，约25.0％(w/w)至约80％(w/w)，约25.0％(w/w)至约75％(w/w)，约

25.0％(w/w)至约70％(w/w)，约25.0％(w/w)约65％(w/w)，约25.0％(w/w)至约

60％(w/w)，约25.0％(w/w)至约55％(w/w)，约25.0％(w/w)至约50％(w/w)，约

25.0％(w/w)至约45％(w/w)，约25.0％(w/w)至约40％(w/w)，约25.0％(w/w)至约

35％(w/w)，约25.0％(w/w)至约30％(w/w)，约30.0％(w/w)至约80％(w/w)，约

30.0％(w/w)至约75％(w/w)，约30.0％(w/w)至约70％(w/w)，约30.0％(w/w)至约

65％(w/w)，约30.0％(w/w)至约60％(w/w)，约30.0％(w/w)至约55％(w/w)，约

30.0％(w/w)至约50％(w/w)，约30.0％(w/w)至约45％(w/w)，约30.0％(w/w)至约

40％(w/w)，约30.0％(w/w)至约35％(w/w)，约35.0％(w/w)至约80％(w/w)，约

35.0％(w/w)至约75％(w/w)，约35.0％(w/w)至约70％(w/w)，约35.0％(w/w)至约

65％(w/w)，约35.0％(w/w)至约60％(w/w)，约35.0％(w/w)至约55％(w/w)，约

35.0％(w/w)至约50％(w/w)，约35.0％(w/w)至约45％(w/w)，约35.0％(w/w)至约

40％(w/w)，约40.0％(w/w)至约80％(w/w)，约40.0％(w/w)至约75％(w/w)，约

40.0％(w/w)至约70％(w/w)，约40.0％(w/w)至约65％(w/w)，约40.0％(w/w)至约

60％(w/w)，约40.0％(w/w)至约55％(w/w)，约40.0％(w/w)至约50％(w/w)，约

40.0％(w/w)至约45％(w/w)，约45.0％(w/w)至约80％(w/w)，约45.0％(w/w)至约

75％(w/w)，约45.0％(w/w)至约70％(w/w)，约45.0％(w/w)至约65％(w/w)，约

45.0％(w/w)至约60％(w/w)，约45.0％(w/w)至约55％(w/w)，约45.0％(w/w)至约

50％(w/w)，约50.0％(w/w)至约80％(w/w)，约50.0％(w/w)至约75％(w/w)，约

50.0％(w/w)至约70％(w/w)，约50.0％(w/w)至约65％(w/w)，约50.0％(w/w)至约60％(w/w)，约50.0％(w/w)至约55％(w/w)，约55.0％(w/w)至约80％(w/w)，约55.0％(w/w)至约75％(w/w)，约55.0％(w/w)/w)至约70％(w/w)，约55.0％(w/w)至约65％(w/w)，约55.0％(w/w)至约60％(w/w)，约60.0％(w/w)至约80％(w/w)，约60.0％(w/w)至约75％(w/w)，约60.0％(w/w)至约70％(w/w)，约60.0％(w/w)至约65％(w/w)，约65.0％(w/w)至约80％(w/w)，约65.0％(w/w)至约75％(w/w)，约65.0％(w/w)至约70％(w/w)，约70.0％(w/w)至约80％(w/w)，约70.0％(w/w)至约75％(w/w)，或约75.0％(w/w)至约80％(w/w)。

在一个实施方案中，N-乙酰半胱氨酸在如本文所述的药物组合或组合物中的量在约4％(w/w)至约80％(w/w)的范围内。精氨酸的量的某些实施方案包括但不限于约4.0％(w/w)至约75％(w/w)，约4.0％(w/w)至约70％(w/w)，约4.0％(w/w)至约65％(w/w)，约4.0％(w/w)至约60％(w/w)，约4.0％(w/w)至约55％(w/w)，约4.0％(w/w)至约50％(w/w)，约4.0％(w/w)至约45％(w/w)，约4.0％(w/w)至约40％(w/w)，约4.0％(w/w)至约35％(w/w)，约4.0％(w/w)至约30％(w/w)，约4.0％(w/w)至约25％(w/w)，约4.0％(w/w)至约20％(w/w)，约4.0％(w/w)至约15％(w/w)，约4.0％(w/w)至约10％(w/w)，约10.0％(w/w)至约80％(w/w)，约10.0％(w/w)至约75％(w/w)，约10.0％(w/w)至约70％(w/w)，约10.0％(w/w)至约65％(w/w)，约10.0％(w/w)至约60％(w/w)，约10.0％(w/w)至约55％(w/w)，约10.0％(w/w)至约50％(w/w)，约10.0％(w/w)至约45％(w/w)，约10.0％(w/w)至约40％(w/w)，约10.0％(w/w)至约35％(w/w)，约10.0％(w/w)至ab约30％(w/w)，约10.0％(w/w)至约25％(w/w)，约10.0％(w/w)至约20％(w/w)，约10.0％(w/w)至约15％(w/w)，约15.0％(w/w)至约80％(w/w)，约15.0％(w/w)至约75％(w/w)，约15.0％(w/w)至约70％(w/w)，约15.0％(w/w)至约65％(w/w)，约15.0％(w/w)至约60％(w/w)，约15.0％(w/w)至约55％(w/w)，约15.0％(w/w)至约50％(w/w)，约15.0％(w/w)至约45％(w/w)，约15.0％(w/w)至约40％(w/w)，约15.0％(w/w)至约35％(w/w)，约15.0％(w/w)至约30％(w/w)，约15.0％(w/w)至约25％(w/w)，约15.0％(w/w)至约20％(w/w)，约20.0％(w/w)至约80％(w/w)，约20.0％(w/w)至约75％(w/w)，约20.0％(w/w)至约70％(w/w)，约20.0％(w/w)至约65％(w/w)，约20.0％(w/w)至约60％(w/w)，约20.0％(w/w)至约55％(w/w)，约20.0％(w/w)至约50％(w/w)，约20.0％(w/w)至约45％(w/w)，约20.0％(w/w)至约40％(w/w)，约20.0％(w/w)至约35％(w/w)，约20.0％(w/w)至约30％(w/w)，约20.0％(w/w)至约25％(w/w)，约25.0％(w/w)至约80％(w/w)，约25.0％(w/w)至约75％(w/w)，约25.0％(w/w)至约70％(w/w)，约25.0％(w/w)约65％(w/w)，约25.0％(w/w)至约60％(w/w)，约25.0％(w/w)至约55％(w/w)，约25.0％(w/w)至约50％(w/w)，约25.0％(w/w)至约45％(w/w)，约25.0％(w/w)至约40％(w/w)，约25.0％(w/w)至约35％(w/w)，约25.0％(w/w)至约30％(w/w)，约30.0％(w/w)至约80％(w/w)，约30.0％(w/w)至约75％(w/w)，约30.0％(w/w)至约70％(w/w)，约30.0％(w/w)至约65％(w/w)，约30.0％(w/w)至约60％(w/w)，约30.0％(w/w)至约55％(w/w)，约30.0％(w/w)至约50％(w/w)，约30.0％(w/w)至约45％(w/w)，约30.0％(w/w)至约40％(w/w)，约30.0％(w/w)至约35％(w/w)，约35.0％(w/w)至约80％(w/w)，约35.0％(w/w)至约75％(w/w)，约35.0％(w/w)至约70％(w/w)，约35。0％(w/w)至约65％(w/w)，约35.0％(w/w)至约60％(w/w)，约35.0％(w/w)至约55％(w/w)，约35.0％(w/w)至约50％(w/w)，约35.0％(w/w)至约45％(w/w)，约35.0％(w/w)至约40％(w/w)，约40.0％(w/w)至约80％(w/w)，约40.0％(w/w)至约75％(w/w)，约40.0％(w/w)至约70％(w/w)，约40.0％(w/w)至约65％(w/w)，约40.0％(w/w)至约60％(w/w)，约40.0％(w/w)至约55％(w/w)，约40.0％(w/w)至约50％(w/w)，约40.0％(w/w)至约45％(w/w)，约45.0％(w/w)至约80％(w/w)，约45.0％(w/w)至约75％(w/w)，约45.0％(w/w)至约70％(w/w)，约45.0％(w/w)至约65％(w/w)，约45.0％(w/w)至约60％(w/w)，约45.0％(w/w)至约55％(w/w)，约45.0％(w/w)至约50％(w/w)，约50.0％(w/w)至约80％(w/w)，约50.0％(w/w)至约75％(w/w)，约50.0％(w/w)至约70％(w/w)，约50.0％(w/w)至约65％(w/w)，约50.0％(w/w)至约60％(w/w)，约50.0％(w/w)至约55％(w/w)，约55.0％(w/w)至约80％(w/w)，约55.0％(w/w)至约75％(w/w)，约55.0％(w/w)/w)至约70％(w/w)，约55.0％(w/w)至约65％(w/w)，约55.0％(w/w)至约60％(w/w)，约60.0％(w/w)至约80％(w/w)，约60.0％(w/w)至约75％(w/w)，约60.0％(w/w)至约70％(w/w)，约60.0％(w/w)至约65％(w/w)，约65.0％(w/w)至约80％(w/w)，约65.0％(w/w)至约75％(w/w)，约65.0％(w/w)至约70％(w/w)，约70.0％(w/w)至约80％(w/w)，约70.0％(w/w)至约75％(w/w)，或约75.0％(w/w)至约80％(w/w)。

在一个实施方案中，PDE5抑制剂、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的量范围为约0.1％(w/w)至约50％(w/w)、约4.0％(w/w)至约80％(w/w)和约4％(w/w)至约80％(w/w)。其中，PDE5抑制剂、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的量的某些实施方案在本文中所述的范围内。

在一个实施方案中，PDE5抑制剂在如本文所述的药物组合或组合物中的量在约0.5mg至约250mg的范围内。PDE5抑制剂的量的某些实施方案包括但不限于约0.5mg至约250mg、约0.5mg至约240mg、约0.5mg至约230mg、约0.5mg至约220mg、0.5mg至约210mg，约0.5mg至约200mg，约0.5mg至约190mg，约0.5mg至约180mg，约0.5mg至约170mg，约0.5mg至约160mg，约0.5mg至约150mg，约0.5mg至约140mg，约0.5mg至约130mg，约0.5mg至约120mg，约0.5mg至约110mg，约0.5mg至约100mg，约0.5mg至约90mg，约0.5mg至约80mg，约0.5mg至约70mg，约0.5mg至约60mg，约0.5mg至约50mg，约0.5mg至约40mg，约0.5mg至约30mg，约0.5mg至约20mg，约0.5mg至约10mg，约0.5mg至约5mg，约0.5mg至约1mg，约1mg至约250mg，约1mg至约240mg，约1mg至约230mg，约1mg至约220mg，约1mg至约210mg，约1mg至约200mg，约1mg至约190mg，约1mg至约180mg，约1mg至约170mg，约1mg至约160mg，约1mg至约150mg，约1mg至约140mg，约1mg至约130mg，约1mg至约120mg，约1mg至约110mg，约1mg至约100mg，约1mg至约90mg，约1mg至约80mg，约1mg至约70mg，约1mg至约60mg，约1mg至约50mg，约1mg至约40mg，约1mg至约30mg，约1mg至约20mg，约1mg至约10mg，约1mg至约5mg，约5mg至约250mg，约5mg至约240mg，约5mg至约230mg，约5mg至约220mg，约5mg至约210mg，约5mg至约200mg，约5mg至约190mg，约5mg至约180mg，约5mg至约170mg，约5mg至约160mg，约5mg至约150mg，约5mg至约140mg，约5mg至约130mg，约5mg至约120mg，约5mg至约110mg，约5mg至约100mg，约5mg至约90mg，约5mg至约80mg，约5mg至约70mg，约5mg至约60mg，约5mg至约50mg，约5mg至约40mg，约5mg至约30mg，约5mg至约20mg，约5mg至约10mg，约10mg至约250mg，约10mg至约240mg，约10mg至约230mg，约10mg至约220mg，约10mg至约210mg，约10mg至约200mg，约10mg至约190mg，约10mg至约180mg，约10mg至约170mg，约10mg至约160mg，约10mg至约150mg，约10mg至约140mg，约10mg至约130mg，约10mg至约120mg，约10mg至约110mg，约10mg至约100mg，约10mg至约90mg，约10mg至约80mg，约10mg至约70mg，约10mg至约60mg，约10mg至约50mg，约10mg至约40mg，约10mg至约30mg，约10mg至约20mg，约20mg至约250mg，约20mg至约240mg，约20mg至约230mg，约20mg至约220mg，约20mg至约210mg，约20mg至约200mg，约20mg至约190mg，约20mg至约180mg，约20mg至约170mg，约20mg至约160mg，约20mg至约150mg，约20mg至约140mg，约20mg至约130mg，约20mg至约120mg，约20mg至约110mg，约20mg至约100mg，约20mg至约90mg，约20mg至约80mg，约20mg至约70mg，约20mg至约20mg约60mg，约20mg至约50mg，约20mg至约40mg，约20mg至约30mg，约30mg至约250mg，30mg至约240mg，30mg至约230mg，30mg至约220mg，30mg至约210mg，约30mg至约200mg，约30mg至约190mg，约30mg至约180mg，约30mg至约170mg，约30mg至约160mg，约30mg至约150mg，约30mg至约140mg，约30mg至约130mg，约30mg至约120mg，约30mg至约110mg，约30mg至约100mg，约30mg至约90mg，约30mg至约80mg，约30mg至约70mg，约30mg至约60mg，约30mg至约50mg，约30mg至约40mg，约40mg至约250mg，40mg至约240mg，40mg至约230mg，40mg至约220mg，40mg至约210mg，40mg至约200mg，40mg至约190mg，40mg至约180mg，40mg至约170mg，40mg至约160mg，40mg至约150mg，40mg至约140mg，40mg至约130mg，40mg至约120mg，40mg至约110mg，40mg至约100mg，40mg至约90mg，40mg至约80mg，40mg至约70mg，40mg至约60mg，40mg至约50mg，约50mg至约250mg，50mg至约240mg，50mg至约230mg，50mg至约220mg，50mg至约210mg，50mg至约200mg，50mg至约190mg，50mg至约180mg，50mg至约170mg，50mg至约160mg，50mg至约150mg，50mg至约140mg，50mg至约130mg，50mg至约120mg，50mg至约110mg，50mg至约100mg，50mg至约90mg，50mg至约80mg，50mg至约70mg，50mg至约60mg，约60mg至约250mg，60mg至约240mg，60mg至约230mg，60mg至约220mg，60mg至约210mg，60mg至约200mg，60mg至约190mg，60mg至约180mg，60mg至约170mg，60mg至约160mg，60mg至约150mg，60mg至约140mg，60mg至约130mg，60mg至约120mg，60mg至约110mg，60mg至约100mg，60mg至约90mg，60mg至约80mg，60mg至约70mg，约70mg至约250mg，70mg至约240mg，70mg至约230mg，70mg至约220mg，70mg至约210mg，70mg至约200mg，70mg至约190mg，70mg至约180mg，70mg至约170mg，70mg至约160mg，70mg至约150mg，70mg至约140mg，70mg至约130mg，70mg至约120mg，70mg至约110mg，70mg至约100mg，70mg至约90mg，70mg至约80mg，约80mg至约250mg，80mg至约240mg，80mg至约230mg，80mg至约220mg，80mg至约210mg，80mg至约200mg，80mg至约190mg，80mg至约180mg，80mg至约170mg，80mg至约160mg，80mg至约150mg，80mg至约140mg，80mg至约130mg，80mg至约120mg，80mg至约110mg，80mg至约100mg，80mg至约90mg，约90mg至约250mg，90mg至约240mg，90mg至约230mg，90mg至约220mg，90mg至约210mg，90mg至约200mg，90mg至约190mg，90mg至约180mg，90mg至约170mg，90mg至约160mg，90mg至约150mg，90mg至约140mg，90mg至约130mg，90mg至约120mg，90mg至约110mg，90mg至约100mg，约100mg至约250mg，100mg至约240mg，100mg至约230mg，100mg至约220mg，100mg至约210mg，100mg至约200mg，100mg至约190mg，100mg至约180mg，100mg至约170mg，100mg至约160mg，100mg至约150mg，100mg至约140mg，100mg至约130mg，100mg至约120mg，100mg至约110mg，约110mg至约250mg，110mg至约240mg，110mg至约230mg，110mg至约220mg，110mg至约210mg，110mg至约200mg，110mg至约190mg，110mg至约180mg，110mg至约170mg，110mg至约160mg，110mg至约150mg，110mg至约140mg，110mg至约130mg，110mg至约120mg，约120mg至约250mg，120mg至约240mg，120mg至约230mg，120mg至约220mg，120mg至约210mg，120mg至约200mg，120mg至约190mg，120mg至约180mg，120mg至约170mg，120mg至约160mg，120mg至约150mg，120mg至约140mg，120mg至约130mg，约130mg至约250mg，130mg至约240mg，130mg至约230mg，130mg至约220mg，130mg至约210mg，130mg至约200mg，130mg至约190mg，130mg至约180mg，130mg至约170mg，130mg至约160mg，130mg至约150mg，130mg至约140mg约，130mg至约250mg，130mg至约240mg，130mg至约230mg，130mg至约220mg，130mg至约210mg，约130mg至约200mg，约130mg至约190mg，约130mg至约180mg，约130mg至约170mg，约130mg至约160mg，约130mg至约150mg，约130mg至约140mg，约140mg至约250mg，140mg至约240mg，140mg至约230mg，140mg至约220mg，140mg至约210mg，约140mg至约200mg，约140mg至约190mg，约140mg至约180mg，约140mg至约170mg，约140mg至约160mg，约140mg至约150mg，约150mg至约250mg，150mg至约240mg，150mg至约230mg，150mg至约220mg，150mg至约210mg，约150mg至约200mg，约150mg至约190mg，约150mg至约180mg，约150mg至约170mg，约150mg至约160mg，约200mg至约250mg，200mg至约240mg，200mg至约230mg，200mg至约220mg，或200mg至约210mg。

在一个实施方案中，如本文所述的药物组合或组合物中精氨酸或N-乙酰半胱氨酸的量在约25mg至约400mg的范围内。精氨酸或N-乙酰半胱氨酸的量的某些实施方案包括但不限于约25mg至约400mg，约25mg至约390mg，约25mg至约380mg，约25mg至约370mg，约25mg至约360mg，约25mg至约350mg，约25mg至约340mg，约25mg至约330mg，约25mg至约320mg，约25mg至约310mg，约25毫克至约300毫克，约25毫克至约290毫克，约25mg至约280mg，约25mg至约270mg，约25mg至约260mg，约25mg至约250mg，约25mg至约240mg，约25mg至约230mg，约25mg至约220mg，约25mg至约210mg，约25mg至约200mg，约25mg至约190mg，约25mg至约180mg，约25mg至约170mg，约25mg至约160mg，约25mg至约150mg，约25mg至约140mg，约25mg至约130mg，约25mg至约120mg，约25mg至约110mg，约25mg至约100mg，约25mg至约90mg，约25mg至约80mg，约25mg至约70mg，约25mg至约60mg，约25mg至约50mg，约25mg至约40mg，约25mg至约30mg，约30mg至约400mg，约30mg至约390mg，约30mg至约380mg，约30mg至约370mg，约30mg至约360mg，约30mg至约350mg，约30mg至约340mg，约30mg至约330mg，约30mg至约320mg，约30mg至约310mg，约30mg至约300mg，约30mg至约290mg，约30mg至约280mg，约30mg至约270mg，约30mg至约260mg，约30mg至约300mg，约30mg至约240mg，约30mg至约230mg，约30mg至约220mg，约30mg至约210mg，约30mg至约200mg，约30mg至约190mg，约30mg至约180mg，约30mg至约170mg，约30mg至约160mg，约30mg至约150mg，约30mg至约140mg，约30mg至约130mg，约30mg至约120mg，约30mg至约110mg，约30mg至约100mg，约30mg至约90mg，约30mg至约80mg，约30mg至约70mg，约30mg至约60mg，约30mg至约50mg，约30mg至约40mg，约40mg至约400mg，约40mg至约390mg，约40mg至约380mg，约40mg至约370mg，约40mg至约360mg，约40mg至约350mg，约40mg至约340mg，约40mg至约330mg，约40mg至约320mg，约40mg至约310mg，约40mg至约300mg，约40mg至约290mg，约40mg至约280mg，约40mg至约270mg，约40mg至约260mg，约40mg至约400mg，约40mg至约240mg，约40mg至约230mg，约40mg至约220mg，约40mg至约210mg，约40mg至约200mg，约40mg至约190mg，约40mg至约180mg，约40mg至约170mg，约40mg至约160mg，约40mg至约150mg，约40mg至约140mg，约40mg至约130mg，约40mg至约120mg，约40mg至约110mg，约40mg至约100mg，约40mg至约90mg，约40mg至约80mg，约40mg至约70mg，约40mg至约60mg，约40mg至约50mg，约50mg至约400mg，约50mg至约390mg，约50mg至约380mg，约50mg至约370mg，约50mg至约360mg，约50mg至约350mg，约50mg至约340mg，约50mg至约330mg，约50mg至约320mg，约50mg至约310mg，约50mg至约300mg，约50mg至约290mg，约50mg至约280mg，约50mg至约270mg，约50mg至约260mg，约50mg至约500mg，约50mg至约240mg，约50mg至约230mg，约50mg至约220mg，约50mg至约210mg，约50mg至约200mg，约50mg至约190mg，约50mg至约180mg，约50mg至约170mg，约50mg至约160mg，约50mg至约150mg，约50mg至约140mg，约50mg至约130mg，约50mg至约120mg，约50mg至约110mg，约50mg至约100mg，约50mg至约90mg，约50mg至约80mg，约50mg至约70mg，约50mg至约60mg，约75mg至约400mg，约75mg至约390mg，约75mg至约380mg，约75mg至约370mg，约75mg至约360mg，约75mg至约350mg，约75mg至约340mg，约75mg至约330mg，约75mg至约320mg，约75mg至约310mg，约75mg至约300mg，约75mg至约290mg，约75mg至约280mg，约75mg至约270mg，约75mg至约260mg，约75mg至约750mg，约75mg至约240mg，约75mg至约230mg，约75mg至约220mg，约75mg至约210mg，约75mg至约200mg，约75mg至约190mg，约75mg至约180mg，约75mg至约170mg，约75mg至约160mg，约75mg至约150mg，约75mg至约140mg，约75mg至约130mg，约75mg至约120mg，约75mg至约110mg，约75mg至约100mg，约75mg至约90mg，约75mg至约80mg，约100mg至约400mg，约100mg至约390mg，约100mg至约380mg，约100mg至约370mg，约100mg至约360mg，约100mg至约350mg，约100mg至约340mg，约100mg至约330mg，约100mg至约320mg，约100mg至约310mg，约100mg至约300mg，约100mg至约290mg，约100mg至约280mg，约100mg至约270mg，约100mg至约260mg，约100mg至约1000mg，约100mg至约240mg，约100mg至约230mg，约100mg至约220mg，约100mg至约210mg，约100mg至约200mg，约100mg至约190mg，约100mg至约180mg，约100mg至约170mg，约100mg至约160mg，约100mg至约150mg，约100mg至约140mg，约100mg至约130mg，约100mg至约120mg，约100mg至约110mg，约125mg至约400mg，约125mg至约390mg，约125mg至约380mg，约125mg至约370mg，约125mg至约360mg，约125mg至约350mg，约125mg至约340mg，约125mg至约330mg，约125mg至约320mg，约125mg至约310mg，约125mg至约300mg，约125mg至约290mg，约125mg至约280mg，约125mg至约270mg，约125mg至约260mg，约125mg至约1250mg，约125mg至约240mg，约125mg至约230mg，约125mg至约220mg，约125mg至约210mg，约125mg至约200mg，约125mg至约190mg，约125mg至约180mg，约125mg至约170mg，约125mg至约160mg，约125mg至约150mg，约125mg至约140mg，约125mg至约130mg，约150mg至约400mg，约150mg至约390mg，约150mg至约380mg，约150mg至约370mg，约150mg至约360mg，约150mg至约350mg，约150mg至约340mg，约150mg至约330mg，约150mg至约320mg，约150mg至约310mg，约150mg至约300mg，约150mg至约290mg，约150mg至约280mg，约150mg至约270mg，约150mg至约260mg，约150mg至约250mg，约150mg至约240mg，约150mg至约230mg，约150mg至约220mg，约150mg至约210mg，约150mg至约200mg，约150mg至约190mg，约150mg至约180mg，约150mg至约170mg，约150mg至约160mg，约175mg至约400mg，约175mg至约390mg，约175mg至约380mg，约175mg至约370mg，约175mg约360mg，约175mg至约350mg，约175mg至约340mg，约175mg至约330mg，约175mg至约320mg，约175mg至约310mg，约175mg至约300mg，约175mg至约290mg，约175mg至约280mg，约175mg至约270mg，约175mg至约260mg，约175mg至约250mg，约175mg至约240mg，约175mg至约230mg，约175mg至约220mg，约175mg至约210mg，约175mg至约200mg，约175mg至约190mg，约175mg至约180mg，约200mg至约400mg，约200mg至约390mg，约200mg至约380mg，约200mg至约370mg，约200mg至约360mg，约200mg至约350mg，约200mg至约340mg，约200mg至约330mg，约200mg至约320mg，约200mg至约310mg，约200mg至约300mg，约200mg至约290mg，约200mg至约280mg，约200mg至约270mg，约200mg至约260mg，约200mg至约2500mg，约200mg至约240mg，约200mg至约230mg，约200mg至约220mg，约200mg至约210mg，约225mg至约400mg，约225mg至约390mg，约225mg至约380mg，约225mg至约370mg，约225mg至约360mg，约225mg至约350mg，约225mg至约340mg，约225mg至约330mg，约225mg至约320mg，约225mg至约310mg，约225mg至约300mg，约225mg至约290mg，约225mg至约280mg，约225mg至约270mg，约225mg至约260mg，约225mg至约250mg，约225mg至约240mg，约225mg至约230mg，约225mg至约220mg，约225mg至约210mg，约225mg至约200mg，约250mg至约400mg，约250mg至约390mg，约250mg至约380mg，约250mg至约370mg，约250mg至约360mg，约250mg至约350mg，约250mg至约340mg，约250mg至约330mg，约250mg至约320mg，约250mg至约310mg，约250mg至约300mg，约250mg至约290mg，约250mg至about280mg，约250mg至约270mg，约250mg至约260mg，约275mg至约400mg，约275mg至约390mg，约275mg至约380mg，约275mg至约370mg，约275mg至约360mg，约275mg至约350mg，约275mg至约340mg，约275mg至约330mg，约275mg至约320mg，约275mg至约310mg，约275mg至约300mg，约275mg至约290mg，约275mg至约280mg，约300mg至约400mg，约300mg至约390mg，约300mg至约380mg，约300mg至约370mg，约300mg至约360mg，约300mg至约350mg，约300mg至约340mg，约300mg至约330mg，约300mg至约320mg，约300mg至约310mg，约325mg至约400mg，约325mg至约390mg，约325mg至约380mg，约325mg至约370mg，约325mg至约360mg，约350mg至约350mg，约325mg至约340mg，约325mg至约330mg，约350mg至约400mg，约350mg至约390mg，约350mg至约380mg，约350mg至约370mg，约350mg至约360mg，约375mg至约400mg，约375mg至约390mg，或约375mg至约380mg。

在一个实施方案中，如本文所述的药物组合或组合物包含约0.5mg至约250mg的PDE5抑制剂、约25mg至约400mg的精氨酸和约25mg至约400mg的N-乙酰半胱氨酸。如本文所述的药物组合或组合物的某些实施方案具有如本文所公开的量的PDE5抑制剂、N-乙酰半胱氨酸和精氨酸。

在一些实施方案中，PDE5抑制剂的量为约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,或50mg,精氨酸的量约为

225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274或275mg，和/或N-乙酰半胱氨酸的量为约225,226,227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,或275mg。在某个实施方案中，PDE5抑制剂的量为约20mg，精氨酸的量为约250mg，和/或N-乙酰半胱氨酸的量为约250mg。在某个实施例中，PDE5抑制剂的量为约20mg，精氨酸的量为约250mg，且N-乙酰半胱氨酸的量为约250mg。

在一个实施方案中，本文所述的药物组合或组合物的每日剂量是本文所述的PDE5抑制剂、精氨酸和/或N-乙酰半胱氨酸的剂量的两倍。在一个实施方案中，本文公开的药物组合或组合物每天施用两次，使得药物组合或组合物的日剂量是本文所述的PDE5抑制剂、精氨酸和/或N-乙酰半胱氨酸的剂量的两倍。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合或组合物中PDE5抑制剂的日剂量为约4mg至约100mg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合或组合物中精氨酸的日剂量为约20mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合或组合物中N-乙酰半胱氨酸的日剂量为约20mg至约1000mg。本文公开的药物组合或组合物的某些实施方案具有约40mg日剂量的PDE5抑制剂。本文公开的药物组合或组合物的某些实施方案具有约500mg日剂量的精氨酸。本文公开的药物组合或组合物的某些实施方案具有约500mg日剂量的N-乙酰半胱氨酸。本文公开的药物组合或组合物的某些实施方案具有约40mg的PDE5抑制剂的日剂量、约500mg的精氨酸的日剂量和/或约500mg的N-乙酰半胱氨酸的日剂量。

在一个实施方案中，在化合物组合中，本文公开的药物组合或组合物为液体制剂，其中西地那非的浓度为约1至1000nM，精氨酸的浓度为1至1000μM，和/或N-乙酰半胱氨酸的浓度为0.1至100mM。

在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物是速效的，和/或可以长期服用而副作用较小。

在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物是固体或液体制剂的形式；特别是胶囊、片剂或用于注射或口服的溶液。

本文还提供了一种在有此需要的受试者中治疗血管疾病的方法，包括向受试者投与或施用本文公开的药物组合物或药物组合。或者，本文涉及如本文中所公开的用于治疗血管疾病的药物组合物或药物组合。或者，本发明公开了所述组合在制备治疗血管疾病的药物中的用途；其中组合包括西地那非、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸。

在一个实施方案中，NAC和精氨酸可以增强PDE5抑制剂的作用并同时降低PDE5抑制剂的副作用。因此，本发明还提供了一种减少PDE5抑制剂副作用的方法，包括将NAC和精氨酸的组合或组合物与PDE5抑制剂一起给药。

在一个实施方案中，本文公开的剂量或施用量是有效量或治疗有效量。

在一个实施例中，本发明中的血管疾病选自勃起功能障碍、高山病、肺动脉高压、血管纤维化和血管硬化。

在一个实施方案中，本文公开的PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸是同时、依次或分开施用或投予的。

在一个实施方案中，本文公开的PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐与N-乙酰半胱氨酸是同时施用或投予的。

在进一步的实施方案中，PDE5抑制剂是西地那非或西地那非柠檬酸盐(sildenafil citrate)。

在一个实施方案中，与单独的PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐(例如西地那非或西地那非柠檬酸)相比，本文公开的组合或组合物产生协同效应。

在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物用于口服给药。

在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物每天给药一次、两次或三次；或者每周一次，两次，三次，四次，五次，六次或七次。在特定实施方案中，本文公开的药物组合或组合物每天给药两次。

在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物中的药剂是所述药剂的衍生物，包括但不限于其盐、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、互变异构体、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。如果没有另外说明，本文公开的组合或组合物中的药剂包括上述衍生物。

图式简单说明

图1显示以西地那非(SILD)处理血管内皮细胞时NO的释放量与处理时间之关系的量表图。

图2显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理血管内皮细胞10分钟后的血管内皮细胞NO释放量的量表图。

图3显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理血管内皮细胞10分钟后的血管内皮细胞一氧化氮合成酶表现量的量表图。

图4显示以西地那非(SILD)处理平滑肌细胞时平滑肌细胞cGMP表现量与处理时间之关系的量表图。

图5显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理平滑肌细胞10分钟后的平滑肌细胞cGMP表现量的量表图。

图6显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理血管内皮细胞10分钟后的血管内皮细胞自由基含量的量表图。

图7显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理血管内皮细胞10分钟后的血管层纤维化指标的量表图。

图8系显示分别以西地那非(SILD)、西地那非与N-乙酰半胱胺酸(SN)及西地那非与精胺酸与N-乙酰半胱胺酸(SAN)处理血管内皮细胞10分钟后的血管通透率的量表图。

具体实施方式

本申请主张于2022年2月9日提交的台湾地区专第111104639号利申请案的优先权。所述申请案的内容均通过引用整体并入本文。

如本文所用，“治疗”是指试图改变个体或被治疗细胞的自然过程的临床干预，并且可以为了预防目的或在临床病理学过程中进行。治疗的理想效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防或减少炎症和/或组织/器官损伤、降低疾病发生率、改善或缓解疾病状态及缓解或改善预后。

术语“药学上的”或“药学上可接受的”在本文中用作形容词时，是指对接受者基本上无毒且基本上无害。“药物组合物”进一步表示载体、溶剂、赋形剂和盐必须与组合物的活性成分(例如本发明的化合物)相容。本领域的普通技术人员应当理解，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可以互换，并且出于本申请的目的而如此使用。

本文公开的“个体”或“受试者”是脊椎动物。在某些实施例中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(如牛)、运动动物、宠物(如猫、狗和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施例中，脊椎动物是人类。

本文公开的“有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需治疗或预防结果的量。在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物中的PDE5抑制剂、精氨酸和/或NAC为有效量。

本文公开的物质，分子，药物或组合物的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及物质/分子于个体中引发期望的反应的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中物质/分子的任何毒性或有害作用被治疗有益作用抵消的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。通常但并非必然，因为预防剂量是在疾病发生之前或在疾病的早期阶段用于受试者，所以预防有效量将小于治疗有效量。在一个实施方案中，本文公开的组合或组合物中的PDE5抑制剂、精氨酸和/或NAC以治疗有效量存在。

如本文所公开的“联合”、“组合”、“一起”施用包括同时和以任何顺序相继施用。如本文所用，“组合疗法”或“组合”包括作为特定治疗方案的一部分施用PDE5抑制剂、精氨酸和NAC，旨在提供来自这些药物的共同作用的有益效果。

本文所用的“赋形剂”包括药学上可接受的载体或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒。在一个实施方案中，生理上可接受的载体是pH缓冲水溶液。

如本文所用，“约”表示约±1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％的变化。

本公开令人惊讶地发现，与单独使用PDE5抑制剂相比，PDE5抑制剂(优选西地那非)、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的组合或组合物可以增加PDE5抑制剂的反应速率或减少PDE5抑制剂的反应时间PDE5抑制剂，和/或显着增加细胞中一氧化氮合酶的表达。因此，本公开提供了包含PDE5抑制剂(优选西地那非)、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的药物组合以及使用该组合或组合物有效治疗血管疾病且副作用较小的方法。

几种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或其药学上可接受的盐已被卫生当局批准用于治疗勃起功能障碍，例如西地那非(SLID)、他达拉非和伐地那非。以往的实验发现，引起阴茎勃起的机制是一氧化氮(NO)从血管内皮细胞扩散到阴茎平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，从而增加环磷酸鸟苷的生成(cyclic guanosinemonophosphate,cGMP)，抑制钙离子流入，使细胞内钙离子浓度降低，使海绵体平滑肌松弛，海绵体因大量血液充血而勃起。而西地那非的角色则是抑制cGMP的水解，让cGMP可以持续作用，达到充血勃起的效用。根据西地那非的仿单，西地那非对经分离的人类海绵体没有直接松弛作用，但通过抑制负责海绵体中cGMP降解的5型磷酸二酯酶(PDE5)增强一氧化氮(NO)的作用。然而，西地那非亦具有多种副作用，除了使用后当下可能会造成包括头痛、胃痛、腹泻、潮红、晕眩、无力、搔痒及红疹等，多在服药后数分钟内发生，长期服用亦可能导致严重高血压，也会提高视觉短暂丧失、冠状动脉硬化等问题的发生率，这些副作用一般认为是血管扩张所导致。血管快速扩张会导致血管内皮细胞承受来自高血流的压力，此时会促进血管内皮细胞释放细胞内生性自由基，进而造成血管细胞受自由基破坏。

精氨酸是一种药物，可用作口服片剂和口服胶囊。已知在勃起过程中，L-精氨酸可被内皮一氧化氮合成酶催化生成一氧化氮，一氧化氮可迅速从血管内皮细胞释放至海绵体组织间隙，从而使海绵体动脉平滑肌细胞中的二价钙离子减少，引起平滑肌松弛，血流量增加。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有抗氧化作用，能促进细胞将谷胱甘肽二硫化物(GSSG)转化为谷胱甘肽(GSH)，而GSH是体内合成最有效抗氧化酶不可缺少的元素。此外，据报道，NAC对诱导型一氧化氮合酶(NOS)蛋白和NO产生抑制作用(Araki etal.,N-acetylcysteineinhibits induction of nitric oxide synthase in 3T3-L1 adipocytes,J UOEH 29(4):417-429(2007)；Bergamini et al.,N-acetylcysteine inhibits in vivo nitricoxide production by inducible nitric oxide synthase,NITRIC OXIDE:Biology andChemistry Vol.5,No.4,pp.349-360(2001)；Rota et al.,N-acetylcysteine negativelymodulates nitric oxide production in endotoxin-treated rats throughinhibition of NF-κB activation；Antioxidants&Redox Signaling,Vol.4,No.1(2004))。因此，NAC对NO产生造成不利影响，这与精氨酸带来的影响相反。

然而，本申请的发明出人意料地发现NAC与精氨酸的组合可以增强PDE5抑制剂的作用及/或反应速率、缩短反应时间并同时降低其副作用。

在药物组合中，PDE5抑制剂在本文中的使用量或剂量的实例包括但不限于约1mg至约500mg、约5mg至约490mg、约5mg至约450mg，约5mg至约400mg，约5mg至约350mg，约5mg至约300mg，约5mg至约250mg，约5mg至约200mg，约5mg至约175mg，约5mg至约150mg，约5mg至约125mg，约5mg至约100mg，约5mg至约90mg，约5mg至约80mg，约5mg至约70mg，约5mg至约60mg，约5mg至约50mg，约5mg至约40mg，约5mg至约30mg，约5mg至约20mg，约5mg至约10mg，约10mg至约480mg，约10mg至约470mg，约10mg至约460mg，约10mg至约450mg，约10mg至约440mg，约10mg至约430mg，约10mg至约420mg，约10mg至约410mg，约10mg至约400mg，约10mg至约390mg，约10mg至约380mg，约10mg至约370mg，约10mg至约360mg，约10mg至约350mg，约10mg至约340mg，约10mg至约330mg，约10mg至约320mg，约10mg至约310mg，约10mg至约300mg，约10mg至约290mg，约10mg至约280mg，约10mg至约270mg，约10mg至约260mg，约10mg至约250mg，约10mg至约240mg，约10mg至约230mg，约10mg至约220mg，约10mg至约210mg，约10mg至约200mg，约10mg至约190mg，约10mg至约180mg，约10mg至约170mg，约10mg至约160mg，约10mg至约150mg，约10mg至约140mg，约10mg至约130mg，约10mg至约120mg，约10mg至约110mg，约10mg至约100mg，约10mg至约90mg，约10mg至约80mg，约10mg至约70mg，约10mg至约60mg，约10mg至约50mg，约10mg至约40mg，约10mg至约30mg，约10mg至约20mg，约20mg至约450mg，约20mg至约400mg，约20mg至约350mg，约20mg至约300mg，约20mg至约250mg，约20mg至约200mg，约20mg至约175mg，约20mg至约150mg，约20mg至约125mg，约20mg至约100mg，约20mg至约90mg，约20mg至约80mg，约20mg至约70mg，约20mg至约60mg，约20mg至约50mg，约20mg至约40mg，约20mg至约30mg，约50mg至约450mg，约50mg至约400mg，约50mg至约350mg，约50mg至约300mg，约50mg至约250mg,从约50mg到约200mg,从约50mg到约175mg,从约50mg至约150mg，约50mg至约125mg，约50mg至约100mg，约50mg至约90mg，约50mg至约80mg，约50mg至约70mg，约50mg至约60mg，约100mg至约450mg，约100mg至约400mg，约100mg至约350mg，约100mg至约300mg，约100mg至约250mg，约100mg至约200mg，约100mg至约175mg，约100mg至约150mg，约100mg至约125mg，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克。

在药物组合中，精氨酸或N-乙酰半胱氨酸在本文中的使用量或剂量的实例包括但不限于约10mg至约2g、约10mg至约1.9g、约10mg至约1.8g，约10mg至约1.7g，约10mg至约1.6g，约10mg至约1.5g，约10mg至约1.4g，约10mg至约1.3g，约10mg至约1.2g，约10mg至约1.1g，约10mg至约1.0g，约10mg至约900mg，约10mg至约800mg，约10mg至约700mg，约10mg至约600mg，约10mg至约500mg，约10mg至约400mg，约10mg至约300mg，约10mg至约200mg，约10mg至约100mg，约10mg至约50mg，约10mg至约25mg，约100mg至约2g，约100mg至约1.9g，约100mg至约约1.8g，从约100mg到约1.7g，约100mg至约1.6g，约100mg至约1.5g，约100mg至约1.4g，约100mg至约1.3g，约100mg至约1.2g，从约100mg至约1.1g，约100mg至约1.0g，约100mg至约900mg，约100mg至约800mg，约100mg至约700mg，约100mg至约600mg，约100mg至约500mg，约100mg至约400mg，约100mg至约300mg，约100mg至约200mg，或约2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0g，或约950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、50、25或10毫克。

本文公开的组合或组合物通常包括一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用活性成分的方式和目的。通常，片剂制剂包括诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂及其混合物的材料。合适的稀释剂包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)、糖粉和纤维素衍生物粉。更具体地，稀释剂或填充剂的实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、葡聚糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、二元钙磷酸盐、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆如聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。如果需要，可以添加粘合剂。合适的粘合剂包括诸如纤维素(例如纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素)、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、淀粉、糖类(例如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖)、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、藻酸盐和阿拉伯树胶)和蜡。润滑剂通常用于片剂配方，以防止片剂和冲头粘在模具中。合适的润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。崩解剂也可以添加到组合或组合物中以分解剂型并释放化合物。合适的崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、波克立林钾、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。

PDE5抑制剂与精氨酸和NAC的组合或组合物可用于治疗血管疾病。令人惊讶的是，NAC和精氨酸的组合或组合物可以增强PDE5抑制剂的作用并同时降低PDE5抑制剂的副作用。因此，本文提供了一种治疗血管疾病的方法，包括向受试者施用有效量的PDE5抑制剂、精氨酸和NAC的组合或组合物。本公开还提供了一种用于治疗与PDE5抑制相关的疾病同时减少PDE5抑制的不利影响的方法，包括联合施用有效量的NAC和精氨酸以及PDE5抑制剂。

血管疾病的实例包括但不限于勃起功能障碍、高山病、肺动脉高压、血管纤维化和血管硬化。

组合的有益效果包括但不限于由所述药剂的组合产生的药代动力学和/或药效学共同作用。这些药剂的联合给药通常在规定的时间段内进行(通常为数分钟、数小时、数天或数周，具体取决于所选择的组合)。联合疗法旨在包括以顺序方式施用指定的治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂施用可以例如通过向受试者施用具有固定比例的每种药剂的单一口服剂型或以针对每种治疗剂的多种单一口服剂型施用来完成。可以通过任何合适的途径，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收来实现每种治疗剂的顺序或基本上同时施用。

在另一个实施方案中，本公开的组合和组合物可以肠胃外给药(例如，通过肌内、鞘内、静脉内和动脉内途径)，优选地，静脉内。通常，用于静脉内给药的本发明的化合物和组合物是在无菌等渗水性载体中的溶液，例如水、盐水、林格氏溶液或葡萄糖溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂。用于静脉内给药的组合和组合物可以任选地包括局部麻醉剂例如利多卡因(lignocaine)以减轻注射部位的疼痛。对于静脉内给药，本公开的组合和组合物可以作为无菌、干燥的冻干粉或无水浓缩物在密封容器如安瓿或小袋中提供，该容器指示活性剂的量。然后在静脉内给药前用合适的水性介质稀释这种粉末或浓缩物。可以在给药前与粉末或浓缩物一起提供装有无菌水、盐水溶液或其他适当水性介质的安瓿用于稀释。或者本公开的组合和组合物可以预混合的形式提供，以备施用。当本公开的组合和组合物通过静脉内输注给药时，它可以例如用含有无菌药物级水、盐水或其他合适介质的输液瓶分配。直肠给药可以通过使用由常规载体如可可脂、改性植物油和其他脂肪基质配制的栓剂来实现。栓剂可以使用众所周知的配方通过众所周知的方法配制，例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack PublishingCo.Easton,Pa.，第19版，1995，pp.1591-1597，通过引用并入本文。

用于治疗特定病症或病症的治疗有效剂量方案将取决于其性质和严重性，并且可以根据执业医师的判断通过标准临床技术来确定。此外，体外或体内测定可用于帮助确定最佳剂量。当然，构成治疗有效剂量的本发明化合物的量也取决于给药途径。

以下实施例以说明的方式提供，并不旨在限制本发明的范围。

实例

实验方法

药物制备

将西地那非、精氨酸、N-乙酰半胱氨酸和S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(S-nitroso-N-acetylpenicillamine，SNAP)溶解并稀释在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。具体制备如下溶液：含有100nM西地那非的溶液(以下简称SILD或“S”)；100nM西地那非和10mM N-乙酰半胱氨酸的混合溶液(以下简称“SN”)；100nM西地那非、150μM精氨酸和10mM N-乙酰半胱氨酸的混合溶液(以下简称“SAN”)；100nM西地那非和100μM S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)的混合溶液(以下简称“SS”)；和100nM西地那非、100μM SNAP和10mM N-乙酰半胱氨酸的混合溶液(以下简称“SSN”)。溶液储存在4℃的温度下。在人体/临床研究中使用的SAN组合为包含20毫克西地那非、250毫克精氨酸和250毫克NAC的药物组合。

细胞培养

从生物资源收集和研究中心(新竹)获得的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在Ham's F-12K(Sigma-Aldrich)中培养，其含有内皮细胞生长补充剂(Millipore)、肝素(Sigma-Aldrich)、2.2mg/mL的碳酸氢钠和10％ FBS(Gibco)。细胞使用第5至15代的HUVEC；人肺动脉血管平滑肌(PAVSM)细胞和生长培养基购自Lonza Inc.(Walkersville,MD.,USA)。细胞在37℃及5％CO₂的环境中生长。

细胞处理

HUVEC和PAVSM细胞分别在单元的上孔和下孔中生长至汇合(confluence)。每个上室(upper chamber)的培养基体积为1.5mL，每个下室(lowerchamber)的培养基体积为2.5mL。在存在或不存在S、SS、SN、SSN和SAN的情况下，用常规培养基处理汇合的HUVEC细胞0、10、20、30和60分钟。在细胞处理后立即收集HUVEC及PAVSM细胞的上清液，从而分析NO量。HUVEC细胞和PAVSM细胞在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中润洗，然后溶解在冰冷的6％三氯乙酸中以用于蛋白质提取。样品储存在-80°直至测定。

内皮细胞释放一氧化氮量的分析

使用NO测定试剂盒(Promega)评估一氧化氮量。细胞处理后，收集HUVEC的上清液用于NO检测试剂盒，按照制造商的说明，每孔加入200μL。使用微型读取器测量产品发出的相对亮度单位(RLU)。

内皮一氧化氮合酶表达量分析

使用eNOS测定试剂盒(Promega)评估内皮一氧化氮合酶(eNOS)活性。细胞处理后，将上清液板从培养箱中取出并在室温下平衡约30分钟，然后根据制造商的说明使用eNOS测定试剂(200μL/孔)。使用微型读取器测量产品发出的相对亮度单位(RLU)。

平滑肌细胞中cGMP的分析

经过药物处理0、10、20、30和60分钟的样品，并依据先前揭示内容测量cGMP和蛋白质(Garmaroudi et al.,Systems Pharmacology and Rational Polypharmacy:NitricOxide-Cyclic GMP Signaling Pathway as an Illustrative Example and Derivationof the General Case；PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY,DOI:10.1371/journal.pcbi.1004822March 17,2016)。cGMP的形成则通过免疫测定法测量，依据cGMP测定方法(Cayman Chemical Co.,Ann Arbor,MI)。

定量自由基ROS含量的检测方式

使用Cm-H2DCFDA ROS检测试剂盒(Invitrogen，Grand Island，NY，USA)进行ROS检测。对于无细胞(cell-free)ROS检测，将含有各种浓度PM2.5的100μL无血清培养基等分试样移液到黑色96孔板中，并与10μL含有Cm-H2DCFDA(终浓度25μM)的Hanks'Balanced SaltSolution(HBSS)混合，通过在37℃下预孵育30分钟激活。使用微型读取器于490nm激发(excitation)及530nm发射(emission)每10分钟测量一次ROS生成，最多2小时。这些值以相对萤光单位(Relative fluorescence uint)RFU形式呈现。为了检测细胞内ROS，将HUVEC与PM2.5一起孵育24小时，然后用PBS洗涤，并用含有Cm-H2DCFDA(终浓度25μM)的新鲜无血清培养基处理。然后立即使用Promega微型读取器测量样品。由2.5×104个处理过的活细胞产生的ROS水平由相同数量的活阴性对照细胞产生的ROS的百分比表示。

血管纤维化指数分析：检测自由基诱导的脂质过氧化(丙二醛 (malondialdehyde)，MDA)

如Richard等人过去所述(Richard et al.1992)，使用“MDA检测试剂盒”通过荧光光谱法测定MDA浓度，对HUVEC蛋白提取物中的脂质过氧化进行量化。通过平行测量已知MDA浓度的标准曲线来实现量化，结果表示为相对于对照的变化水平。

血管通透性分析：VEGFA释放量

使用VEGFA)测定试剂盒(Promega)评估血管内皮生长因子A(vascularendothelial growth factor A，VEGFA)的量。细胞处理后，将板从培养箱中移出并使其平衡至室温约30分钟，然后根据制造商的说明使用VEGFA测定试剂(200μL/孔)。使用微型读取器测量产品发射的540nm处的相对吸光度单位(Relative Absorbance Unit)。

SAN在人体中的功效测试

进行人体/临床研究，其中患有勃起功能障碍(ED)或血管疾病的患者使用包含20毫克西地那非、250毫克精氨酸和250毫克NAC的药物组合(即，SAN)进行治疗。服用SAN组合的受试者年龄在19至87岁之间。分析SAN的药代动力学和药效学以及SAN的功效，所述功效包括治疗ED和血管疾病的功效及本文实例中所描述货业妹习知关于测定NO、NOS、cGMP、ROS及血管纤维化指标的功效。本文采用本领域已知的ED和血管疾病的评价指标。关于ED，SAN的疗效则通过全球评估问卷、每日勃起记录、国际勃起功能指数(IIEF，经过验证的性功能问卷)及/或进行评估性伴侣问卷调查。

实验结果

实例1.SAN组合提高西地那非的反应速率并减少西地那非的反应时间

图1显示NO释放量与本文公开的药物或药物组合处理的血管内皮细胞的处理时间之间的关系。如图1所示，一氧化氮释放量随着SILD治疗时间的延长而增加。与对照组(用药0min)相比，用药10min时的一氧化氮释放量达到约1.6倍，用药20min时达到约2.6倍，在处理30分钟后的时间点达到约3.1倍，在处理60分钟后的时间点达到约3.5倍。图2显示血管内皮细胞分别经SILD、SN和SAN处理10分钟后血管内皮细胞一氧化氮释放量。如图2所示，药物治疗10分钟后，与对照组(不用药；作为参考)相比，SILD组(S)一氧化氮释放量达到1.6倍左右，SN组达到约2倍，SAN组达到约3.1倍。结果表明，仅用SAN处理10分钟即可达到与用SILD处理30分钟相同的NO释放效果；见图1和图2。也就是说，SAN组合中SILD的反应速率比单独的SILD快。

实例2.SAN组合增加一氧化氮合成酶的表达

图3显示血管内皮细胞分别经SILD、SN和SAN处理10分钟后血管内皮一氧化氮合成酶表达量的比例；SS和SSN也用于处理细胞(结果未显示在图3中)。与对照组(不加药；作为参考)相比，SILD(S)、SS、SN、SAN组的一氧化氮合成酶表达量分别达到2倍、2.5倍、2.4倍及2.8倍。结果显示，SAN组的内皮一氧化氮合成酶表达量明显高于单纯SILD组；见图3。

实例3.SAN组合增加了西地那非的作用和反应速率，并减少了西地那非的反应时 间

图4显示用西地那非(SILD)处理平滑肌细胞时平滑肌细胞的cGMP表达量与处理时间之间的关系。平滑肌细胞的cGMP含量反映血管舒张程度；如图4所示，cGMP的量随着SILD的作用时间增加。与对照组(药物处理0分钟；作为参考)相比，药物处理10、20、30及60分钟后，cGMP量分别达到2.6、3、4.7及5.5倍左。

图5显示平滑肌细胞分别用SILD、SN和SAN处理10分钟后平滑肌细胞cGMP表达量的比例。如图5所示，处理10分钟后，与对照组(不用药；作为参考)相比，SILD(S)组的cGMP量达到约2.6倍，SN组达到约2.7倍，SAN组达到约4.6倍。结果表明，细胞经过SILD处理后，平滑肌细胞的cGMP量增加；当用SAN处理细胞时，仅处理10分钟即可达到与用SILD处理30分钟相同的效果(见图4和图5)。也就是说，用SAN治疗的药物反应速度比只用SILD治疗的反应速度快。

实例4.SAN组合降低由西地那非引起的血管层纤维化指标和血管通透性

图6显示分别用SILD、SN和SAN处理血管内皮细胞10分钟后血管内皮细胞自由基含量的比例图。SILD处理后，血管内皮细胞因SILD引起的血管快速扩张而承受高血流量的压力，促进血管内皮细胞释放内源性自由基。图6显示细胞中ROS的量随着不同药物的处理而变化。与对照组(未经药物处理；作为参考)相比，SILD(S)组的ROS量达到约2.8倍，SN和SAN组达到约1倍。结果表明，通过本文公开的组合，特别是组合中的NAC，可以有效地减少在用SILD处理时产生的ROS的量。

图7显示血管内皮细胞分别经SILD、SN和SAN处理10分钟后血管层纤维化指标的比例。内源性自由基增多引起细胞脂质过氧化，进一步引起血管纤维化病变。图7显示不同药物处理后细胞内丙二醛(MDA)含量的变化。与对照组(未经药物处理；作为参考)相比，SILD组的MDA量达到约2.8倍，SN和SAN组达到约1倍。结果显示由本文公开的组合，特别是组合中的NAC有效地减少了由SILD产生的MDA的量。

图8显示血管内皮细胞分别用SILD、SN和SAN处理10分钟后血管通透性的比例。局部血管通透性增加是血管纤维化和血管硬化的指标之一，血管通透性因子VEGFA(血管内皮生长因子A)的增加引起血管纤维化和血管硬化。图8显示细胞中VEGFA的量随着不同药物的处理而变化。与对照组(未经药物处理；作为参考)相比，SILD(S)组的VEGFA量达到约3.9倍，SN和SAN组达到约1倍。结果显示由SILD处理引起的VEGFA的量被本文公开的组合有效减少，特别是组合中的NAC。

實例5.

进行人体/临床研究，其中勃起功能障碍患者用包含20mg西地那非、250mg精氨酸和250mg NAC的SAN组合治疗。确定当受试者在禁食状态下口服SAN组合时可以观察到最高血药浓度的时间；过去的数据表明，西地那非单独给药后吸收迅速，在30至120分钟(中位数60分钟内可观察到最高血药浓度，口服给药的平均绝对生物利用度(范围在25至63％之间)。西地那非的清除率尤其针对健康老年受试者(65岁或以上)进行了观察以往资料显示，单独服用西地那非后，老年受试者的清除率下降，其游离血浆浓度比年轻受试者(18-45岁)高40％。SAN组合的功效和安全性在随机、双盲、安慰剂对照试验中得到进一步评估。服用该药物的受试者年龄在19至87岁之间，患者因不同病因(器质性、心因性或混合性)而出现勃起功能障碍。通过全球评估问卷、每日勃起记录、国际勃起功能指数(IIEF，经过验证的性功能问卷)和性伴侣问卷调查来评估SAN的疗效。过去的数据显示，单独服用西地那非后西地那非改善的比例分别为62％(25毫克)、74％(50毫克)和82％(100毫克)，而安慰剂仅为25％。根据相关初步试验结果，发明人已预期SAN组合能够以更低的剂量、更快的反应/反应速率和/或更少的副作用达到与已知药物相同的疗效。

结果表明，本文公开的SAN组合可明显降低平滑肌细胞经SILD处理后产生的ROS量，减少ROS和VEGFA引起的细胞脂质过氧化，进一步降低异常增高的血管通透性和血管硬化的风险。

此外，本文公开的SAN组合令人惊讶地提高了SILD的反应速率，减少了反应时间，并清除了细胞中多余的自由基，从而达到保护血管和防止血管壁纤维化和长期使用后的血管硬化。因此，本文公开的用于治疗血管疾病的组合或组合物可以长期服用且副作用较小。

以上所述及说明仅为本发明较佳实施例的说明。本领域的技术人员可以根据本发明的一般知识和本文中公开的发明进行修改，但这些修改仍应处于本发明的精神范围内。

Claims (14)

1.一种药物组合，其包含5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或其药学上可接受的盐、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。

2.如权利要求1所述的药物组合，其中所述PDE5抑制剂选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。

3.如前述权利要求中任一项的药物组合，其中

PDE5抑制剂、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸的量分别为约0.1％(w/w)至约50％(w/w)、约4.0％(w/w)至约80％(w/w)及约4％(w/w)至约80％(w/w)的范围内；或

药物组合物包含约0.5mg至约250mg的PDE5抑制剂、约25mg至约400mg的精氨酸和约25mg至约400mg的N-乙酰半胱氨酸。

4.如权利要求1至3中任一项的药物组合，其还包含一种或多种选自抗细菌剂、抗真菌剂和杀菌剂的防腐剂。

5.如权利要求1至4中任一项的药物组合，其为固体或液体制剂的形式。

6.如权利要求6所述的药物组合，其为胶囊剂或片剂。

7.一种权利要求1至6中任一项的医药组合用于制备在有此需要的个体中治疗血管疾病的药剂的用途。

8.一种有效量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)、精氨酸及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂用于制备治疗与抑制PDE5相关的疾病的药剂的用途，所述NAC、精氨酸及PDE5抑制剂用于组合投与。

9.如权利要求7或8所述的用途，其中所述血管疾病选自勃起功能障碍、高山病、肺动脉高压、血管纤维化和血管硬化。

10.如利要求7至9中任一项的用途，与单独施用西地那非相比，其增加西地那非的反应速率或减少西地那非的反应时间。

11.如权利要求7至10中任一项的用途，所述药剂显着增加细胞中一氧化氮合成酶的表达。

12.如权利要求7至11中任一项所述的用途，其中所述PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐、精氨酸和N-乙酰半胱氨酸是用于同时、依次或分开投与的。

13.如权利要求7至12中任一项所述的用途，其中所述PDE5抑制剂是西地那非或西地那非柠檬酸盐。

14.如权利要求7至13中任一项所述的用途，其中所述药物组合或组合物一天投与两次。