CN107073127A - 亲脂性化合物的固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含log P为至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。

Description

亲脂性化合物的固体口服剂型
发明领域
本发明涉及包含能够通过淋巴递送和控制log P为至少5的化合物的摄取的自乳化药物递送系统以及旨在用于口服使用的组合物。
本发明提供了用于控制此类化合物摄取的装置，其改善吸收同时降低吸收变化性，从而具有以下优势：其可以在进食和禁食状态服用以及具有降低的或不存在化合物摄取的食物影响。
自乳化药物递送系统可以任选地被配制成进一步修饰释放的固体口服剂型，从而导致与该化合物的先前固体口服剂型相比通过淋巴的较好的摄取。本发明提供了含有自乳化药物递送系统的固体口服剂型的组合物。自乳化药物递送系统可以被部分地包含在片芯中以改善该片剂的压缩性。
本发明涉及药物产品以及膳食补充剂。
发明背景
尽管固体口服剂型(颗粒、片剂或胶囊等)代表最方便且灵活的施用途径，但事实上许多化合物具有非常差的且多变的口服吸收特性。这使得口服施用这些化合物不适于获得高至足以具有治疗活性的血浆水平，或者在治疗窗内足够稳定的以维持治疗效果和避免有毒的峰值水平的血浆水平。吸收问题通常被分类为由于非常低的溶解度或者低渗透性。低溶解度使得化合物未经溶解而通过胃肠道(GI道)，因此不会被吸收。在化合物是可溶的，但未充分吸收以产生任何显著的血液水平的情况下，出现渗透性问题。此类渗透性问题可能是由于多种因素，最常见的是：(1)GI道中的代谢不稳定，(2)当通过GI屏障时的快代谢(典型的CYP代谢)，(3)来自通过肝脏的门静脉的首过代谢，以及(4)GI道中P-糖蛋白(P-gp)外排泵的底物。
肽是这样一类分子的实例，该分子通常由于GI道中的主要由于胃和肠上部中的酶促降解引起的快代谢而显示出差的口服吸收。
紫杉醇是具有渗透性问题的化合物的另一实例。紫杉醇是用于治疗如乳腺癌和卵巢癌的肿瘤学适应症且log P为3.6的紫衫烷。目前，由于不能提供治疗相关药物浓度的非常低且多变的口服吸收，紫杉醇仅可用于静脉输注。紫杉醇是具有非常低的溶解度的分子(<0.05mg/ml)。在肠和肝脏中的CYP3A4代谢，以及P-gp介导的外排活性是口服吸收紫杉醇的重要的阻碍，也如Kruijer等人.(The Oncologist 7,516-530,2002)和Jong Soo Woo等人(Pharm.Res.20,24-30,2003))所述。
另一实例是静脉注射药物丙泊酚，由于过度的首过代谢，其仅具有3％或更低的口服生物利用度。丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)是当今采用的最广泛使用的一般麻醉-镇静剂，但是其用途限于仅需要医院使用的静脉内给药。然而，丙泊酚具有宽范围的药理性质，如果口服剂型能够得到充分的生物利用，则能够更好地利用该药理性质。丙泊酚是有效的抗氧化剂，且已经显示出刺激蛋白激酶C、抑制钙进入肌细胞以及增加心室肌细胞中肌丝的钙敏感性。丙泊酚也是有效的直接血管扩张剂和支气管扩张剂以及具有抗炎和抗癫痫性质。
淋巴路径是口服吸收的替代途径，通过该途径，高度亲脂性化合物可以通过小肠分泌的乳糜微粒中的摄取进入体循环，从而被运输至淋巴中。另外，该路径具有避免肝脏首过代谢的优势。
淋巴吸收是一个复杂的过程，该过程受制剂以及给药时摄入食物的影响。在文献中，描述了具有高log P值的亲脂性化合物可以被吸收至肠细胞中，以及被掺入肠细胞内部的脂蛋白中。在吸收至肠细胞之前，化合物必须溶解在GI道中，以及通过不流动水层。为实现这一点，药物可以“隐藏”在由脂质消化产物和胆汁或者由制剂中存在的表面活性剂形成的胶束中。
脂肪酸和甘油单酯同时被摄取，以及重新合成至甘油三酯，该甘油三酯形成脂蛋白的中心。然后，那些脂蛋白从肠细胞胞吐至管腔中，并且必须扩散至淋巴。可以通过增加脂蛋白的流动来增加该化合物的运输，所述脂蛋白的流动再次取决于肠中脂质的量。
因为脂肪酸和甘油单酯对该吸收机制是至关重要的，所以它们必须由食物或由化合物的制剂供应。这可以呈脂肪、甘油三酯、甘油单酯或脂肪酸的形式。脂肪需要通过待被吸收的胃和肠中的酶被消化成脂肪酸和甘油单酯。较好的分散成小液滴将通过增加接近酶的脂肪颗粒的表面而有助于消化。在文献中，已经测试了脂肪、甘油酯或脂肪酸的不同组合对淋巴吸收的影响。对于哪种组合是最佳的尚未达成共识，但是从文献中，显然的是脂肪组分以及摄入的脂肪的量起着重要作用。Khoo等人(Pharm.Res.,20,1460-1464,2003)证明配制的仅600mg脂肪组分足以在禁食犬中触发GI道中的脂质代谢以及诱导化合物卤泛群的高的淋巴吸收。而且，在制剂中提供的外源脂质显示出诱导内源脂质的运输，因为与来自制剂的脂质相比，发现5倍流动的脂质被运输至淋巴。
为成为靶向淋巴吸收的制剂中的成功药物候选物，化合物必须具有至少5的log P和在脂质中的高的溶解度。为满足这些需求，可需要通过将亲脂性部分与母体分子连接的化合物的化学修饰，以将化合物的亲脂性性质增加至淋巴运输是可能的程度。修饰的化合物在吸收之后通过在血流或在作用位点的酶切割转化回至初始化合物。然而，满足这些需求的化合物的选择将使得其适于淋巴吸收，但不一定限制口服生物利用度的变化性，除非化合物与高脂肪餐一起摄入。
十一酸睾酮为用于治疗男性性腺功能减退的此类化合物的实例。当口服施用时，睾酮在GI道和肝脏的吸收期间经历大量的首过代谢。因此，睾酮不能以市售的口服产品获得。因此，已经开发且市售用于口服递送的诸如十一酸睾酮的睾酮的衍生物。十一酸睾酮(TU)是log P为约8.7的睾酮的亲脂性酯前药。十一酸睾酮被配制在如胶囊的软明胶胶囊中的蓖麻油/丙二醇单月桂酸酯(293mg混合物)中。然而，来自该制剂的TU的淋巴吸收显示出高度依赖于膳食脂肪的摄入。因此，该制剂应总是与正常进餐一起摄入以确保十一酸睾酮的吸收。因为吸收极其依赖于食物摄入，所以吸收变得非常多变且经常不充分。根据标签，进食状态的患者中的十一酸睾酮的口服生物利用度超过禁食状态的口服生物利用度的50倍。由于食物影响，口服十一酸睾酮对于具有低食物或低脂肪摄入的患者，如许多年老患者不是合适的疗法。因此，该口服制剂的主要缺点之一是吸收的变化性，以及因此不可靠的口服生物利用度和血清水平波动变得低于治疗水平，这导致不可靠的功效。
乙酸阿比特龙酯被用于治疗转移性前列腺癌。API的水溶性较低且log P为5.1。化合物具有导致多变吸收的低渗透性。API以待空腹服用的口服产品市售，因为API的吸收为高度多变的且在食物摄入后增加。因此，食物的摄入增加药物的严重副作用的风险。
ω-3油如甘油三酯、乙酯、游离脂肪酸和它们的衍生物被用于药物和具有宽范围的生物益处的膳食补充剂。ω-3油的特征在于具有≥5的高Log P值和在脂质中的高溶解度。然而，当配制在胶囊中时，此类油通常显示出通过GI道内许多不同吸收路径的不完全且多变的吸收。
发明概述
本发明人已经意识到包含长链脂肪酸的甘油单酯和/或长链脂肪酸的甘油三酯的某些脂肪组分可以支持log P为至少5的化合物，以便在进食以及禁食状态实现化合物的淋巴吸收，以及进一步实现高的口服生物利用度且同时低的吸收变化性。
本发明涉及组合物，如药物组合物，其包含log P为至少5且在媒介物中携带足够的脂肪以在进食以及禁食状态控制和实现化合物的淋巴吸收的亲脂性化合物。
因此，本发明涉及药物组合物，其包含log P为至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
在其它方面，本发明涉及组合物，其包含log P为至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
在其它方面，本发明涉及组合物，其包含log P为至少5的化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，以及(b)片芯组分，其适于优化给药且调节靶向淋巴的药物/媒介物系统的释放。
在另一方面，本发明涉及组合物，其包含log P为至少5的化合物，其中所述化合物本身包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，以及(b)片芯组分，其适于优化给药且调节靶向淋巴的化合物/媒介物系统的释放。
在其它方面，本发明涉及组合物，其包含log P为至少5的亲脂性化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。此类组合物通常选自液体、凝胶、颗粒、胶囊或片剂。
在一个实施方案中，组合物为药物组合物。
在另一实施方案中，组合物为膳食组合物。
在组合物的进一步实施方案中，脂肪组分包含长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油三酯：甘油单酯的重量比范围为约2.8:1至约1:5。
在组合物的进一步实施方案中，与无脂肪组分的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，脂肪组分以足以增强或促进化合物的肠淋巴运输的量存在。
在组合物的进一步实施方案中，脂肪组分的量为500mg至1200mg。
在组合物的进一步实施方案中，脂肪组分的量为500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g、或2000mg至6g。
在进一步实施方案中，组合物展现出至少约0.4，如至少约0.8的AUC(0-inf)(禁食)/AUC(0-inf)(进食))。
在组合物的进一步实施方案中，(a):(b)的重量比范围为约4:1至约1:2。
在组合物的进一步实施方案中，甘油单酯中的长链脂肪酸选自亚麻酸、油酸、棕榈酸、亚油酸和硬脂酸。
在组合物的进一步实施方案中，甘油三酯中的长链脂肪酸选自亚麻酸、油酸、棕榈酸、亚油酸和硬脂酸。
在组合物的进一步实施方案中，包含长链脂肪酸的甘油三酯的脂肪组分选自天然来源的油。在一个实施方案中，天然来源的油选自豆油、橄榄油、芝麻油、红花油、花生油(peanut oil)、菜籽油、葵花油、椰子油、玉米油、葵花籽油、棉籽油、棕榈油和花生油(arachis oil)以及它们的任何组合。
在组合物的进一步实施方案中，脂肪组分选自橄榄油、豆油、橄榄油和甘油单油酸酯的混合物以及豆油和甘油单油酸酯的混合物。在一个实施方案中，脂肪组分不包含任何甘油三酯，而仅包含甘油单酯，如甘油单油酸酯。
在组合物的进一步实施方案中，在25℃和60％相对湿度储存2年后，至少约95％重量的亲脂性化合物存在于组合物中。
在组合物的进一步实施方案中，基于组合物的100％的总重量，亲脂性化合物以约0.5重量％至约60重量％，通常约01重量％至约30重量％的量存在。
在组合物的进一步实施方案中，媒介物为自乳化。
在进一步实施方案中，组合物在纯净水中稀释后形成d50小于约200微米的液滴。在一个实施方案中，液滴的d50小于约150微米，如小于约100微米、如小于约40微米、小于约20微米、小于约10微米或小于约5微米。
在组合物的进一步实施方案中，亲脂性化合物在诸如片芯的固体芯中。在一个实施方案中，媒介物被吸附至固体芯中。在进一步实施方案中，媒介物被吸附至片芯中。在另一实施方案中，将亲脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固体芯中。在进一步实施方案中，将亲脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至片芯中。
在进一步实施方案中，组合物为具有固体芯的片剂，所述固体芯包含log P为至少5的亲脂性化合物和被吸附至固体芯中的媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2；其中与在所述固体芯中无媒介物组分的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，脂肪组分以足以增强或促进化合物的肠淋巴运输的量存在。在一个实施方案中，将亲脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固体芯中。在另一实施方案中，将亲脂性化合物部分或完全地配制在固体芯中，然后媒介物被吸附至固体芯中。
在组合物的进一步实施方案中，固体芯具有至少30％体积，如至少40％体积、如至少50％体积、如至少55％体积、如至少60％体积、例如30％体积至60％体积、或40％体积至55％体积的孔隙率。此类具有高孔隙率的固体芯的实例描述在例如欧洲专利申请EP1765297中。
特别有用的组合物为固体芯，其中所述固体芯包含总的无亲脂性化合物的组合物的至少40重量％的量的二氧化硅。
当组合物选自固体芯时，此类芯通常为具有20N至150N硬度的压缩或模制片芯。
在组合物的进一步实施方案中，亲水性表面活性剂选自亲水-亲脂平衡(HLB)值为10或更高的亲水性表面活性剂。通常，亲水性表面活性剂选自氢化蓖麻油乙氧基化物、聚山梨醇酯以及它们的任何组合。
在组合物的进一步实施方案中，亲脂性化合物选自乙酸阿比特龙酯、阿维A、烯丙雌醇、α生育酚、胺碘酮(amidarone)、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、贝沙罗汀、溴隐亭、坎地沙坦、西那卡塞、氯米芬、二乙基己烯雌酚、双高-γ-亚油酸、依巴斯汀、麦角钙化醇、非诺贝特、夫西地酸(fucidic acid)、卤泛群、厄贝沙坦、异维A酸、伊曲康唑、拉帕替尼、利拉鲁肽、氯雷他定、癸酸诺龙、奈非那韦、奥美沙坦、奥利司他、泊沙康唑、普罗布考、雷洛昔芬、利托那韦、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞酮、替拉那韦、缬沙坦和珠氯噻醇。这些化合物各自构成单个实施方案，并且可以被选为本发明的任何上述实施方案和方面中的特定亲脂性化合物，诸如例如，乙酸阿比特龙酯。
在组合物的进一步实施方案中，亲脂性化合物选自这样的化合物，其已经通过连接亲脂性部分进行修饰以将亲脂性化合物的亲脂性增加至至少log P为至少5，从而使其适于淋巴吸收。通常，化合物为前药，如酯或酰胺。此类前药的实例选自紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯；与呈酰胺形式的具有至少20个碳原子的脂肪酸共价连接的奥曲肽；经由肽中存在的脂肪族或芳香族羟基与脂肪酸酯共价连接的亮丙瑞林；经由酚芳香族羟基与脂肪酸酯共价连接的丙泊酚；以及十一酸睾酮。这些修饰的化合物各自构成单个实施方案，并且可以被选为本发明的任何上述实施方案和方面中的特定亲脂性化合物，诸如例如，紫杉醇二十二碳六烯酯。
在特定实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症，如前列腺癌，例如去势抵抗性前列腺癌的组合物，其包含乙酸阿比特龙酯和媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。
在另一特别实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和前列腺癌的组合物，其包含紫杉醇前药(如紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯)和媒介物，其中所述媒介物包含：(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。
在其它方面，本发明涉及用于治疗诸如人的哺乳动物中的癌症的方法，其包括施用包含紫杉醇前药，如紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯以及媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2，其中组合物对治疗所述癌症是有效的。
在其它方面，本发明涉及用于治疗诸如人的哺乳动物中的癌症的方法，其包括施用包含乙酸阿比特龙酯和媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2，其中所述组合物对治疗所述癌症是有效的。
在其它方面，本发明涉及包含ω-3油和/或ω-6油以及媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。在一个实施方案中，ω-3油和/或ω-6油选自ω-3油。在另一实施方案中，ω-3油和/或ω-6油选自ω-6油。在另一实施方案中，ω-3油和/或ω-6油选自ω-3油和ω-6油的混合物。其它实施方案可以选自与以上包含log P为至少5的亲脂性化合物的组合物的方面有关的任何上述实施方案及其技术人员所理解的实施方案。
在其它方面，本发明涉及片剂，其包含(i)固体芯，以及(ii)含有ω-3油和媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2；其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中包含ω-3油和媒介物的组合物被吸附至所述固体芯中。其它实施方案可以选自与以上包含log P为至少5的亲脂性化合物的组合物的方面有关的任何上述实施方案及其技术人员所理解的实施方案。
在其它方面，本发明涉及片剂，其包含(i)固体芯，以及(ii)包含ω-3油和含有亲水性表面活性剂的媒介物的组合物；其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中包含ω-3油和媒介物的组合物被吸附至固体芯中。其它实施方案可以选自与以上包含log P为至少5的亲脂性化合物的组合物的方面有关的任何上述实施方案及其技术人员所理解的实施方案。在另一实施方案中，ω-3油：表面活性剂的重量比范围为约3:2至约10:1。
在其它方面，本发明涉及包含固体芯和ω-3油的片剂，其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中该ω-3油被吸附至该固体芯中。在一个实施方案中，该固体芯具有至少30％体积、如至少40％体积、如至少50％体积、如至少55％体积、如至少60％体积、例如30％体积至60％体积或40％体积至55％体积的孔隙率。在特别有用的片剂中，二氧化硅以总的不含ω-3油的组合物的至少40重量％的量存在。
在包含固体芯的片剂的进一步实施方案中，与未吸附至该固体芯的组合物或ω-3油相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，固体芯增强或促进ω-3油的肠淋巴运输。在一个实施方案中，基于固体芯的100％的总重量，ω-3油以约0.5重量％至约80重量％并且通常约30重量％至约60重量％的量存在。
在其它方面，本发明涉及包含固体芯的片剂，其中该固体芯包含二氧化硅和改善二氧化硅的差的可压缩性以能够产生高水平的二氧化硅片剂而不会破裂和封端的适当的赋形剂。优选地，适当的赋形剂选自羟丙甲纤维素100cps、麦芽糖糊精和低取代的羟丙基纤维素。在一个实施方案中，片剂没有任何液体组分和任何药物化合物或ω-3油。在另一实施方案中，固体芯具有至少30％体积、如至少40％体积、如至少50％体积、如至少55％体积、如至少60％体积、例如30％体积至60％体积或40％体积至55％体积的孔隙率。在进一步实施方案中，固体芯还包含抗氧化剂，例如但不限于α-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、柠檬酸或没食子酸丙酯。
本发明的其它目标和优势将从下述描述和权利要求中显现。
发明详述
推测用与单剂量制剂相关的少量脂质是否能够实现具有高的log P和在甘油三酯中具有高溶解度的亲脂性化合物的有效的淋巴吸收。
可以以两种方式实现改善亲脂性化合物的淋巴吸收。
脂肪组分至胶束的增溶可以通过适当选择的表面活性剂来实现。增溶将改善脂肪的消化速率以及经不流动水层运输的脂肪和亲脂性化合物的量。亲脂性化合物和制剂的增溶为本发明技术概念的一部分。
而且，脂肪组分的适当选择为本发明技术概念的一部分，该脂肪组分触发GI道中的脂质代谢并且诱导亲脂性化合物释放进入淋巴系统。来自Khoo等人(Pharm.Res.,20,1460-1464,2003)与Schnabel等人(Clin Endocrin.66,579-585,2007)所记录数据之间的对比已经使得本发明人意识到如果系统控制淋巴摄取，则脂肪组分和脂肪的量均是重要的参数。脂肪的量是一个问题，特别是如果亲脂性化合物是在禁食状态摄入，以及如果脂肪组分不是最佳的或者量太少，则吸收的变化是预期结果。
最可能的是，与亲脂性化合物的当前制剂相比，基于掺入较大量的选定的增溶剂和脂肪的有效制剂导致生物利用度的增加和/或变化性的降低。而且，具有控制淋巴摄取的制剂将避免对同时食物摄入的需求。
本发明涉及包含log P为至少5的化合物和媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中控制和实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
可以适合于根据本发明的制剂的log P为至少5的化合物的实例包括但不限于以下：
乙酸阿比特龙酯、阿维A、烯丙雌醇、α生育酚、胺碘酮、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、贝沙罗汀、溴隐亭、坎地沙坦、西那卡塞、氯米芬、二乙基己烯雌酚、双高-γ-亚油酸、依巴斯汀、麦角钙化醇、非诺贝特、夫西地酸、卤泛群、厄贝沙坦、异维A酸、伊曲康唑、拉帕替尼、利拉鲁肽、氯雷他定、癸酸诺龙、奈非那韦、奥美沙坦、奥利司他、泊沙康唑、普罗布考、雷洛昔芬、利托那韦、他克莫司、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞酮、替拉那韦、缬沙坦、珠氯噻醇。
亲脂性化合物可以呈游离酸、游离碱或盐形式，并且在治疗有效的情况下，可以使用亲脂性化合物的混合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含这样的化合物的组合物，所述化合物必须例如，通过连接亲脂性部分进行修饰以将化合物的亲脂性增加至至少log P为至少5，从而使其适于淋巴摄取。此类亲脂性部分可以呈酯或酰胺形式。吸收后，结合部分通过内源肽酶切割或通过羟化酶水解，从而将活性分子释放至血流或治疗作用位点。组合物还包含媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中控制和实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
紫杉醇为可以被酯化以在该组合物中获得对于淋巴吸收足够高的亲脂性的log P小于5的化合物的实例。此类酯的实例不限于二十二碳六烯酯、十一酸酯、油酸酯和硬脂酸酯。
丙泊酚为可以被酯化成脂肪酸酯，例如但不限于丙泊酚-乙酸酯、丙泊酚-十一酸酯、丙泊酚棕榈酸酯、丙泊酚油酸酯、丙泊酚-二十二碳己酸酯(docosahexexoate)和丙泊酚-二十碳戊酸酯的化合物的另一实例。
睾酮为可以被酯化以在该组合物中获得对于淋巴吸收足够高的亲脂性的log P小于5的另一化合物的实例。此类酯的实例不限于十一酸酯、棕榈酸酯和油酸酯。
必须进行修饰的另一组化合物是可以为亲脂性的利用酯或酰胺修饰的肽。与肽连接的亲脂性部分的大小和长度可以变化以获得该化合物的足够的亲脂性。奥曲肽是log P为大约1的相对亲水的小肽的实例。通过连接呈酰胺形式的具有至少20个碳原子的脂肪酸，获得了log P为至少5的化合物。另一实例是log P为约3的九肽亮丙瑞林，其中脂肪酸酯可以在提供的log P为至少5的肽中存在的脂肪族或芳香族羟基上形成。
在本发明的另一实施方案中，组合物包含log P为至少5的化合物，其为ω-3或ω-6油或它们的混合物，如甘油三酯、游离ω-3-脂肪酸、ω-3-脂肪酸乙酯、它们的盐或衍生物。组合物还包含媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中控制和实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯、以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
ω-3-脂肪酸的实例为但不限于α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，以及ω-6脂肪酸的实例为γ-亚麻酸(GLA)。ω-3脂肪酸乙酯的实例为但不限于EPA乙酯：(全部-Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸乙酯和DHA乙酯：(全部-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸乙酯。这些ω-3油各自构成单个实施方案并且可以被选为本发明的任何上述实施方案和方面中的特定亲脂性化合物或ω-3油，诸如例如ALA。这些ω-6油各自构成单个实施方案并且可以被选为本发明的任何上述实施方案和方面中的特定亲脂性化合物或ω-6油，诸如例如，GLA。
在实施方案中，媒介物还包含(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2，如约4:1至约1:2。(a):(b)的重量比范围可以为约40:60至约80:20，如约50:50至约70:30。在一个实施方案中，(a):(b)的比率范围为约55:45至约65:35，如约60:40。
亲水性表面活性剂可以为本文所述的任一个。合适的亲水性表面活性剂包含氢化蓖麻油乙氧基化物(如聚氧乙烯35蓖麻油)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)或亲水-亲脂平衡(HLB)值为10或更高的任何其它亲水性表面活性剂以及任何前述的任何组合。
在另一实施方案中，脂肪组分还包含长链脂肪酸的甘油三酯，其中甘油三酯与甘油单酯的重量比范围为约2.8:1至约1:5。当脂肪组分中存在一个或多个甘油三酯时，甘油三酯与甘油单酯的比率范围可以为，例如，约2:1至约1:5，如约3:2至约1:4。在一个实施方案中，比率为约1:1至约1:3。
在进一步实施方案中，与不含脂肪组分的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，脂肪组分以足以增强或促进亲脂性化合物的肠淋巴运输的量存在。
在进一步实施方案中，脂肪组分的量为至少约500mg，如至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少1000mg、如约500mg至约1000mg。
在组合物的进一步实施方案中，脂肪组分的量为500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g或2000mg至6g。
本领域技术人员已知的是，大量的脂肪可能必须以不止一种组合物施用，这清楚地表明，例如2400mg脂肪可以优选以6剂量的每次400mg脂肪施用，或以3剂量的每次800mg脂肪施用。因此，本发明的组合物意指通常包含总计至少500mg脂肪，例如各自含有100mg脂肪的5个胶囊或者例如，各自含有400mg脂肪的6个胶囊的一种或多种组合物。
在进一步实施方案中，组合物展现出至少约0.4的AUC(0-inf)(禁食)/AUC(0-inf)(进食))。本组合物展现出增强的生物利用度和降低的食物影响。不受理论的束缚或限制，认为制剂经由控制和增强通过肠淋巴系统而非通过门脉循环的亲脂性化合物的吸收实现了该结果。在优选的实施方案中，制剂展现出至少约0.4的AUC0-inf(禁食)/AUC0-inf(进食)(即，AUC(0-inf)(禁食)/AUC(0-inf)(进食))。在进一步优选的实施方案中，制剂展现出至少约0.6、至少约0.7或至少约0.8的AUC0-inf(禁食)/AUC0-inf(进食)。
甘油单酯和甘油三酯中的长链脂肪酸可以具有的长度范围为14至24个碳原子。
在进一步实施方案中，甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子，如16至20个碳原子的脂肪酸链。
在进一步实施方案中，甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子，如16至20个碳原子的脂肪酸链。
甘油单酯和甘油三酯的合适的脂肪酸包括但不限于(A)亚油酸(18:2)、(B)油酸(18:1)、(C)棕榈酸(16)、(D)亚油酸(18:3)和(E)硬脂酸(18:0)。(先前句子中的括号内的第一数字是指脂肪酸链中碳原子的数目，以及第二数字是指不饱和度(例如，1是指1个双键)。)。
当甘油三酯存在于脂肪组分中时，它们通常可以以油存在。在进一步实施方案中，包含长链脂肪酸的甘油三酯的脂肪组分选自油，如豆油、橄榄油、芝麻油、红花油或它们的任何组合。
有时，脂肪组分不包含任何甘油三酯，而仅包含甘油单酯，如甘油单油酸酯。
在另一实施方案中，脂肪组分包含甘油单酯和甘油三酯。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自橄榄油。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自豆油。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自ω3油。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自橄榄油和甘油单油酸酯的混合物。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自豆油和甘油单油酸酯的混合物。
在进一步实施方案中，脂肪组分选自ω3油和甘油单油酸酯。
媒介物制剂可以为液体，并且当引入水介质时，其也可以为自乳化。在某些实施方案中，组合物在纯净水中稀释后形成d50小于约50μm的液滴。在进一步实施方案中，组合物在纯净水中稀释后形成d50小于约200微米、如小于约150微米、如小于约100微米、如小于约40微米、如小于约20微米、小于约10微米或小于约5微米的液滴，如d50范围为约0.01μm至约200μm，如约0.1μm至约40μm的液滴。
在进一步实施方案中，亲脂性化合物在诸如片芯的固体芯中。
在进一步实施方案中，媒介物被吸附至固体芯中。当组合物呈片剂形式时，可以任选地将亲脂性化合物溶解在媒介物中，或者可以任选地将亲脂性化合物完全地或部分地包含在片芯中，然后进行媒介物的吸附。在实施方案中，将亲脂性化合物溶解在媒介物中并且吸附至固体芯中。
当剂型为固体时，其可以为具有约20N至约150N的硬度的压缩或模制片剂。
在进一步实施方案中，亲脂性化合物(log p为至少5)为前药，如酯或酰胺。
本发明的组合物可以选自液体、凝胶、颗粒、胶囊或片剂。在一个实施方案中，组合物，例如口服，可以为液体。在此类情况下，亲脂性化合物溶解在媒介物中。在另一实施方案中，组合物，例如口服，为胶囊，并且在该情况下，亲脂性化合物溶解在媒介物中并且被装填至软胶囊或硬胶囊中。
在其它方面，本发明涉及包含本发明的药物组合物的口服剂型，如固体口服剂型。可以将组合物掺入如以下所讨论的具有吸附剂的固体口服剂型中。可以将化合物溶解在媒介物中，或者可以将其完全地或部分地添加至组合物中，然后，将其压缩成片剂。
此外，诸如片芯的固体芯的吸收可以在胃肠道内延迟SEED系统的释放中是有益的。当自乳化药物递送系统配制在胶囊中时，自乳化药物递送系统通常在口服摄入之后立即释放，然而，当自乳化药物递送系统被吸附至片芯中时，自乳化药物递送系统的溶出有所修饰和延迟。当比较来自胶囊或片剂的自乳化药物递送系统的溶出曲线时，可以观察到该效果。惊人地，片剂降低自乳化药物递送系统的释放速率，也有助于降低吸收中的变化性，因此有助于吸收曲线进一步成为几乎独立于食物摄取。这对于具有窄治疗窗的化合物是特别重要且有用的性质。
即使没有最初溶解在自乳化药物递送系统中的活性化合物，也已经显示出具有片芯作为剂型的益处。当化合物为液体并且剂型中需要高的化合物负载时，这是特别有用的，并且特别是对于如ω3脂肪酸、甘油三酯、乙酯以及它们的衍生物而言，与当以常规胶囊给药时相比，可以通过给药吸附在片剂中的油来实现较高的吸收和较低的变化性以及鱼腥味或打嗝(burbs)的消除。
另一实施方案为口服片剂，其包含(i)吸附赋形剂，(ii)任选地粘合剂或释放增强剂，(iii)任选地崩解剂或其它标准片剂赋形剂，(iv)本发明的组合物。
固体口服剂型可以通过以下制备：制备吸附赋形剂和任选地粘合剂的颗粒剂，制备包含吸附赋形剂、任选地粘合剂、任选地释放增强剂、任选地崩解剂和任选地其它正常片剂赋形剂(粘合剂、润滑剂、流动增强剂等)的片剂，以及将化合物在媒介物中的混合物吸附至片剂中，直至亲脂性化合物被吸附至吸附容量的例如约50％或更多(例如，70％或更多)。
可以通过将片剂放置在含过量亲脂性化合物的媒介物中保持足够的时间量进行吸附。在实施方案中，在压力下进行吸附。吸附化合物的时间段可以为约15分钟至约10小时。
另一实施方案为通过向哺乳动物对象口服施用本发明的固体口服剂型或口服药物制剂经由淋巴运输系统将化合物递送至体循环的方法。
优选地，固体口服剂型包含至少约300mg(例如，至少约400mg、至少约500mg、至少约550mg或至少约600mg)的长链脂质，其为长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯或长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯。
在进一步实施方案中，固体口服剂型中长链脂质的总含量范围为约600mg至约800mg，如约600mg至约700mg。
固体口服剂型的典型实施方案包含(A)含有吸附剂二氧化硅的固体载体；以及(B)含有在媒介物中的亲脂性化合物的混合物，所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的量的脂肪组分，其中脂肪组分包含长链脂肪酸的甘油单酯，以及(ii)任选地，一个或多个亲水性表面活性剂，其中(ai)该混合物被吸附至多孔二氧化硅中，以及(bi)固体口服剂型包含约600mg至约1000mg长链脂质(例如，约600mg至约800mg)。
如本文所说明的，可以施用本发明的药物组合物以便避免在进食状态口服施用化合物的需求。
在其它方面，本发明涉及制备本发明的组合物的方法，其包括将亲脂性化合物与媒介物一起配制，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2，使得在进食或禁食状态中组合物的口服施用促进化合物通过淋巴运输系统递送至体循环。
本发明的固体口服剂型可以提供许多优于用于在对象内递送化合物的常规方法的优势。例如，包含本发明的组合物的固体口服剂型可以提供亲脂性化合物的充分的口服生物利用度并且同时低的吸收变化性，而不管对象是否处于进食或禁食状态。因此，在所述的治疗方法中，可以在进食或禁食状态均施用固体口服剂型。
在由于食物吸收的变化性能够提供严重副作用的风险或不充足的药物水平的情况下，当施用窄的治疗指数药物(亲脂性化合物)时，这是一种特别的优势。当治疗老年人群时，这也是一种优势，所述老年人群通常不能进食足够量的脂肪以实现令人满意的药物吸收，所述药物吸收依赖于待吸收的食物摄入。
本发明的固体口服剂型可以基本上避免化合物经由门脉血传递至肝脏。
这对于当通过GI道屏障或为P-GP外排泵的底物并且因此不能以实现治疗药物水平的充足的量通过门静脉被吸收的经历快代谢的化合物或者对于具有高的首过代谢，从而使得充足的吸收变得不可能的药物是一种优势。
片剂形式的制剂可具有若干优势，其包括降低的食物影响、包含功能性包衣的可能性、氧保护、靶向释放、使用与胶囊不相容的赋形剂、较简单的制备方法以及使用标准设备。
化合物
亲脂性化合物可以为如以上所说明的前药或药物的盐。化合物应具有至少5的logP。
如以上所说明的，化合物可以溶解在媒介物中，然后被吸附至固体口服剂型的固体吸附剂中，或者化合物可以溶解在媒介物中，然后被填充至胶囊中。
在典型的实施方案中，口服剂型包含部分或完全地掺入片芯中的化合物以及吸附剂，并且媒介物被吸附至该片芯中以产生固体口服剂型。吸附的媒介物可以为不含或含有一些溶解的化合物。
在另一实施方案中，化合物本身没有溶解在吸附至固体口服剂型中的媒介物中。当API(亲脂性化合物)为液体并且剂型中需要高的药物负载时，这是特别有用的，并且特别是对于化合物，如ω3脂肪酸、甘油三酯、乙酯以及它们的衍生物而言，与当以常规胶囊给药时相比，可以通过给药吸附在片剂中的油来实现较高的吸收和较低的变化性以及鱼腥味或打嗝的消除。
媒介物
媒介物可以由本文所说明的脂质(甘油单酯和/或甘油三酯)和任选地亲水性表面活性剂组成。
如果没有另外指示，脂质应理解为指饱和的、单不饱和的和多不饱和脂肪酸以及它们的衍生物。衍生物包括酯，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及磷脂或其它甘油酯。
脂质可以由C14至C24的长链脂肪酸或其衍生物组成，这表明从脂肪酸链中的14个碳原子直至脂肪酸链中的24个碳原子。脂肪酸可以为饱和的、单不饱和的或多不饱和脂肪酸或它们的衍生物。脂肪酸或甘油酯中的各链可以具有，例如，0、1、2或3个双键。术语“长链脂质”是指长链(即，C14或更大，如C14-C24或C16-C18)脂肪酸以及长链脂肪酸的衍生物。针对媒介物的合适脂质的实例包括刺激内源脂质产生的那些，如美国专利第6,096,338号中所述的那些，所述专利的全部内容通过引用并入本文。
脂质可以用呈天然来源的油形式的亲脂性化合物配制，所述天然来源的油如豆油、橄榄油、花生油、菜籽油、葵花油、椰子油、玉米油、葵花籽油、棉籽油、棕榈油、花生油、红花油、ω3油或它们的组合。其它合适的脂质包括但不限于前述油类的甘油单酯和甘油二酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯以及任何前述的任何组合。
脂质可以单独使用或与一种或多种组合使用。在一个实施方案中，单独的或与表面活性剂组合的脂质刺激内源脂质的产生或在其他方面增强或促进药物或药物衍生物的淋巴运输。例如，媒介物可以选自长链脂质以及长链脂质与亲水性表面活性剂的组合。
可适合的表面活性剂的实例包括甘油单酯或甘油二酯的酯类(如乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯或酒石酸酯)、丙二醇、脂肪酸的单酯或二酯、脂肪酸的聚甘油酯、脂肪酸的酸和酯乙氧基化物、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、醇乙氧基化物、聚氧乙烯或聚氧丙烯共聚物、磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸衍生物(如聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯80)、蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物例如聚氧乙烯35蓖麻油/Cremophor ELTM、阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠或油酸钠、烷基酚表面活性剂以及此类表面活性剂的混合物。在此类组合中，表面活性剂可以起到有助于来自肠腔的脂肪酸摄取的作用。在一个实施方案中，使用HLB值>10的亲水性表面活性剂，如Cremophor ELTM，该亲水性表面活性剂与助表面活性剂任选地组合使用，该助表面活性剂可以为HLB值<10的疏水性表面活性剂。
通常，媒介物包含选自以下的脂质：橄榄油、豆油、ω3油、甘油单油酸酯以及任何前述的任何组合。在一个实施方案中，媒介物包含橄榄油和甘油单油酸酯。在另一实施方案中，媒介物包含豆油和甘油单油酸酯。在另一实施方案中，媒介物包含ω3油和甘油单油酸酯。
当媒介物包含表面活性剂时，其通常选自聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油以及任何前述的任何组合。
在实施方案中，媒介物包含(a)脂质橄榄油和甘油单油酸酯，以及(b)表面活性剂聚氧乙烯35蓖麻油。
在优选的实施方案中，媒介物包含(a)脂质豆油和甘油单油酸酯，以及(b)表面活性剂聚氧乙烯35蓖麻油。
在另一优选的实施方案中，媒介物包含(a)脂质橄榄油和甘油单油酸酯，以及(b)表面活性剂聚山梨醇酯80和聚氧乙烯35蓖麻油。
在进一步实施方案中，媒介物包含(a)长链脂质，和(b)表面活性剂(亲水性表面活性剂)的混合物。(a):(b)的重量比范围可以为约8:1至约1:6。例如，(a):(b)的重量比可以为约4:1至约1:2。在一个实施方案中，(a):(b)的重量比范围为约3:1至约1:2。在另一实施方案中，(a):(b)的重量比范围为约2:1至约1:1。在一个优选的实施方案中，(a):(b)的重量比为约3:2。
媒介物优选以足以增强或促进亲脂性化合物的淋巴运输的量存在。参见Porter等人,Pharm.Res.20(9):1460-1465(2003)。在一个实施方案中，脂肪组分以至少约500mg的量存在。例如，量可以为约0.05g至约4g，如约0.1g至约l g，对应于能够被容易地掺入单个固体口服剂型的量。在另一实施方案中，脂肪组分以至少约600mg，例如约600mg至约1200mg或约600mg至约1000mg的量存在。在进一步实施方案中，脂肪组分以至少500mg至10g，如1500mg至10g、2000mg至8g、3000mg至7g、4000mg至6g或2000mg至6g的量存在。
可以将媒介物配制成基于脂质的乳状液或微乳状液，或自乳化或自微乳化制剂。自乳化和自微乳化制剂为那些制剂，在固体口服剂型的内含物与胃液或肠液接触后，其自发形成乳状液或微乳状液并且其通常被称为自乳化药物递送系统(SEDDS)或自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。在媒介物吸附至口服剂型中之前或之后，亲脂性化合物旨在溶解在媒介物中。
固体载体
可以将固体载体，即颗粒剂压缩成片剂形式，其包含吸附赋形剂，即二氧化硅，以及任选地粘合剂和/或崩解剂。固体片剂可以为惰性的，或者可选地，固体片剂可以已经部分或完全地掺入亲脂性化合物。固体载体可以呈片剂形式。固体载体能够吸附媒介物。
当固体载体呈颗粒形式时，颗粒的中值颗粒大小范围可以为约5微米至约600微米，例如约10微米至约300微米。可以压缩颗粒以形成片剂，其被用作固体载体。
吸附赋形剂
吸附赋形剂通常形成大多数固体载体。吸附赋形剂(和固体载体)具有例如，大于约10％v/v、如大于约15％v/v、大于约20％v/v、大于约30％v/v或大于约30％v/v的孔隙率。在优选的实施方案中，孔隙率大于约30％v/v，例如约30％v/v至约50％v/v。在另一实施方案中，孔隙率高达约97％(例如，约90％至约94％)(如Zeofree 5170或Aeroperl 300)。
吸附赋形剂可以具有约5微米至约600微米，例如约10微米至约300微米的中值颗粒大小。在一个实施方案中，多孔赋形剂可以具有约10微米至约150微米的颗粒大小。
固体载体可以包含浓度为约20％w/w或更高，如约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约60％w/w或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约95％或更高或约98％或更高的吸附赋形剂。在另外的实施方案中，基于固体载体的100％的总重量，吸附赋形剂以约20％至约95％w/w，如约30％至约90％w/w、、约50％至约90％w/w、约60％至约90％w/w、约70％至约90％w/w、约65％至约85％w/w、约75％至约85％w/w或约70％至约80％w/w的浓度存在。
许多吸附赋形剂存在于金属氧化物和金属硅酸盐的组中。发现，与其它吸附赋形剂相比，二氧化硅对添加的活性成分的惰性更大。
然而，二氧化硅不能很好地压缩，甚至对技术人员而言，制备具有高水平的二氧化硅的片剂是不容易的。需要高水平的吸附赋形剂以吸附本发明所需的液体量。因此，本发明的一部分为选择适当的赋形剂以改善二氧化硅的差的可压缩性，从而能够产生高水平的二氧化硅片剂而不会破裂和封端。为实现这一点，已经在相关水平测试了非常长的粘合剂赋形剂列表。这些制剂的大多数产生具有封端和差的粘合性质的片剂，结果为片剂破碎。在本论文中给出的固体载体的实例显示出与二氧化硅一起使用的优选的结合赋形剂。
在优选的实施方案中，吸附赋形剂为二氧化硅，如Zeofree 5170(可从J.M.HuberCorporation获得)或Aeroperl(可从Evonik industries获得)。
另外的赋形剂
诸如片剂的口服剂型的固体芯还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂的实例包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增强剂、润湿剂、表面活性剂、抗氧化剂、金属清除剂、pH-调节剂、酸化剂、碱化剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、稳定剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、吸收增强剂、改性释放剂(modify releaseagents)、调味剂、掩味剂、湿润剂和甜味剂。
合适的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如，喷雾干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖)、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如，碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙和磷酸氢钾。
金属清除剂的实例包括但不限于酒石酸、柠檬酸、草酸、EDTA及其盐、以及DPTA(二乙烯三胺五乙酸)及其盐。
抗氧化剂的实例包括但不限于BHT、BHA、没食子酸丙酯、生育酚、TBHQ(叔丁基氢醌)和抗坏血酸棕榈酸酯。
稀释剂的实例包括但不限于碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、以及糖。
粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、瓜尔豆胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、麦芽糖糊精和预胶凝淀粉。
助流剂和润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、胶态二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠。
抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯和TPGS或其它生育酚衍生物。片剂中抗氧化剂和/或稳定剂的浓度可以为，例如，约0.1％w/w至约5％w/w(基于不含任何吸附的化合物和脂质/媒介物的片剂的100％的总重量)。
崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、波拉克林钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉或预胶凝淀粉。
固体口服剂型
固体口服剂型中固体载体的量可以根据其孔隙率而变化，这和液体制剂是一样的。固体剂型优选包含至少600mg脂肪(脂质)和充足的表面活性剂以允许禁食状态的淋巴吸收。
由于固体口服剂型，如片剂或胶囊，旨在由哺乳动物，如人对象口服摄入，所以固体口服剂型优选重为约50mg至约5000mg，如约200mg至约2000mg、或约600mg至约1500mg。在一个实施方案中，固体口服剂型重为约700mg至约1200mg。
本文所述的固体口服剂型(例如，口服片剂)可以任选地含有一个或多个包衣，如包底衣和/或改良释放包衣(例如，肠溶衣)。包底衣可以为，例如，Opadray AMB OY-B。肠溶衣可以含有，例如，Acryl EZE、二甲基硅油和柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，固体口服剂型不具有包衣。在优选的实施方案中，固体口服剂型不具有肠溶衣。在另一实施方案中，固体口服剂型不具有改良释放包衣。在优选的实施方案中，固体口服剂型提供药物或药物衍生物的立即释放。在另一实施方案中，固体口服剂型提供药物或药物衍生物的缓释。
固体口服剂型可以呈片剂形式。在一个实施方案中，片剂为例如，具有约20N至约150N的硬度的压缩或模制片剂。片剂的硬度可以为约30N、40N或50N至约70N、80N、90N或100N。
口服片剂可以包含一种或多种赋形剂，如以上提及的那些赋形剂，其包括但不限于调味剂、润滑剂、粘合剂、防腐剂和崩解剂。
在另一实施方案中，固体剂型包含固体载体的颗粒、在媒介物中的亲脂性化合物以及任选地其它赋形剂。可以将颗粒例如填充至施用的胶囊中。
固体口服剂型的制备
本文所述的固体口服剂型可以通过以下形成：(i)固体载体的制备，(ii)媒介物的制备，(iii)将媒介物吸附至固体载体中并且将颗粒填充至胶囊中。
在一个实施方案中，本发明的片剂通过以下制备：(ix)固体载体的制备，(iix)将固体载体和任选地崩解剂和/或其它片剂赋形剂压入可吸附片剂中，(iiix)媒介物的制备，(ivx)将媒介物吸附至可负载片剂中。
在一个实施方案中，化合物为载体的一部分，在另一实施方案中，化合物溶解在媒介物中，以及在第三实施方案中，化合物部分在载体中且部分溶解在媒介物中。
化合物和媒介物一起形成自乳化药物递送系统(SEDDS)或自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。
步骤(ix)可以通过以下进行：将粘合剂与多孔赋形剂的颗粒混合或将粘合剂溶液喷涂在多孔赋形剂的颗粒之上，在高剪切混合器中粒化混合物以及干燥颗粒以提供颗粒剂。
可以将载体颗粒剂与片剂赋形剂，例如，崩解剂、润滑剂等以及任选地药物衍生物混合，并且压成片剂。
媒介物的制备通过简单地混合组分以及任选地亲脂性化合物直至出现澄清溶液来完成。
通过将片剂浸入在过剩化合物中的媒介物来进行吸附，控制吸附药物衍生物的时间段并且其范围可以为约30分钟至约5小时，如约30分钟至约1小时。也可以通过将计算的油混合物倾倒于片剂床，例如，以某种形式的鼓旋转，来实现吸附。
在以上全部方法中，包含吸附赋形剂和释放增强剂的颗粒剂可以被压缩，如被压缩或模制成具有合适硬度的片剂，所述硬度如约20N或更高、约25N或更高、约30N或更高、约35N或更高、约40N或更高、约45N或更高、约50N或更高、约60N或更高、约70N或更高、约90N或更高、约100N或更高。在一个实施方案中，片剂的硬度为约30N至约150N，如约30N至约100N。
定义
术语对口服生物利用度“无食物影响”和“没有食物影响”是指当基于对数转换数据，在进食与禁食治疗之间的群体几何平均值的比率的90％CI包含在AUC0-inf(AUC0-t，在适当的时候)和Cmax的80-125％的等效极限内。
术语“禁食状态”是指对象，如哺乳动物或人的状态，在该状态下，除了任何可已经包含在根据本发明的制剂中之外，在对象的肠中存在的唯一脂质，如果有的话，为内源脂质。提及的向“在禁食状态”的对象口服施用根据本发明的药物或制剂为提及的口服施用进入到对象的消化系统中，使得治疗有效量的药物摄取进入淋巴系统期间，对象处于禁食状态。这通常意指对象在施用之前至少3至4小时未用膳，并且取决于摄取速率和药物的功效，在进餐之后1至6小时未摄入食物。
本文使用的术语“进食状态”是指除了以上所述的“禁食状态”之外的对象的任何状态。
术语“log P”是指物质的分配系数。物质的log P为物质在正辛醇中的溶解度与物质在水中的溶解度的比率的以10为底的对数。
术语表面活性剂的“HLB”或“HLB值”是指亲水性-亲脂性平衡，并且为通过计算分子的不同区域的值确定的亲水性或亲脂性程度的量度。对于非离子表面活性剂，HLB＝20*Mh/M，其中M为整个分子的分子质量，并且Mh为分子的亲水性部分的分子质量。HLB值为0对应于完全的亲脂性/疏水性分子，值为20对应于完全的亲水性/疏脂性分子。HLB值≥10描述了亲水性表面活性剂。
本文使用的术语“内源脂质的产生”是指来自生物前体的脂质(包含甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯和磷脂)的肠吸收细胞内的生物合成，所述生物前体本身可以为脂质或脂质缀合物，如甘油酯。例如，生物合成可涉及不能促进药物运输进入淋巴运输系统的脂质物种转化成能够促进药物运输进入淋巴运输系统的物种。术语“内源脂质的产生”还可以指来自别处的脂质物种迁移至肠细胞，使得脂质物种或其脂质代谢物能够促进药物运输进入淋巴运输系统。
本文使用的术语“哺乳动物”或“哺乳动物对象”(为可互换的)是指各种哺乳动物，如人、马、猪、犬、猫、羊等。
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本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述”以及类似的引用应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。因此，一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述”可以意指至少一个或者一个或多个。
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在适用法律所允许的最大程度，本发明包括于此呈现的方面和权利要求中叙述的主题的所有修饰和等同主题。
在前述描述中公开的特征可以单独地和以其任何组合地为用于实现其不同形式的本发明的材料。
实施例
现在通过下述非限制性实施例进行本发明的进一步描述。应当了解实施例仅说明本发明，并且不应解释为以任何方式限制发明的范围，因为在阅读本公开后，本发明所涵盖的许多变型和等效物对本领域技术人员将变得显而易见。
实施例1：用于淋巴靶向的口服SEDDS制剂的制备
如表1所概述制备六种口服SEDDS制剂。
表1.用于淋巴靶向的SEDDS制剂
如以下表2所示制备六种不同的SEDD系统：
表2：安慰剂SEDDS组分
在各情况下，将油组分分散并混合以实现澄清的单相安慰剂媒介物系统。添加活性亲脂性化合物并使其溶解在安慰剂SEDD制剂中。
实施例2：固体片剂制剂
固体载体
通过以下制备固体载体：将二氧化硅(Zeofree 5170)与微晶纤维素(Avicel PH301)或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-21)混合，然后在高剪切混合器中粒化具有麦芽糖糊精(Lycatab DSH)溶液加足量水的混合物。在成粒之后，将颗粒在流化床中干燥并筛分。
表3中给出载体组分。
表3：固体载体
无活性的载体片剂
将如所述制备的固体载体与5％至15％的崩解剂混合10分钟。然后，添加0.5％的硬脂酸镁并混合5分钟。使用Diaf压片机在10x22mm椭圆工具上将混合物压缩成片剂。片剂重量为800mg至1200mg以适合片剂的期望大小和吸附容量。表4中给出了片剂组分。片剂硬度为25N至50N。
表4：载体片剂
实施例3：固体口服剂型
将所有固体剂型制备成包含600mg长链脂质。
(a)载体片剂：通过将载体片剂浸入SEDDS媒介物中来实现片剂吸附。将各制剂的20个片剂分选以确保均质性，以及通过将片剂漂浮在过量的SEDDS媒介物中且使得媒介物被吸附在片剂中以在3升烧杯中进行吸附。继续吸附直至已经吸附期望量的SEDDS。(对于60％脂肪的SEDDS制剂，1000mg SEDDS；以及对于80％脂肪的SEDDS制剂，750mg SEDDS)。
(b)胶囊：通过移液管将活性SEEDS分配至空的明胶胶囊壳中并且封闭胶囊。
实施例4：载体片剂制剂
固体载体
通过以下制备固体载体：将胶态二氧化硅(Aeroperl 300)与10％的微晶纤维素(Avicel PH 101)和5％的羟丙甲纤维素(Metolose90SH-100SR)混合，然后在高剪切混合器中粒化具有5％的羟丙甲纤维素(Metolose 90SH-100SR)加足量水的混合物。在成粒之后，将颗粒在流化床中干燥并筛分。
在需要抗氧化剂以稳定待吸附的活性成分的情况下，将抗氧化剂(作为0.2％的乙醇溶液)添加至粘合剂溶液中，然后添加至制粒产物中。
表5中给出了载体组分。
表5：固体载体
载体片剂
将如所述制备的固体载体与微晶纤维素和/或2％-5％的交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。然后，添加0.5％的硬脂酸镁并混合5分钟。使用Diaf压片机在10x22mm椭圆工具上将混合物压缩成片剂。表6中给出了片剂组分。片剂硬度为34N。
表6：载体片剂组分
如实施例3所述用SEDDS负载载体片剂。
实施例5：含有活性成分的片剂
活性固体载体
通过以下制备活性固体载体：将乙酸阿比特龙酯溶解于SEDDS S2(参见表9)(5％的浓度)，将二氧化硅(Zeofree 5170)与40％的麦芽糖糊精(Lycatab DSH)混合以及在高剪切混合器中润湿具有乙酸阿比特龙酯溶液和足量水的混合物。在成粒之后，将颗粒在托盘上干燥并筛分。
表7中给出了载体组分。
表7：固体载体
含有乙酸阿比特龙酯的片剂
对于含全部量的乙酸阿比特龙酯的可负载核心片剂：将如实施例2所述制备的固体载体E与2％的交联羧甲基纤维素钠和乙酸阿比特龙酯混合10分钟。然后，添加0.5％的硬脂酸镁并混合5分钟。使用Diaf压片机在10x22mm椭圆工具上将混合物压缩成片剂。
对于含部分量的乙酸阿比特龙酯的可负载核心片剂：将如所述制备的活性固体载体与2％的交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。然后，添加0.5％的硬脂酸镁并混合5分钟。使用Diaf压片机在10x22mm椭圆工具上将混合物压缩成片剂。
表8：可负载片剂
SEDDS媒介物
如以下表9所示，制备被吸附至载体片剂中的两种SEDDS媒介物(S2和S2A)。
表9：SEDDS制剂
成分 S2 S2A
橄榄油
豆油 18.0 18.0
甘油单油酸酯 18.0 18.0
聚山梨醇酯80
聚氧乙烯35蓖麻油 24.0 24.0
乙酸阿比特龙酯 - 1.60
总计 60.0 61.60
SEDDS中的API浓度 - 3.85％
在每种情况下，将油组分分散并混合以提供澄清的单相安慰剂媒介物系统。对于S2A媒介物，将乙酸阿比特龙酯分散并溶解在媒介物系统中过夜。
固体口服剂型
将所有固体剂型制备成包含40mg乙酸阿比特龙酯和600mg长链脂质。如下制备固体剂型。
可负载片剂：通过将可负载片剂浸入SEDDS媒介物中来实现片剂吸附。将各制剂的20个片剂分选以确保均质性，以及通过将片剂漂浮在过量的SEDDS媒介物中且使得媒介物被吸附在片剂中以在3升烧杯中进行吸附。
表10：活性固体口服剂型
实施例1：与硅镁铝(magnesium aluminometasilicate)相比二氧化硅的稳定性研 究
在双实验中，将包含40mg十一酸睾酮的1ml基于豆油的SEEDS(对应于实施例1中的S2)添加至硅镁铝(Neusilin NS2N颗粒)或二氧化硅样品中。在40℃/75RH下，于稳定箱中的封闭玻璃小瓶中，放置样品1个月。在稳定储存之后，使样品溶解在3mL庚烷中，随后3mL 2-丙醇中，并用甲醇补至25mL。使用Kinetex C18柱(50x4,6mm)5μm，柱温：30℃，流动相：5％的甲醇水溶液，流速1.5ml/min，波长260nm，通过HPLC分析样品。色谱图显示两个(2)十一酸睾酮相关的杂质，与二氧化硅相比，所述杂质在硅镁铝中显著更加丰富。
表11：
两种(2)不同的片剂赋形剂二氧化硅和硅镁铝在40℃/75RH储存1个月之后的睾酮相关杂质。
实施例2：含有乙酸阿比特龙酯的片剂
通过以下制备固体载体：将胶态二氧化硅(Aeroperl 300)与丁基化羟基甲苯混合，然后在高剪切混合器中粒化具有12.5％的麦芽糖糊精(Lycatab DSH)溶液加足量水的混合物。在成粒之后，将颗粒在流化床中干燥并筛分。对于6L高剪切混合器，批量大小为700g。
表7中给出载体组分。
表12：固体载体K
载体片剂
将如所述制备的固体载体与L-HPC LH11混合10分钟。然后，添加0.5％的硬脂酸镁并混合5分钟。使用Diaf压片机在10x22mm椭圆工具上将混合物压缩成片剂。表6中给出片剂组分。片剂重量约为850mg，并且硬度为30N。
表13：载体片剂组分
原料 重量％
固体载体K 94.5
L-HPC LH11 5.0
硬脂酸镁 0.5
总计 100％
SEDDS媒介物
如以下表9所示，制备吸附至载体片剂中的SEDDS媒介物：
表14：SEDDS制剂
在每种情况下，将油组分分散并混合以提供澄清的单相安慰剂媒介物系统。然后，将乙酸阿比特龙酯分散并溶解在媒介物系统中过夜。
固体口服剂型
将所有固体剂型制备成含有16.7mg乙酸阿比特龙酯和400mg长链脂质。如下制备固体剂型：
可负载片剂：通过将可负载片剂浸入SEDDS媒介物中来实现片剂吸附。将各制剂的20个片剂分选以确保均质性，以及通过将片剂漂浮在过量的SEDDS媒介物中且使得媒介物被吸附在片剂中以在3升烧杯中进行吸附。
胶囊：通过移液管用SEDDS溶液填充胶囊。
表15：活性固体口服剂型
实施例8：使用二氧化硅对添加剂效果的稳定性研究
使用二氧化硅、基于豆油的SEDDS和十一酸睾酮的以上制剂，研究了通过进一步添加抗氧化剂(α-生育酚，抗坏血酸棕榈酸酯)和/或金属清除剂(EDTA)来稳定系统。将0.1％的EDTA二钠盐溶解在制粒产物液体中，添加至载体(载体K，表5)中，从而添加至载体片剂(表6)中。将0.02％的α-生育酚和0.025％的抗坏血酸棕榈酸酯溶解在SEDDS以及40mg十一酸睾酮/1000mg SEDDS(对应于实施例1中的S2)中。在30℃/65RH下，在稳定箱中的封闭的HdPE容器中放置样品2个月。在稳定储存之后，如实施例6所述通过HPLC分析样品，并且根据Ph.Eur分析样品的过氧化物值。
表16：使用二氧化硅的添加剂的稳定性效果。
实施例9：C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇的合成
将700mg紫杉醇溶解在500ml二氯甲烷中。向溶液添加100mg二甲基氨基吡啶和210mg二异丙基碳二亚胺。搅拌溶液并用诸如氮或氩的惰性气体冲洗。向溶液添加186mg十一烷酸或328mg二十二碳六烯酸(docosahexaene acid)，并且在惰性气体中搅拌溶液1小时。然后，将反应混合物浓缩至2-5ml，并且使用1:1的己烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，应用30g二氧化硅柱用于色谱纯化。收集各自大约5ml洗出液的级分，并且通过HPLC分析酯化产物的含量。将具有高含量反应产物的级分合并，并且在惰性气体中蒸发至干燥。将分离的产物立即溶解在SEDD中，并且保持于惰性气氛中直至填充胶囊。各胶囊包含对应于10或12.5mg母体化合物，即紫杉醇的量的紫杉醇的衍生物。将产物用于如实施例12所述的比格犬中的药代动力学研究。
实施例10：C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇在禁食状态的比格犬中的单剂量药代动力学 研究
研究为比较禁食状态的比格犬中的药代动力学的随机化的、平衡的、单剂量交叉研究以表明C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇的增加的生物利用度、降低的吸收变化性。
将如实施例9所述制备的C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇产物与作为对照(comparator)的紫杉醇的输注浓缩液的口服溶液进行比较。计算成母体化合物，提供的总口服剂量为75mg。
在给药前当天下午晚些时候剥夺犬的食物。在施用之前30min经由IM给药五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/mL于水中)。施用五肽胃泌素以确保犬胃中的低pH，否则犬的胃中不会具有低至人胃中的pH。在五肽胃泌素给药和乙酸阿比特龙酯制剂给药之前马上测量胃部pH。
将胶囊直接放入犬的喉口以确保片剂不会被咀嚼但被整体吞咽。在给药之后，犬立即接受总计100ml水。
在给药(包括给药前)之后长达24小时，在各给药情况下的10个时间点从各动物采取血液样品(大约～0.5mL)。
计算的药代动力学参数为即总暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,AUC0-t)、峰值暴露(Cmax)、和至峰值暴露的时间(Tmax)。
实施例11：含有在SEDDS中的乙酸阿比特龙酯的片剂在禁食和进食状态的比格犬 中的单剂量药代动力学研究
研究为分别比较禁食和进食状态的比格犬中的药代动力学的随机化的、平衡的、单剂量交叉研究以表明具有在SEDDS中的乙酸阿比特龙酯的片剂的增加的生物利用度、降低的吸收变化性以及降低的或无食物影响。
将含有在SEDDS中的乙酸阿比特龙酯的片剂与片剂(对照产品)进行比较。犬接受单剂量的各产物。在禁食状态，在给药之前当天下午晚些时候剥夺犬的食物。在为研究的一部分的进食状态，在给药之前，使犬进食5分钟。
在施用之前30min经由IM给药五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/mL于水中)。施用五肽胃泌素以确保犬胃中的低pH，否则犬的胃中不会具有低至人胃中的pH。在五肽胃泌素给药和乙酸阿比特龙酯制剂给药之前马上测量胃部pH。
将片剂直接放入犬的喉口以确保片剂不会被咀嚼但被整体吞咽。为确保接受完全的口服剂量，在片剂给药之后，犬立即接受总计100ml水。
在给药(包括给药前)之后长达24小时，在各给药情况下的10个时间点从各动物采取血液样品(大约～0.5mL)。
计算的药代动力学参数为即总暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,AUC0-t)、峰值暴露(Cmax)和至峰值暴露的时间(Tmax)。计算了吸收变化性，并且将其与进食和禁食状态中Zytiga的吸收变化性进行比较。
实施例12：以在胶囊中的SEDDS制剂S2施用的C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇在禁食状 态的比格犬中的单剂量药代动力学研究
研究为比较分别包含在SEDDS制剂S2(参见表1)中的C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇的胶囊在禁食状态的比格犬中的药代动力学的随机化的、平衡的、单剂量平行组研究。
如实施例8所述制备C11-紫杉醇和DHA-紫杉醇产物并且将其与作为对照的2mg/ml紫杉醇的输注浓缩液的口服溶液进行比较。对于C-11紫杉醇胶囊，各胶囊的强度为12.5mg紫杉醇等效物，以及对于DHA-紫杉醇，各胶囊的强度为10mg紫杉醇等效物。分别计算成紫杉醇和C11-紫杉醇的母体化合物，提供的总口服剂量为75mg；以及计算成DHA-紫杉醇的母体化合物，提供的总口服剂量为60mg。
在给药前当天下午晚些时候剥夺犬的食物。将胶囊直接放入犬的喉口以确保胶囊不会被咀嚼但被整体吞咽。在给药之后，所有犬立即接受总计100ml水。
在给药(包括给药前)之后长达24小时，在各给药情况下的10个时间点从各动物采取血液样品(大约～0.5mL)。
计算的药代动力学参数为即总暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,AUC0-t)、峰值暴露(Cmax)、至峰值暴露的时间(Tmax)、终末半衰期t1/2和前药至母体的转化率。
表17：在75mg紫杉醇等效物/只动物(紫杉醇和紫杉醇十一酸酯)或60mg紫杉醇等效物/只动物(紫杉醇-DHA)口服给药后前药或母体在雄性比格犬(N＝4)中的主要药代动力学参数概述。
实施例13：含有在SEDDS制剂S2中的乙酸阿比特龙酯的片剂和胶囊在禁食和进食 状态的比格犬中的单剂量药代动力学研究
研究为分别比较在禁食和进食状态的比格犬中的药代动力学的随机化的、平衡的、单剂量交叉研究以表明分别包含在SEDDS制剂S2(参见表1)中的乙酸阿比特龙酯的片剂和胶囊的低的吸收变化性以及降低的或无食物影响。
犬接受了6个16.7mg胶囊或片剂，对应于作为单剂量的100mg乙酸阿比特龙酯。在禁食状态，在给药前当天下午晚些时候剥夺犬的食物。在为研究的一部分的进食状态中，在给药之前，使犬进食30分钟。
在施用之前30min经由IM给药五肽胃泌素(6μg/kg,200μg/mL于水中)。施用五肽胃泌素以确保犬胃中的低pH，否则犬的胃中不会具有低至人胃中的pH。在五肽胃泌素给药和乙酸阿比特龙酯制剂给药之前马上测量胃部pH。
将片剂或胶囊直接放入犬的喉口以确保产物不会被咀嚼但被整体吞咽。为确保接受完全的口服剂量，在给药之后，犬立即接受100ml水。
在给药(包括给药前)之后长达24小时，在各给药情况下的10个时间点从各动物采取血液样品(大约～0.5mL)。
计算的药代动力学参数为即总暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,AUC0-t)、峰值暴露(Cmax)、至峰值暴露的时间(Tmax)和终末半衰期t1/2。在进食和禁食状态均计算了吸收变化性。
表18：在禁食状态和进食状态以100mg/只动物(N＝4/时间点)口服给药乙酸阿比特龙酯之后阿比特龙(abiraterone)的主要药代动力学参数的概述
在禁食状态，对于胶囊而言，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的CV％分别为23.4％、10.4％和10.5％，以及在进食状态，分别为33.6％、19.3％和19.2％。
在禁食状态，对于片剂而言，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的CV％分别为21.7％、16.1％和16.6％，以及在进食状态，分别为45.0％、43.2％和10.0％。
实施例14：奥曲肽的二十二碳六烯酸酰胺的合成
将400mg奥曲肽和45mg二甲基氨基吡啶溶解在7ml DMF中。添加200μl二异丙基碳二亚胺。将163mg二十六烷酸在略微加热下溶解在9ml氯仿中。将溶液混合并搅拌1小时。将反应混合物浓缩并转移至15g二氧化硅中用于使用己烷/乙酸乙酯1/1进行柱色谱。将产物通过经由3g二氧化硅柱过滤使用己烷/乙酸乙酯1/1进行进一步纯化，收集洗出液并浓缩至干燥。总产量为440mg奥曲肽蜡酸酯(octreotide ceroate)，对应于大约80％的总收率。

Claims (35)

1.组合物，其包含log P为至少5的亲脂性化合物和媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中所述甘油单酯中的所述长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链以及所述甘油三酯中的所述长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪组分包含长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中所述甘油三酯与甘油单酯的重量比范围为约2.8:1至约1:5。
3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中与不含所述脂肪组分的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，所述脂肪组分以足以增强或促进所述化合物的肠淋巴运输的量存在。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂肪组分的量为500mg至1200mg。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物展现出至少约0.4，如至少约0.8的AUC(0-inf)(禁食)/AUC(0-inf)(进食)。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述(a):(b)的重量比范围为约4:1至约1:2。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述甘油单酯中的所述长链脂肪酸选自亚麻酸、油酸、棕榈酸、亚油酸或硬脂酸。
8.如前述权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述甘油三酯中的所述长链脂肪酸选自亚麻酸、油酸、棕榈酸、亚油酸或硬脂酸。
9.如前述权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述包含长链脂肪酸的甘油三酯的脂肪组分选自天然来源的油，如豆油、橄榄油、芝麻油、红花油、花生油(peanut oil)、菜籽油、葵花油、椰子油、玉米油、葵花籽油、棉籽油、棕榈油、花生油(arachidis oil)或它们的任何组合。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂肪组分选自橄榄油、豆油、橄榄油和甘油单油酸酯的混合物、以及豆油和甘油单油酸酯的混合物。
11.如前述权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述脂肪组分不包含任何甘油三酯，而仅包含甘油单酯，如甘油单油酸酯。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述媒介物为自乳化。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在纯净水中稀释后形成液滴，所述液滴的d50小于约200微米、如小于约40微米、如小于约20微米、小于约10微米或小于约5微米。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性化合物完全或部分在固体芯，如片芯中。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述媒介物被吸附至所述固体芯中。
16.如权利要求15所述的组合物，其中将所述亲脂性化合物溶解在所述媒介物中并且被吸附至所述固体芯中。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为具有固体芯的片剂，所述固体芯含有被吸附至所述固体芯中的所述亲脂性化合物和所述媒介物，其中与所述固体芯中不含所述媒介物组分的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，所述脂肪组分以足以增强或促进所述化合物的肠淋巴运输的量存在。
18.如权利要求17所述的组合物，其中将所述亲脂性化合物溶解在所述媒介物中并且被吸附至所述固体芯中，或者其中所述亲脂性化合物被部分或完全地配制在所述固体芯中，然后所述媒介物被吸附至所述固体芯中。
19.如权利要求14-18所述的组合物，其中所述固体芯具有至少30％体积，如至少40％体积、如至少50％体积、如至少60％体积的孔隙率。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述固体芯包含总的不含所述亲脂性化合物的组合物的至少40重量％的量的二氧化硅。
21.如权利要求1所述的组合物，其选自液体、凝胶、颗粒、胶囊或片剂。
22.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲水性表面活性剂选自氢化蓖麻油乙氧基化物、聚山梨醇酯或亲水-亲脂平衡(HLB)值为10或更高的任何其它亲水性表面活性剂以及它们的任何组合。
23.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性化合物选自乙酸阿比特龙酯、阿维A、烯丙雌醇、α生育酚、胺碘酮、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、贝沙罗汀、溴隐亭、坎地沙坦、西那卡塞、氯米芬、二乙基己烯雌酚、双高-γ-亚油酸、依巴斯汀、麦角钙化醇、非诺贝特、夫西地酸、卤泛群、厄贝沙坦、异维A酸、伊曲康唑、拉帕替尼、利拉鲁肽、氯雷他定、癸酸诺龙、奈非那韦、奥美沙坦、奥利司他、泊沙康唑、普罗布考、雷洛昔芬、利托那韦、他莫昔芬、替米沙坦、替普瑞酮、替拉那韦、缬沙坦和珠氯噻醇。
24.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性化合物选自这样的化合物，所述化合物已经通过连接亲脂性部分进行修饰以将所述亲脂性化合物的亲脂性增加至至少log P为至少5，从而使其适于淋巴摄取。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述亲脂性化合物选自紫杉醇二十二碳六烯酯、紫杉醇十一酸酯、紫杉醇油酸酯和紫杉醇硬脂酸酯；与呈酰胺形式的具有至少20个碳原子的脂肪酸共价连接的奥曲肽；经由肽中存在的脂肪族或芳香族羟基与脂肪酸酯共价连接的亮丙瑞林；经由酚芳香族羟基与脂肪酸酯共价连接的丙泊酚；以及十一酸睾酮。
26.组合物，其包含ω-3油和/或ω-6油以及媒介物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中所述甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及所述甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中所述(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2。
27.片剂，其包含(i)固体芯，以及(ii)包含ω-3油和媒介物的组合物，其中所述媒介物包含(a)足以在哺乳动物中实现淋巴吸收的至少500mg的量的脂肪组分，其中所述脂肪组分选自长链脂肪酸的甘油单酯、长链脂肪酸的甘油三酯以及长链脂肪酸的甘油单酯和甘油三酯，其中所述甘油单酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及所述甘油三酯中的长链脂肪酸选自具有14至24个碳原子的脂肪酸链，以及(b)亲水性表面活性剂，其中所述(a):(b)的重量比为约10:1至约1:2；其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中所述包含ω-3油和媒介物的组合物被吸附至所述固体芯中。
28.片剂，其包含(i)固体芯，以及(ii)包含ω-3油和含有亲水性表面活性剂的媒介物的组合物；其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中所述包含ω-3油和媒介物的组合物被吸附至所述固体芯中。
29.片剂，其包含固体芯和ω-3油，其中所述固体芯包含二氧化硅，并且其中所述ω-3油被吸附至所述固体芯中。
30.如权利要求27-29中任一项所述的组合物，其中与未吸附至所述固体芯中的组合物相比，在禁食状态以及进食状态口服施用后，所述固体芯增强或促进所述ω-3油的肠淋巴运输。
31.如权利要求30所述的组合物，其中基于所述组合物的100％的总重量，所述ω-3油以约0.5重量％至约80重量％，通常约30重量％至约60重量％的量存在。
32.片剂，其包含固体芯，其中所述固体芯包含二氧化硅和改善二氧化硅的差的可压缩性以能够产生高水平的二氧化硅片剂而不会破裂和封端的适当的赋形剂，如羟丙甲纤维素100cps、麦芽糖糊精、低取代的羟丙基纤维素。
33.如权利要求32所述的片剂，其没有任何液体组分和任何药物化合物。
34.如权利要求32或33所述的片剂，其中所述固体芯还包含抗氧化剂，如α-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、柠檬酸或没食子酸丙酯。
35.如权利要求32-34中任一项所述的片剂，其中所述固体芯还包含金属清除剂，如EDTA。
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