ES2895477T3 - Cápsulas y comprimidos revestidos de una mezcla de aceites de ácidos grasos - Google Patents

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Abstract

Un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o comprimido que consiste en: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos o están en forma de ácido libre; al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1; y opcionalmente al menos un ácido graso libre; y/o al menos un co-tensioactivo; y/o al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico; y/o al menos un ingrediente no activo seleccionado de dióxido de silicio coloidal, la crospovidona, la lactosa monohidratada, la lecitina, la celulosa microcristalina, el alcohol polivinílico, la povidona, el lauril sulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el talco, el dióxido de titanio y la goma xantana; y/o al menos un antioxidante; y/o al menos un súper desintegrante; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Cápsulas y comprimidos revestidos de una mezcla de aceites de ácidos grasos
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación se dirige en general a composiciones y preconcentrados que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos en una cápsula revestida o una forma de comprimido revestido adecuada para la administración oral, y a sus procedimientos de uso. Las cápsulas y los comprimidos desvelados en la presente son para su administración a un individuo para uso en el tratamiento terapéutico y/o la regulación de al menos un problema de salud, incluyendo, por ejemplo, los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia mixta, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio (IM).
En los seres humanos, el colesterol y los triglicéridos forman parte de complejos de lipoproteínas en el torrente sanguíneo y pueden separarse mediante ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado, se incorporan a las VLDL y se liberan en el plasma. Los niveles elevados de colesterol total (C total), de LDL-C y de apolipoproteína B (un complejo de membrana para el LDL-C y el VLDL-C) promueven la aterosclerosis humana y la disminución de los niveles de HDL-C y de su complejo de transporte; la apolipoproteína A también está asociada al desarrollo de la aterosclerosis. Además, la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en los seres humanos pueden variar directamente con el nivel de colesterol total y de colesterol LDL e inversamente con el nivel de colesterol HDL. Además, las investigaciones sugieren que el colesterol no-HDL es un indicador de hipertrigliceridemia, enfermedad vascular, enfermedad aterosclerótica y afecciones relacionadas. De hecho, NCEP ATP III especifica la reducción del colesterol no-HDL como objetivo del tratamiento.
Los ácidos grasos omega-3 pueden regular los niveles de lípidos plasmáticos, las funciones cardiovasculares e inmunitarias, la acción de la insulina y el desarrollo neuronal y la función visual. Los aceites marinos, también denominados comúnmente aceites de pescado, son una fuente de ácidos grasos omega-3, entre los que se encuentran el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), y se ha comprobado que regulan el metabolismo de los lípidos. Los aceites vegetales y los aceites microbianos también son fuentes de ácidos grasos omega-3. Los ácidos grasos omega-3 pueden tener efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo la hipertensión y la hipertrigliceridemia, y sobre la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 también pueden reducir los triglicéridos séricos, aumentar el colesterol HDL sérico, disminuir la presión arterial sistólica y diastólica y/o la frecuencia del pulso, y pueden reducir la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación sanguínea VII. Además, los ácidos grasos omega-3 son generalmente bien tolerados, sin dar lugar a efectos secundarios graves.
Se han desarrollado varias formulaciones de ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, una forma de mezcla de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos primarios omega-3, de cadena larga, poliinsaturados de aceite de pescado que contiene DHA y EPA, como los que se comercializan bajo la marca Omacor® / Lovaza™ / Zodin® / Seacor®. Véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. Núm. 5.502.077, 5.656.667, 5.698.594y 7.732.488. En particular, cada cápsula de 1000 mg de Lovaza™ contiene al menos 90% de ácidos grasos omega-3 éster etílico (84% EPA/DHA); aproximadamente 465 mg de éster etílico EPA y aproximadamente 375 mg de éster etílico DHA.
Sin embargo, la evidencia sugiere que los ácidos grasos de cadena larga y los alcoholes de hasta al menos C24 se interconvierten de forma reversible. Existen sistemas enzimáticos en el hígado, los fibroblastos y el cerebro que convierten los alcoholes grasos en ácidos grasos. En algunos tejidos, los ácidos grasos pueden volver a reducirse a alcoholes. El grupo funcional del ácido carboxílico de las moléculas de ácidos grasos es el objetivo de la unión, pero este grupo ionizable puede impedir que la molécula atraviese las membranas celulares, como las de la pared intestinal. En consecuencia, los grupos funcionales de los ácidos carboxílicos suelen estar protegidos como ésteres. El éster es menos polar que el ácido carboxílico y puede atravesar más fácilmente las membranas de las células grasas. Una vez en el torrente sanguíneo, el éster puede ser hidrolizado nuevamente al ácido carboxílico libre por la enzima esterasa en la sangre. Sin embargo, es posible que las enzimas plasmáticas no hidrolicen el éster con suficiente rapidez y que la conversión del éster en ácido carboxílico libre tenga lugar predominantemente en el hígado. Los ésteres etílicos de los ácidos grasos poliinsaturados también pueden ser hidrolizados a ácidos carboxílicos libres in vivo.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones y/o procedimientos para mejorar la liberación y aumentar la solubilización, digestión, biodisponibilidad y/o absorción de los ácidos grasos omega-3 in vivo, manteniendo la capacidad de atravesar las membranas celulares.
El documento WO 2005/123061 A1 se refiere al uso de al menos un ácido graso poliinsaturado junto con al menos un uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico.
El documento EP 1157692 A1 se dirige a una composición de ácidos grasos que comprende al menos 80% en peso de EPA y DHA (o sus derivados), en el que la relación EPA/DHA está entre 0,9 y 1,5, y otros ácidos w-3 C20, C21 y C22 son menos de 3% (véase el párrafo [0021]). La composición del documento EP 1157692 A1 constituida por los ésteres se obtiene preferentemente por transesterificación directa de los aceites de pescado en presencia de un C1-C3-alcanol adecuado y de un catalizador alcalino.
La presente divulgación se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que consiste en una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos o están en forma de ácido libre y al menos un tensioactivo no iónico como se define en las reivindicaciones, y opcionalmente otros componentes como se define en las reivindicaciones; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico una cápsula de gelatina o una forma de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos, triglicéridos; al menos un ácido graso libre; y al menos un tensioactivo; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 55% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un ácido graso libre comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso del al menos un ácido graso libre, en el que el EPA y el DHA estén en forma de ácido graso libre; y de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprenda al menos un revestimiento., como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 55% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un ácido graso libre seleccionado de ácido oleico; y de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un ácido graso libre seleccionado de ácido oleico; y aproximadamente 10 a aproximadamente 15% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 55% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un ácido graso libre comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso del al menos un ácido graso libre, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido graso libre; y de un 40% a un 50% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un dos tensioactivos seleccionados de polisorbato 20 y la lecitina; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprenden al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende: una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento , como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 60% a aproximadamente 70% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un dos tensioactivos seleccionados de polisorbato 20 y la lecitina; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos; y al menos un tensioactivo; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 80; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, tal como se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación también se dirige a un suplemento alimenticio o suplemento nutricional preconcentrado en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos; al menos un ácido graso libre; y al menos un tensioactivo; en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado de suplemento alimenticio o suplemento nutricional en forma de cápsula de gelatina o comprimido que comprende: una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo; en el que la cápsula de gelatina o la comprimido comprende al menos un revestimiento.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado de suplemento alimenticio o suplemento nutricional en forma de cápsula de gelatina o comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
La presente divulgación se dirige también a una composición farmacéutica en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido, y al menos un ácido graso libre, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos, al menos un ácido graso libre, y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio,
La presente divulgación también se dirige a un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos, al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, y en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación también se dirige a un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado farmacéutico que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre, y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, y en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación también se dirige a un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
La presente divulgación también se dirige a un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado farmacéutico que comprende: una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento, y en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa, para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra la viscosidad de los preconcentrados A-L.
La FIG. 2 muestra la distribución del tamaño promedio de las partículas de los preconcentrados A-F, I y J en los medios gástricos e intestinales.
La FIG. 3 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado A en medio gástrico.
La FIG. 4 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado B en medio gástrico.
La FIG. 5 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado C en medio gástrico.
La FIG. 6 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado D en medio gástrico.
La FIG. 7 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado E en medio gástrico.
La FIG. 8 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado F en medio gástrico.
La FIG. 9 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado I en medio gástrico.
La FIG. 10 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado J en medio gástrico.
La FIG. 11 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado A en medio intestinal.
La FIG. 12 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado B en medio intestinal.
La FIG. 13 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado C en medio intestinal.
La FIG. 14 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado D en medio intestinal.
La FIG.15 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado E en medio intestinal.
La FIG.16 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado F en medio intestinal.
La FIG.17 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado I en medio intestinal.
La FIG.18 muestra la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en el preconcentrado J en medio intestinal.
La FIG. 19 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis de Omacor®.
La FIG. 20 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para Omacor®.
La FIG. 21 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para Omacor®.
La FIG. 22 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado A.
La FIG. 23 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado A.
La FIG. 24 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado A.
La FIG. 25 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado B.
La FIG. 26 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado B.
La FIG. 27 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado B.
La FIG. 28 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado C.
La FIG. 29 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado C.
La FIG. 30 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado C.
La FIG. 31 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado D.
La FIG. 32 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado D.
La FIG. 33 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado D.
La FIG. 34 muestra la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis del preconcentrado E.
La FIG. 35 muestra el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado E.
La FIG. 36 muestra el porcentaje de lipólisis de EPA-EE, DHA-EE y K85EE total en diferentes puntos de tiempo para el preconcentrado E.
La FIG. 37 muestra el perfil de concentración plasmática frente al tiempo de la concentración lipídica total de EPA para el Ejemplo 14.
La FIG. 38 muestra el nivel de EPA en el suero sanguíneo a lo largo del tiempo tras la administración de comprimidos revestidos y no revestidos como se describe en el Ejemplo 22.
La FIG. 39 muestra el nivel de DHA en el suero sanguíneo a lo largo del tiempo tras la administración de comprimidos revestidos y no revestidos como se describe en el Ejemplo 22.
DESCRIPCIÓN
Los aspectos particulares de la divulgación se describen con mayor detalle a continuación. Los términos y definiciones utilizados en la presente solicitud y aclarados en la presente memoria pretenden representar el significado dentro de la presente divulgación.
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen una referencia plural a menos que el contexto dicte lo contrario.
Los términos "aproximadamente" y "alrededor" significan casi igual a un número o valor de referencia. Tal y como se utilizan en la presente memoria, los términos "aproximadamente" y "alrededor" deben entenderse en general como el ± 10% de una cantidad, frecuencia o valor especificado.
Los términos "administrar", "administración" o "administrando", tal y como se utilizan en la presente memoria, se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o recetar, ya sea por un profesional de la salud o su agente autorizado o bajo su dirección, una composición de acuerdo con la divulgación, y (2) poner, tomar o consumir por el propio paciente o persona, una composición de acuerdo con la divulgación.
La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas y de suplemento que comprenden una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un ácido graso libre formulado como cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, y comprimidos revestidos.
También se divulgan en la presente memoria preconcentrados que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo. En algunas realizaciones, los preconcentrados comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos, al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo. Los preconcentrados de la presente divulgación pueden producir dispersiones de tamaño de media de partícula bajo o muy bajo cuando se mezclan con un medio acuoso. Estas dispersiones pueden caracterizarse como nanoemulsiones, microemulsiones o emulsiones. Por ejemplo, se presume que al administrarlos, los preconcentrados producen dispersiones con los fluidos gástricos u otros fluidos fisiológicos, generando sistemas de administración de fármacos auto-nanoemulsionables (SNEDDS), sistemas de administración de fármacos auto-microemulsionables (SMEDDS) o sistemas de administración de fármacos auto-emulsionables (SEDDS).
Mezcla de aceites de ácidos grasos
Las composiciones de la presente divulgación comprenden al menos una mezcla de aceites de ácidos grasos. La mezcla de aceites de ácidos grasos comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "mezcla de aceites de ácidos grasos" incluye ácidos grasos, como los insaturados (por ejemplo, monoinsaturados, poliinsaturados) o saturados, así como ésteres aceptables para uso farmacéutico, ácidos libres, mono, di y triglicéridos, derivados, conjugados, precursores, sales y sus mezclas. En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende los ácidos grasos omega-3 EPA y DHA, en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos. En otras realizaciones, los ácidos grasos de la mezcla de aceites grasos están en forma de ácido libre.
El término "ácidos grasos omega-3" incluye los ácidos grasos omega-3 naturales y sintéticos, así como los ésteres aceptables para uso farmacéutico, los ácidos libres, los triglicéridos, los derivados, los conjugados (véase, por ejemplo, Zaloga et al., Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. Núm. 2004/0254357y Horrobin et al., Patente de los EE.UU. Núm. 6.245.811, precursores, sales y sus mezclas. Los ejemplos de aceites de ácidos grasos omega-3 incluyen, pero sin limitación, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3, como el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexaenoico (DHA) el ácido a-linolénico (ALA), el ácido heneicosapentaenoico (HPA), el ácido docosapentaenoico (DPA), el ácido eicosatetraenoico (ETA), el ácido eicosatrienoico (ETE) y el ácido octadecatetraenoico (es decir, ácido estearidónico, STA); ésteres de ácidos grasos omega-3 con glicerol, como los mono, di y triglicéridos; y ésteres de los ácidos grasos omega-3 y un alcohol primario, secundario y/o terciario, como, por ejemplo, ésteres metílicos de ácidos grasos y ésteres etílicos de ácidos grasos. Los ácidos grasos omega-3, los ésteres, los triglicéridos, los derivados, los conjugados, los precursores, las sales y/o las sus mezclas de acuerdo con la presente divulgación pueden utilizarse en su forma pura y/o como componente de un aceite, por ejemplo, como aceite marino (por ejemplo, aceite de pescado y concentrados de aceite de pescado purificados), aceites de algas, aceites microbianos y aceites vegetales.
La mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA. En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos. En otras realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende EPA y DHA en forma de ácido libre.
La mezcla de aceites de ácidos grasos de la presente divulgación puede comprender además al menos un ácido graso diferente a EPA y DHA. Los ejemplos de dichos ácidos grasos incluyen, pero sin limitación, los ácidos grasos omega-3 distintos de EPA y DHA y los ácidos grasos omega-6. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos un ácido graso diferente a EPA y DHA seleccionado de ácido a-linolénico (ALA), el ácido heneicosapentaenoico (HPA), el ácido docosapentaenoico (DPA), el ácido eicosatetraenoico (ETA), el ácido eicosatrienoico (ETE) y el ácido estearidónico (STA). En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso diferente a EPA y DHA es seleccionado de ácido linoleico, el ácido gammalinolénico (GLA), el ácido araquidónico (AA), el ácido docosapentaenoico (es decir, el ácido osbond) y sus mezclas. En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso diferente a EPA y DHA está en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido. En otras realizaciones, el al menos un ácido graso diferente a EPA y DHA está en forma de ácido libre.
Los ejemplos de otros ácidos grasos, o sus mezclas (mezclas de aceites de ácidos grasos) comprendidos en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, los ácidos grasos definidos en la Farmacopea Europea de Ésteres de Etilo Omega-3 90 y aceites marinos purificados, por ejemplo, la Farmacopea Europea de Triglicéridos de Ácidos Omega-3, la Farmacopea Europea de Ésteres de Etilo de Ácidos Omega-3 60, la monografía de la Farmacopea Europea de Aceite de Pescado Rico en Ácidos Omega-3, y/o por ejemplo, la monografía de aceite de pescado de la USP.
Los ejemplos comerciales de mezclas de aceites de ácidos grasos que comprenden diferentes ácidos grasos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitación: Incromega™ concentrados de aceite marino omega-3 como Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, Inglaterra); EPAX2050TG, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, y EPAX4020EE (EPAX es una filial propiedad de la empresa noruega Austevoll Seafood ASA); Omacor® / Lovaza™ / Zodin® / Seacor® producto farmacéutico acabado, K85EE, y AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS); MEG-3® concentrados de aceite de pescado EPA/DHA (Ocean Nutrition Canada); DHA FNO "Functional Nutritional Oil" y DHA CL "Clear Liquid" (Lonza); Superba™ Aceite de Krill (Aker); productos de omega-3 con DHA producidos por Martek; aceite de krill Neptune (Neptune); productos de aceite de hígado de bacalao y concentrado de aceite de pescado antirreflujo (TG) producidos por M0llers; aceite de pescado Lysi Omega-3; mezcla de aceite de hígado de bacalao Seven Seas Triomega® (Seven Seas); Fri Flyt Omega-3 (Vesterálens); y Epadel (Mochida). Dichas realizaciones comerciales prevén diversos ácidos grasos omega-3, combinaciones y otros componentes como resultado del procedimiento de transesterificación o del procedimiento de preparación para obtener el/los ácido/s graso/s omega-3 de diversas fuentes, tal como las marinas, las algas, las microbianas y las vegetales.
La mezcla de aceites de ácidos grasos de acuerdo con la presente divulgación puede derivarse de aceites animales y/o de aceites no animales. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos se deriva de al menos un aceite seleccionado de aceite marino, aceite de algas, aceite de origen vegetal y aceite microbiano. Los aceites marinos incluyen, por ejemplo, aceite de pescado, aceite de krill y composición lipídica derivada del pescado. Los aceites de origen vegetal incluyen, por ejemplo, el aceite de linaza, el aceite de canola, el aceite de semilla de mostaza y el aceite de soya. Los aceites microbianos incluyen, por ejemplo, los productos de Martek. En al menos una realización de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos se deriva de un aceite marino, como un aceite de pescado. En al menos una realización, el aceite marino es un aceite de pescado purificado.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, los ácidos grasos, como los ácidos grasos omega-3, de la mezcla de aceites de ácidos grasos están esterificados, como los ésteres de alquilo. Los ésteres de alquilo pueden incluir, pero sin limitación, ésteres de etilo, de metilo, de propilo y de butilo, y sus mezclas. En otras realizaciones, los ácidos grasos están en forma de triglicéridos.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos se obtiene mediante una transesterificación del aceite corporal de una especie de pescado graso procedente, por ejemplo, del aceite de anchoa o de atún, y posteriores procedimientos de purificación fisicoquímica, incluido el fraccionamiento de la urea seguido de una destilación molecular. En algunas realizaciones, la mezcla de petróleo crudo también puede someterse a un procedimiento de despojo para disminuir la cantidad de contaminantes ambientales y/o colesterol antes de la transesterificación.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos se obtiene utilizando técnicas de extracción de CO2 supercrítico o de cromatografía, por ejemplo, para concentrar el EPA y el DHA primarios de los concentrados de aceite de pescado. Las realizaciones comerciales de ácidos grasos en forma de triglicéridos de etilo abarcadas por la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, K85TG (Pronova BioPharma Norge AS). Las realizaciones comerciales de ácidos grasos en forma de ésteres etílicos abarcados por la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, K85EE (Pronova BioPharma Norge AS).
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos se obtiene hidrolizando una mezcla de aceites de ácidos grasos en forma de ésteres de etilo. Las realizaciones comerciales de ácidos grasos en forma de ácido libre abarcadas por la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, K85FA (Pronova BioPharma Norge AS).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, al menos un uno de los ácidos grasos omega-3 de la mezcla de aceites de ácidos grasos tiene una configuración cis. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, el ácido (all-Z)-9,12,15-octadecatrienoico (ALA), el ácido (all-Z)-6,9,12,15-octadecatetraenoico (STA), el ácido (all-Z)-11,14,17-eicosatrienoico (ETE), el ácido (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA), el ácido (all-Z)-4,7,10,13,16,19- docosahexaenoico (DHA), el ácido (all-Z)-8,11,14,17-eicosatetraenoico (EtA), el ácido (all-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenoico (DPA), el ácido (all-Z)-6,9,12,15,19-heneicosapentaenoico (HPA); el ácido (all-Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico, el ácido (all-Z)-4,7,10,13,16-docosapentaenoico (ácido osbond), el ácido (all-Z)-9,12-octadecadienoico (ácido linoleico), el ácido (all-Z)-5,8,11,14-eicosatetraenoico (AA), el ácido (all-Z)-6,9,12-octadecatrienoico (GLA); el ácido (Z)-9-octadecenoico (ácido oleico), el ácido 13(Z)-docosenoico (ácido erúcico), el ácido (R-(Z))-12-hidroxi-9-octadecenoico (ácido ricinoleico).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la proporción en peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre 1:10 y 10:1, entre 1:8 y 8:1, entre 1:6 y 6:1, entre 1:5 y 5:1, entre 1:4 y 4:1, entre 1:3 y 3:1, o entre 1:2 y 2:1. En al menos una realización, la proporción en peso de EPA:DHa de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 2:1. En al menos una realización, la proporción en peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 2:1. En al menos una realización, la proporción en peso de EPA:DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos oscila entre 1,2 y 1,3 aproximadamente.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones y/o preconcentrados comprenden uno o más ácidos grasos, o sus mezclas, en forma de ácido libre. Sin suscribir a ninguna teoría, se presume que los ácidos grasos en forma de ácido libre pueden potenciar o mejorar la lipólisis en el organismo. Por ejemplo, la adición de al menos un ácido graso en forma de ácido libre puede potenciar o mejorar la interconversión de los ésteres de ácidos grasos y/o triglicéridos a la forma de ácido graso libre para una absorción eficiente. Los ácidos grasos libres pueden, por ejemplo, proporcionar una mayor o mejor hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción o cualquier combinación de los mismos de los ácidos grasos in vivo.
Los ejemplos de ácidos grasos libres incluyen, pero sin limitación, los ácidos grasos poliinsaturados como el EPA, el DHA, el ácido a-linolénico (ALA), el ácido heneicosapentaenoico (HPA), el ácido docosapentaenoico (DPA), el ácido eicosatetraenoico (ETA) el ácido eicosatrienoico (ETE), el ácido estearidónico (STA), el ácido linoleico, el ácido gamma-linolénico (GLA), el ácido araquidónico (AA), el ácido osbónico, el ácido oleico, el ácido ricinoleico, el ácido erúcico y sus mezclas, en forma de ácido libre.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones comprenden una mezcla de aceite de ácido graso en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido y al menos un ácido graso libre, tal como al menos un ácido graso libre comprendiendo al menos 80% de ácidos grasos omega-3 en peso del al menos un ácido graso libre, tal como al menos 90% de ácidos grasos omega-3 en peso del al menos un ácido graso libre. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido y al menos un ácido graso libre es seleccionado de ácido oleico, el ácido ricinoleico, el ácido linoleico y el ácido erúcico. En una realización, el al menos un ácido graso libre comprende ácido oleico o ácido linoleico.
En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso libre comprende al menos 75% de EPA y DHA en peso del al menos un ácido graso libre. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el al menos un ácido graso libre comprende al menos 80% en peso, al menos 85% en peso, al menos 90% en peso, o al menos un 95% de EPA y DHA, en peso del al menos un ácido graso libre. En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso libre comprende aproximadamente 80% de EPA y DHA en peso del al menos un ácido graso libre, tal como, por ejemplo, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o cualquier número intermedio, en peso del al menos un ácido graso libre. El al menos un ácido graso libre puede utilizarse en forma pura y/o como componente de un aceite, por ejemplo, como aceite marino (por ejemplo, aceite de pescado y concentrados de aceite de pescado purificados), aceite microbiano y aceites vegetales.
En algunas realizaciones, el al menos un ácido graso libre comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de EPA y DHA en peso del al menos un ácido graso libre, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 75% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 95%, y además, por ejemplo, de aproximadamente 90% a aproximadamente 95% en peso del al menos un ácido graso libre, o cualquier número intermedio. En al menos una realización, el al menos un ácido graso libre comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 85% de EPA y DHA, en peso del al menos un ácido graso libre, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso, tal como, por ejemplo, un 84%, en peso del al menos un ácido graso libre.
Farmacéutica
En las composiciones farmacéuticas, preconcentrados y sistemas de la presente divulgación, la mezcla de aceites de ácidos grasos actúa como un ingrediente farmacéutico activo (API). La mezcla de aceites de ácidos grasos está presente en una cantidad aceptable para uso farmacéutico. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad eficaz para uso farmacéutico" significa una cantidad suficiente para tratar, por ejemplo, reducir y/o aliviar los efectos, síntomas, etc., de al menos un problema de salud en un individuo que lo necesita. La mezcla de aceites de ácidos grasos no comprende un agente activo adicional.
En la composición farmacéutica, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos. Por ejemplo, en una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, como al menos 85%, al menos 90%, o al menos 95%, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos. En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende aproximadamente 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tal como, por ejemplo, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o cualquier número intermedio, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 75% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 88%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, y además, por ejemplo, de aproximadamente 90% ya aproximadamente 95% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites grasos, o cualquier número intermedio: En al menos una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 85% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tal como por ejemplo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88%, tal como por ejemplo aproximadamente 84%, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 95% de EPA o DHA, o EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender otros ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, la presente divulgación abarca al menos 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En una realización, por ejemplo, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende desde aproximadamente 75% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende al menos 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos.
En otra realización, la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende desde aproximadamente 75% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende al menos 90% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceite de ácidos grasos, y en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende ácido a-linolénico (ALA).
En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, y además comprende ácido docosapentaenoico (DPA).
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, y además comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% ácido (all-Z omega-3)-6,9,12,15,18-heneicosapentaenoico (HPA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
En otra realización, la mezcla de aceite de ácido graso comprende desde aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y desde el 1% a aproximadamente 4% de ácidos grasos distintos de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que los ácidos grasos distintos de EPA y DHA tienen átomos de carbono C20, C21 o C22.
En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender K85EE o AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS). En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender K85TG (Pronova BioPharma Norge AS). En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos puede comprender K85FA (BioPharma Norge AS).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones farmacéuticas proporcionan una biodisponibilidad mejorada, como por ejemplo, un aumento de la biodisponibilidad superior a aproximadamente 40%, tal como, por ejemplo, un aumento de aproximadamente 80%.
Productos EPA y DHA
En al menos una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos un 95% es EPA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos 95% es EPA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 90% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos 95% es EPA.
En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos 95% es DHA. Por ejemplo, en una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 80% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos 95% es DHA. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 90% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, de los cuales al menos 95% es DHA.
Suplemento
La presente divulgación proporciona además un suplemento alimenticio o un suplemento nutricional que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende menos de 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos. En algunas realizaciones, por ejemplo, la mezcla de aceites grasos comprende menos de 70% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites grasos, como menos de 65%, menos de 60%, menos de 55%, menos de 50%, menos de 45%, menos de 40% o incluso menos de 35% en peso de la mezcla de aceites grasos.
En algunas realizaciones, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 65%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 55%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, y además, por ejemplo, de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
Tensioactivo / Preconcentrado
La presente divulgación proporciona una composición preconcentrada, en el que el término "preconcentrado" se refiere a una composición que comprende al menos una mezcla de aceites de ácidos grasos y al menos un tensioactivo. En algunas realizaciones, por ejemplo, el preconcentrado comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos, al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo. En otras realizaciones, el preconcentrado comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos en forma de ácido libre y al menos un tensioactivo. En aún otras realizaciones, el preconcentrado comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos y al menos un tensioactivo.
Un tensioactivo puede, por ejemplo, reducir la tensión superficial de un líquido o la tensión superficial entre dos líquidos. Por ejemplo, los tensioactivos de acuerdo con la presente divulgación pueden reducir la tensión superficial entre la mezcla de aceites de ácidos grasos y una solución acuosa.
Desde el punto de vista químico, los tensioactivos son moléculas con al menos una parte hidrófila y otra hidrófoba (es decir, lipófila). Las propiedades de los tensioactivos pueden reflejarse en el valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) del tensioactivo, en el que el valor HLB es una medida del grado de propiedades hidrófilas frente a las lipófilas de un tensioactivo. El valor de HLB oscila normalmente entre 0 y 20, en el que un valor de HLB de 0 representa un alto carácter hidrófilo, y un HLB de 20 representa un alto carácter lipofílico. Los tensioactivos se utilizan a menudo en combinación con otros tensioactivos, en el que los valores h Lb son aditivos. El valor HLB de las mezclas de tensioactivos puede calcularse de la siguiente manera:
Los tensioactivos se clasifican generalmente como tensioactivos iónicos, por ejemplo, tensioactivos aniónicos o catiónicos, y tensioactivos no iónicos. Si el tensioactivo contiene dos grupos de carga opuesta, se denomina tensioactivo zwitteriónico. Otros tipos de tensioactivos son, por ejemplo, los fosfolípidos.
En la presente divulgación, el preconcentrado comprende al menos un tensioactivo seleccionado entre los no iónicos, tensioactivos seleccionados entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
A continuación se mencionan ejemplos no limitativos de tensioactivos no iónicos adecuados para la presente divulgación.
Los tensioactivos Pluronic® son copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno(poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno(poli(óxido de etileno)) en cada lado. En la tabla 1 se enumeran varios productos Pluronic® comercialmente disponibles.
Tabla 1: Ejemplos de tensioactivos Pluronic®.
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Los Brij® son tensioactivos no iónicos que comprenden éteres de polietileno. En la tabla 2 se enumeran varios productos Brij® comercialmente disponibles.
Tabla 2: Ejemplos de tensioactivos Brij®.
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Los Span® son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de sorbitán. Span® está disponible en diferentes fuentes, incluyendo Aldrich. En la tabla 3 se enumeran varios productos Span® comercialmente disponibles.
Tabla 3: Ejemplos de tensioactivos Span®.
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Los Tween® (polisorbatos) son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de sorbitán de polioxietileno. En la tabla 4 se enumeran varios productos Tween® comercialmente disponibles.
Tabla 4: Ejemplos de tensioactivos Tween®.
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Los Myrj® son tensioactivos no iónicos que comprenden ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. En la tabla 5 se enumeran varios productos Myrj® comercialmente disponibles.
Tabla 5: Ejemplos de tensioactivos Myrj®.
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Los Cremophor® son tensioactivos no iónicos. En la tabla 6 se enumeran varios productos Cremophor® comercialmente disponibles.
Tabla 6: Ejemplos de tensioactivos Cremophor®.
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De acuerdo con la presente divulgación, otros tensioactivos no iónicos ejemplares incluyen, pero sin limitación, éter cetoestearílico de macrogol como cetomacrogol 1000 y éter cetoestearílico de polioxilo 20, hidroxiestearato de macrogol 15, éteres laurílicos de macrogol como laureth 4 y lauromacrogol 400, éteres monometálicos de macrogol, éteres oleicos de macrogol como éter oleico de polioxilo 10 estearatos de macrogol como el estearato de polioxilo 40, menfegol, nonoxinoles como el nonoxinol-9, el nonoxinol-10 y el nonoxinol-11, octoxinoles como el octoxinol 9 y el oxtoxinol 10, polioxámeros como el polioxaleno, el polioxámero 188, el polioxámero 407, aceite de ricino polioxilado como el aceite de ricino polioxilado 35 y aceite de ricino polioxilado hidrogenado como el aceite de ricino polioxilado 40.
Otros ejemplos son los ésteres de sorbitán.
Los tensioactivos aniónicos adecuados para la presente divulgación incluyen, por ejemplo, sales de ácidos perfluorocarboxílicos y ácido perfluorosulfónico, sales de alquilsulfato como el dodecilsulfato de sodio y el laurilsulfato de amonio, éteres de sulfato como el lauril éter sulfato de sodio y sales de alquilbencenosulfonato.
Los tensioactivos catiónicos adecuados para la presente divulgación incluyen, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio, los cloruros de cetilpiridinio, los cloruros de bencetonio y los bromuros de trimetilamonio de cetilo u otras sales de trimetilamonio.
Los tensioactivos zwitteriónicos incluyen, pero sin limitación, las dodecil betainas, los coco anfoglicinatos y las cocamidopropil betainas.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el tensioactivo puede comprender un fosfolípido, sus derivados o análogos. Dichos tensioactivos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre fosfolípidos naturales, sintéticos y semisintéticos, sus derivados y análogos. Los tensioactivos fosfolípidos ejemplares incluyen fosfatidilcolinas con lípidos saturados, insaturados y/o poliinsaturados como la dioleoilfosfatidilcolina, la dipentadecoilfosfatidilcolina, la dilauroilfosfatidilcolina dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoylfosfatidilcolina, dieicopentaenoil(EPA)colina, didocosahexaenoil(DHA)colina, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas y fosfatidilinositoles. Otros tensioactivos fosfolípidos ejemplares son la lecitina de soya, la lecitina de huevo, la fosfatidilcolina diolelyl, el fosfatidilglicerol distearoyl, los fosfolípidos PEG-ilados y la fosfatidilcolina dimiristoil.
Los fosfolípidos pueden ser "naturales" o de origen marino seleccionados entre, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol. La fracción de ácido graso puede seleccionarse entre 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 y 22:6n-3, o cualquier combinación de ellas. En una realización, la fracción de ácido graso es seleccionada entre ácido palmítico, e Pa y DHA.
En la Tabla 7 se enumeran otros tensioactivos ejemplares adecuados para la presente divulgación.
Tabla 7: Otros tensioactivos
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En algunas realizaciones de la presente divulgación, el al menos un tensioactivo no comprende Labrasol, Cremophor RH40, o la combinación de Cremophor y Tween-80.
En algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de menos de aproximadamente 10, tal como, por ejemplo, menos de aproximadamente 9, o menos de aproximadamente 8.
La proporción en peso de EPA y DHA con respecto a al menos un tensioactivo puede variar en función de la elección del tensioactivo o tensioactivos, la proporción de EPA y DHA y la formulación general. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la relación en peso de EPA y DHA : tensioactivo oscila entre aproximadamente 10:5 y aproximadamente 10:0,001, entre aproximadamente 10:4 y aproximadamente 10:0,005, entre aproximadamente 10:3 y aproximadamente 10:0,01, entre aproximadamente 10:2 y aproximadamente 0,015, entre aproximadamente 10:2 y aproximadamente 10:0,02, o entre aproximadamente 10:15 y aproximadamente 10:0,03.
Co-tensioactivo
En algunas realizaciones, los preconcentrados de la presente divulgación comprenden además al menos un cotensioactivo. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "co-tensioactivo" se refiere a una sustancia añadida, por ejemplo, al preconcentrado en combinación con al menos un tensioactivo para afectar, por ejemplo, aumentar o mejorar la emulsión y/o la estabilidad del preconcentrado, por ejemplo para ayudar a formar una emulsión. En algunas realizaciones, el al menos un co-tensioactivo es hidrófilo.
Los ejemplos de co-tensioactivos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, alcoholes de cadena corta que comprenden de 1 a 6 carbonos (por ejemplo, etanol), alcohol bencílico, dioles y trioles de alcanos (por ejemplo, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles como PEG y PEG 400), éteres de glicol como tetraglicol y glicofurol (por ejemplo, éter de tetrahidrofurfurilo PEG), derivados de pirrolidina como N-metilpirrolidona (por ejemplo, Pharmasolve®) y 2-pirrolidona (por ejemplo, Soluphor® P), y sales biliares, por ejemplo desoxicolato de sodio. Otros ejemplos incluyen oleato de etilo.
En algunas realizaciones, el al menos un co-tensioactivo comprende desde aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, en peso relativo al peso del preconcentrado.
Disolvente
En algunas realizaciones, las composiciones y/o preconcentrados comprenden además al menos un disolvente. Los disolventes hidrófilos adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, los alcoholes, incluidos los alcoholes miscibles en agua, como el etanol absoluto y/o el glicerol, y los glicoles, por ejemplo los glicoles obtenibles a partir de un óxido como el óxido de etileno, como el 1,2-propilenglicol. Otros ejemplos no limitantes son los polioles, como el polialquilenglicol, por ejemplo, el poli(C2-3)alquilenglicol, como el polietilenglicol.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el preconcentrado comprende al menos una sustancia que actúa tanto como co-tensioactivo como disolvente, por ejemplo un alcohol como el etanol. En otras realizaciones, el preconcentrado comprende al menos un co-tensioactivo y al menos un disolvente que son sustancias diferentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones el preconcentrado comprende etanol como co-tensioactivo y glicerol como disolvente.
Súper desintegrante
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones y/o preconcentrados pueden comprender al menos un superdistintivo. Los súper desintegrantes pueden, por ejemplo, mejorar la eficacia de los desintegrantes, lo que permite reducir los niveles de uso en comparación con los desintegrantes tradicionales. Algunos ejemplos de súper desintegrantes incluyen, pero sin limitación, la croscarmelosa (una celulosa reticulada), la crospovidona (un polímero reticulado), el glicolato sódico de almidón (un almidón reticulado) y los polisacáridos de soya. Algunos ejemplos comerciales de súper desintegrantes son Kollidon® (BASF), Polyplasdone® XL (ISP) y Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer).
Las composiciones y/o preconcentrados pueden comprender desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25% de al menos un súper desintegrante en peso, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso, o desde aproximadamente 1% a aproximadamente 15% en peso de la composición y/o preconcentrado. En algunas realizaciones, las composiciones y/o preconcentrados que comprenden al menos un súper desintegrante están en forma de comprimido.
La proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos:tensioactivos del preconcentrado oscila entre 1:1 y 10:1, entre 1:1 y 8:1, entre 1:1 y 7:1, entre 1:1 y 6:1, entre 1:1 y 5:1, entre 1:1 y 4:1, entre 1:1 y 3:1, o entre 1:1 y 2:1.
En algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 55%, en peso, en relación con el peso total del preconcentrado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el al menos un tensioactivo comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, en peso, en relación con el peso total del preconcentrado.
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
El preconcentrado de la presente divulgación puede estar en forma de un sistema de administración de fármacos autonanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS), en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa.
Sin suscribir a ninguna teoría, se presume que el preconcentrado forma un SNEDDS, SMEDDS, y/o SEDDS al entrar en contacto con los medios gástricos y/o intestinales en el cuerpo, en el que el preconcentrado forma una emulsión que comprende partículas de micelas. La emulsión puede, por ejemplo, proporcionar una mayor o mejor estabilidad de los ácidos grasos para su absorción en el organismo y/o proporcionar una mayor o mejor superficie de absorción. Los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS pueden, por lo tanto, proporcionar una hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción o cualquier combinación de las mismas de los ácidos grasos in vivo.
Generalmente, las formulaciones conocidas de SNEDDS/SMEDDS/SEDDS comprenden ~10 mg de un fármaco y ~500 mg de tensioactivos/co tensioactivos. Los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS desvelados en la presente pueden tener la relación opuesta, es decir, la cantidad de mezcla de aceite de ácido graso que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) es mayor que la cantidad de tensioactivo.
Los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS desvelados en la presente pueden comprender un tamaño de partícula (es decir, un diámetro de partícula) que oscila entre aproximadamente 5 nm y aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el tamaño de las partículas oscila entre aproximadamente 5 nm y 1 pm, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 50 nm y 750 nm, entre aproximadamente 100 nm y 500 nm, o entre aproximadamente 150 nm y 350 nm.
Excipientes
Las composiciones, los preconcentrados y/o los SNEDDS/SMEDDS desvelados en la presente pueden comprender además al menos un ingrediente farmacéutico no activo, por ejemplo, un excipiente. Los ingredientes no activos pueden solubilizar, suspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, preservar, proteger, colorear, aromatizar, y/o moldear los ingredientes activos en una preparación aplicable y eficaz, de manera que pueda ser segura, conveniente, y/o aceptable para uso. El al menos un ingrediente no activo puede seleccionarse de dióxido de silicio coloidal, la crospovidona, el monohidrato de lactosa, la lecitina, la celulosa microcristalina, el alcohol polivinílico, la povidona, el lauril sulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el talco, el dióxido de titanio y la goma xantana.
Las composiciones, los preconcentrados y/o los SNEDDS/SMEDDS/SEDDS desvelados en la presente pueden comprender además al menos un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, a-tocoferol (vitamina E), EDTA disódico de calcio, acetatos de alfa tocoferilo, butilhidroxitoluenos (BHT) y butilhidroxianisoles (BHA).
Formas
Las composiciones y/o preconcentrados desvelados en la presente pueden administrarse en forma de cápsulas o comprimidos.
La forma de dosificación puede tener cualquier forma adecuada para la administración oral, tal como, por ejemplo, esférica, ovalada, elipsoidal, en forma de cubo, regular y/o irregular. Las formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica y pueden incluir uno o más excipientes adicionales aceptables para uso farmacéutico como se ha comentado anteriormente.
Las composiciones y/o preconcentrados se presentan en forma de cápsulas o comprimidos. El material que forma la pared de la cápsula puede comprender, por ejemplo, gelatina o polisacáridos distintos del alginato. En al menos una realización, la cápsula es una cápsula de gelatina. Las cápsulas pueden ser duras o blandas.
Cuando la forma de dosificación está en forma de comprimidos, los comprimidos pueden ser, por ejemplo, comprimidos desintegrables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos efervescentes, comprimidos de fusión rápida y/o mini-comprimidos. Las formulaciones en comprimidos se describen, por ejemplo, en la publicación de patente del documentoWO 2006/000229. En algunas realizaciones de la presente divulgación, los comprimidos comprenden Neusilin (por ejemplo, aluminometasilicato de magnesio).
Las cápsulas y/o comprimidos de la presente divulgación comprenden al menos un revestimiento. Dichos revestimientos pueden retrasar la liberación de la cápsula o comprimido (por ejemplo, la liberación de EPA y/o DHA) durante un periodo predeterminado. Por ejemplo, el al menos un revestimiento puede permitir que la forma de dosificación pase por el estómago sin ser sometida al ácido estomacal o a los jugos digestivos para proporcionar una liberación retardada de EPA y/o DHA fuera del estómago. En algunas realizaciones, las cápsulas y/o comprimidos liberan menos de 30% del total de EPA y/o DHA en el estómago, tal como, por ejemplo, menos d25%, menos de 20%, menos de 15% o menos de 10%.
En algunas realizaciones, el al menos un revestimiento es seleccionado entre revestimientos entéricos, subcapas, capas superiores y sus combinaciones. El término "subcapa", tal como se utiliza en la presente memoria, significa una capa de revestimiento situada de material de la pared de la cápsula (por ejemplo, la pared de gelatina) o la superficie del comprimido y un revestimiento entérico. El término "capa superior", tal como se utiliza en la presente memoria, significa una capa de revestimiento sobre un revestimiento entérico que cubre el material de la pared de la cápsula o la superficie del comprimido. La composición química de las subcapas y las capas superiores puede variar en función de la composición general de la cápsula o el comprimido. Los materiales típicos para las subcapas y las capas superiores desvelados en la presente incluyen agentes formadores de películas como los polisacáridos, por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa.
En las realizaciones de la presente divulgación, las cápsulas y/o comprimidos comprenden al menos un revestimiento entérico. En algunas realizaciones, las cápsulas y/o los comprimidos comprenden al menos un revestimiento entérico y al menos una capa superior sobre el al menos un revestimiento entérico. En otras realizaciones, las cápsulas y/o comprimidos comprenden al menos un revestimiento entérico y al menos una subcapa entre la pared de la cápsula o la superficie del comprimido y el al menos un revestimiento entérico. En otras realizaciones, las cápsulas y/o comprimidos comprenden al menos un revestimiento entérico, al menos una subcapa entre la pared de la cápsula o la superficie del comprimido, y al menos una capa superior sobre el al menos un revestimiento entérico. En algunas realizaciones, al menos una de las subcapas y/o capas superiores comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, la al menos una subcapa comprende un sellador. Los selladores adecuados pueden comprender, por ejemplo, agentes permeables o solubles como la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropil etilcelulosa y la goma xantana. Se pueden añadir otros agentes para mejorar la procesabilidad del sellador o de la capa de barrera. Dichos agentes incluyen el talco, la sílice coloidal, el alcohol polivinílico, el dióxido de titanio, la sílice micronizada, la sílice pirógena, el monoestearato de glicerol, el trisilicato de magnesio y el estearato de magnesio, o una de sus mezclas. El sellador o la capa de barrera puede aplicarse a partir de una solución (por ejemplo, acuosa) o de una suspensión utilizando cualquier medio conocido, como un revestimiento de lecho fluidizado (por ejemplo, el revestimiento Wurster) o un sistema de revestimiento en bandeja. Los selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, productos Opadry® como Opadry® II disponible en Colorcon.
En algunas realizaciones, el al menos un revestimiento es independiente del pH. Los revestimientos con perfiles independientes del pH generalmente se erosionan o disuelven tras un período predeterminado, y el período suele ser directamente proporcional al espesor del revestimiento. En otras realizaciones, el al menos un revestimiento es dependiente del pH. Los revestimientos con perfiles dependientes del pH pueden mantener generalmente su integridad mientras están en el pH ácido del estómago, pero se erosionan o disuelven al entrar en el intestino superior, más básico. En algunas realizaciones, el al menos un revestimiento es insoluble a un pH inferior a aproximadamente 5 y soluble a un pH superior a aproximadamente 6.
Los ejemplos de materiales de revestimiento adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, gelatina, agentes formadores de película, polímeros y copolímeros. Los ejemplos de polímeros y copolímeros incluyen, pero sin limitación, polímeros y copolímeros a base de acrilato (por ejemplo, ácido metacrílico, copolímeros entre ácido metacrílico y metilmetacrilato, copolímeros entre ácido metacrílico y acrilato de metilo, copolímeros entre ácido metacrílico y metilmetacrilato, y copolímeros entre ácido metacrílico y acrilato de etilo) y polímeros y copolímeros a base de polisacáridos y/o celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa). Otros polímeros incluyen, por ejemplo, el ftalato de acetato de polivinilo. Los materiales adicionales adecuados para el al menos un revestimiento incluyen compuestos ácidos aceptables para uso farmacéutico que pueden no disolverse a un pH bajo en el estómago, pero pueden disolverse a un pH más alto en la parte inferior del sistema gastrointestinal.
Los ejemplos comercialmente disponibles de polímeros adecuados para la presente divulgación incluyen los productos EUDRAGIT® de Evonik. Los polímeros EUDRAGIT® son sustancias de laca polimérica a base de acrilatos y/o metacrilatos, y pueden ser independientes o dependientes del pH.
Por ejemplo, EUDRAGIT® RL y EUDRAGIT® RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Los grupos de amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT® RL y EUDRAGIT® RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS), respectivamente, independientemente del pH. Los polímeros se hinchan en el agua y en los jugos digestivos, de forma independiente del pH. En estado hinchado, son permeables al agua y a los compuestos activos disueltos. Los ejemplos específicos incluyen EUDRAGIT® RL 30D, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RL 12,5, EUDRAGIT® RS 30D, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RS 100 y EUDRAGIT® RS 12,5. Otros ejemplos de polímeros independientes del pH incluyen EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® E 12,5 y EUDRAGIT® E PO. En al menos una realización de la presente divulgación, el al menos un revestimiento comprende EUDRAGIT® RS 30D.
Además, por ejemplo, EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S son polímeros aniónicos sintetizados a partir del ácido metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico. Son insolubles en ácidos y agua pura, y se vuelven solubles en condiciones neutras o débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT® L y EUDRAGIT S depende del pH. Por encima del pH 5,0, los polímeros se vuelven cada vez más permeables. Los ejemplos específicos incluyen EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® L30D-55, EUDRAGIT® L100, EUDRAGIT® L100 12,5, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® S12.5 y EUDRAGIT® FS 30D. Otros ejemplos de polímeros dependientes del pH incluyen EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT® E 12,5 y EUDRAGIT® PO. En al menos una realización de la presente divulgación, el al menos un revestimiento comprende EUDRAGIT® L100-55.
El al menos un revestimiento puede comprender al menos un plastificante. Los plastificantes pueden, por ejemplo, mejorar las propiedades mecánicas de los materiales sensibles al pH del al menos un revestimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, pero sin limitación, citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicoles, propilenglicol, ftalatos, sorbitol y glicerina. La cantidad de plastificante puede variar en función de la composición química del al menos un revestimiento y de la composición química y el tamaño de la cápsula o comprimido. En algunas realizaciones, por ejemplo, la cantidad de plastificante oscila entre aproximadamente el 10% y el 60% en peso del al menos un revestimiento.
La cantidad de material de revestimiento o el espesor del al menos un revestimiento puede variar dependiendo de las composiciones químicas y del número de capas de revestimiento diferentes, y de la composición química, el tamaño y la forma de la cápsula o el comprimido. En general, el revestimiento debe ser lo suficientemente grueso como para evitar una liberación sustancial de EPA y/o DHA en el estómago, pero tampoco debe contribuir de forma significativa al tamaño de la cápsula o comprimido. En algunas realizaciones de la presente divulgación, el espesor del al menos un revestimiento oscila entre unas 10 micras y aproximadamente 2 mm, tal como, por ejemplo, entre unas 20 micras y aproximadamente 1 mm. En algunas realizaciones, el al menos un revestimiento comprende desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del material de formación de la pared de la cápsula seca (por ejemplo, gelatina).
Las cápsulas de acuerdo con la presente divulgación pueden fabricarse en condiciones de bajo oxígeno para inhibir la oxidación durante el procedimiento de fabricación. Las cápsulas pueden prepararse, por ejemplo, por encapsulación directa utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica. Los ejemplos de estos procedimientos incluyen, pero sin limitación, los procedimientos de coacervación simples (véase, por ejemplo, documento ES 2009346, EP 0052510y EP 0346879), procedimientos complejos de coacervación (véase, por ejemplo documento GB 1393805), procedimientos de doble emulsión (véase, por ejemplo documento U.S. 4,652,441), procedimientos de emulsión simple (véase, por ejemplo documento EE.UU. 5.445.832), y procedimientos de evaporación de disolventes (véase, por ejemplo documento GB 2209937). Estos procedimientos pueden, por ejemplo, proporcionar un procesamiento continuo y flexibilidad en el tamaño de los lotes. La presente divulgación prevé además el revestimiento de cápsulas preparadas previamente (por ejemplo, cápsulas de gelatina que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos). El revestimiento de las cápsulas preparadas puede realizarse, por ejemplo, por pulverización, como la que se realiza mediante técnicas de secado por pulverización, o por pulverización en una bandeja de revestimiento que comprende cápsulas preformadas, o por inmersión de las cápsulas en soluciones de revestimiento.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el contenido de llenado de la cápsula oscila entre aproximadamente 0,400 g y aproximadamente 1,600 g. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el contenido de llenado de la cápsula oscila entre aproximadamente 0,400 g y aproximadamente 1,300 g, entre aproximadamente 0,600 g y aproximadamente 1,200 g, entre aproximadamente 0,600 g y aproximadamente 0,800 g, entre aproximadamente 0,800 g y aproximadamente 1,000, entre aproximadamente 1,000 g y aproximadamente 1,200 g, o cualquier cantidad intermedia. Por ejemplo, en algunas realizaciones el contenido de llenado de la cápsula es de aproximadamente 0,600 g, aproximadamente 0,800 g, aproximadamente 1,000 g o aproximadamente 1.200 g.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones y/o preconcentrados comprenden de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg de DHA, tal como, por ejemplo, unos 375 mg. En algunas realizaciones, las composiciones y/o preconcentrados comprenden de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg de EPA, tal como, por ejemplo, aproximadamente 465 mg. En una realización, por ejemplo, las composiciones y/o preconcentrados comprenden aproximadamente 375 mg de DHA y aproximadamente 465 mg de EPA.
Procedimientos o usos
La presente divulgación abarca además que las composiciones o preconcentrados reivindicados son para uso en procedimientos de tratamiento y/o regulación de al menos un problema de salud en un individuo que lo necesite. Las composiciones y los preconcentrados desvelados en la presente pueden administrarse en forma de cápsulas o comprimidos a un individuo para el tratamiento terapéutico y/o la regulación de al menos un problema de salud, incluyendo, por ejemplo, los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio. En algunas realizaciones, el al menos un problema de salud es seleccionado entre la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para uso en un procedimiento de tratamiento de al menos un problema de salud en un individuo que lo necesita, comprendiendo la administración al sujeto de la composición farmacéutica en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una cantidad eficaz para uso farmacéutico de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos; y al menos un ácido graso libre; en el que la gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento. En algunas realizaciones, el procedimiento trata al menos un uno de los niveles elevados de triglicéridos, niveles de colesterol no-HDL, niveles de colesterol LDL y/o niveles de colesterol VLDL. Por ejemplo, el procedimiento puede reducir los niveles de triglicéridos de aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, en un individuo con niveles elevados de triglicéridos.
La presente divulgación prevé además el uso de una composición o preconcentrado como se reivindica en un procedimiento para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción y sus combinaciones de EPA y/o DHA. La biodisponibilidad puede incrementarse, por ejemplo, en al menos 40%, como por aproximadamente 80% o aproximadamente 85%.
En una realización, el procedimiento para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción y sus combinaciones de EPA y/o DHA comprende: combinar una mezcla de aceite de ácido graso que comprende EPA y DHA en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; y al menos un ácido graso libre en una cápsula de gelatina o un comprimido, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el procedimiento para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción y sus combinaciones de EPA y/o DHA comprende combinar una mezcla de aceite de ácidos grasos que comprende EPA y DHA en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos; al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en una cápsula de gelatina o un comprimido, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el procedimiento para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción y sus combinaciones de EPA y/o DHA comprende: combinar una mezcla de aceite de ácido graso que comprende EPA y DHA en forma de ácido libre y al menos un ácido graso libre en una cápsula de gelatina o un comprimido, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el procedimiento para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre hidrólisis, solubilidad, biodisponibilidad, absorción y sus combinaciones de EPA y/o DHA comprende combinar una mezcla de aceite de ácido graso que comprende EPA y DHA en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos que comprenden un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
Los preconcentrados desvelados en la presente pueden formar un sistema de administración de fármacos autonanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS) o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) en una solución acuosa en los procedimientos desvelados en la presente.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones farmacéuticas o de suplemento, o los preconcentrados farmacéuticos o de suplemento pueden administrarse a un individuo que los necesite para tratar y/o regular al menos un problema de salud.
En algunas realizaciones, los preconcentrados de la presente divulgación forman un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o un sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) en una solución acuosa. En algunas realizaciones, la solución acuosa es medio gástrico y/o medio intestinal.
La dosis diaria total de la mezcla de aceites grasos puede oscilar entre 0,600 g y 6,000 g. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis total de la mezcla de aceites grasos oscila entre 0,800 g y 4,000 g, entre 1.000 g y 4.000 g.000 g, de aproximadamente 0,5000 g a aproximadamente 4,000 g, de aproximadamente 0,250 g a aproximadamente 2,000 g, de aproximadamente 0,400 g a aproximadamente 2,000 g, o de aproximadamente 1,000 g a aproximadamente 2,000 g. En una realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos es seleccionada entre las composiciones de aceites de ácidos grasos K85EE y AGP 103. En otra realización, la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende K85FA.
La administración puede ser oral o cualquier otra forma de administración que proporcione una dosis de los ácidos grasos omega-3 e Pa y DHA, a un individuo, como un humano. Por ejemplo, las composiciones y los preconcentrados desvelados en la presente pueden administrarse en forma de cápsulas y/o comprimidos en dosis de 1 a 10, tal como, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día, como una, dos, tres o cuatro veces al día, y además por ejemplo, una, dos o tres veces al día.
Formulaciones
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el preconcentrado es un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En una realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos un 95% de éster etílico de EPA, éster etílico de DHA, o sus mezclas, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; al menos un ácido graso libre seleccionado de de linoleico, el ácido a-linolénico (ALA), el ácido Y-linoleico (GLA) y el ácido oleico; y al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20, el polisorbato 80 y sus mezclas, en el que la relación en peso de la mezcla de aceite de ácido grasotensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 11 a aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres etílicos; al menos un ácido graso libre comprendiendo ácido oleico; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40% en peso en relación con el peso del preconcentrado, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres etílicos; al menos un ácido graso libre comprendiendo ácido linoleico; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 35%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceite de ácido graso que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de éster etílico; al menos un ácido graso libre comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso del al menos un ácido graso libre, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo seleccionado de entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceite de ácido grasotensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento. Por ejemplo, el preconcentrado farmacéutico puede comprender K85EE como mezcla de aceites de ácidos grasos, K85FA como al menos un ácido graso libre, y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico puede comprender K85EE como mezcla de aceite de ácido graso, K85FA como al menos un ácido graso libre, y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20 o polisorbato 80, en el que el [K85EE]:[Tween]:[K85FA] oscila, por ejemplo, entre aproximadamente 5:2:0,5 y 5:4:2. En otra realización, la relación entre [K85EE]: [Tween]: [K85FA] es de aproximadamente [4-5]: [3-4]: [1-1,5].
En otra realización, un mínimo de aproximadamente 5-10% hasta un máximo de aproximadamente 50% de la mezcla de aceite de ácido graso que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de éster etílico, se sustituye por un ácido graso libre seleccionado entre una composición K85-FA (correspondiente a un perfil de ácido graso K85-FA logrado mediante la hidrólisis de una composición de éster etílico de ácido graso K85-EE) EPA, DPA, DHA, y sus combinaciones. Por ejemplo, el contenido de EPA-EE y DHA-EE de 400 mg/g a 840 mg/g de la mezcla total de ácidos grasos se sustituye por 40 a 440 mg/g de ácido graso libre seleccionado de una composición K85-FA.
En otras realizaciones, el preconcentrado en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido es un suplemento alimenticio o suplemento nutricional preconcentrado que comprende una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; al menos un ácido graso libre y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el preconcentrado es un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el e Pa y el DHA están en forma de ácido graso libre; y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En una realización, por ejemplo, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido comprende: una mezcla de aceite de ácido graso que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceite de ácido grasotensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10: en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En una realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido comprende una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, por ejemplo, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre, y ácido oleico; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, y, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre, y ácido a-linoleico; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 35%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, y, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido comprende una mezcla de aceite de ácido graso K85FA y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20 y polisorbato 80, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceite de ácido graso:tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otras realizaciones, el preconcentrado es un preconcentrado de suplemento alimenticio o un preconcentrado de suplemento nutricional en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido que comprende una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre; y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el preconcentrado es un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y j de ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En una realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende: una mezcla de aceite de ácido graso que comprende al menos un 95% de éster etílico de EPA, éster etílico de DHA o sus mezclas, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas, en el que la cápsula de gelatina o la comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80 y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas; en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 35%, en peso en relación con el peso del preconcentrado, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En algunas realizaciones, por ejemplo, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido comprende K85EE como la mezcla de aceites de ácidos grasos, y al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 80, y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos: tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otra realización, el preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o un comprimido comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo; al menos un tensioactivo seleccionado entre polisorbato 80; en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 y al menos un cotensioactivo que comprende etanol, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
En otras realizaciones, el preconcentrado es un preconcentrado de suplemento alimenticio o un preconcentrado de suplemento nutricional en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido que comprende una mezcla de aceite de ácido graso comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido; y al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno [poli(óxido de propileno)]) con un polímero hidrófilo (polioxietileno [poli(óxido de etileno)]) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, y en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente divulgación.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preconcentrados
Se prepararon diferentes preconcentrados como se describe en la Tabla 9. Para preparar los preconcentrados, los componentes se mezclaron de acuerdo con los esquemas que se indican a continuación, en una base peso a peso. Los preconcentrados fueron inspeccionados visualmente tras la mezcla y nuevamente tras ser almacenados durante 24 horas a temperatura ambiente. En el apartado de preconcentrados, la designación "clara" representa una mezcla homogénea y transparente; la designación "poco clara" representa una mezcla no homogénea, en el que se puede observar cierta turbidez por inspección visual. No se determinó el grado de turbidez.
Todos los preconcentrados claros se emulsionaron en medio gástrico, añadiendo medio gástrico (2 ml) a aproximadamente 100 mg del preconcentrado. La composición de los medios gástricos se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8: Composición de los medios gástricos.
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El resultado de la emulsión se registró aproximadamente 3 horas tras la mezcla. La mayoría de los preconcentrados formaron emulsiones lechosas inmediatamente tras la mezcla. Las emulsiones que permanecieron lechosas y homogéneas tras 3 horas se describen como "lechosas", en el apartado de Emulsión. Las emulsiones que se separaron o se volvieron no homogéneas o en las que se observaron gotas de aceite se describen como "separadas", en el apartado de Emulsión.
Las emulsiones seleccionadas se caracterizaron además determinando el tamaño de las partículas. El tamaño de las partículas se midió utilizando un Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) con un intervalo de medición del tamaño de las partículas de 0,5 - 6000 nm y un potencial Zeta de las partículas de 3 nm - 10 pm. El tamaño de las partículas se midió por triplicado. La composición de ácidos grasos K85EE (EE = éster etílico) utilizada aquí se vende en una cápsula de gelatina y se marca principalmente con las marcas Lovaza™ u Omacor®.
Tabla 9: Preconcentrados.
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De los preconcentrados preparados, la formulación número 85 facilitó una carga del 60% de K85EE en el preconcentrado y dio una emulsión estable en medio gástrico con un tamaño de partícula determinado de aproximadamente 275 nm. Los intentos de preparar preconcentrados con ácidos grasos saturados, ácido esteárico y ácido decanoico fracasaron. Aunque se pudieron obtener preconcentrados homogéneos por calentamiento, se observó una precipitación de ácido esteárico o decanoico tras enfriar el preconcentrado a temperatura ambiente.
Ejemplo 2: Preconcentrados adicionales
Se prepararon preconcentrados adicionales para determinar una cantidad optimizada de tensioactivo con K85EE y K85FA. Los preconcentrados descritos en la Tabla 10 se prepararon como se indica en el Ejemplo 1. Los preconcentrados se inspeccionaron visualmente tras la mezcla y nuevamente tras ser almacenados durante 24 horas a temperatura ambiente. En el apartado de Preconcentrados, la designación "clara" representa una mezcla homogénea transparente; la designación "turbio" representa una mezcla no homogénea, en el que se puede observar cierta turbidez mediante una inspección visual. No se determinó el grado de turbidez.
Tabla 10: Preconcentrados adicionales.
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Ejemplo 3: Compatibilidad de los preconcentrados con los disolventes
Se evaluó la compatibilidad de los disolventes y de un preconcentrado con una cantidad fija de K85EE y Tween-80. Los preconcentrados descritos en la Tabla 11 se prepararon como se indica en el Ejemplo 1, pero con la adición del disolvente identificado a continuación. Los preconcentrados se inspeccionaron visualmente tras la mezcla y nuevamente tras ser almacenados durante 24 horas a temperatura ambiente. En el apartado de preconcentrados, la designación "clara" representa una mezcla homogénea transparente; la designación "turbio" representa una mezcla no homogénea, en el que se puede observar cierta turbidez mediante una inspección visual. No se determinó el grado de turbidez.
Tabla 11: Compatibilidad del disolvente y los preconcentrados.
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Ejemplo 4: Caracterización de preconcentrados y SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
Los preconcentrados A- L descritos en la Tabla 12 se prepararon como se indica en el Ejemplo 1.
Tabla 12: Preconcentrados A-L.
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De la Tabla 12 anterior, todos los preconcentrados parecían claros y homogéneos, excepto la formulación con ácido erúcico. De este modo, los preconcentrados pueden mezclarse en cualquier proporción y estas mezclas seguirán formando preconcentrados homogéneos y claros.
Los preconcentrados A-L también se examinaron para comprobar su compatibilidad con varios disolventes. El resultado de este cribado se muestra en la Tabla 13. A 500 mg de preconcentrado se añadieron aproximadamente 50 mg de cada disolvente. Se utilizó el preconcentrado A para todos los disolventes. El etanol se probó en todos los preconcentrados. Los preconcentrados se inspeccionaron visualmente tras la mezcla y nuevamente tras ser almacenados durante 24 horas a temperatura ambiente. En el apartado de preconcentrados, la designación "clara" representa una mezcla homogénea y transparente; la designación "poco clara" representa una mezcla no homogénea, en el que se puede observar cierta turbidez por inspección visual. No se determinó el grado de turbidez.
Tabla 13: Compatibilidad del preconcentrado.
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La viscosidad puede utilizarse como parámetro de caracterización física. Las mediciones de la viscosidad se realizaron para los preconcentrados A-L por triplicado. En general, la viscosidad mostró mayor sensibilidad para el tipo de ácido graso que para el tipo de tensioactivo. La FIG. 1 ilustra gráficamente la viscosidad de los preconcentrados A-L. Aunque las mediciones de viscosidad no pueden distinguir entre Tween 20 y Tween 80, la viscosidad puede verse afectada por el ácido graso libre.
Los preconcentrados A-F, I y J se diluyeron en medios gástricos e intestinales para formar una emulsión (es decir, SNEDDS/SMEDDS/SEDDS). La composición de los medios gástricos se muestra en la Tabla 14, y la composición de los medios intestinales se muestra en la Tabla 15.
Tabla 14: Medios gástricos
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Tabla 15: Medios intestinales
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El tamaño de las partículas se midió utilizando un Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, Reino Unido) con un intervalo de medición del tamaño de las partículas de 0,5 - 6000 nm y un potencial Zeta de las partículas de 3 nm -10 pm. El tamaño de las partículas se midió por triplicado.
Para los medios gástricos, las emulsiones se prepararon añadiendo 1 ml de medios gástricos a 50 mg del preconcentrado. En la Tabla 16 a continuación se presentan las mediciones del tamaño de las partículas de los preconcentrados A-F, I y J en el medio gástrico. Las mediciones del tamaño de las partículas en el medio gástrico también se ilustran gráficamente en la FIG. 2.
Tabla 16: Mediciones del tamaño de las partículas de los preconcentrados A-F, I y J en medios gástricos.
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Para los medios intestinales, las emulsiones se prepararon añadiendo los medios gástricos (100 pl) obtenidos anteriormente a los medios intestinales (900 pl). En la Tabla 17 a continuación se presentan las mediciones del tamaño de las partículas de los preconcentrados A-F, I y J en el medio intestinal. Las mediciones del tamaño de las partículas en el medio intestinal también se ilustran gráficamente en la FIG. 2.
Tabla 17: Mediciones del tamaño de las partículas de los preconcentrados A-F, I y J en el medio intestinal.
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Como se muestra en la FIG 2, los medios intestinales tienen un mayor impacto en la distribución del tamaño de las partículas y, en particular, los preconcentrados que contienen Tween 80. Esta observación se ha visualizado en las FIGS. 3-18. Las FIGS. 3-18 muestran la lectura del zetasizer Malvern para cuatro mediciones consecutivas en la misma muestra de cada preconcentrado respectivo. Todos los preconcentrados dan distribuciones de tamaño de partícula casi unimodales en medios gástricos, mientras que sólo los preconcentrados que contienen Tween 20 se mantienen unimodales cuando se transfieren a medios intestinales.
Ejemplo 5: Lipólisis y solubilización
Se realizaron estudios para analizar la tasa de lipólisis (es decir, hidrólisis) y solubilización para diferentes preconcentrados que comprenden K85EE y diferentes ácidos grasos libres y tensioactivos. En particular, se diseñaron cuatro experimentos para determinar cómo influye la cantidad de tensioactivo en la velocidad y el alcance de la lipólisis y la solubilización. La lipólisis se llevó a cabo en formulaciones de SMEDDS que incluían K85EE.
Materiales
■ Sales biliares: Extracto de bilis porcina (Sigma); contiene conjugados de glicina y taurina del ácido hiodeoxicólico y otras sales biliares.
■ Lipasa pancreática, páncreas porcino (Sigma); contiene muchas enzimas, como amilasa, tripsina, lipasa, ribonucleasa y proteasa.
■ Lecitina: Fosfolípidos (LIPOID S PC de LIPOID AG)
■ Maleato de trizma (Sigma Aldrich)
■ Tween 20, grado de biología molecular (AppliChem Darmstadt), Tween 80 (Fluka)
■ Ácido a-linoleico (Sigma 60%), ácido oleico (Aldrich 90%)
■ K85-EE y K85-FA
Los preconcentrados A-E se prepararon como se resume en la Tabla 18.
Tabla 18: Preconcentrados A-E.
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Procedimiento general de lipólisis
El modelo de lipólisis dinámica in vitro desarrollado por Zangenberg et al. (Zangenberg, N.H. et al.., Eur. J. Pharm. Sci.
14, 237-244, 2001 Zangenberg, N.H., et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 115-122, 2001) se utilizó con ligeras modificaciones. La lipólisis se llevó a cabo en un recipiente de vidrio encamisado de 600 ml con termostato en presencia de extracto de bilis porcina, con adición continua de cloruro de calcio. La fuente de lipasa fue la pancreatina porcina y la hidrólisis fue seguida por la valoración con una solución de hidróxido de sodio (1,0 N) utilizando un indicador de pH (pH 6,5). La composición inicial de los medios de lipólisis se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19: Composición inicial de los medios de lipólisis.
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El volumen final en todos los experimentos fue de 300 ml y la tasa de dispensación de calcio durante los experimentos fue de 0,045 mmol/min (0,09 ml/min). En todos los experimentos, la cantidad de K85-EE añadida corresponde a 5,58 mg/ml.
Para determinar el curso de la lipólisis del K85-EE por HPLC, se extrajeron muestras crudas y se acidificaron con ácido clorhídrico diluido. Las concentraciones de EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA y DHA-FA se determinaron por HPLC por triplicado. Los experimentos se realizaron con LC Agilent Technologies serie 1200 a una temperatura de columna de 30°C, fase móvil (A) agua (ácido acético al 0,1%) y (B) MeCN (ácido acético al 0,1%), con gradiente: De 0 a 8 minutos, de 70% B a 100% B; de 8 a 15 minutos, 100% B; de 16 a 16 minutos: de 100% B a 70% B, de 16 a 20 minutos: 70% B. El caudal fue de 0,5 ml/min, UV @ 210 nM, volumen de inyección: 5 pl, y tiempo de ejecución: 20 minutos.
Las concentraciones de éster etílico de EPA (EPA-EE), éster etílico de DHA (DHA-EE), ácido libre de EPA (EPA-FA) y ácido libre de DHA (DHA-FA) se monitorearon con el tiempo y se calculó la tasa de lipólisis como se muestra en la Tabla 20 para compararla con Omacor®.
Tabla 20: Lipólisis de EPA y DHA ethyl ester en comparación con Omacor®.
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Las FIGS. 19, 22, 25, 28, 31 y 34 ilustran gráficamente la desaparición de EPA-EE y DHA-EE y la aparición de EPA-FA y DHA-FA durante la lipólisis de cada muestra respectiva examinada. En los gráficos se incluyeron puntos de muestreo desde 2 minutos hasta 233 minutos. Además, se han incluido líneas de regresión lineal.
Las FIGS. 20, 23, 26, 29, 32, y 35 proporcionan el porcentaje de recuperación de EPA DHA en diferentes puntos de tiempo para cada muestra respectiva examinada. Los datos se dan como la suma de EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA y DHA-FA y se dan como porcentaje de la cantidad teórica 5580 pg/ml.
Las FIGS. 21, 24, 27, 30, 33 y 36 ilustran gráficamente el porcentaje de lipólisis en diferentes puntos de tiempo para EPA-EE, DHA-EE y K85EE total. Los valores se calculan en relación con la cantidad total de EPA-EE y DhA-EE determinada por HPLC tras la lipólisis durante 2 minutos.
Ejemplo 6: Mezclas de aceites de ácidos grasos de composiciones farmacéuticas/preconcentrados
Las mezclas de aceites de ácidos grasos de composiciones farmacéuticas o preconcentrados, en las que la mezcla de aceites de ácidos grasos es una composición K85-EE se presentan en la Tabla 21.
Tabla 21: Mezcla de aceites de ácidos grasos para composiciones farmacéuticas/preconcentrados
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Ejemplo 7: Formulaciones de comprimidos
Los comprimidos se prepararon sumergiendo el comprimido mostrado en la Tabla 22 en aceite K85EE. La carga media de líquido fue de 160 mg de aceite/comprimido, lo que corresponde a aproximadamente 72 % v/v aproximadamente. El comprimido también puede prepararse sin un súper desintegrante.
Tabla 22: Formulación de comprimidos
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Ejemplo 8: Nueva formulación del comprimido K85
Se prepara una formulación de comprimidos con los componentes identificados en la Tabla 23 sumergiendo un comprimido en un aceite K85EE o AGP y un aceite en forma de ácido libre.
Tabla 23: Formulación del comprimido K85
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Ejemplo 9: Preparación de SEDDS y SMEDDS
El preconcentrado puede prepararse por la mezcla de una mezcla de aceite de ácido graso junto con al menos un tensioactivo y un ácido graso libre.
El preconcentrado puede ser inspeccionado visualmente tras la mezcla y nuevamente tras ser almacenado a 24 horas a temperatura ambiente y se puede obtener un preconcentrado clara y transparente.
Al preconcentrado se le puede añadir entonces un medio acuoso para formar una emulsión de aceite en agua. La velocidad de dispersión para la formación de la emulsión de aceite en agua puede ser muy rápida, menos de un minuto.
Las microemulsiones formadas pueden entonces ser probadas con respecto a la hidrólisis, también llamada lipólisis. Por ejemplo, para determinar el curso de la hidrólisis de KE85-EE por HPLC, las muestras crudas pueden ser retiradas y acidificadas con ácido clorhídrico diluido. Las concentraciones de éster etílico de EPA, éster etílico de DHA, ácido graso sin EPA y ácido graso sin DHA pueden entonces determinarse por HPLC.
Todas las muestras se extrajeron de una fase no homogénea y se puede esperar cierta variabilidad en la recuperación, especialmente en los primeros puntos temporales.
Tabla 24: Concentraciones iniciales de los componentes en el medio de hidrólisis.
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Un ejemplo de procedimiento analítico de HPLC puede incluir los siguientes parámetros:
Uso de un LC-MS fabricado por Agilent Technologies y que incluye un LC de la serie 1200 y un MS Quadropole 6140 con el software ChemStation B.04.01;
Columna: EclipseXDB C18, 2,1X150 mm, 5|jm, Agilent
Temperatura de columna: 25 °C;
Fase móvil: A: agua (0,1 % de ácido acético), B: MeCN (0,1 % de ácido acético);
Gradiente: 0 a 8 min, de 70%B a 100%B, 8 a 15 minutos: 100 % B, de 16 a 16 minutos: del 100 % B al 70 % B, de 16 a 20 minutos: 70% B;
Caudal: 0.5 ml/min;
UV a 210 nM;
Volumen de inyección: 25 pl; y
Tiempo de ejecución: 20 minutos.
Las emulsiones de aceite en agua pueden analizarse posteriormente para determinar el tamaño de las partículas de las gotas de aceite. El tamaño de las partículas puede determinarse con el Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) que tiene un intervalo de medición del tamaño de las partículas de 0,6 - 6000 nm y un intervalo Zeta de las partículas de 3nm - 10pm.
La Tabla 25 muestra los componentes que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas y en las composiciones de suplementos alimenticios de acuerdo con la presente divulgación.
Tabla 25: Composiciones de muestra de acuerdo con la presente divulgación.
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Además, por ejemplo, el aceite de ácido graso omega-3 K85EE y el ácido graso libre seleccionado de K85FA que tiene una relación EPA:DHA -FA más o menos igual a la relación EPA:DHA -EE en K85EE se ejemplifican en la Tabla 26.
Tabla 26: Composiciones adicionales de acuerdo con la presente divulgación.
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Además, las mezclas de aceites totales presentadas anteriormente pueden mezclarse con el tensioactivo Tween®20. Además, por ejemplo, la composición de ácidos grasos mixtos K85EE comprende al menos un 90% de ácidos grasos de ésteres etílicos omega-3, y en el que la composición de ácidos grasos mixtos comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ésteres etílicos del ácido eicosapentaenoico y de ésteres etílicos del ácido docosahexaenoico, en peso de la composición de ácidos grasos.
En la Tabla 27 se ilustra una colección de proporciones entre [aceite]: [tensioactivo]: [ácido graso libre] (a):b):c)). Por ejemplo, un aceite K85EE o AGP103 se utiliza junto con un tensioactivo y un co-tensioactivo en el intervalo [K85EE]:[tensioactivo]:[ácido graso libre] de aproximadamente 4:2:0,5 a 4:4:2. Por lo tanto, el intervalo para el tensioactivo puede ser de 2 a 4 y el ácido graso libre de 0,5 a 2.
También se incluye aquí que la mezcla de aceite K85EE presentada en la Tabla 27 anterior puede sustituirse por una mezcla de aceite K85Tg , así como por un concentrado de aceite omega-3 comercial en forma de ésteres etílicos y/o triglicéridos.
Tabla 27: Formulaciones SMEDDS con Tween20, K85EE, EPA-FA o DHA-FA.
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Ejemplo 10: Composición del preconcentrado farmacéutico
Se preparó una composición farmacéutica preconcentrada por la mezcla de los siguientes componentes:
como la mezcla de aceites de ácidos grasos: K85-EE; en una cantidad de 10,80 g;
como el tensioactivo: Tween-20 (Molecular Biology Grade, AppliChem Darmstadt, A4974,0250 lote 5N004174) en una cantidad de 7,44 g;
como el al menos un ácido graso: EPA-FA en una cantidad de 1,53 g; y DHA-FA en una cantidad de 1,24 g. Al mezclar, se obtuvo una solución homogénea transparente. Se determinó que la densidad de la formulación era de 1,02 g/ml. A continuación, la composición se llenó en viales (tamaño del vial = 4 ml), cada uno de los cuales contenía 1,25 x 1670 mg = 2087 mg, que se lavaron con nitrógeno y se sellaron con parafilm.
Ejemplo 11: Estudios in vivo en minicerdos
Se prepararon dos formulaciones diferentes y se enviaron para pruebas in vivo. La formulación 1 se preparó de acuerdo con el ejemplo 10 por la mezcla de los siguientes componentes: K85EE, Tween20 EPA-FA y DHA-FA en las cantidades especificadas, y la Formulación 2 eran cápsulas de gelatina OMACOR.
El estudio se llevó a cabo en 8 minicerdos machos Gottingen SPF de Ellegaard Gottingen Minipigs ApS. Los animales se alojaron individualmente en corrales de suelo (1,2m2) con serrín ("Jeluxyl" de Jelu Werk GmbH, Josef Ehrler GmbH & Co KG, Ludwigsmühle, D-73494 Rosenberg, Germany) como lecho.
El tratamiento se realizó en un diseño cruzado. La dosis fue de 2 g por animal. El primer día de tratamiento se denomina Día 1. El tratamiento se realizó con un periodo de lavado de al menos 10 días entre cada dosis. Se tomaron muestras de sangre (n=8) tras la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron dentro de las dos semanas para determinar el contenido total de lípidos de EPA y DHA mediante un procedimiento validado de LC-MS/MS. El resultado presentado en la FIG. 37 muestra el perfil de concentración plasmática frente al tiempo de la concentración lipídica total de EPA, soportando supra biodisponibilidad (por ejemplo, superior al 40%) para la formulación K85 SMEDDS. También se ha mostrado un resultado similar para el perfil temporal de la concentración total de lípidos de DHA (no se muestra en la FIG. 37).
Ejemplo 12: Formulaciones farmacéuticas, SMEDD y SEDD
La Tabla 28 ilustra las formulaciones farmacéuticas, los SMEDD y los SEDD que pueden prepararse.
Tabla 28: Formulaciones farmacéuticas, SMEDD, SEDD
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En una realización, el tensioactivo es seleccionado entre los tensioactivos Tween®, como 20, 40, 60, 80 y 85. Por ejemplo, una composición de acuerdo con la divulgación puede incluir al menos un tensioactivo seleccionado entre Tween® 20 y 40.
Ejemplo 13: Formulaciones de emulsión/microemulsión preconcentrada
Se prepararon las siguientes formulaciones de emulsión/microemulsiones preconcentradas de acuerdo con la divulgación.
Formulación farmacéutica 1: Una composición SEDDS
Se preparó una composición farmacéutica por la mezcla de los siguientes componentes: Mezcla de ácidos grasos a) EPA-FA en una cantidad de 5,5 g y DHA-FA en una cantidad de 4,5 g (consiguiendo aproximadamente la proporción EPA:DHA en una mezcla de ácidos grasos K85EE o FA); b) una segunda mezcla de ácidos grasos en forma EE: oleato de etilo: Fluka 75100, 13704450308P14 en una cantidad de 5,0 g; y como tensioactivo c): Tween® 20, grado de biología molecular, AppliChem Darmstadt, A4974,0250 lote 5N004174 en una cantidad de 10,0 g.
Se obtuvo una solución transparente y homogénea. Se determinó que la densidad de la formulación era de 1,03 g/ml. A continuación, la composición se introdujo en viales (tamaño del vial = 4 ml) que contenían cada uno (2450 mg X 1,25) = 3063 mg, se lavaron con nitrógeno y se sellaron con parafilm.
Formulación farmacéutica 2
La misma formulación ilustrada anteriormente se hizo con Tween® 80, en lugar de Tween® 20. Así, los ácidos grasos mixtos; EPA-FA (110 mg) DHA-FA (90 mg), oleato de etilo (100 mg) y Tween 80 (200 mg). Se obtuvo una solución transparente y homogénea.
Ejemplo 14: Emulsiones en agua pura
El contenido de aceite en una cápsula de Omacor®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos como se indica en la Tabla 29. Se añadió agua (10 ml) a 37 grados centígrados y se agitó la mezcla durante 15 segundos con un mezclador Vortex. La mezcla se observó tras 1 minuto y tras 5 minutos. La puntuación visual de la homogeneidad de la emulsión se calificó como sigue: Sin emulsión = puntuación 0, emulsión pero no homogénea = puntuación 1, emulsión homogénea = puntuación 2.
Tras mezclar, la mezcla se hizo rodar en un mezclador de rodillos durante 5 minutos. La puntuación visual de esta prueba de rodillo fue igual.
Tabla 29: Emulsiones en agua pura.
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Ejemplo 15: Emulsiones en el jugo gástrico artificial
El contenido de aceite en una cápsula OMACOR®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos como se indica en la Tabla 30. El montaje experimental es el mismo que el descrito en el ejemplo 14, salvo que en lugar de agua se utilizó jugo gástrico artificial sin pepsina (Farmacopea Europea 6.0, página 274).
Tabla 30: Emulsiones en jugo gástrico artificial
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Ejemplo 16: Emulsiones en líquido intestinal simulado
El contenido de aceite en una cápsula de Omacor®, que comprende el éster etílico de EPA (465 mg), el éster etílico de DHA (375 mg) y el alfa-tocoferol (4 mg), se mezcló en un vial de centelleo con varios tensioactivos como se indica en la Tabla 31. El montaje experimental es el mismo que el descrito en el Ejemplo 14, salvo que se utilizó un fluido intestinal simulado de pH 6,8 sin polvo de páncreas (Farmacopea Europea 6.0, página 274) en lugar de agua.
Tabla 31: Emulsiones en líquido intestinal simulado.
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Ejemplo 17: Examen microscópico de las emulsiones
Las emulsiones de la Referencia Núm. 52 (jugo gástrico) del Ejemplo 15 y de la Referencia Núm. 58 (fluido intestinal) del Ejemplo 16 se examinaron bajo el microscopio tras 24 horas de rodillo. Ambas emulsiones resultaron ser suspensiones de aceite en agua sin tendencia a la agregación.
Ejemplo 18: Formulaciones farmacéuticas
La Tabla 32 ilustra las formulaciones farmacéuticas que pueden prepararse.
Tabla 32: Formulaciones farmacéuticas
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En una realización, el tensioactivo o la combinación de tensioactivos es seleccionado entre los tensioactivos Tween®; Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 65, Tween® 80 y Tween® 85.
En otra realización, el tensioactivo es seleccionado entre una combinación de tensioactivos Tween® y un tensioactivo seleccionado de Cremphor®, por ejemplo Tween® 20 y Cremphor EL. Además, en otra realización, se puede utilizar conjuntamente un tensioactivo Tween® 20 y Solutol h S 15, así como también Tween® 20 y Tween® 40.
Las mezclas de aceites de ácidos grasos de los preconcentrados farmacéuticos, en las que la mezcla de aceites de ácidos grasos es una composición de aceites K85EE o AGP-103 se presentan en la Tabla 33.
Tabla 33: Mezcla de aceites de ácidos grasos para preconcentrados farmacéuticos.
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Ejemplo 19: Emulsionesadicionales en el jugo gástrico artificial y en el líquido intestinal simulado
Los preconcentrados 1-23 se prepararon con ésteres etílicos de EPA/DHA (1000 mg de K85EE) y varios tensioactivos y mezclas de tensioactivos como se muestra en la Tabla 34. Se prepararon emulsiones tanto en jugo gástrico como en líquido intestinal simulado, como se describe en los ejemplos 15 y 16. Los resultados fueron los mismos para las emulsiones en jugo gástrico artificial y en líquido intestinal simulado, y aparecen en la Tabla 34.
Tabla 34: Emulsiones en jugo gástrico artificial y líquido intestinal simulado.
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Las emulsiones 4-15 preparadas tanto en el jugo gástrico artificial como en el líquido intestinal simulado fueron homogéneas (lechosas) durante varias horas en reposo. Las emulsiones 1-3 se separaron un poco tras la preparación (es decir, tras varias horas de reposo). La microscopía de las emulsiones 1-15 mostró que el tamaño promedio de las partículas era inferior a 100 micrómetros. El tratamiento de homogeneización (UltraRurrax(IKA)) de la emulsión 4 durante 20 segundos dio lugar a un aumento sustancial de la formación de partículas pequeñas (< 10 micras).
En base a los preconcentrados preparados, un tensioactivo no iónico al 0,5% (por ejemplo, Cremophor®) puede emulsionar el éster etílico de EPA/DHA tanto en el jugo gástrico artificial como en el líquido intestinal simulado.
Además, la inclusión de más de un tensioactivo parece estabilizar la emulsión. Además, el tamaño de las partículas puede variar en función del procedimiento de emulsión.
Ejemplo 20: Cápsulas de gelatina revestidas de ftalato de acetato de celulosa
(A) Cápsulas de gelatina con éster etílico de EPA y éster etílico de DHA revestidas con ftalato de acetato de celulosa
Las cápsulas de gelatina preformadas con éster etílico de EPA y éster etílico de DHA (Omacor®, Pfizer, Norway) se revistieron con una solución de ftalato de acetato de celulosa (6%) y citrato de trietilo (3%) en acetona. Las cápsulas se secaron durante 24 horas a temperatura ambiente. El material de revestimiento (ftalato de acetato de celulosa más citrato de trietilo) en una cápsula aumentó el peso de la cápsula en 15 mg.
(B) Cápsulas de gelatina con EPA etílico, DHA etílico y Brij® 96V revestidas con ftalato de acetato de celulosa Las cápsulas de gelatina preformadas que comprenden éster etílico de EPA (463 mg), éster etílico de DHA (375 mg), Brij® 96V (60 mg) y tocoferol (4 mg) fueron revestidas por una solución de ftalato de acetato de celulosa (6%) y citrato de trietilo (3%) en acetona. Las cápsulas se secaron durante 24 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 21: Cápsulas de gelatina revestidas con Eudragit® RS30D
(A) Cápsulas de gelatina con éster etílico de EPA y éster etílico de DHA revestidas con Eudragit® RS30D Las cápsulas de gelatina preformadas con éster etílico de EPA y éster etílico de DHA (Omacor®, Pfizer, Norway) se revistieron con una solución acuosa de Euragit® RS30D de Degussa, Germany. Las cápsulas se secaron durante 24 horas a temperatura ambiente.
(B) Cápsulas de gelatina con éster etílico de EPA, éster etílico de DHA y Brij® 96V revestidas con Eudragit® RS30D
Las cápsulas de gelatina preformadas que comprenden éster etílico de EPA (463 mg), éster etílico de DHA (375 mg), Brij® 96V (60 mg) y tocoperol (4 mg) se revistieron con una solución acuosa de Euragit® RS30D de Degussa, Germany. Las cápsulas se secaron durante 24 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 22: Comprimidos con revestimiento entérico
Se prepararon comprimidos revestidos y se administraron a un modelo animal (minicerdo) para medir los niveles de EPA y DHA en suero sanguíneo a lo largo del tiempo.
Dos comprimidos fueron pretratados como sigue:
Tabla 31: 20% PEG, 10% Ac-Di-Sol (desintegrante)
Tabla 32: 20% PEG, 0,5 M KH2PO4, 10% Ac-Di-Sol (desintegrante)
Los pretratamientos se realizaron en un lecho fluido en el que las soluciones se rociaron sobre gránulos de Neusilin, seguido de calentamiento y/o compresión de los gránulos e incubación en nitrógeno durante la noche antes de cargarlos con aceite K85EE.
Los comprimidos se revistieron con una capa interna de un sub-revestimiento acuoso de PVA (Opadry® II) y una capa externa de un revestimiento entérico acuoso (Acyl EZE (Eudragit® L100-55 enteric coating).
Los resultados de los niveles de EPA en suero sanguíneo aparecen en la Tabla 35 y se ilustran en la FIG 38. Los resultados de los niveles de DHA en suero sanguíneo aparecen en la Tabla 36 y se ilustran en la FIG. 39.
Tabla 35: Niveles de EPA en suero sanguíneo
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Tabla 36: Niveles de DHA en suero sanguíneo
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Los comprimidos de acuerdo con la presente divulgación pueden estar precargados con un preconcentrado seleccionado de aceite K85EE FFA al menos un tensioactivo (por ejemplo, Tween® 20 o Tween® 80), un aceite K85FA al menos un tensioactivo, y K85EE al menos un tensioactivo.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o comprimido que consiste en:
una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos o están en forma de ácido libre;
al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1; y opcionalmente
al menos un ácido graso libre; y/o
al menos un co-tensioactivo; y/o
al menos un disolvente aceptable para uso farmacéutico; y/o
al menos un ingrediente no activo seleccionado de dióxido de silicio coloidal, la crospovidona, la lactosa monohidratada, la lecitina, la celulosa microcristalina, el alcohol polivinílico, la povidona, el lauril sulfato de sodio, el estearil fumarato de sodio, el talco, el dióxido de titanio y la goma xantana; y/o al menos un antioxidante; y/o
al menos un súper desintegrante;
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
2. Un preconcentrado farmacéutico en forma de cápsula de gelatina o de comprimido para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio, que comprende:
una cantidad eficaz para uso farmacéutico de una mezcla de aceites de ácidos grasos como un agente farmacéutico activo y que no comprende un agente activo adicional, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos o están en forma de ácido libre; y
al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) a cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1;
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
3. Un suplemento alimenticio o suplemento nutricional preconcentrado en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos comprendiendo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos o están en forma de ácido libre; y
al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre copolímeros no iónicos compuestos por un polímero hidrófobo central [polioxipropileno (poli(óxido de propileno)] con un polímero hidrófilo [polioxietileno (poli(óxido de etileno)] en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1; y
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
4. El preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o el preconcentrado de suplemento alimenticio o suplemento nutricional de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos, comprendiendo además:
al menos un ácido graso libre.
5. El preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que (i) el EPA y el DHA están en forma de ésteres etílicos,
y (ii) al menos 95% del al menos 75% de EPA y DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos es EPA, o al menos 95% del al menos 75% de EPA y DHA de la mezcla de aceites de ácidos grasos es DHA.
6. El preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende:
una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo;
al menos un ácido graso libre comprendiendo ácido oleico;
al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20, el polisorbato 80 y sus mezclas, en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40% en peso en relación con el peso del preconcentrado; y al menos un antioxidante,
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
7. El preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 que comprende:
de aproximadamente 45% a aproximadamente 55% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ésteres de etilo;
de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un ácido graso libre seleccionado de ácido oleico; y
de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso, en relación con el peso del preconcentrado, de al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20; y al menos un antioxidante,
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
8. El preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende:
una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 88% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en forma de ácido libre;
al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20, el polisorbato 80 y sus mezclas, en el que el al menos un tensioactivo comprende menos de 40% en peso en relación con el peso del preconcentrado; y al menos un antioxidante,
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
9. El preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que el al menos un antioxidante es seleccionado de tocoferol y butilhidroxianisoles (BHA).
10. El preconcentrado farmacéutico o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4 y 6-9, en el que el EPA y el DHA están presentes en la mezcla de aceites de ácidos grasos en una proporción en peso que oscila entre aproximadamente 110 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1, preferentemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.
11. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el al menos un revestimiento es seleccionado entre revestimientos entéricos, subcapas, capas superiores y sus combinaciones.
12. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la cápsula de gelatina comprende al menos un revestimiento seleccionado entre: al menos un revestimiento entérico; al menos un revestimiento entérico y al menos una capa superior por encima del revestimiento entérico; o al menos un revestimiento entérico y al menos una subcapa entre la pared de la cápsula de gelatina y el revestimiento entérico, en el que la al menos una subcapa comprende preferentemente un sellador, o en el que la cápsula de gelatina comprende preferentemente además al menos una capa superior por encima del revestimiento entérico.
13. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el comprimido comprende al menos un revestimiento seleccionado entre: al menos un revestimiento entérico; al menos un revestimiento entérico y al menos una capa superior por encima del revestimiento entérico; o al menos un revestimiento entérico y al menos una subcapa entre el comprimido y el revestimiento entérico, en el que al menos una subcapa comprende preferentemente un sellador, o en el que el comprimido comprende preferentemente además al menos una capa superior por encima del revestimiento entérico.
14. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el al menos un revestimiento comprende al menos un material seleccionado entre gelatina, agentes formadores de película, polímeros y copolímeros, en particular al menos un material seleccionado entre gelatina, copolímeros entre ácido metacrílico y metacrilato de metilo copolímeros entre el ácido metacrílico y el acrilato de metilo, copolímeros entre el ácido metacrílico y el metacrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico y el acrilato de etilo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y sus mezclas.
15. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el al menos un revestimiento es dependiente o independiente del pH.
16. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el al menos un revestimiento comprende al menos un plastificante, que es seleccionado preferentemente entre citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, ftalatos, sorbitol, glicerina y sus mezclas.
17. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la cápsula de gelatina es una cápsula dura o una cápsula blanda, o en el que el contenido de llenado de la cápsula de gelatina oscila entre aproximadamente 0,400 g y aproximadamente 1,300 g, preferentemente entre aproximadamente 0,600 g y aproximadamente 1,200 g, y más preferentemente entre aproximadamente 0,800 g y aproximadamente 1,000 g.
18. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la cápsula o el comprimido de gelatina libera menos de 30% del total de EPA y DHA en el estómago.
19. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un cotensioactivo es seleccionado entre alcoholes de cadena corta que comprenden de 1 a 6 carbonos, alcohol bencílico, dioles y trioles de alcanos, polietilenglicoles, éteres de glicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, sales biliares, oleato de etilo y sus mezclas.
20. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un disolvente es seleccionado entre etanol absoluto, glicerol, 1,2-propilenglicol y polialquilenglicol.
21. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un antioxidante es seleccionado entre a-tocoferol, EDTA disódico de calcio, acetatos de a-tocoferilo, butilhidroxitoluenos y butilhidroxianisoles.
22. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un súper desintegrante es seleccionado entre la croscarmelosa, la crospovidona, el glicolato sódico de almidón y los polisacáridos de soya.
23. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un tensioactivo no iónico es seleccionado entre polioxietileno (4) lauril éter, polioxietileno (23) lauril éter polioxietileno (2) éter cetílico, polioxietileno (20) éter cetílico, polioxietileno (2) éter estearílico, polioxietileno (20) éter estearílico, polioxietileno (2) éter oleico, polioxietileno (10) éter oleico, polioxietileno (20) éter oleico, polioxietileno (100) estearil éter, polioxietileno (10) estearil éter, poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 231, poloxámero 184, poloxámero 401, poloxámero 403, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 y aceite de ricino de polioxilo 35.
24. El preconcentrado o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un tensioactivo no iónico es seleccionado entre una mezcla de polioxietileno (2) éter cetílico/hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (30/20) una mezcla de polioxietileno (2) éter cetílico/poloxámero 184 (30/50), una mezcla de monolaurato de sorbitán/poloxámero 184 (40/90), una mezcla de macrogol 400/hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (120/60) una mezcla de monolaurato de sorbitán polioxietileno (20)/monoleurato de sorbitán (60/60), una mezcla de monolaurato de sorbitán polioxietileno (20)/macoleurato de sorbitán 400 (90/90/60), una mezcla de monolaurato de sorbitán/monolaurato de sorbitán polioxietileno (20)/polioxietileno (10) oleil éter (70/100/40), una mezcla de sal sódica de ácido algínico/monoestearato de sorbitán (110/60) una mezcla de poloxámero 188/poloxámero 184/monoestearato de sorbitán (20/180/20), aceite de ricino polioxilo 35, una mezcla de aceite de ricino polioxilo 35/monoestearato de sorbitán polioxietileno (20) (150/100) una mezcla de aceite de ricino polioxil 35/polioxietileno(4) lauril éter/trioleato de sorbitán (40/20/20), una mezcla de aceite de ricino polioxil 35/polioxietileno(20) trioleato de sorbitán (60/70) una mezcla de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40/monolaurato de sorbitán/monolaurato de sorbitán polioxietileno (20) (90/30/50), una mezcla de hidroxiestearato de macrogolglicerol 40/polioxietileno (2) oleil éter/monolaurato de sorbitán polioxietileno (20) (60/30/60) y una mezcla de polioxil 35 aceite de ricino/poloxámero 188/polioxietileno (2) oleil éter/polioxietileno (20) monolaurato de sorbitán (60/30/30/20).
25. Un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado o un preconcentrado para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-24, en el que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa.
26. El SNEDDS, SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el tamaño de las partículas oscila entre aproximadamente 50 nm y aproximadamente 750 nm, preferentemente entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 500 nm, y más preferentemente entre aproximadamente 150 nm y aproximadamente 350 nm.
27. Una composición farmacéutica en forma de cápsula de gelatina o de comprimido que comprende una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre ésteres etílicos y triglicéridos, y al menos un ácido graso libre, en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento; o
un preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1; o
un sistema de administración de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS), sistema de administración de fármacos auto-microemulsionante (SMEDDS), o sistema de administración de fármacos auto-emulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado para uso en medicina en una cápsula de gelatina o un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 4, en la que el preconcentrado forma una emulsión en una solución acuosa; para uso en el tratamiento de al menos un problema de salud seleccionado entre los niveles irregulares de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares, las funciones inmunitarias, las funciones visuales, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipidemia mixta, la dislipidemia, la insuficiencia cardíaca y el postinfarto de miocardio.
28. Un preconcentrado farmacéutico o un preconcentrado para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4-11, o un SNEDDS, SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25 para uso en medicina en un procedimiento para mejorar la biodisponibilidad y/o la absorción de EPA y/o DHA in vivo.
29. El preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en medicina en un procedimiento para mejorar la biodisponibilidad y/o la absorción de EPA y/o DHA in vivo, en el que el al menos un antioxidante se selecciona preferentemente entre a-tocoferol (vitamina E), EDTA disódico de calcio, acetatos de alfa tocoferilo, butilhidroxitoluenos (BHT) y butilhidroxianisoles.
30. El preconcentrado farmacéutico o el preconcentrado para uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende aproximadamente 84% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos; el al menos un antioxidante es butilhidroxianisoles (BHA); y el EPA y el DHA están presentes en la mezcla de aceites de ácidos grasos en una proporción en peso que oscila entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 2:1, para uso en medicina en un procedimiento para mejorar la biodisponibilidad y/o la absorción de EPA y/o DHA in vivo.
31. El preconcentrado en una cápsula de gelatina o un comprimido para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, comprende además al menos un antioxidante, en el que el al menos un antioxidante se selecciona preferentemente entre a-tocoferol (vitamina E), EDTA disódico de calcio, acetatos de alfa tocoferilo, butilhidroxitoluenos (BHT) y butilhidroxianisoles (BHA).
32. El preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o en forma de comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido, y está presente al menos un ácido graso libre, para uso en medicina en un procedimiento para mejorar la biodisponibilidad y/o la absorción de EPA y/o DHA in vivo.
33. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 4, que consiste en
aproximadamente 50% de mezcla de aceite de ácidos grasos,
aproximadamente 37% de polisorbato 20 y aproximadamente 12% de ácido oleico, cada uno en relación con el peso del preconcentrado,
en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 totales, y en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de éster etílico de EPA y de éster etílico de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
34. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 4, que consiste en
(i) aproximadamente 49% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 36% de polisorbato 20, y
aproximadamente 13% de ácido oleico, cada uno en relación con el peso del preconcentrado; o
(ii) aproximadamente 49% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 37% de polisorbato 80, y
aproximadamente 13% de ácido oleico, cada uno en relación con el peso del preconcentrado; o
(iii) aproximadamente 49% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 37% de polisorbato 20, y
aproximadamente 13% de ácido linoleico, cada uno en relación con el peso del preconcentrado; o (iv) aproximadamente 49% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 37% de polisorbato 80, y
aproximadamente 13% de ácido linoleico, cada uno en relación con el peso del preconcentrado;
en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos totales de ácidos grasos omega-3, y en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
35. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 4, que consiste en
(i) aproximadamente 50% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 12,5% de ácido oleico y aproximadamente 37,5% de polisorbato 20, cada uno en relación con el peso del preconcentrado; o
(ii) aproximadamente 70% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 17% de ácido oleico, y
aproximadamente 13% de polisorbato 20, cada uno en relación con el peso del preconcentrado; o (iii) aproximadamente 62,5% de mezcla de aceites de ácidos grasos,
aproximadamente 12,5% de ácido linoleico, y
aproximadamente 25% de polisorbato 80, en relación con el peso del preconcentrado; o
(iv) aproximadamente 50% de mezcla de aceite de ácidos grasos,
aproximadamente 12,5% de una mezcla de ácidos grasos libres que comprenden >90% de ácidos grasos omega-3 totales, que comprenden de 80% a 88% de EPA y DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de ácidos grasos libres, y 37,5% de polisorbato 20, cada uno en relación con el peso del preconcentrado;
en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos totales de ácidos grasos omega-3, y en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
36. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 2, que consiste en
aproximadamente 80% de mezcla de aceite de ácidos grasos, y
aproximadamente 20% de polisorbato 80, en relación con el peso del preconcentrado,
en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 totales, y en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de éster etílico de EPA y éster etílico de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
37. El preconcentrado de suplemento alimenticio de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada entre éster etílico y triglicérido, en el que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20 y polisorbato 40, y en el que el ácido graso libre se selecciona entre EPA, DHA o una de sus mezclas en forma de ácido libre.
38. Un SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende una mezcla de aceites que consiste en
(i) 80-95% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 5-20% en peso de EPA o DHA en forma de ácido libre; o
(ii) 70-80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 20-30% en peso de EPA o DHA en forma de ácido libre; o
(iii) 50-70% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 30-50% en peso de EPA o DHA en forma de ácido libre;
en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos totales de ácidos grasos omega-3, y en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
39. Un SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende una mezcla de aceites que consiste en
(i) 50-60% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 40-50% en peso de una mezcla de ácidos grasos libres; o
(ii) 60-70% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos y 30-40% en peso de una mezcla de ácidos grasos libres; o
(iii) 70-80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 20-30% en peso de una mezcla de ácidos grasos libres; o
(iv) 80-95% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 5-20% en peso de una mezcla de ácidos grasos libres;
en el que la mezcla de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 totales, y en el que la mezcla de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de ácidos grasos;
y en el que la mezcla de ácidos grasos libres comprende >90% de ácidos grasos omega-3 totales, y en el que la mezcla de ácidos grasos libres comprende de 80% a 88% de EPA y DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de ácidos grasos libres.
40. Un SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende una mezcla de aceites que consiste en
(i) >80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y <20% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(ii) 70-80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 20-30% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(iii) 60-70% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 30-40% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(iv) 50-60% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 40-50% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre;
en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos totales de ácidos grasos omega-3, y en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos.
41. Un SMEDDS o SEDDS de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende una mezcla de aceites que consiste en
(i) 85-95% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 5-15% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(ii) 80-90% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 10-20% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(iii) 70-80% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 20-30% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre; o
(iv) 60-70% en peso de una mezcla de aceites de ácidos grasos, y 30-40% en peso de una mezcla de EPA y DHA en forma de ácido libre;
en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 totales, y en el que la mezcla de aceites de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de ésteres etílicos de EPA y ésteres etílicos de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos,
y en el que la mezcla de ácidos libres de EPA/DHA contiene más EPA que DHA.
42. Un SMEDDS o SEDDS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38-41, en el que el tensioactivo es polisorbato 20.
43. El preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 o el preconcentrado farmacéutico para uso de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende >90% de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 totales, en el que la mezcla de aceite de ácidos grasos comprende de 80% a 88% de éster etílico de EPA y de DHA, incluyendo de 43% a 49,5% de EPA y de 34,7 a 40,3% de DHA en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos,
y en el que el al menos un tensioactivo es una combinación de polisorbatos seleccionados del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80 y polisorbato 85, preferentemente polisorbato 20 y polisorbato 80.
44. Un preconcentrado farmacéutico en una cápsula de gelatina o una forma de comprimido para uso de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende:
una mezcla de aceites de ácidos grasos que comprende al menos un 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos, en el que el EPA y el DHA están en una forma seleccionada de éster etílico y el triglicérido;
al menos un ácido graso libre; y
al menos un copolímero no iónico compuesto por un polímero hidrófobo central (polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) con un polímero hidrófilo (polioxietileno (poli(óxido de etileno)) en cada lado, éteres de polietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán polioxietileno ésteres de ácidos grasos polioxilados, aceites de ricino polioxilados, éteres de cetoestearilo de macrogol, éteres de laurilo de macrogol, éteres de oleilo de macrogol, estearatos de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxámeros y sus mezclas, en el que la proporción en peso de la mezcla de aceites de ácidos grasos : tensioactivo del preconcentrado oscila entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1;
en el que la cápsula de gelatina o el comprimido comprende al menos un revestimiento.
45. Un preconcentrado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en medicina para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre la hidrólisis, la solubilidad, la biodisponibilidad, la absorción y sus combinaciones de EPA y DHA.
46. Uso de un suplemento alimenticio o un preconcentrado de suplemento nutricional de acuerdo con la reivindicación 3 para mejorar al menos un parámetro seleccionado entre la hidrólisis, la solubilidad, la biodisponibilidad, la absorción y sus combinaciones de EPA y DHA.
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