TW202332450A - 化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，該化合物組合包含西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸。
Description
本發明係關於一種血管疾病治療藥，特別是關於一種化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途。
心血管疾病是在現代社會中十分重要的健康問題，隨著產業發達，除了高鹽高脂飲食之外，生活中攝入各種環境汙染因子或是化學合成物，而導致心血管受損的可能性也逐年提升。
另一方面性功能障礙是與近年來逐漸受到重視的生活水準息息相關的問題。性功能障礙除了心理上的因素之外，亦有可能因為身體機能的異常而引發，對此亦有先前研究利用藥物予以治療而改善性功能障礙。
西地那非(Sildenafil, SLID)為選擇性第五型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5, PDE-5)抑制劑，自從1998年3月被美國食品及藥物管理局(FDA)核准使用於男性勃起障礙(erectile dysfunction，ED)後，雖然陸續研發出相同藥理作用之藥物，但它仍是目前巿場上最廣泛使用於ED的PDE-5抑制劑。在先前的實驗中發現，導致陰莖勃起的機轉是透過一氧化氮(nitric oxide, NO)由血管內皮細胞擴散進入陰莖的平滑肌細胞，活化鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase, GC)，進而增加環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)的產生，抑制鈣離子的流入使細胞內鈣離子濃度降低，使海綿體的平滑肌鬆弛，大量的血液注入使海綿體充血勃起；而西地那非的角色則是抑制cGMP的水解，讓cGMP可以持續作用，達到充血勃起的效用。
但是西地那非亦具有多種副作用，除了使用後當下可能會造成包括頭痛、胃痛、腹瀉、潮紅、暈眩、無力、搔癢及紅疹等，多在服藥後數分鐘內發生，長期服用亦可能導致嚴重高血壓，也會提高視覺短暫喪失、冠狀動脈硬化等問題，此些副作用一般認為是起因於血管擴張所產生，血管快速擴張會導致血管內皮細胞承受來自高血流的壓力，此時會促進血管內皮細胞釋放細胞內生性自由基，進而造成血管細胞受自由基破壞。
氨基酸(Arginine)，是一種處方藥，可作為口服藥片和口服膠囊。已知在勃起過程中，左旋精氨酸(L-Arginine)可透過內皮細胞一氧化氮合成酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS）催化產生一氧化氮，並自血管內皮細胞快速釋放至海綿體組織間，使海綿體動脈平滑肌細胞內二價鈣離子量減少引起平滑肌舒張而使血流量增加。
乙醯半胱胺酸(N-acetylcysteine, NAC)具有抗氧化作用，是促進細胞將谷胱甘肽二硫化物(Glutathione disulfide, GSSG)轉化為谷胱甘肽(Glutathione, GSH)，而GSH是合成體內最有效的抗氧化酵素所不可或缺的元素。
申請人精心研究前述問題，發現若是在使用西地那非的同時，加入適當量的精胺酸及乙醯半胱胺酸(N-acetylcysteine, NAC)，能夠有效加快西地那非的作用速率，縮短作用時間，並且能夠進一步消除血管快速擴張所產生的細胞內生性自由基以保護血管。
緣此，本發明的目的在於提供一種化合物組合用製作血管疾病治療藥的用途，以提供作用速度快，能夠長期服用而低副作用的血管疾病治療藥。
本發明為解決習知技術之問題所採用的技術手段係提供一種化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，該化合物組合包含西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸，該血管疾病包含勃起障礙、高山症及肺動脈高壓。
本發明進一步提供一種如上述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中在該化合物組合中的該西地那非的濃度為1至1000nM，該精胺酸的濃度為1至1000μM，該乙醯半胱胺酸的濃度為0.1至100mM。
本發明進一步提供一種如上述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發明進一步提供一種如上述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入保存劑，該保存劑係自由抗菌劑、抗真菌劑、防腐劑所組成的群組選擇至少一種。
依照本發明所採用的技術手段，能夠提供作用速度快，能夠長期服用而低副作用的血管疾病治療藥。
以下雖參照圖式以說明本發明的實施例，但本發明並不限定於此。
本發明係提供一種化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，該化合物組合包含西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸。
藉由本發明之一實施例的包含西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸的化合物組合，能夠提供一種血管疾病治療藥，能夠加快西地那非的反應速度，並且減少西地那非反應所造成的副作用。
(1：藥品製備)
取西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸以磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate buffered saline, PBS)溶解，並製成100nM的西地那非溶液(以下稱為SILD)、100nM西地那非與10mM乙醯半胱胺酸的混合溶液(以下稱為SN)及100nM西地那非與150μM精胺酸與10mM乙醯半胱胺酸的混合溶液(以下稱為SAN)，並在 4°C 下儲存。
(2：細胞培養)
本發明實施例中所使用的細胞為人類血管上皮細胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC；取自生物資源保存及研究中心)，該細胞係以Ham’s F-12K(Sigma-Aldrich)進行培養，並加入上皮細胞生長添加物(Millipore)、肝素(Sigma-Aldrich)、2.2mg/mL的碳酸氫鈉及10%的仔牛血清(Gibco)，並於5%CO
2、37℃的環境下進行培養。
另有使用人類肺動脈血管平滑肌細胞(Human pulmonary artery vascular smooth muscle, PAVSM)，於5%CO
2、37℃的環境下進行培養。
(3：細胞的藥物處理)
將HUVEC和PAVSM細胞分別在Transwell®單元的上孔及下孔中培養至匯合。上孔的培養基體積為1.5mL，下孔的培養基體積為2.5mL。本發明中的藥物處理為將細胞分別以標準培養基中未加藥、加入S、加入SN及加入SAN的狀況下處理0、10、20、30、60分鐘。處理後立即收集上清液用於一氧化氮含量分析，HUVEC細胞及PAVSM細胞則以冰冷的PBS沖洗，接著溶解於冰冷的6%三氯乙酸中用於萃取蛋白質。樣品保存於-80℃下直到進行化驗。
(4：內皮細胞一氧化氮釋放量分析)
使用市售的一氧化氮測定試劑套組(Promega)評估一氧化氮含量。藥物處理後，收集經藥物處理0、10、20、30、60分鐘後的細胞上清液使用一氧化氮檢測試劑(200μL/孔)。使用微讀器測量測定產品發出的相對亮度單位(Relative Luminance Unit, RLU)。
圖1係顯示以西地那非(SILD)處理血管內皮細胞時NO的釋放量與處理時間之關係的量表圖。自圖1中可以看出一氧化氮的釋放量會隨著以SILD處理的反應時間增加，以對照組(藥物處理0分鐘)為基準，一氧化氮的釋放量經過藥物處理10分鐘後的時間點達到約1.6倍、20分鐘後的時間點達到約2.6倍、處理30分鐘後的時間點達到約3.1倍，處理60分鐘後的時間點達到約3.5倍。
圖2係顯示分別以SILD、SN及SAN處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞一氧化氮釋放量的量表圖。自圖2中可以看出以藥物處理10分鐘後，以對照組(未加入藥物)為基準，一氧化氮的釋放量以SILD處理時達到約1.6倍、以SN處理時達到約2倍、以SAN處理時達到約3.1倍。由上述結果可以看出以SILD處理細胞後，血管內皮細胞一氧化氮釋放量增加，而當以SAN處理細胞時，只要處理10分鐘便能夠達到與SILD處理30分鐘同等的效果(如圖1及圖2中標記處)，也就是說使用SAN處理相較於單獨使用SILD能夠提升藥物的反應速度。
(5：內皮細胞一氧化氮合成酶表現量分析)
使用市售的eNOS檢測試劑套組(Promega)測定血管內皮細胞的一氧化氮合成酶活性。以藥物處理10分鐘後，將上清液自培養箱中取出，使其平衡至室溫約30分鐘，然後使用eNOS檢測試劑(200μL/孔)。使用微讀器測量測定產品發出的相對亮度單位(Relative Luminance Unit, RLU)。
圖3係顯示分別以SILD、SN及 (SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞一氧化氮合成酶表現量的量表圖。自實驗的結果能夠得知血管內皮細胞經過藥物處理後，細胞內一氧化氮合成酶的表現量明顯提升，以對照組(未加入藥物)為基準，一氧化氮合成酶的表現量以SILD處理時達到約2倍、以SN處理時達到約2.4倍、以SAN處理時達到約2.8倍。由上述結果，能夠得知使用SAN處理相較於單獨使用SILD能夠顯著提升細胞內一氧化氮合成酶的表現量(如圖3標記處)。
(6：平滑肌細胞cGMP含量分析)
根據cGMP測定法(Cayman Chemical Co., AnnArbor, MI)，以免疫測定法處理經藥物處理0、10、20、30、60分鐘後的樣品並測定cGMP。
圖4係顯示以西地那非(SILD)處理平滑肌細胞時平滑肌細胞cGMP表現量與處理時間之關係的量表圖。平滑肌細胞中cGMP含量多寡反映出血管舒張的程度，由圖4中可知cGMP的量會隨著以SILD處理的反應時間增加，以對照組(藥物處理0分鐘)為基準，cGMP的量經過藥物處理10分鐘後的時間點達到約2.6倍、20分鐘後的時間點達到約3倍、處理30分鐘後的時間點達到約4.7倍，處理60分鐘後的時間點達到約5.5倍。
圖5係顯示分別以SILD、SN及SAN處理平滑肌細胞10分鐘後的平滑肌細胞cGMP表現量的量表圖。自圖5中可以看出以藥物處理10分鐘後，以對照組(未加入藥物)為基準，cGMP的量以SILD處理時達到約2.6倍、以SN處理時達到約2.7倍、以SAN處理時達到約4.6倍。由上述結果可以看出以SILD處理細胞後，平滑肌細胞cGMP量增加，而當以SAN處理細胞時，只要處理10分鐘便能夠達到與SILD處理30分鐘同等的效果(如圖4及圖5標記處)，也就是說使用SAN處理相較於單獨使用SILD能夠提升藥物的反應速度。
(7：定量自由基ROS含量檢測方式)
使用Cm-H
2DCFDA ROS檢測試劑套組（Invitrogen，Grand Island，NY，USA）進行ROS檢測研究。對於無細胞的ROS檢測，將等分試樣的100µL含每種濃度PM2.5的無血清培養基移入黑色96孔板中，並與10µL含Cm-H2DCFDA的HBSS（最終濃度25µM）混合，並透過預活化於-37°C孵育30分鐘。使用微讀器每10分鐘觀察一次以490nm激發的530nm發射光以測定ROS的生成，直至2小時。這些值以RFU表示。為了檢測細胞內ROS，將HUVEC與PM2.5±GTDE培養24小時，然後用PBS清洗，並用含有終濃度為25µM的Cm-H2DCFDA的新鮮的無血清培養基處理。之後立即使用Promega微讀器測量樣品。2.5×10
4個存活經處理的細胞產生的ROS水平表現為相等數量的存活控制組細胞產生的ROS的百分比。
圖6係顯示分別以SILD、SN及SAN處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞自由基含量的量表圖。使用SILD因血管快速擴張會導致血管內皮細胞承受來自高血流的壓力，此時會促進血管內皮細胞釋放細胞內生性自由基。自圖中可以看出細胞內ROS的量會隨著不同藥物處理而變化，以對照組(未加入藥物處理)為基準，ROS的量以SILD處理時達到約2.8倍、以SN處理及以SAN處理時皆為約1倍。自結果可知，於SILD中加入NAC能夠有效減少細胞以SILD處理時產生的ROS的量(如圖6標記處)。
(8：血管纖維化指標分析：自由基造成脂質過氧化(MDA)檢測)
使用如Richard等人(Richard
et al. 1992)所述的MDA分析試劑套組，透過螢光光譜法測定MDA的濃度以測定HUVEC蛋白萃取物中脂質的過氧化作用。透過平行測量已知MDA濃度的標準曲線進行定量，結果表示為對照組的水準變化。
圖7係顯示分別以SILD、SN及SAN處理血管內皮細胞10分鐘後的血管層纖維化指標的量表圖。內生性自由基增加會造成細胞脂質過氧化而導致血管纖維化病變。由圖中可以看出細胞內MDA的量會隨著不同藥物處理而變化，以對照組(未加入藥物處理)為基準，MDA的量以SILD處理時達到約2.8倍、以SN處理及以SAN處理時皆為約1倍。自結果可知，於SILD中加入NAC能夠有效減少細胞以SILD處理時產生的MDA的量(如圖7標記處)。
(9：血管通透率分析：VEGF-A釋放含量)
使用VEGF-A測定試劑盒（Promega）評估VEGF-A的量。細胞經過PM2.5處理後，將培養基自培養箱中移出並使其平衡至室溫約30分鐘，接著使用VEGFA分析試劑（200 µL /孔）處理。 處理後使用微讀器測量產物在540 nm處的相對吸光度單位。
圖8係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管通透率的量表圖。血管通透率局部增加是血管纖維化及硬化的指標之一，而血管通透因子VEGFA釋放含量增加會導致血管纖維化及硬化。由圖中可以看出細胞內VEGFA的量會隨著不同藥物處理而變化，以對照組(未加入藥物處理)為基準，VEGFA的量以SILD處理時達到約3.9倍、以SN處理及以SAN處理時皆為約1倍。自結果可知，於SILD中加入NAC能夠有效減少細胞以SILD處理時產生的VEGFA的量(如圖8標記處)。
由上述結果，能夠進一步得知本發明的SAN組合能夠明顯減少平滑肌細胞經過SILD處理後產生的ROS量，減少ROS所造成的細胞脂質過氧化及VEGF-A的含量，進一步減少血管通透性的異常上升，以及減少SILD的副作用的血管硬化的風險。
綜上所述，本發明的SAN組合，能夠提高SILD在人體內的反應速率，降低反應時間，並且除去細胞內的多餘自由基以達到保護血管，阻止長期使用後血管壁纖維化及硬化的功能，以提供一種可以長期服用且低副作用的血管疾病治療藥。
依照本發明的另一實施例的前述化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入至少一種藥學上可接受的賦形劑。
依照本發明的另一實施例的前述化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入保存劑，該保存劑係自由抗菌劑、抗真菌劑、防腐劑所組成的群組選擇至少一種。
以上之敘述以及說明僅為本發明之較佳實施例之說明，對於此項技術具有通常知識者當可依據以下所界定申請專利範圍以及上述之說明而作其他之修改，惟此些修改仍應是為本發明之發明精神而在本發明之權利範圍中。
圖1係顯示以西地那非(SILD)處理血管內皮細胞時NO的釋放量與處理時間之關係的量表圖。
圖2係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞NO釋放量的量表圖。
圖3係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞一氧化氮合成酶表現量的量表圖。
圖4係顯示以西地那非(SILD)處理平滑肌細胞時平滑肌細胞cGMP表現量與處理時間之關係的量表圖。
圖5係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理平滑肌細胞10分鐘後的平滑肌細胞cGMP表現量的量表圖。
圖6係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管內皮細胞自由基含量的量表圖。
圖7係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管層纖維化指標的量表圖。
圖8係顯示分別以西地那非(SILD)、西地那非與乙醯半胱胺酸(SN)及西地那非與精胺酸與乙醯半胱胺酸(SAN)處理血管內皮細胞10分鐘後的血管通透率的量表圖。
Claims (6)
- 一種化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，該化合物組合包含西地那非、精胺酸及乙醯半胱胺酸，該血管疾病包含勃起障礙、高山症及肺動脈高壓。
- 如請求項1所述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中在該化合物組合中的該西地那非的濃度為1至1000nM，該精胺酸的濃度為1至1000μM，該乙醯半胱胺酸的濃度為0.1至100mM。
- 如請求項1所述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項2所述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1所述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入保存劑，該保存劑係自由抗菌劑、抗真菌劑、防腐劑所組成的群組選擇至少一種。
- 如請求項2所述的化合物組合用於製作血管疾病治療藥的用途，其中將該化合物組合予以加入保存劑，該保存劑係自由抗菌劑、抗真菌劑、防腐劑所組成的群組選擇至少一種。
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