PL196267B1 - Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca taksany oraz jej zastosowanie - Google Patents

Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca taksany oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL196267B1
PL196267B1 PL359924A PL35992499A PL196267B1 PL 196267 B1 PL196267 B1 PL 196267B1 PL 359924 A PL359924 A PL 359924A PL 35992499 A PL35992499 A PL 35992499A PL 196267 B1 PL196267 B1 PL 196267B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
weight
solubiliser
taxane
peg
Prior art date
Application number
PL359924A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359924A1 (pl
Inventor
Jose C. Gutierrez-Rocca
Janice L. Cacace
Sami Selim
Robert Testman
J. Michael Rutledge
Original Assignee
Ivax Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/608,776 external-priority patent/US5968972A/en
Priority claimed from US08/733,142 external-priority patent/US6245805B1/en
Application filed by Ivax Res filed Critical Ivax Res
Publication of PL359924A1 publication Critical patent/PL359924A1/pl
Publication of PL196267B1 publication Critical patent/PL196267B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego ssakom zawierajaca taksan jako sub- stancje czynna oraz podloze zawierajace co najmniej 30% wagowych nosnika dla taksanu, znamien- na tym, ze zawarty w podlozu nosnik dla taksanu zawiera witamine E TPGS, a podloze zawiera po- nadto srodek zwiekszajacy rozpuszczalnosc, wybrany z grupy obejmujacej: a1) etanol i glikol propylenowy, a2) etanol i glikol polietylenowy PEG o nizszym ciezarze czasteczkowym, a3) etanol w ilosci wynoszacej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podloza, przy czym kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miekkiej kapsulki zelatynowej, a4) glikol propylenowy, a5) glikol polietylenowy PEG o nizszym ciezarze czasteczkowym wybrany z grupy obejmujacej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym srodek zwiekszajacy rozpuszczalnosc jest obecny w ilosci wynoszacej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podloza, a6) N-metylo-2-pirolidon, a7) estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a8) estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a9) nasycone kwasy tluszczowe kokosowy i palmowy, a10) nasycone poliglikolizowane glicerydy. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy doustnej kompozycji zawierającej taksany oraz jej zastosowania.
Wiele cennych farmakologicznie czynnych związków nie można podawać drogą doustną pacjentom ludziom, z powodu ich zbyt wczesnej lub niespójnej absorpcji ogólnoustrojowej z układu pokarmowego. Na ogół z tego powodu takie środki farmaceutyczne są podawane drogami dożylnymi, wymagającymi interwencji lekarza lub innego profesjonalisty ze służby zdrowia, pociągając za sobą znaczny dyskomfort i potencjalny uraz miejscowy u pacjenta, a w przypadku pewnych infuzji dożylnych nawet wymagający podawania w warunkach szpitalnych z dostępem chirurgicznym.
Jedną z ważnych kategorii środków cytotoksycznych, które nie są normalnie biodostępne, jeśli są podawane doustnie ludziom, stanowią taksany, które obejmują paclitaxel (paklitaksel), jego pochodne i analogi. Paclitaxel (paklitaksel) (obecnie wprowadzony na rynek jako TAXOL® przez oddział onkologiczny Bristol-Meyers Squibb) stanowi naturalny produkt diterpenowy wydzielony z cisa (Taxus brevifolia). Jest on członkiem taksanowej rodziny terpenów. Po raz pierwszy wyizolowany przez Wani i współpracowników w 1971 r.(J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971), którzy scharakteryzowali jego strukturę metodami, chemiczną i krystalograficzną. Jeden z mechanizmów jego aktywności jest związany ze zdolnością paclitaxelu (paklitakselu) do wiązania tubuliny, w wyniku tego hamowany jest wzrost komórki rakowej. Schiff i współpracownicy, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 77: 1561-1565 (1980); Schiff i współpracownicy, Nature, 277: 665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435-10441 (1981).
Paclitaxel (paklitaksel) zatwierdzono do używania klinicznego w Stanach Zjednoczonych w leczeniu opornego raka jajnika (Markman i współpracownicy, Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire i współpracownicy, Ann. Intern. Med., 111:273, 1989). Jest on skuteczny w chemioterapii kilku rodzajów nowotworów obejmujących nowotwór sutka (Holmes i współpracownicy, J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991) i zatwierdzono go również do leczenia raka sutka. Jest on potencjalnym kandydatem do leczenia nowotworów skóry (Einzig i współpracownicy, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46), raka płuc i raków głowy i szyi (Forastire i współpracownicy, Sem. Oncol., 20:56, 1990). Związek wykazuje również możliwość zastosowania w leczeniu torbielowatości nerek (Woo i współpracownicy, Nature, 368; 750, 1994) i malarii.
Paclitaxel (paklitaksel) jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie i to stworzyło znaczne problemy w opracowaniu odpowiednich formulacji do wstrzyknięć i infuzji, użytecznych w chemioterapii przeciwrakowej. Opracowano pewne formulacje paclitaxelu (paklitakselu) do infuzji dożylnych wykorzystując CREMOPHOR EL™ (polietoksylowany olej rycynowy) jako nośnik leku, z powodu braku rozpuszczalności w wodzie paclitaxelu (paklitakselu). Na przykład paclitaxel (paklitaksel) stosowany w badaniach klinicznych pod egidą NCI przeprowadzono w formulację w 50% CREMOPHOR EL™ i 50% odwodnionego alkoholu. CREMOPHOR EL™ jednak, jeśli podawany dożylnie jako taki jest toksyczny i wywołuje u psów rozszerzenie naczyń, oddychanie wysilone, letarg, niedociśnienie i śmierć. Uważa się, że jest on również przynajmniej częściowo odpowiedzialny za reakcje typu alergicznego obserwowane podczas podawania paclitaxelu (paklitakselu), chociaż istnieje dowód, że paclitaxel (paklitaksel) może sam z siebie wywołać ostre reakcje, nawet w nieobecności Cremophor.
W poszukiwaniu zwiększenia rozpuszczalności paclitaxelu (paklitakselu) i opracowania bardziej bezpiecznych klinicznie formulacji badania skierowano w stronę syntezy analogów paclitaxelu (paklitakselu), w których pozycje 2' i/lub 7 wprowadzono grupy zwiększające rozpuszczalność w wodzie. Wysiłki te dostarczyły związków prolekowych, które są lepiej rozpuszczalne w wodzie niż związek macierzysty i które po aktywowaniu wykazują własności cytotoksyczne. Jedna ważna grupa takich proleków obejmuje sole 2'-oniowe paclitaxelu (paklitakselu) i docetaxelu (docetakselu), zwłaszcza sole mesylanowe 2'-metylopirydyniowe (2'-MPM).
Paclitaxel (paklitaksel) jest bardzo słabo wchłaniany po podaniu doustnym (mniej niż 1%); patrz Eiseman i współpracownicy, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Drugie warsztaty NCI na temat taksolu i taksoidów) (wrzesień 1992); Suffness i współpracownicy, w Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman i współpracownicy wykazują, że paclitaxel (paklitaksel) posiada 0% biodostępność po podaniu doustnym i Suffness i współpracownicy donoszą, że doustne dawkowanie paclitaxelu (paklitakselu) nie wydaje się możliwe, ponieważ nie znaleziono dowodu aktywności przeciwrakowej po podaniu doustnym do 160 mg/kg/dzień. Z tego powodu paclitaxelu nie podawano poprzednio doustnie ludziom pacjentom i z pewnością nie w trakcie leczenia chorób reagujących na paclitaxel (paklitaksel).
PL 196 267 B1
Docetaxel (docetaksel) (N-debenzoilo-N-tertbutoksykarbonylo-10-deacetylo-paclitaxel) jest dostępny w handlu jako TAXOTERE® (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.), w postaci do podawania pozajelitowego w leczeniu raka piersi. Do dziś w literaturze nie ma doniesień na temat doustnej absorpcji docetaxelu (docetakselu) u zwierząt lub pacjentów.
Spekulowano, czy w pewnych przypadkach słaba biodostępność leku takiego jak paclitaxel lub jej brak po podaniu doustnym jest wynikiem aktywności wielolekowego przenośnika, związanej z błoną P-glikoproteiny, która funkcjonuje jako zależna od energii pompa transportowa lub wypływowa, mająca na celu zmniejszenia wewnątrzkomórkowej akumulacji leku poprzez wypieranie ksenobiotyków z komórki. Taką P-glikoproteinę zidentyfikowano w normalnych tkankach wydzielniczych śródbłonka, takich jak wyściółka żółciowa, rąbek szczoteczkowy proksymalnych kanalików w nerce i luminalna powierzchnia jelita, oraz naczyniowe śródbłonkowe komórki wyściółki bariery krew mózg, łożysko i jądra.
Uważa się, że pompa wypływowa zapobiega przemieszczaniu się pewnych związków farmaceutycznych przez komórki śluzówkowe jelita małego i tym samym ich absorpcji w krążeniu dużym. Wykazano, że kilka znanych, nie cytotoksycznych środków farmakologicznych hamujących P-glikoproteinę obejmuje, między innymi, cyklosporynę A (znaną również jako cyklosporyna), werapamil, tamoksyfen, chinidynę i fenotiazyny. Wiele z tych badań nakierowano na osiągnięcie większej akumulacji w komórkach rakowych dożylnie podawanych leków cytotoksycznych. Rzeczywiście, badania kliniczne przeprowadzano, aby zbadać wpływ cyklosporyny na farmakokinetykę i toksyczność paclitaxelu (paklitakselu) (Fisher i współpracownicy, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143, 1994); doksorubicyny (Bartlett i współpracownicy J. Clin. Oncol.12: 835-842, 1994); i etopozydu (Lum i współpracownicy J. Clin. Oncol.10: 1635-42, 1992), które wszystkie stanowią środki przeciwrakowe znane jako podlegające wielolekowej oporności (MDR). Badania te wykazały, że pacjenci otrzymujący dożylnie cyklosporynę tuż przed lub łącznie z lekami przeciwrakowymi mają wyższe poziomy tych leków we krwi, prawdopodobnie poprzez zmniejszony klirens, i wykazały oczekiwaną toksyczność na poziomach zasadniczo niższej dawki. Te wnioski wskazywałyby, że jednoczesne podawanie cyklosporyny znosi wpływ MDR (wielolekowej oporności) P-glikoproteiny, umożliwiając większe wewnątrzkomórkowe akumulacje środków terapeutycznych. Ogólną dyskusję implikacji farmakologicznych na temat klinicznego stosowania inhibitorów P-glikoprotein można znaleźć w: Lum i współpracownicy, Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9:319-336 (1995); Schinkel i współpracownicy, Eur. J. Cancer, 31A: 1295-1298 (1995).
W powyżej opisanych badaniach dotyczących stosowania cyklosporyny w celu zwiększenia poziomów we krwi środków farmaceutycznych, czynne środki przeciwrakowe i cyklosporynę podawano dożylnie. Wtych publikacjach nie sugerowano, żeby cyklosporynę podawano doustnie w celu zasadniczego zwiększenia biodostępności doustnie podawanych leków przeciwrakowych i innych środków farmaceutycznych, które jako takie są słabo wchłaniane z jelit, bez wytwarzania wysoce toksycznych działań ubocznych. Żadne z tych opublikowanych badań nie dostarczyło żadnego schematu wdrożenia skutecznego podawania doustnego ludziom leków o słabej biodostępności, takich jak paclitaxel (paklitaksel), np. wskazanie odpowiednich zakresów dawki i określenie czasu podawania dla specyficznych leków docelowych i środków poprawiających biodostępność są najbardziej przydatne do wzmacniania doustnej absorpcji każdego leku docelowego lub klasy leków.
W opublikowanym PCT zgłoszeniu patentowym WO 95/20980 (opublikowanym sierpień 10, 1995) Benet i współpracownicy ujawniają zastrzeżony sposób zwiększenia biodostępności doustnie podawanych hydrofobowych związków farmaceutycznych. Sposób ten obejmuje doustne podawanie takich związków pacjentowi równocześnie z biowzmacniaczem zawierającym inhibitor cytochromu P450 3A enzymu lub inhibitor transportu błonowego, w którym pośredniczy P-glikoproteina. Zasadniczo jednak Benet i współpracownicy nie dostarczają sposobów identyfikacji, które środki poprawiające biodostępność polepszą dostępność specyficznych „docelowych związków farmaceutycznych, ani też nie wskazują konkretnych ilości dawki, schematów lub warunków podawania środków poprawiających lub docelowych. Rzeczywiście, mimo że zgłoszenie Beneta i współpracowników umieszcza spis tuzinów potencjalnych środków poprawiających (P450 3A inhibitory) i leków docelowych (P450 3A substraty), to jedynym połączeniem środka poprawiającego i środka docelowego potwierdzonym jakimkolwiek dowodem doświadczalnym jest w zgłoszeniu ketokonazol jako środek poprawiający i cyklosporyna A jako lek docelowy.
Ujawniając ogólną charakterystykę związków, które mogą być używane jako biowzmacniacze poprzez zmniejszenie aktywności transportowej P-glikoproteiny, Benet i współpracownicy wskazali, że są to związki hydrofobowe, które na ogół, lecz nie koniecznie, obejmują dwa koplanarne pierścienie aromatyczne, dodatnio naładowaną grupę azotową lub grupę karbonylową, czyli jest to klasa, która
PL 196 267 B1 obejmuje ogromną liczbę związków, z których większość nie dostarczyłaby żądanej aktywności wzmagającej absorpcję w przypadku specyficznych środków docelowych. Ponadto, klasy lub środki docelowe ujawnione przez Beneta i współpracowników obejmują znaczną większość środków farmaceutycznych zebranych w Physician's Desk Reference (Podręczny poradnik lekarza). Te kryteria włączenia nie mają wartości dla lekarzy praktykujących poszukujących bezpiecznych, praktycznych i skutecznych sposobów podawania doustnego specyficznych środków farmaceutycznych.
Ogólnie, Benet i współpracownicy nie przedstawiają wytycznych, według których specjaliści w dziedzinie medycyny i farmacji mogą zidentyfikować odpowiednie kombinacje biowzmacniacza/leku docelowego lub zaplanować specyficzne tryby postępowania i schematy, które uczyniłyby skutecznymi terapeutycznie środki docelowe po podaniu doustnym pacjentom ludziom. Benet i współpracownicy nie wskazują również żadnych wytycznych dotyczących możliwości podawania doustnego ludziom paclitaxelu (paklitakselu) i innych taksanów z terapeutyczną skutecznością i dającą się zaakceptować toksycznością.
W opublikowanym zgłoszeniu PCT WO 97/15269, które odpowiada amerykańskiemu zgłoszeniu patentowemu seria nr 08/733 142 (poprzednik niniejszego zgłoszenia), i które jest zwykle przypisane temu zgłoszeniu, jest ujawnione, że różne skuteczne terapeutycznie farmaceutyczne „środki docelowe, które wykazują słabą doustną biodostępność można uczynić biodostępnymi, zapewniając terapeutyczne poziomy we krwi środka czynnego, na drodze doustnego wspólnego podawania pewnych środków poprawiających biodostępność. Korzystne przykłady takich docelowych środków ujawnionych w WO 97/15269 obejmują cyklosporyny, np. cyklosporyny A, D i G. Korzystne przykłady środków docelowych obejmują klasę taksanową środków przeciw-nowotworowych, szczególnie paclitaxel (paklitaksel). Ujawniono również tryby leczenia i ilości dawek dla wspólnego podawania dla środków docelowych i środków poprawiających. Wszystkie ujawnienia opublikowanego zgłoszenia patentowego WO 97/15269 są niniejszym zawarte w odnośniku.
Ani powszechnie uznane zgłoszenie WO 97/15269, ani żadne z wcześniejszych ujawnionych dokonań nie opisuje jednak klas doustnych formulacji lub kompozycji zawierających docelowy środek czynny, np. paclitaxel (paklitaksel) wraz z nośnikiem zawierającym witaminę E TPGS, które są szczególnie przystosowane do wspólnego podawania z doustnym środkiem poprawiającym biodostępność, w celu otrzymania terapeutycznych poziomów we krwi środków docelowych dotychczas uważanych za nieodpowiednie do podawania doustnego.
W opisie międzynarodowego zgłoszenia WO 99/12570 ujawniono kompozycje o zwiększonej biodostępności zawierające np. paklitaksel oraz podłoże zawierające Cremophor lub polietoksylowane monooleiniany sorbitanu, jednak nie ujawniono składów kompozycji opisanych poniżej.
W opisie zgłoszenia WO 99/06024 ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające fazę olejową złożoną ze specyficznych mono- i diglicerydów. Kompozycje te mogą zawierać taksany jako substancje aktywne. Przykładowo ujawniono kompozycję zawierającą mono- i dioleiniany oraz Cremophor, jednak nie ujawniono w żaden sposób składów kompozycji według niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek dotyczy doustnych kompozycji farmaceutycznych zawierających taksanowe środki przeciwrakowe, na przykład paclitaxel (paklitaksel) lub docetaxel (docetaksel), które podawane pacjentowi ssakowi, korzystnie z jednoczesnym podawaniem doustnego środka poprawiającego biodostępność, umożliwiają wystarczającą absorpcję środka taksanowego z przewodu pokarmowego do krwiobiegu, zapewniając terapeutycznie znaczące poziomy we krwi czynnego leku.
Kompozycje według wynalazku zawierają podłoże obejmujące nośnik, w którym jest rozpuszczony lub rozproszony środek taksanowy. Podłoże może również zawierać zmniejszający lepkość środek zwiększający rozpuszczalność, który czyni podłoże bardziej płynnym w temperaturze ciała lub przynajmniej zmniejsza temperaturę topnienia podłoża poniżej temperatury ciała, i może również zapewnić zwiększoną rozpuszczalność taksanu.
Nośnik stosowany w nowych kompozycjach stanowi korzystnie niejonowy środek powierzchniowo czynny (surfaktant) lub emulgator posiadający wartość równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) co najmniej około 10. Zmniejszający lepkość środek zwiększający rozpuszczalność jest wybrany spośród, na przykład, organicznych rozpuszczalników odpowiednich do podawania doustnego, olejów roślinnych, uwodornionego lub polioksyetylowanego oleju rycynowego, estrów cytrynianowych i nasyconych poliglikolizowanych glicerydów. Niektóre nasycone poliglikolizowane glicerydy mogą również służyć jako nośniki w kompozycjach według wynalazku.
Nowe kompozycje farmaceutyczne zawierają około 2-500 mg/ml lub mg/g taksanu, i korzystnie około 2-50 mg/ml lub mg/g taksanu. Podłoże terapeutycznie nieaktywne zawiera co najmniej 30%
PL 196 267 B1 wagowych nośnika i około 0-70% środka zwiększającego rozpuszczalność, i może również zawierać typowe dodatki farmaceutyczne i zaróbki takie jak środki smakowe i zapachowe, i podobne.
Doustne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają co najmniej dwa składniki: środek czynny zawierający taksan, korzystnie środek przeciwrakowy paclitaxel (paklitaksel) lub docetaxel (docetaksel), i terapeutycznie nieaktywne podłoże, zawierające dopuszczalny farmaceutycznie nośnik dla taksanu.
W celu wytworzenia kompozycji do podawania doustnego, które są płynne lub co najmniej w postaci płynnej w temperaturze ciała (około 37°C), co na ogół jest wymagane w doustnej biodostępności, w pewnych przypadkach jest wymagane dodanie dodatkowego składnika do podłoża: zmniejszającego lepkość środka zwiększającego rozpuszczalność, który zmniejsza lepkość i zwiększa płynność podłoża w temperaturze ciała i również może zwiększać, w porównaniu z użyciem samego nośnika, ilość środka czynnego, który może być rozpuszczony lub rozproszony w podłożu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego ssakom zawierająca taksan jako substancję czynną oraz podłoże zawierające co najmniej 30% wagowych nośnika dla taksanu, charakteryzująca się tym, że zawarty w podłożu nośnik dla taksanu zawiera witaminę E TPGS, a podłoże zawiera ponadto środek zwiększający rozpuszczalność wybrany z grupy obejmującej:
a1) etanol i glikol propylenowy, a2) etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym, a3) etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, przy czym kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej, a4) glikol propylenowy, a5) glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, a6) N-metylo-2-pirolidon, a7) estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a8) estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a9) nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy, a10) nasycone poliglikolizowane glicerydy.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol propylenowy.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50 do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie kompozycja jest w płynnej postaci dawkowania.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym.
Korzystnie glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 200 lub PEG 400, korzystniej glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 400.
Korzystnie podłoże zawiera około 10-50% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność.
Korzystnie kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol propylenowy.
Korzystnie glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, korzystniej glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej 10 do 50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50-70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie kompozycja jest roztworem lub zawiesiną.
Korzystnie kompozycja jest w płynnej, doustnej postaci dawkowania.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie kompozycja jest roztworem lub zawiesiną.
PL 196 267 B1
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
Korzystnie glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym stanowi glikol polietylenowy PEG 400.
Korzystnie kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera nasycone poliglikolizowane glicerydy.
Korzystnie nasycone poliglikolizowane glicerydy zawierają glicerydy kwasów tłuszczowych C8-C18.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność zawiera N-metylo-2-pirolidon, estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy lub nasycone poliglikolizowane glicerydy.
Korzystnie środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
Korzystnie podłoże zawiera 30-90% wagowych witaminy E TPGS.
Korzystnie taksan jest rozpuszczony lub rozproszony w podłożu.
Korzystnie taksan jest obecny w podłożu w stężeniu wynoszącym 2-500 mg/ml lub mg/g.
Korzystnie stężenie taksanu w podłożu wynosi 2-50 mg/ml lub mg/g.
Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera farmaceutyczne zaróbki, rozcieńczalniki, środki słodzące, smakowe lub barwiące.
Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera środki słodzące, smakowe lub barwiące.
2
Korzystnie kompozycja jest w doustnej postaci dawkowania, która zawiera 20-1000 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka a korzystniej doustna postać dawkowania zawiera 50-200 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka.
Korzystnie kompozycja jest w formie doustnej postaci dawkowania, która zawiera 0,5-30 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
Korzystnie doustna postać dawkowania zawiera 2-6 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
Korzystnie taksan stanowi paclitaxel lub docetaksel.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie powyżej określonej kompozycji do wytwarzania doustnego leku przeznaczonego do leczenia u ssaka stanów chorobowych reagujących na taksan.
Korzystnie stosowany lek zawiera dodatkowo skutecznie poprawiającą biodostępność, ilość doustnego środka poprawiającego biodostępność przeznaczonego do podawania wraz z kompozycją.
Korzystnie skuteczna ilość środka poprawiającego biodostępność wynosi 0,1-20 mg/kg w przeliczeniu na wagę ssaka.
Korzystnie poprawiającym biodostępność środkiem jest cyklosporyna, korzystniej cyklosporyną jest cyklosporyna A.
Korzystnie cyklosporyna jest wybrana z grupy obejmującej: cyklosporyny A do Z, (Me-I1e-4)-cyklosporynę, dihydro-cyklosporynę A, dihydro-cyklosporynę C i acetylo-cyklosporynę A.
Korzystnie cyklosporyna jest wybrana z grupy obejmującej: cyklosporynę A, cyklosporynę C, cyklosporynę D, cyklosporynę F, dihydro-cyklosporynę A, dihydro-cyklosporynę C i acetylo-cyklosporynę A.
Stan chorobowy stanowią raki, guzy, zezłośliwienia, niekontrolowany rozrost tkanki lub rozrost komórkowy wtórny po uszkodzeniu tkanki, torbielowatość nerek i malarię.
Stan chorobowy stanowi rak wybrany z grupy obejmującej raka wątrobowo-komórkowego, przerzuty wątrobowe, raki układu pokarmowego, raka trzustki, gruczołu krokowego i płuc, oraz mięsaka Kaposiego.
Korzystnie kompozycja i środek poprawiający biodostępność są umieszczone w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania.
Nowe kompozycje mogą zawierać jako substancję czynną więcej niż jeden taksan i więcej niż jeden nośnik i/lub środek zwiększający rozpuszczalność jako nieaktywne składniki podłoża. Podłoże zawiera co najmniej 30% wagowych nośnika, korzystnie 30-90% wagowych. Nośniki do zastosowania w wynalazku stanowią niejonowe środki powierzchniowo czynne (surfaktanty) lub emulgatory posiadające wartości HLB co najmniej około 10. Stwierdzono, że takie niejonowe środki powierzchniowo czynne (surfaktanty) lub emulgatory stanowią nie tylko kompatybilne nośniki dla lipofilowych taksonów (które są słabo rozpuszczalne w wodzie), lecz również wspomagają absorpcję substancji czynnej z przewodu pokarmowego do krwiobiegu.
PL 196 267 B1
Nośniki tego typu to, na przykład, witamina E TPGS (bursztynian d-a-tokoferylo-polietylenowego glikolu 1000), Eastman Chemical Co., Kingsport, TN); nasycone poliglikolizowane glicerydy takie jak produkty GELUCIRE™ i LABRASOL™ (Gattefosse Corp., Westwood, NJ), które obejmują glicerydy kwasów C8-C18 tłuszczowych; CREMOPHOR™ EL lub RH40 modyfikowane oleje rycynowe (BASF, Mt. Olive, NJ); MYRJ™ polioksyetylowany ester stearynowy (ICI Americas, Charlotte, NC); TWEEN™ (ICI Americas) i CRILLET™ (Croda Inc., Parsippany, NJ) polioksyetylowane estry sorbitu; BRIJ™ polioksyetylowane etery tłuszczowe (ICI Americas); CROVOL™ modyfikowane (glikol polietylenowy) glicerydy oleju migdałowego i kukurydzianego (Croda Inc.); EMSORB™ estry diizostearynowe sorbitu (Henkel Corp., Ambler, PA); SOLUTOL™ polioksyetylowane hydroksystearyniany (BASF); i β-cyklodekstryna. Nośniki stosowane w omawianych kompozycjach posiadają wartości HLB około 10 lub wyższe.
Korzystne obniżające lepkość środki zwiększające rozpuszczalność obejmują, np. PHARMASOLVE™ (N-metylo-2-pirolidon, International Specialty Products, Wayne, NJ); MIGLYOL™ estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego (H^s AG, Marl, Niemcy); polioksyetylowane hydroksystearyniany (np. SOLUTOL™ HS 15); TWEEN™ polioksyetylowane estry sorbitu; SOFTIGEN™ estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego (H^s AG, Marł, Niemcy); modyfikowane oleje rycynowe (takie jak CREMOPHOR™ EL lub RH 40); oleje roślinne takie jak olej oliwkowy, polioksyetylowane etery tłuszczowe lub zmodyfikowane oleje rycynowe; niektóre nasycone poliglikolizowane glicerydy (takie jak LABROSOL™); estry cytrynianowe takie jak cytrynian tributylowy, cytrynian trietylowy i cytrynian trietylowy acetylowy; glikol propylenowy, sam lub w połączeniu z PHARMASOLVE™; etanol; woda; i glikole polietylenowe o niższych ciężarach cząsteczkowych, takie jak PEG 200 i 400.
Należy odnotować, że stwierdzono, że niektóre materiały identyfikowane jako nośniki są skutecznymi środkami zwiększającymi rozpuszczalność, albo same albo w połączeniu z innymi środkami zmniejszającymi lepkość, dla niektórych innych nośników. Ogólnie jakikolwiek rozpuszczalnik, w którym paclitaxel (paklitaksel) lub inne taksany są co najmniej średnio rozpuszczalne w temperaturze ciała lub po delikatnym podgrzaniu mogą być użyte jako środki zwiększające rozpuszczalność w podłożu nowych kompozycji.
Korzystnymi środkami zwiększającymi rozpuszczalność są te, w których można rozpuścić co najmniej 25 mg/ml paclitaxelu (paklitakselu) lub innego taksanu w temperaturze około 20-25°C.
Stężenie taksanowej substancji czynnej lub substancji czynnych w kompozycji może być zmienne w zależności od rozpuszczalności środka czynnego w nośniku (nośnikach) lub układzie nośnik(i)/środek (środki) zwiększające rozpuszczalność i od pożądanej całkowitej dawki taksanu, który ma być podany doustnie pacjentowi. Stężenie taksanu może wahać się od około 2 do około 500 mg/ml lub mg/g podłoża, i korzystnie od około 2 do około 50 mg/ml lub mg/g.
Kompozycje według wynalazku mogą być otrzymywane jakimkolwiek typowym sposobem znanym specjalistom w dziedzinie farmaceutycznej do otrzymywania formulacji ciekłych lub innych płynnych doustnych formulacji zawierających nośniki powierzchniowo czynne i lipofilowe substancje czynne. Ze względu na to, że większość korzystnych nośników jest bardzo lepka w temperaturze pokojowej, i w pewnych przypadkach utrzymuje względnie wysoką lepkość, nawet po dodaniu mniejszej proporcji środka zwiększającego rozpuszczalność, w przygotowaniu nowych kompozycji jest na ogół korzystne zmieszanie zastosowanych nośników i środków zwiększających rozpuszczalność, dodanie taksanowej substancji czynnej i z zastosowaniem mieszania ogrzanie otrzymanej mieszaniny, na przykład do około 40°C. Sposób ten umożliwia otrzymanie przezroczystych roztworów. Niektóre środki zwiększające rozpuszczalność, szczególnie PHARMASOLVE™ obniżają jednak lepkość nośnika i zwiększają rozpuszczalność taksanu do takiego stopnia, że kompozycję można otrzymać przez zmieszanie w temperaturze pokojowej, bez ogrzewania.
Jest pożądane, aby lepkość gotowej kompozycji nie była wyższa niż 40 000 cps w temperaturze ciała (w przybliżeniu 37°C).
Doustne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być w postaci roztworów właściwych, emulsji lub nawet zawiesin, lecz korzystne są roztwory taksanowej substancji czynnej w nośniku lub układzie nośnik/środek zwiększający rozpuszczalność.
Kompozycje według wynalazku można zastosować przy wytwarzaniu leku do leczenia pacjentów ludzi dotkniętych rakami, guzami, mięsakiem Kaposiego, zezłośliwieniem, niekontrolowanym rozrostem tkanki lub rozrostem komórkowym wtórnym po uszkodzenia tkanki i jakimikolwiek innymi stanami chorobowymi, reagującymi na taksany, takie jak paclitaxel (paklitaksel) lub docetaxel (docetak8
PL 196 267 B1 sel), i/lub proleki i pochodne powyższych, leczenia nowymi doustnie podawanymi kompozycjami farmaceutycznymi. Wśród rodzajów raka, które mogą być leczone szczególnie skutecznie doustnym paclitaxelem (paklitakselem), docetaxelem (docetakselem), innymi taksanami i ich pro-lekami i pochodnymi, są rak wątrobowo-komórkowy i przerzuty wątrobowe, raki układu pokarmowego, trzustki, gruczołu krokowego i płuc, oraz mięsak Kaposiego. Przykłady nie-rakowych stanów chorobowych, które mogą być skutecznie leczone tymi czynnymi środkami podawanymi doustnie według niniejszego wynalazku są niekontrolowany rozrost tkanki lub rozrost komórkowy wtórny po uszkodzeniu tkanki, torbielowatość nerek, choroby zapalne (np. zapalenie stawów) i malaria, włączając w to pasożyty malarii oporne na chlorochinę i pirymetaminę (Pouvelle i współpracownicy, J. Cin. Invest., 44: 413-417, 1994).
Pomimo tego, że niektóre z doustnych kompozycji farmaceutycznych według wynalazku mogą zapewniać terapeutyczne poziomy we krwi taksanowej substancji czynnej, jeśli są podawane same, to korzystnie przy leczeniu pacjentów ssaków (szczególnie pacjentów ludzi) dotkniętych stanami chorobowymi reagującymi na taksan stosuje się doustne kompozycje zawierające docelowy środek taksanowy z jednoczesnym podawaniem co najmniej jednej dawki doustnego środka poprawiającego biodostępność.
Korzystny przykład realizacji zastosowania według wynalazku do wytwarzania leku do doustnego podawania ludziom paclitaxelu (paklitakselu) oraz innych taksanów obejmuje zastosowanie środka poprawiającego doustną absorpcję lub biodostępność jednocześnie z lub tuż przed, lub zarówno jednocześnie z i tuż przed podaniem doustnym w celu zwiększenia natężenia absorpcji nietkniętego środka docelowego do krwiobiegu.
Doustnie podawane środki poprawiające, które mogą być zastosowane w wykonywanym korzystnym przykładzie praktycznej realizacji wynalazku obejmują, bez ograniczania zakresu następujące:
Cyklosporyny obejmujące cyklosporyny A do Z, lecz szczególnie cyklosporynę A (cyklosporynę), cyklosporynę F, cyklosporynę D, dihydrocyklosporynę A, dihydrocyklosporynę C, acetylocyklosporynę A, PSC-833, SDZ-NIM 8111 (obydwie z Sandoz Pharmaceutical Corp.). Struktury cyklosporyn A-Z ujawniono poniżej w Tabeli 1.
1SDZ-NIM 811 to (Me-11e-4)-cyklosporyna, przeciwwirusowa, nie-immunosupresyjna cyklosporyna.
Tabe la 1. Cyklosporyny A-Z
Cyklo- sporyna Aminokwasy
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Cy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
CyA Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyB Mebmt Ala Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyC Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyD Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyE Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyF Dezoksy- Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyG Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyH Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu D-Mev
Cyl Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyK Dezoksy- Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyL Bmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyM Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyN Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyO MeLeu Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyP Bmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
PL 196 267 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
CyQ Mebmt Abu Sar Val Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyR Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyS Mebmt Thr Sar Val Val MeLeu Ala D- Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyT Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyU Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyV Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyW Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu Val
CyX Mebmt Nva Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala Leu MeLeu MeVal
CyY Mebmt Nva Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyZ Kwas MeAmino oktylowy Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
Cyklosporyny stanowią grupę nie polarnych, cyklicznych oligopeptydów (niektóre z nich posiadają aktywność immunosupresyjną) wytwarzanych przez rodzaj Topycladium, obejmujący np. Topycladium inflatum Gams (poprzednio oznaczonych jako Trichoderma polysporum), Topycladium terricola i inne grzyby niedoskonałe. Główny składnik cyklosporynę A (cyklosporyna lub CsA) zidentyfikowano razem z kilkoma innymi mniejszymi metabolitami, na przykład cyklosporynami B do Z, niektóre z nich wykazują zasadniczo niższą aktywność immunosupresyjną niż cyklosporyna A. Otrzymano również kilka syntetycznych i pół-syntetycznych analogów. Patrz ogólnie Jegorov i współpracownicy, Phytochemistry, 38:403-407 (1995). Niniejszy wynalazek obejmuje naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne analogi cyklosporyn.
Cyklosporyny stanowią obojętne, lipofilowe, cykliczne undekapeptydy o ciężarach cząsteczkowych około 1200. Są one stosowane dożylnie lub doustnie jako immunosupresanty, zasadniczo przy transplantacji organów i pewnych innych stanów. Cyklosporyny, szczególnie cyklosporyna (cyklosporyna A), są znanymi inhibitorami P-glikoproteinowej pompy wypływowej i innych pomp transportowych, jak również pewnych P450 degradujących enzymów, lecz dotychczas nie opracowano skutecznych trybów leczenia z wykorzystaniem tej własności klinicznie, do punktu realizowalności klinicznej i handlowej lub zatwierdzenia przepisów.
Zakres dawki środka poprawiającego, który ma być jednocześnie podawany ze środkiem docelowym wynosi około 0,1 do około 20 mg/kg ciężaru ciała pacjenta. „Jednoczesne podawanie środka poprawiającego obejmuje podawanie zasadniczo jednocześnie ze środkiem docelowym (albo mniej niż 0,5 godz. przed, mniej niż 0,5 godz. po, lub łącznie), od około 0,5 do około 72 godz. przed podaniem środka docelowego, lub obydwu, to jest z jedną lub więcej dawek tych samych lub różnych środków poprawiających, podawanych co najmniej 0,5 godz. przed i jedna dawka dawana zasadniczo jednocześnie z (albo łącznie z albo natychmiast przed lub po) związkiem docelowym. Dodatkowo „jednoczesne podawanie obejmuje podawanie więcej niż jednej dawki związku docelowego w ciągu 72 godzin po dawce środka poprawiającego, inaczej mówiąc, środek (środki) poprawiający nie musi być podawany ponownie przed lub podczas każdego podawania środka docelowego, lecz może być podawany w sposób nieciągły podczas przebiegu leczenia.
Zakres dawki podawanych doustnie taksanowych środków docelowych zmienia się w zależności od związku do związku w oparciu o jego wskaźnik terapeutyczny, wymagania stanu poddanego leczeniu, stanu leczonego osobnika i tak dalej. Sposób według wynalazku umożliwia podawanie paclitaxelu (paklitakselu) i innych taksanów doustnie w zakresie od około 20 mg/m2 do około 1000 mg/m2 (w oparciu o powierzchnię ciała pacjenta) lub około 0,5-30 mg/kg (w oparciu o ciężar ciała pacjenta) jako pojedyncze lub podzielone (2-3) dawki dzienne, i utrzymanie poziomu paclitaxelu (paklitakselu) w osoczu ludzkim w zakresie 50-500 ng/ml w przedłużonym okresie czasu (np. 8-12 godzin) po każdej dawce doustnej. Poziomy te są co najmniej porównywalne do tych osiąganych w leczeniu paclitaxelem (paklitakselem) w 96 godzinnej dożylnej infuzyjnej terapii paclitaxelem (paklitakselem) (która wywołuje u pacjenta dużą niewygodę, dyskomfort, utratę czasu trwania jakości, potencjał infekcyjny, itp.).
PL 196 267 B1
Ponadto takie poziomy w osoczu paclitaxelu (paklitakselu) są bardziej niż wystarczające, aby zapewnić pożądane aktywności farmakologiczne leku docelowego, np. zahamowanie destrukcji tubuliny (które zachodzi na poziomach około 0,1 μΜ, lub około 85 ng/ml) i zahamowanie izoprenylacji białka (które zachodzi na poziomach około 0,03 μM, lub około 25 ng/ml), które są bezpośrednio związane zich działaniem przeciwrakowym przez zahamowanie funkcji onkogennych, i innych białek przewodzących sygnał, które odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu komórkowego.
Dwa lub więcej środków poprawiających i/lub dwa lub więcej różnych taksanowych środków docelowych może być podawane łącznie, alternatywnie lub w sposób nieciągły.
Jak wykazano powyżej doustny paclitaxel (paklitaksel) podawany sam (np. w postaci stałej dawki lub nawet w podłożu ciekłym nie zawierającym nośnika wzmagającego doustną absorpcję) wykazuje biodostępność bliską zeru. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca paclitaxel (paklitaksel) lub inne taksany dla celów niniejszego wynalazku, aby została uznana jako doustnie biodostępna musi spełniać następujące kryterium: jeśli kompozycja jest podawana doustnie leczonemu osobnikowi ssaków (np. szczur używany w badaniach laboratoryjnych lub pacjent człowiek), to znaczy jest spożyta przez osobnika leczonego, jedną godzinę po podaniu skutecznej dawki doustnej doustnie biodostępnego środka poprawiającego, ilość substancji czynnej zaabsorbowanej do krwiobiegu wynosi co najmniej 15% ilości zaabsorbowanej, jeśli taka sama dawka paclitaxelu (paklitakselu) jest podawana osobnikowi leczonemu dożylnie w standardowym podłożu stosowanym dożylnie, na przykład podłożu CREMOPHOR™ EL/etanol. Względny procent absorpcji jest określony przez porównanie odpowiednich wartości AUC (area under the curie - obszar pod krzywą) taksanowych poziomów we krwi względem krzywej czasu, wytworzonej po podaniu doustnym i odpowiedniej krzywej wytworzonej po podaniu dożylnym.
Korzystny środek poprawiający biodostępność do zastosowania przy określaniu doświadczalnym, czy konkretna kompozycja doustna spełnia kryterium 15% dożylnej absorpcji stanowi cyklosporyna A, na przykład pojedyncza dawka doustna 5 mg/kg CsA.
Nowe kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane w jakiejkolwiek znanej farmaceutycznej postaci dawki. Naprzykład, kompozycje mogą być kapsułkowane w miękkiej lub twardej kapsułce żelatynowej lub mogą być podawane w postaci preparatu płynnego. Każda postać dawki może obejmować, oprócz zasadniczych składników kompozycji (co najmniej jeden nośnik lub jeden składnik o aktywności taksanowej, i w pewnych przypadkach co najmniej jeden środek zwiększający rozpuszczalność), typowe zaróbki farmaceutyczne, rozcieńczalniki, środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i jakiekolwiek inne obojętne składniki zazwyczaj zawarte w postaciach dawki, zamierzonych do podawania doustnego (patrz np., Remington's Pharmaceutical Sciences (Nauki farmaceutyczne Remingtona), wydanie 17, 1985).
Dokładne ilości każdego z leków docelowych zawartych w postaci dawki doustnej zmieniają się w zależności od wieku, ciężaru ciała, choroby i stanu pacjenta. Na przykład paclitaxel (paklitaksel) lub inne taksanowe postacie dawki mogą zawierać wystarczające ilości środka docelowego, aby zapewnić dawkę dzienną około 20-1000 mg/m2 (w oparciu o powierzchnię ciała osobnika ssaka lub pacjenta) lub około 0,5-30 mg/kg (w oparciu o ciężar ciała osobnika ssaka lub pacjenta) jako pojedyncze lub podzielone (2-3) dawki dzienne. Korzystne ilości dawki wynoszą około 50-200 mg/m2 lub około 2-6 mg/kg.
Schematy dawkowania w sposobie leczenia, na przykład leczenia chorób reagujących na paclitaxel (paklitaksel) doustnymi postaciami dawki paclitaxelu (paklitakselu) podawanych jednocześnie ze środkami poprawiającymi, mogą być analogicznie dostosowane biorąc pod uwagę charakterystykę pacjenta i stan choroby. Korzystne schematy dawkowania wpodawaniu paclitaxelu (paklitakselu) stanowią (a) podawanie codziennie pacjentowi potrzebującemu tego 1-3 jednakowo podzielonych dawek dostarczających około 20-1000 mg/m2 (w oparciu o powierzchnię ciała), i korzystnie około 50-200 mg/m2, z rzeczonym podawaniem dziennym kontynuowanym przez 1-4 kolejne dni co 2-3 tygodnie, lub (b) podawanie przez jeden dzień każdego tygodnia. Poprzedni schemat jest porównywalny do stosowania 96-godzinnej infuzji paclitaxelu (paklitakselu) co 2-3 tygodnie, który jest przez niektórych uznawany za korzystny tryb leczenia dożylnego.
Doustne podawanie taksanów może faktycznie zmniejszać toksyczne działanie uboczne w wielu przypadkach w porównaniu z obecnie wykorzystywaną terapią dożylną. Zamiast wytworzenia nagłego i szybkiego wysokiego poziomu stężenia we krwi, jak to się dzieje zazwyczaj w przypadku infuzji dożylnej, absorpcji środka czynnego poprzez ściany jelita (wspomaganej przez środki poprawiające), zapewnia bardziej stopniowe pojawianie się we krwi i trwałe, stabilne utrzymanie tych poziomów we krwi w zakresie idealnym lub bliskim idealnego przez długi okres czasu.
PL 196 267 B1
Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane w systemie dwuczęściowego leku. I tak, na przykład istnieją pewne nośniki mieszczące się w zakresie niniejszego wynalazku, których zastosowanie w podłożach jest pożądane dla pewnych środków taksanowych z powodu ich zdolności do rozpuszczania taksanu i wspomagania jego doustnej absorpcji, lecz nośnik może być chemicznie lub fizycznie nie kompatybilny z pożądanymi dodatkowymi składnikami, takimi jak środki zapachowe lub barwiące. W takich przypadkach substancja czynna może być podawana pacjentowi jako pierwsza część leku we względnie małej ilości jakiegokolwiek odpowiedniego płynnego podłoża rozpuszczającego (takiego jak woda, CREMOPHOR™ lub etanol), które może być osłodzone, aromatyzowane lub zabarwione, jeśli pożądane jest zamaskowanie nieprzyjemnego smaku podłoża i uczynienie go bardziej smacznym. Po podaniu substancji czynnej można podać drugą część leku: większą objętość płynu, na przykład 1do 8 uncji objętości (30-240 ml), zawierającą co najmniej jeden nośnik lub układ nośnik/środek zwiększający rozpuszczalność. Stwierdzono, że podanie drugiej „ścigającej formulacji krótki czas po taksanowej substancji czynnej może opóźnić wytrącanie taksanu, które mogłoby w innym wypadku zachodzić po wniknięciu do płynu żołądkowego, i wspomóc doustną absorpcję w stopniu porównywalnym do tego obserwowanego podczas zmieszania taksanu z nośnikiem i podaniu jednoczesnym.
Przykłady ilustrujące formulacje „ścigające, które mogą być zastosowane w dwuczęściowym doustnym leku taksanowym obejmują:
a) 2-20% (wagowo) witaminy E TPGS + wody ile potrzeba
b) 2-25% witaminy E TPGS 2-25% PHARMASOLVE™ +wody ile potrzeba;
c) 2-20% witaminy E TPGS + 2-25% glikolu propylenowego + wody ile potrzeba.
Doustne kompozycje według wynalazku mogą zawierać nie tylko jedną lub więcej taksanowych substancji czynnych, lecz również jeden lub więcej środków poprawiających biodostępność w postaci dawki łączonej. Taka postać dawki łączonej, na przykład może zawierać od około 0,1 do około 20 mg/kg (w oparciu o średni ciężar ciała pacjenta) jednej lub więcej cyklosporyn A, D, C, F i G dihydro-CsA, dihydro-CsC i acetylo-CsA łącznie z około 20 do około 1000 mg/m2 (w oparciu o średni ciężar ciała pacjenta), i korzystnie około 50-200 mg/m2 paclitaxelu (paklitakselu), docetaxelu (docetakselu), innych taksanów lub pochodnych paclitaxelu (paklitakselu) lub docetaxelu (docetakselu).
Kompozycje według niniejszego wynalazku dostarczają wiele korzyści w porównaniu z wcześniejszymi dożylnymi kompozycjami zawierającymi paclitaxel (paklitaksel) lub inne taksany i wcześniejszymi trybami podawania dożylnego. Oprócz spowodowania zmniejszonej toksyczności, wygody pacjenta i komfortu, łatwości podawania i obniżenia kosztu, dyskutowanego poprzednio, wynalazek umożliwia podawanie silnych taksanowych środków przeciwrakowych pacjentom ze znacznie zmniejszonym prawdopodobieństwem reakcji alergicznej nadwrażliwości, które są powszechne przy podaniu dożylnym. Ztego względu można wyeliminować potrzebę premedykacji blokerami H-1i H-2 plus steroidami.
Niniejszy wynalazek umożliwia również podawanie taksanów, np. paclitaxelu (paklitakselu) w porównywalnie nieczęstych dawkach dziennych (np. około dwukrotnie/dzień) i według schematu, który inaczej nie byłby możliwy lub praktyczny na drodze dożylnej. Zastosowanie środka poprawiającego biodostępność (np. cyklosporyny A) wspomaga doustną absorpcję paclitaxelu (paklitakselu) dla pierwszej dawki i jeśli druga dawka paclitaxelu (paklitakselu) ma być podana później w ciągu dnia to użycie dodatkowej cyklosporyny A może nawet nie być potrzebne. W ten sposób paclitaxel (paklitaksel) mógłby być podawany w sposób nieciągły jako pojedyncza dawka według ustalonego schematu (tygodniowo, dwutygodniowo, itp.) lub w sposób ciągły w czasie kolejnych dni (np. 4 dni) co 2-4 tygodnie, mając na celu utrzymanie poziomów w obszarze bezpiecznego i skutecznego „okna.
Następujące przykłady ilustrują różne aspekty wynalazku. Nie jest zamierzone, aby te przykłady ograniczały wynalazek w jakikolwiek sposób, ani przedstawiały konkretne substancje czynne, nośniki, środki zwiększające rozpuszczalność, środki poprawiające, zakresy dawki, procedury wykonywania prób lub inne parametry, które muszą być użyte wyłącznie w celu zrealizowania wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Zwierzęcy model klasyfikacyjny
Grupy, po trzech męskich osobników szczurów każda głodzono przez 16-18 godzin tuż przed podaniem im znakowanego izotopem promieniotwórczym 3H paclitaxelu (paklitakselu). Każda grupa zwierząt otrzymała jedną doustną dawkę cyklosporyny A (5 mg/kg) tuż przed podaniem im doświadczalnej doustnej formulacji paclitaxelu (paklitakselu). Jedną godzinę po podaniu cyklosporyny każda grupa otrzymała około 9 mg/kg paclitaxelu (paklitakselu) doustnie w postaci kompozycji według wynalazku. Każda grupa otrzymała inną doustną formulację.
PL 196 267 B1
Próbki krwi pobierano od każdego zwierzęcia w czasie 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu dawki paclitaxelu (paklitakselu). Próbki krwi poddano spalaniu i oznaczono ich całkowitą radioaktywność.
3
Poziomy całkowitej radioaktywności we krwi (odpowiadające stężeniu we krwi 3H-paclitaxelu (paklitakselu)) przedstawiono na wykresie względem czasu, który upłynął po podaniu dawki. Dane dla każdej grupy szczurów zestawiono w postaci AUC, Cmax i Tmax.
Procent absorpcji 3H-paclitaxelu (paklitakselu) dla każdej grupy zwierząt obliczono przez porównanie średniej wartości AUC dla grupy do odpowiedniej średniej wartości AUC grupy wzorcowej szczurów, którym podano dożylnie 3H-paclitaxel (paklitaksel) (9 mg/kg) w postaci PAXENE™ (Baker Norton Pharmaceuticals, Miami, Floryda), który zawiera CREMOPHOR™EL, etanol i kwas cytrynowy.
W tabeli 2 zestawiono wszystkie kombinacje nośników i nośników/środków zwiększających rozpuszczalność, które zestawiono w doustne kompozycje zawierające paclitaxel (paklitaksel) według niniejszego wynalazku, które przebadano na szczurach według powyższej procedury i które osiągnęły procentowe wartości absorpcji u zwierząt doświadczalnych 15% lub większe w porównaniu z dożylnie podanym paclitaxelem (paklitakselem).
Tabe la 2. Kombinacje nośników i nośników/środków zwiększających rozpuszczalność, które osiągnęły wyższe niż 15% procentowe wartości absorpcji paclitaxelu (paklitakselu).
Nośniki Środki zwiększające rozpuszczalność
1 2 3 4 5 6 7 8
TPGS Pharma- solve Glikol propylenowy Mygliole Softigen PEG 200 i 400 Glikol propylenowy/ Pharmasolve PEG 200 i 400/ Pharmasolve
Gelucire 44/14 Pharma- solve Mygliole Olej oliwkowy/ Brij 97 Olej oliwkowy/ Cremophor RH 40 Olej oliwkowy/ TPGS Cremophor EL Cremophor RH 40
Gelucire 44/14 Labrasol TPGS/Solutol HS 15 Tween 80 PEG 40
Gelucire 50/13 Tween 80 PEG 400 Cremophor EL
Cremophor EL Pharma- solve Estry cytrynianowe Etanol/ woda Etanol
Cremophor RH 40 Etanol/ woda
Myrj 49 Pharma- solve
Myrj 52 Pharma- solve Glikol propylenowy
Myrj 53 Pharma- solve
Tween 40*
Tween 60*
Tween 80* Etanol Estry cytrynianowe Olej oliwkowy PEG 400 woda
Crillet 6*
Emsorb 2726 Pharma- solve
Solutol HS 15*
PL 196 267 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
Brij 76 Pharma- solve
Brij 78 Pharma- solve
Brij 98 Pharma- solve
Crovol A-40*
Crovol H-40*
β-cyklo- dekstryna Woda
* Wykazano, że działa jako zarówno środek zwiększający rozpuszczalność jak i nośnik
Uwaga: Wszystkie nośniki zestawione powyżej mogą rozpuszczać paclitaxel (paklitaksel) w ilości większej niż 25 mg/ml w 37°C.
Przykład 2
Estry kwasów tłuszczowych polioksyetylowanego sorbitu jakonośniki
W tabeli 3 zestawiono formulacje nośnikowe zawierające niektóre estry kwasów tłuszczowych (polioksyetylowanego) POE sorbitu jako nośniki dla doustnego paclitaxelu (paklitakselu), same lub wpołączeniu ze środkiem zwiększającym rozpuszczalność. W formulacjach, w których więcej niż jeden komponent jest obecny w podłożu, podane są odpowiednie stosunki wagowe komponentów. Każdą ztych formulacji przebadano na modelu zwierzęcym opisanym w przykładzie 1 i które, jak stwierdzono, dały procentową absorpcję paclitaxelu (paklitakselu) po podaniu doustnym wyższą (wpewnych przypadkach dużo wyższą) niż w przybliżeniu 15% porównywalnej dawki paclitaxelu (paklitakselu) podawanej dożylnie. Tabela przedstawia całkowitą dawkę paclitaxelu wprowadzoną do każdego podłoża jako faktycznie podaną zwierzętom doświadczalnym, stężenie paclitaxelu (paklitakselu) w kompozycji, wartość HLB nośnika, średnią wartość AUC dla grupy szczurów otrzymujących formulację i procentową absorpcję paclitaxelu (paklitakselu) w porównaniu ze szczurami otrzymującymi podawanie dożylne.
Tabe la 3. Wyniki absorpcji powierzchniowo czynnych estrów kwasów tłuszczowych polioksyetylowanego sorbitu jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] HLB AUC pg.ekw xgodz/ml % ABS
POE 20 monolaurynian sorbitu (Tween 20) 10,2 18 16,7 17,2 54,6
POE 20 monopalmitynian sorbitu (Tweed 40) 10,2 18 15,6 17,6 55,9
POE monostearynian sorbitu (Tween 60) 8,9 25 14,9 17,1 62,3
POE 20 tristearynian sorbitu (Tween 65) 9,4 25 10,5 6,15 21,1
POE 20 monooleinian sorbitu (Tween 80} 9,0 18 15,0 11,4 40,9
POE 20 monoizostearynian sorbitu (Crillet 6) 9,3 20 14,9 13,6 47,5
POE 40 diizostearynian sorbitu/Pharmosolve (3:1) [Emsorb 2726] 10,2 25 15,0* 7,76 24,6
* Procent absorpcji względem AUC dożylnego paclitaxelu (paklitakselu) (to samo dla Tabel 4-11).
Przykład 3
POE alkilowe etery jako nośniki
Tabela 4 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających POE alkilowe etery jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w poprzednim przykładzie odnoszącym się do Tabeli 3.
PL 196 267 B1
T ab el a 4. Wyniki absorpcji powierzchniowo czynnych polioksyetylowanych (POE) eterów alkilowych jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] HLB AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
POE 10 eter sterylowy/Pharmasolve (3:1) [Brij 76] 10,2 18 12,4* 9,54 30,3
POE 20 eter sterylowy/Pharmasolve (3:1) [Brij 78] 9,5 18 15,6 11,4 38,7
POE 20 eter oleilowy/Pharmasolve (3:1) [Brij 98] 9,6 25 15,3* 5,89 20,9
*To nie jest faktyczna wartość HLB mieszaniny. Liczby oznaczają wartości HLB czystych środków powierzchniowo czynnych (surfaktantów).
P r zyk ł a d 4
POE stearyniany jako nośniki
Tabela 5 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających POE stearyniany jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
T ab e l a 5. Wyniki absorpcji polioksyetylowanych (POE) stearynianów jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] HLB AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
POE 20 eter sterylowy/Pharmasolve (3:1) [Myrj 49] 9,2 25 15,0* 10,3 36,4
POE 40 eter sterylowy/Pharmasolve (3:1) [Myrj 52] 9,4 18 16,9* 16,2 57,3
POE 50 eter sterylowy/Pharmasolve (3:1) [Myrj 53] 10,0 25 17,9* 7,01 22,3
*To nie jest faktyczna wartość HLB mieszaniny. Liczby oznaczają wartości HLB czystych środków powierzchniowo czynnych (surfaktantów).
P r zyk ł a d 5
Etoksylowane modyfikowane triglicerydy jako nośniki
Tabela 6 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających etoksylowane modyfikowane triglicerydy jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
T ab e l a 6. Wyniki absorpcji etoksylowanych modyfikowanych triglicerydów jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] HLB AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
PEG-20 glicerydy migdałowe (Crovol A-40) 9,5 20 10 8,06 27,6
PEG-20 glicerydy kukurydziane (Crovol M-40) 9,6 20 10 7,46 25,3
P r zyk ł a d 6
POE 660 hydroksystearyniany jako nośniki
Tabela 7 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających POE 660 hydroksystearyniany jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
PL 196 267 B1
T ab e l a 7. Wyniki absorpcji polioksyetylowanych (POE)
660 hydroksystearynianu jako nośnik
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] HLB AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
POE 660 hydroksystearynian (Solutol HS 15) 9,1 25 14 10,8 38,4
Gelucire 44/14 +Solutol HS+TPGS (2:1:1) 9,3 25 14 6,54 22,8
P r z y k ł a d 7
Nasycone poliglikolizowane glicerydy jako nośniki
Tabela 8 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających nasycone poliglikolizowane glicerydy jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
T ab e l a 8. Wyniki absorpcji nasyconych poliglikolizowanych glicerydów jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
Gelucire 44/14 + PEG 400 (6:1) 10,3 25 11,9 37,4
Gelucire 44/14 + Labrasol (6:1) 9,3 25 12,1 42,1
Gelucire 44/14 + Mygliol 810 (6:1) 8,7 25 4,75 17,6
Gelucire 44/14 + Mygliol 818 (6:1) 10,3 25 8,45 26,6
Gelucire 44/14 + Mygliol 840 (6:1) 9,5 25 6,48 22,0
Gelucire 44/14 + Cremophor RH 40 (6:1) 9,5 25 10,7 36, 6
Gelucire 44/14 + Cremophor EL (6:1) 9,8 25 11,5 38,1
Gelucire 44/14 + Solutol HS + TPGS (2:1:1) 9,3 25 6,54 22,8
Gelucire 44/14 + olej oliwkowy + Tween 80 (2:1:1) 9,6 20 11,9 39,9
Gelucire 44/14 + olej oliwkowy + TPGS (2:1:1) 9,6 20 9,83 33,2
Gelucire 44/14 + olej oliwkowy + POE oleilowy (2:1:1) 9,6 20 9,07 30,6
Gelucire 44/14 + olej oliwkowy + Cremophor RH 40 (2:1:1) 9,1 20 7,73 27,5
Gelucire 44/14 H + Tween 80 (6:1) 9,7 25 10,05 33,5
Gelucire 50/13 + Tween 80 (5:2) 9,4 25 8,21 28,4
Gelucire 50/13 + PED 400 (6:1) 9,3 25 6,46 22,5
Gelucire 50/13 + Cremophore EL (6:1) 9,1 25 8,11 28,9
Labrasol: Nasycone poliglikolizowane C8-C10 glicerydy (HLB=14)
Mygliole: Obojętne oleje (nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy) głównie C8-C10 kwasy tłuszczowe
Cremophor EL: Polyoxyl 35 olej rycynowy (HLB 12-14)
Cremophor RH 40: Polyoxyl uwodorniony olej rycynowy (HLB 14-16)
P r z y k ł a d 8
Układy witaminy E TPGS jako nośniki
Tabela 9 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających układy witaminy E TPGS jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
PL 196 267 B1
Tabe la 9. Wyniki absorpcji układów TPGS jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
TPGS + Pharmasolve (1,5:1) 8,2 25 8,93 35,2
TPGS + Pharmasolve (1:1) 9,5 25 8,72 29,8
TPGS + Pharmasolve (2:1) 9,1 25 8,83 31,4
TPGS + Glikol propylenowy (1:1) 8,5 20 9,65 36,9
TPGS + Pharmasolve + PEG 200 (2:1:1) 9,0 25 8,31 29,8
TPGS + Pharmasolve + PEG 400 (2:1:1) 8,2 25 6,62 26,3
TPGS + Pharmasolve + PG (2:1:1) 8,9 25 8,07 29,3
TPGS + Mygliol 810 (1:1) 9,1 25 5,65 20,0
TPGS + Softigen 767 (1:1) 10,2 25 8,66 27,5
TPGS + PEG 200 (1:1) 8,3 25 7,75 30,4
TPGS + PEG 400 (1:1) 9,6 25 7,32 24,6
Softigen 767: PEG-6-kaprylowe/kaprynowe glicerydy
P r z y kł a d 9
POE i pochodne uwodornionego oleju rycynowego jako nośniki
Tabela 10 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających POE i pochodne uwodornionego oleju rycynowego jako nośniki. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
Tabe la 10. Wyniki absorpcji układów polioksyetylowanych pochodnych oleju rycynowego (Cremophor) jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
Dożylny Paxone 10,0 6 11,15 37,2
Cremophor EL + etanol +woda (1:1:8) 9,2 1,3 6,07 21,5
Dożylny Paxone + woda (1:1) 8,9 3 8,70 31,8
Dożylny Paxone + woda (1:5) 9,1 1 10,76 38,5
Cremophor EL + Pharmasolve (1:1) 8,6 20 6,74 25,3
Cremophor EL + TBC (1:1) 9,0 20 9,35 31,9
Cremophor EL + Gelucire 44/14 (1:6) 9,8 25 11,5 38,1
Cremophor EL + Gelucire 50/13 (1:6) 9,1 25 8,11 28,9
Cremophor RH 40 + etanol + woda (1:1:2) 9,0 3 7,14 25,7
Cremophor RH 60 + Gelucire 44/14 (1:6) 9,5 25 10,7 36,6
Cremophor RH 40 + Gelucire 44/14 + olej oliwkowy (1:2:1) 9,1 20 7,73 27,5
Przykład 10
Nośniki Polysorbate 80
Tabela 11 odnosi się do formulacji nośnikowych zawierających polysorbate 80 jako co najmniej jeden z nośników. Przedstawione dane odpowiadają danym opisanym w przykładzie 2 odnoszącym się do Tabeli 3.
PL 196 267 B1
T ab e l a 11. Wyniki absorpcji układów Polysorbate 80 (Tween 80) jako nośników
Formulacje Dawka [mg/kg] Stężenie [mg/kg] AUC μg.ekw xgodz/ml % ABS
Polysorbate 80 9,0 18 11,4 40, 9
Polysorbate 80 + etanol + woda (1:1:8) 8,0 1,2 7,92 31,2
Polysorbate 80 + etanol (3:1) 8,9 18 9,97 36,3
Polysorbate 80 + woda (3:1) 8,2 18 7,15 28,3
Polysorbate 80 + TBC (1:1) 9,5 20 9,12 31,2
Polysorbate 80 + ATEC (1:1) 9,1 20 8,50 30,3
Polysorbate 80 + olej oliwkowy (3:1) 9,0 20 13,3 43,7
Polysorbate 80 + PEG 400 (1:1) 9,7 20 9,41 31,5
Polysorbate 80 + Gelucire 44/14 + olej oliwkowy (1:2:1) 9,6 20 11,9 39,9
Polysorbate 80 + Gelucire 44/14 (1:6) 9,7 25 10,05 33,5
TBC = Cytrynian tributylowy (ester cytrynianowy)
ATEC = Cytrynian acetylo-trietylowy (ester cytrynianowy)
W ten sposób pokazano, że dostarczono kompozycji i sposobów, które realizują różne przedmioty według niniejszego wynalazku i które są dobrze przystosowane, aby spełniać warunki praktycznego zastosowania.

Claims (87)

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego ssakom zawierająca taksan jako substancję czynną oraz podłoże zawierające co najmniej 30% wagowych nośnika dla taksanu, znamienna tym, że zawarty w podłożu nośnik dla taksanu zawiera witaminę E TPGS, a podłoże zawiera ponadto środek zwiększający rozpuszczalność wybrany z grupy obejmującej:
a1) etanol i glikol propylenowy, a2) etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym, a3) etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, przy czym kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej, a4) glikol propylenowy, a5) glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, a6) N-metylo-2-pirolidon, a7) estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a8) estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a9) nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy, a10) nasycone poliglikolizowane glicerydy.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol propylenowy.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50 do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest w płynnej postaci dawkowania.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 200 lub PEG 400.
PL 196 267 B1
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 400.
8. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że podłoże zawiera około 10-50% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność.
9. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol propylenowy.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej 10 do 50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50-70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że jest roztworem lub zawiesiną.
17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jest w płynnej, doustnej postaci dawkowania.
18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest roztworem lub zawiesiną.
20. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym stanowi glikol polietylenowy PEG 400.
22. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera nasycone poliglikolizowane glicerydy.
24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że nasycone poliglikolizowane glicerydy zawierają glicerydy kwasów tłuszczowych C8-C18.
25. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
26. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera N-metylo-2-pirolidon, estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy lub nasycone poliglikolizowane glicerydy.
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
28. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podłoże zawiera 30-90% wagowych witaminy E TPGS.
29. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że taksan jest rozpuszczony lub rozproszony w podłożu.
30. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że taksan jest obecny w podłożu w stężeniu wynoszącym 2-500 mg/ml lub mg/g.
31. Kompozycja według zastrz. 30, znamienna tym, że stężenie taksanu w podłożu wynosi 2-50 mg/ml lub mg/g.
32. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera farmaceutyczne zaróbki, rozcieńczalniki, środki słodzące, smakowe lub barwiące.
33. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środki słodzące, smakowe lub barwiące.
PL 196 267 B1
34. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w doustnej postaci dawkowania, która zawiera 20-1000 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka.
35. Kompozycja według zastrz. 34, znamienna tym, że doustna postać dawkowania zawiera 50-200 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka.
36. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w formie doustnej postaci dawkowania, która zawiera 0,5-30 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
37. Kompozycja według zastrz. 36, znamienna tym, że doustna postać dawkowania zawiera 2-6 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
38. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że taksan stanowi paclitaxel.
39. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że taksan stanowi docetaksel.
40. Zastosowanie kompozycji do wytwarzania doustnego leku przeznaczonego do leczenia ussaka stanów chorobowych reagujących na taksan, znamienne tym, że kompozycja zawiera:
a) taksan jako substancję czynną;
b) podłoże zawierające (i) co najmniej 30% wagowych nośnika zawierającegowitaminę E TPGS, (ii) środek zwiększający rozpuszczalność wybrany zgrupy obejmującej: a1) etanol i glikol propylenowy, a2) etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym, a3) etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, przy czym kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej, a4) glikol propylenowy, a5) glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża, a6) N-metylo-2-pirolidon, a7) estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a8) estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, a9) nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy, a10) nasycone poliglikolizowane glicerydy.
41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol propylenowy.
42. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50 do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
43. Zastosowanie według zastrz. 42, znamienne tym, że kompozycja jest w formie płynnej postaci dawkowania.
44. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol i glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym.
45. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 200 lub PEG 400.
46. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym zawiera glikol polietylenowy PEG 400.
47. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że podłoże zawiera około 10-50% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność.
48. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
49. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera etanol w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
50. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol propylenowy.
51. Zastosowanie według zastrz. 50, znamienne tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej do 70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
52. Zastosowanie według zastrz. 51, znamienne tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości wynoszącej 10 do 50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
53. Zastosowanie według zastrz. 52, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
PL 196 267 B1
54. Zastosowanie według zastrz. 53, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 50-70% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
55. Zastosowanie według zastrz. 53, znamienne tym, że kompozycja jest roztworem lub zawiesiną.
56. Zastosowanie według zastrz. 54, znamienne tym, że kompozycja jest w formie płynnej, doustnej postaci dawkowania.
57. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy PEG 200 i PEG 400, przy czym środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
58. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że kompozycja jest roztworem lub zawiesiną.
59. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
60. Zastosowanie według zastrz. 59, znamienne tym, że glikol polietylenowy PEG o niższym ciężarze cząsteczkowym stanowi glikol polietylenowy PEG 400.
61. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że kompozycja jest w postaci doustnej twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej.
62. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera nasycone poliglikolizowane glicerydy.
63. Zastosowanie według zastrz. 62, znamienne tym, że nasycone poliglikolizowane glicerydy zawierają glicerydy kwasów tłuszczowych C8-C18.
64. Zastosowanie według zastrz. 63, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera dodatkowo etanol.
65. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność zawiera N-metylo-2-pirolidon, estry gliceryny lub estry glikolu propylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, estry glikolu polietylenowego kwasów kaprylowego i kaprynowego, nasycone kwasy tłuszczowe kokosowy i palmowy lub nasycone poliglikolizowane glicerydy.
66. Zastosowanie według zastrz. 65, znamienne tym, że środek zwiększający rozpuszczalność jest obecny w ilości wynoszącej 10-50% wagowych w odniesieniu do masy podłoża.
67. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że podłoże zawiera 30-90% wagowych witaminy E TPGS.
68. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że taksan jest rozpuszczony lub rozproszony w podłożu.
69. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że taksan jest obecny w podłożu w stężeniu wynoszącym 2-500 mg/ml lub mg/g.
70. Zastosowanie według zastrz. 69, znamienne tym, że stężenie taksanu w podłożu wynosi 2-50 mg/ml lub mg/g.
71. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja dodatkowo zawiera farmaceutyczne zaróbki, rozcieńczalniki, środki słodzące, smakowe lub barwiące.
72. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja dodatkowo zawiera środki słodzące, smakowe lub barwiące.
73. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja jest w doustnej postaci dawkowania, która zawiera 20-1000 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka.
74. Zastosowanie według zastrz. 73, znamienne tym, że doustna postać dawkowania zawiera 50-200 mg/m2 taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała ssaka.
75. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że kompozycja jest w formie doustnej postaci dawkowania, która zawiera 0,5-30 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
76. Zastosowanie według zastrz. 75, znamienne tym, że doustna postać dawkowania zawiera 2-6 mg/kg taksanu w przeliczeniu na masę ciała ssaka.
77. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że taksan stanowi paclitaxel.
78. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że taksan stanowi docetaksel.
79. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że lek zawiera dodatkowo skutecznie poprawiającą biodostępność ilość doustnego środka poprawiającego biodostępność przeznaczonego do podawania wraz z kompozycją.
80. Zastosowanie według zastrz. 79, znamienne tym, że skuteczna ilość środka poprawiającego biodostępność wynosi 0,1-20 mg/kg w przeliczeniu na wagę ssaka.
PL 196 267 B1
81. Zastosowanie według zastrz. 79, znamienne tym, że poprawiającym biodostępność środkiem jest cyklosporyna.
82. Zastosowanie według zastrz. 81, znamienne tym, że cyklosporyna jest cyklosporyna A.
83. Zastosowanie według zastrz. 81, znamienne tym, że cyklosporyna jest wybrana z grupy obejmującej: cyklosporyny A do Z, (Me-I1e-4)-cyklosporynę, dihydro-cyklosporynę A, dihydrocyklosporynę C i acetylo-cyklosporynę A.
84. Zastosowanie według zastrz. 81, znamienne tym, że cyklosporyna jest wybrana z grupy obejmującej: cyklosporynę A, cyklosporynę C, cyklosporynę D, cyklosporynę F, dihydro-cyklosporynę A, dihydro-cyklosporynę C i acetylo cyklosporynę A.
85. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że stan chorobowy stanowią raki, guzy, zezłośliwienia, niekontrolowany rozrost tkanki lub rozrost komórkowy wtórny po uszkodzeniu tkanki, torbielowatość nerek i malarię.
86. Zastosowanie według zastrz. 85, znamienne tym, że stan chorobowy stanowi rak wybrany z grupy obejmującej raka wątrobowo-komórkowego, przerzuty wątrobowe, raki układu pokarmowego, raka trzustki, gruczołu krokowego i płuc, oraz mięsaka Kaposiego.
87. Zastosowanie według zastrz. 79, znamienne tym, że kompozycja i środek poprawiający biodostępność są umieszczone w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania.
PL359924A 1995-10-26 1999-06-18 Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca taksany oraz jej zastosowanie PL196267B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US707195P 1995-10-26 1995-10-26
US08/608,776 US5968972A (en) 1995-10-26 1996-02-29 Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US08/733,142 US6245805B1 (en) 1995-10-26 1996-10-16 Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US86351397A 1997-05-27 1997-05-27
PCT/US1999/013821 WO2000078247A1 (en) 1995-10-26 1999-06-18 Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359924A1 PL359924A1 (pl) 2004-09-06
PL196267B1 true PL196267B1 (pl) 2007-12-31

Family

ID=47631112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359924A PL196267B1 (pl) 1995-10-26 1999-06-18 Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca taksany oraz jej zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6964946B1 (pl)
EP (1) EP1221908A4 (pl)
JP (1) JP2003502349A (pl)
CN (1) CN1361677A (pl)
AU (1) AU774060B2 (pl)
BR (1) BR9917403A (pl)
CA (1) CA2371924A1 (pl)
CZ (1) CZ20014589A3 (pl)
HU (1) HUP0300836A3 (pl)
MX (1) MXPA01013116A (pl)
NO (1) NO20016198L (pl)
NZ (1) NZ516279A (pl)
PL (1) PL196267B1 (pl)
SK (1) SK18782001A3 (pl)
UA (1) UA77646C2 (pl)
WO (1) WO2000078247A1 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
BR0015149A (pt) * 1999-10-27 2002-10-29 Baker Norton Pharma Método e composições para administração de taxanos oralmente a pacientes humanos
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
EP1365759A2 (en) * 2001-01-18 2003-12-03 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AU2002357012A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
JP2006501134A (ja) * 2001-12-20 2006-01-12 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 高い生物学的利用能を有する、経口活性タキサン誘導体の医薬組成物
EP1498143A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CN1853728A (zh) * 2005-04-19 2006-11-01 上海天博生物科技有限公司 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用
AR054215A1 (es) * 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
CZ300677B6 (cs) * 2006-05-03 2009-07-15 I.Q.A., A. S. Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
KR101502533B1 (ko) * 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
MX2012007325A (es) * 2009-12-22 2012-07-20 Abbott Lab Capsula de abt-263.
EP2566474B1 (en) 2010-05-03 2017-11-15 Teikoku Pharma USA, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
TWI838700B (zh) * 2015-09-30 2024-04-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
FR3042498A1 (fr) * 2015-10-14 2017-04-21 Naturex Nouveau solvant d'extraction et/ou de solubilisation organique, procede d'extraction mettant en oeuvre ledit solvant, et extraits issus dudit procede
CN113559277B (zh) * 2018-01-11 2023-11-17 比卡生物科技（广州）有限公司 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
CA2149150C (en) 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5610173A (en) 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5565478A (en) 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5616330A (en) 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US5681846A (en) 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US5665386A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
CN1209059A (zh) 1995-12-21 1999-02-24 基因实验室技术有限公司 紫杉烷类组合物及方法
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
PL337064A1 (en) * 1997-05-27 2000-07-31 Baker Norton Pharma Method of and compositions for orally administering taxanes to human beings
BE1011216A3 (fr) 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
BR9811058A (pt) 1997-07-29 2000-09-05 Upjohn Co Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos
GB9718903D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
IL138767A0 (en) 1998-04-01 2001-10-31 Rtp Pharma Inc Anticancer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU4695599A (en) 2001-01-09
CZ20014589A3 (cs) 2002-07-17
NZ516279A (en) 2004-06-25
NO20016198L (no) 2002-02-05
WO2000078247A1 (en) 2000-12-28
CN1361677A (zh) 2002-07-31
JP2003502349A (ja) 2003-01-21
AU774060B2 (en) 2004-06-17
HUP0300836A2 (hu) 2003-08-28
US6964946B1 (en) 2005-11-15
CA2371924A1 (en) 2000-12-28
HUP0300836A3 (en) 2005-11-28
NO20016198D0 (no) 2001-12-18
PL359924A1 (pl) 2004-09-06
EP1221908A4 (en) 2002-10-09
BR9917403A (pt) 2002-07-09
UA77646C2 (en) 2007-01-15
SK18782001A3 (sk) 2002-09-10
US20050267201A1 (en) 2005-12-01
MXPA01013116A (es) 2002-06-04
EP1221908A1 (en) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6964946B1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6730698B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
RU2296561C2 (ru) Способ, лекарственная форма и наборы для повышения пероральной биологической доступности фармацевтических агентов
US20040127551A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
EP1315484A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
CZ202897A3 (cs) Způsob, kompozice a kity pro zvýšení orální biovyužitelnosti farmaceutických činidel
EP0994706B1 (en) Compositions for administering taxanes orally to human patients and their use
AU2002360816A1 (en) Taxane based compositions and methods of use
WO2004091506A2 (en) Taxane-based compositions and methods of use
EP1479382A1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
RU2236226C2 (ru) Пероральные фармацевтические композиции, содержащие таксаны, и способы лечения с их применением
KR20020027356A (ko) 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법
AU784159B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
MXPA99010850A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090618