CZ20014589A3 - Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby vyuľívající tyto prostředky - Google Patents

Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby vyuľívající tyto prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ20014589A3
CZ20014589A3 CZ20014589A CZ20014589A CZ20014589A3 CZ 20014589 A3 CZ20014589 A3 CZ 20014589A3 CZ 20014589 A CZ20014589 A CZ 20014589A CZ 20014589 A CZ20014589 A CZ 20014589A CZ 20014589 A3 CZ20014589 A3 CZ 20014589A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
taxane
pharmaceutical composition
polyoxyethylated
vehicle
paclitaxel
Prior art date
Application number
CZ20014589A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose C. Gutierrez-Rocca
Janice L. Cacace
Sami Selim
Robert Testman
J. Michel Rutledge
Original Assignee
Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/608,776 external-priority patent/US5968972A/en
Priority claimed from US08/733,142 external-priority patent/US6245805B1/en
Application filed by Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20014589A3 publication Critical patent/CZ20014589A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby využívající tyto prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků pro orální podávání paclitaxelu a příbuzných taxanů lidským pacientům a dále způsobů léčby využívajících tyto prostředky.
Dosavadní stav techniky
Mnohé hodnotné farmaceuticky aktivní sloučeniny nemohou být lidským pacientům efektivně podávány orální cestou a sice z důvodu přednostní nebo neslučitelné systémové absorpci z gastrointestinálního traktu. Tyto farmaceutické přípravky jsou proto obecně podávány intravenózní cestou, která vyžaduje zákrok lékaře nebo jiného profesionálního pracovníka z oblasti zdravotní péče, což pacientovi přináší značné nepohodlí a potenciální lokální trauma a dokonce může v případě některých intravenózních infúzí vyžadovat podávání v nemocnici vybavené k provádění chirurgických výkonů.
Jednou z významných skupin cytotoxických přípravků, které při orálním podávání nejsou lidem normálně biodostupné, jsou taxany, které zahrnují paclitaxel, jeho deriváty a analogické sloučeniny. Paclitaxel (běžně komerčně dodávaný společností Bristol-Meyers Squibb Oncology Division p
pod označením TAXOL ) je přírodní diterpenový produkt izolovaný z tichomořského tisu (Taxus brevifolia).
Paclitaxel náleží do taxanové skupiny terpenů. Tuto látku poprvé izolovali Wanž a kol. v roce 1971 (J. Am. Chem. Soc., • ·
• · .4
93, 2325, 1971), kteří chemickými postupy a metodou rentgenové strukturní krystalografie charakterizovali jeho strukturu.
Jeden z mechanismů aktivity paclitaxelu souvisí s jeho schopností vázat tubulin, čímž dochází k inhibici růstu nádorové buňky (Schiff a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 77: 1561 - 1565 (1980); Schiff a kol., Nátuře, 277: 665 667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435 - 10441 (1981)).
Paclitaxel byl v USA povolen pro klinické použití při léčbě obtížně léčitelného nádoru vaječníků (Markman a kol., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire a kol., Ann. Intern. Med., 111: 273, 1989). Paclitaxel je účinným prostředkem pro chemoterapii několika typů novotvarů včetně nádoru prsu (Holmes a kol., J. Nat. Cancer Inst.,
83: 1797, 1991), přičemž bylo rovněž povoleno jeho použití při léčbě rakoviny prsu. Paclitaxel je dále potenciálním kandidátem pro léčbu kožních nádorů (Einzig a kol., Proč.
Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46), plicních nádorů a karcinomů v oblasti hlavy a krku (Forastire a kol., Sem. Oncol., 20:
56, 1990). Tato sloučenina rovněž vykazuje potenciál pro léčbu polycystického onemocnění ledvin (Woo a kol., Nátuře, 368: 750, 1994) a malárie.
Paclitaxel je pouze slabě rozpustný ve vodě, což představuje významný problém při vývoji vhodných injekčně podávaných a infúzních kompozic použitelných pro chemoterapii nádorových onemocnění. Kvůli nerozpustnosti paclitaxelu ve vodě byly některé jeho kompozice určené pro intravenózní infúzi vytvořeny s pomocí látky CREMOPHOR EL^ (polyethoxylovaný ricinový olej), která zastává funkci • · • ·
nosiče účinné látky. Například paclitaxel použitý při klinických zkouškách prováděných pod záštitou NCI byl začleněn ve směsi zahrnující 50% látky CREMOPHOR EL™ a 50% dehydrovaného alkoholu. Je-li ovšem CREMOPHOR EL™ podáván intravenózně, potom tato látka samotná působí toxicky a při aplikaci psům způsobuje vazodilataci, ztížené dýchání, letargii, hypotenzi a smrt. Předpokládá se rovněž, že látka ’Τ'Μ
CREMOPHOR EL1 je přinejmenším částečně odpovědná za reakce alergického typu pozorované v průběhu podávání paclitaxelu, ačkoli existují některé důkazy, že paclitaxel samotný může způsobovat akutní reakce dokonce i při absenci látky CREMOPHOR.
Ve snaze zvýšit rozpustnost paclitaxelu a vyvinout bezpečnější klinické kompozice byly výzkumné studie zaměřeny na syntézu analogů paclitaxelu, u kterých je druhá (resp.
2’) a/nebo sedmá pozice obsazena skupinami, které by zvyšovaly rozpustnost ve vodě. Toto úsilí vedlo k vytvoření promedikamentů, které jsou ve vodě více rozpustné nežli původní sloučenina a které při aktivaci vykazují cytotoxické vlastnosti. Jedna z důležitých skupin těchto promedikamentů zahrnuje 2’-oniové soli paclitaxelu a docetaxelu, zejména potom 2’-methylpyridiniummesylátové (2’-MPM) soli.
Paclitaxel je velmi málo absorbován v případě, kdy je podáván orálním způsobem (méně než 1%); viz Eisman a kol., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992);
Suffness a kol., Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eisman a kol. ukazují, že paclitaxel vykazuje při orálním podávání biodostupnost 0%, a Suffness a kol. uváděj i, že orální dávkování paclitaxelu se nezdá být možné, neboť nebyl zjištěn žádný důkaz protinádorové aktivity při orálním podávání na úrovni dosahující až 160 mg/kg/den.
* · • ·
Z tohoto důvodu nebyl paclitaxel v rámci dosavadního stavu techniky podáván lidským pacientům orálním způsobem, a zcela jistě potom ne v průběhu léčby onemocnění, u kterých aplikace paclitaxelu přináší kladný efekt.
Dočetaxel (N-debenzoy1-N-terč-butoxykarbony1-10-deacetylpaclitaxel) je komerčně dostupný pod označením TAXOTERE (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.) v parenterální formě pro léčbu nádoru prsu. Ve vědecké literatuře není dosud znám žádný odkaz týkající se orální absorpce docetaxelu při podávání zvířatům nebo lidským pacientům.
Byly vysloveny spekulace o tom, že v některých případech je slabá nebo neexistující biodostupnost léčiva, jako například paclitaxelu, po orální aplikaci důsledkem aktivity multimedikamentálního přenašeče - membránově vázaného P-glykoproteinu, který se účastní energeticky závislého transportu nebo působí jako efluxní pumpa, kde dochází ke snížení intracelulární akumulace léčiva extruzí xenobiotických látek z buňky. Tento P-glykoprotein byl identifikován v normálních tkáních sekrečního endotelu, jako například v biliární výstelce, v kartáčovém lemu proximálního kanálku v ledvinách a luminálním povrchu střeva a také ve vaskulárních endoteliálních buňkách tvořících výstelku hematoencefalické bariéry, placenty a varlat.
Předpokládá se, že P-glykoproteinová efluxní pumpa brání určitým farmaceutickým sloučeninám v příčném pohybu přes slizniční buňky tenkého střeva a tím tedy také v absorpci do systémové cirkulace. U mnoha známých necytotoxických farmakologických přípravků byla prokázána schopnost inhibice P-glykoproteinu, mezi jinými látkami například u cyklosporinu A (rovněž známého jako • · • · ··· · cyklosporin), verapamilu, tamoxifenu, quinidinu a fenothiazinů. Cílem mnohých z těchto studií bylo dosažení větší akumulace intravenózně podávaných cytotoxických léčiv uvnitř nádorových buněk. V této souvislosti byly také provedeny klinické zkoušky zaměřené na studium vlivu cyklosporinu na farmakokinetiku a toxicitu paclitaxelu (Fisher a kol., Proč. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143,
1994), doxorubicinu (Bartlett a kol., J. Clin. One., 12:
835 - 842, 1994), a etoposidu (Lum a kol., J. Clin. One.,
10: 1635 - 42, 1992), kde všechny tyto látky jsou protinádorovými činidly, u kterých je známo, že podléhají multimedikamentální resistenci (MDR). Tyto zkoušky ukázaly, že pacienti přijímající intravenózním způsobem cyklosporin před aplikací protinádorových léčiv nebo současně s touto aplikaci vykazovali vyšší obsah těchto léčiv v krvi, pravděpodobně v důsledku snížené čistící schopnosti těla, a vykazovali očekávanou toxicitu při podstatně nižších dávkovaných množstvích. Tato zjištění naznačovala, že průvodní podávání cyklosporinu potlačilo multimedikamentální resistenci (MDR) P-glykoproteinu, což umožnilo vyšší intracelulární akumulaci terapeutických přípravků. Pro obecnou diskusi farmakologických důsledku při klinickém použiti P-glykoproteinových inhibitorů viz publikace Lum a kol., Drug Resist. Clin. One. Hemat., 9: 319 - 336 (1995), Schinkel a kol., Eur. J. Cancer, 31A: 1295 - 1298 (1995).
Ve výše popsaných studiích týkajících se použití cyklosporinu při zvýšení úrovně farmaceutických přípravků v krvi bylo podávání aktivních protinádorových prostředků a cyklosporinu prováděno intravenózním způsobem. Nikde v těchto publikacích není zmíněna možnost, že by cyklosporin mohl být podáván orálním způsobem při významném zvýšení • ·
f biodostupnosti orálně podávaných protinádorových léčiv a dalších farmaceutických přípravků, které samotné jsou pouze slabě absorbovány ze střeva, bez toho, aby docházelo ke vzniku vysoce toxických vedlejších účinků. Žádná z těchto publikovaných studií nenabízí jakékoli dávkovači schéma pro účinnou realizaci orálního podávání slabě biodostupných léčiv, jako například paclitaxelu, lidským pacientům, kde by bylo vyznačeno, jaké rozsahy dávkování a odpovídající načasování dávek jsou pro specifická cílová léčiva a pro přípravky zvyšující biodostupnost nejvhodnější z hlediska zvýšení míry orální absorpce každého cílového léčiva nebo skupiny léčiv.
V publikované mezinárodní patentové přihlášce VO 95/20980 (zveřejněné 10. srpna 1995) autoři Benet a kol. popisují údajný způsob zvýšení biodostupnosti orálně podávaných hydrofohních farmaceutických sloučenin. Tento způsob zahrnuje orální podávání těchto sloučenin pacientovi společně s prostředkem pro zvýšení biodostupnosti, který zahrnuje inhibitor enzymu cytochrom P450 3A nebo inhibitor membránového transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem. Benet a kol. ovšem nenabízejí prakticky žádný prostředek, s jehož pomoci by bylo možné stanovit, které prostředky pro zvýšení biodostupnosti budou zlepšovat dostupnost specifických cílových farmaceutických sloučenin, ani nevyznačují specifická dávkovaná množství, rozpisy nebo dávkovači schémata pro podávání prostředků pro zvýšení dostupnosti nebo cílových prostředků. I přes skutečnost, že tato mezinárodní patentové přihláška Beneta a kol. uvádí výčet mnoha potenciálních prostředků pro zvýšení dostupnosti (P450 3A inhibitory) a cílových léčiv (P450 3A substráty), jedinou kombinací prostředku pro zvýšení dostupnosti a cílového léčiva doloženou v této přihlášce jakýmkoli • 9 • 9
- Ί
9999 experimentálním důkazem je kombinace ketoconazolu jako prostředku pro zvýšení dostupnosti a cyklosporinu A jako cílového léčiva.
Při popisu obecných charakteristik sloučenin, které mohou být v důsledku schopnosti redukovat transportní aktivitu P-glykoproteinu použity pro zvýšení biodostupnosti, Benet a kol. uvádějí, že těmito sloučeninami jsou hydrofobní sloučeniny, které obecně, nikoli ovšem nezbytně, zahrnují dva koplanární aromatické kruhy a kladně nabitou dusíkovou skupinu nebo karbonylovou skupinu - tedy sloučeniny, které tvoří nesmírně početnou skupinu látek, z nichž většina nebude vykazovat požadovanou aktivitu při zvyšování absorpce specifických cílových přípravků. Skupiny látek nebo cílové přípravky, které uvádějí Benet a kol., potom navíc zahrnují velkou většinu farmaceutických přípravků uvedených v publikaci PhysicÍan’s Desk Reference. Tato začleňovací kritéria nemají ovšem žádnou hodnotu pro praktické lékaře hledající bezpečný, prakticky použitelný a účinný způsob orálního podávání specifických farmaceutických přípravků.
Benet a kol. obecně neposkytuj i žádný návod, který by mohl být sledován odborníky zkušenými v oblasti lékařských a farmaceutických věd při identifikaci vhodných kombinací prostředku pro zvýšení dostupnosti a cílového léčiva nebo při stanovení specifických léčebných postupů a režimů, které by učinily cílové přípravky terapeuticky účinnými při orálním podávání lidským pacientům. Benet a kol. rovněž neposkytují žádné vodítko ve vztahu k problému, jak mohou být paclitaxel a další taxany orálně podávány lidským pacientům s dostatečnou terapeutickou účinností a přijatelnou toxicitou.
• ··
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 97/15269, která odpovídá patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/733 142 (předchůdce této přihlášky) a jejímž přihlašovatelem je stejný přihlašovatel jako u předmětného vynálezu, je uvedeno, že různé terapeuticky účinné farmaceutické cílové přípravky, které vykazují slabou biodostupnost při orálním podávání, mohou být učiněny biodostupnými a dosahovat tak terapeuticky účinných hladin aktivní složky v krvi, tím, že je prováděno orální spolupodávání určitých prostředků pro zvýšení biodostupnosti. Výhodné příklady těchto cílových přípravků uvedené v mezinárodní patentové přihlášce VO 97/15269 zahrnují cyklosporiny, jako například cyklosporiny A, D a G. Výhodné příklady cílových přípravků zahrnují taxanovou třídu antineoplastických prostředků, zvláště potom paclitaxel. Terapeutická schémata a dávkovaná množství pro spolupodávání cílových přípravků a prostředků pro zvýšení dostupnosti jsou rovněž uvedena. Veškerá zjištění uvedená ve zveřejněné mezinárodni patentové přihlášce VO 97/15269 jsou zde uvedena j ako odkazy.
Ani zveřejněná mezinárodní patentová přihláška VO 97/15269 (stejný přihlašovatel jako u předmětného vynálezu), ani jakékoli zjištění podle dosavadního stavu techniky ovšem nepopisují skupiny přípravků nebo kompozic pro orální podávání obsahujících aktivní cílový prostředek, jako například paclitaxel, které by byly zvláště adaptovány pro spolupodávání s orálně aplikovanými prostředky pro zvýšení biodostupnosti, aby tak mohly být dosaženy terapeuticky účinné krevní hladiny takových cílových prostředků, které až dosud byly považovány za nevhodné pro podávání orálním způsobem.
4
Podstata vynálezu
Vynález se týká orálních farmaceutických prostředků obsahujících taxanová protinádorová činidla, jako například paclitaxel nebo docetaxel, které při podání savčímu pacientovi, ve výhodném provedení při spolupodání orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti, umožní dosažení dostatečné absorpce taxanového přípravku z gastrointestinálního traktu do krevního řečiště, aby tak byly dosaženy terapeuticky významné úrovně aktivního prostředku v krvi.
Prostředky podle vynálezu obsahuj i vehikulum obsahující nosič, ve kterém je rozpuštěn nebo dispergován taxanový prostředek. Toto vehikulum může rovněž obsahovat korozpouštědlo (spolurozpouštědlo) snižující viskozitu, které činí vehikulum tekutější při teplotě těla nebo přinejmenším snižuje teplotu tání vehikula pod teplotu těla, a může rovněž zvyšovat rozpustnost taxanu.
Nosičem použitým v těchto nových kompozicích je ve výhodném provedení neionogenní povrchově aktivní činidlo (surfaktant) nebo emulgátor vykazující hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) přinejmenším přibližně 10. Toto korozpouštědlo snižující viskozitu je vybráno ze skupiny zahrnuj ící například organická rozpouštědla vhodná pro orální aplikaci, rostlinné oleje, hydrogenovaný nebo polyoxyethylovaný ricinový olej, citrátové estery a nasycené polyglykolizované glyceridy. Některé nasycené polyglykolizované glyceridy mohou v kompozicích podle vynálezu rovněž sloužit jako nosiče.
·· ·» ► · · « • ·· ·· ·· • · · · • · ·
Obsah taxanu v těchto nových farmaceutických prostředcích se pohybuje přibližně v rozmezí od 2 do 500 mg/ml (nebo mg/g), ve výhodném provedení přibližně v rozmezí od 2 do 50 mg/ml (nebo mg/g). Terapeuticky inaktivní vehikulum obsahuje přinejmenším 30% hmotnostních nosiče a přibližně 0 - 70% spolurozpouštědla, přičemž může také dále obsahovat konvenční farmaceutické přísady a excipienty, jako například aromatizační a barvící přísady a podobné další látky.
Další aspekt vynálezu se týká způsobu léčby savčích pacientů trpících onemocněním reagujícím na podávání taxanu, kde tato léčba spočívá v podávání orálních farmaceutických prostředků podle vynálezu těmto pacientům, ve výhodném provedení při spolupodávání orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti.
Orální farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují přinejmenším dvě složky: aktivní činidlo zahrnující taxan, ve výhodném provedení protinádorový prostředek paclitaxel nebo docetaxel, a terapeuticky inaktivní vehikulum zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič pro tento taxan.
Aby bylo možné vytvářet prostředky pro orální podávání, které jsou kapalné nebo přinejmenším existují ve formě, která při teplotě těla (přibližně 37 °C) vykazuje schopnost tečení, což j e obecně vyžadováno pro orální biodostupnost, je v některých případech vyžadováno přidání dodatečných složek k vehikulu: spolurozpouštědlo (korozpouštědlo) snižující viskozitu, které snižuje hodnotu viskozity a zvyšuje tekutost vehikula při teplotě těla a které ve srovnání s použitím samotného nosiče rovněž může ·· Β» • · · · • · · • · · • · ·
9· ···· zvyšovat množství aktivního činidla, které může být rozpuštěno nebo dispergováno ve vehikulu.
Tyto nové kompozice mohou jako aktivní činidlo obsahovat více nežli jeden taxan a jako inaktivní složky vehikula mohou obsahovat více nežli jeden nosič a/nebo spolurozpouštědlo. Toto vehikulum obsahuje přinejmenším 30% hmotnostních nosiče, přičemž ve výhodném provedeni se toto množství pohybuje v rozmezí od 30% do 90% hmotnostních. Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou jako nosičové* látky použity neionogenní povrchově aktivní látky nebo emulgátory vykazující hodnoty hydrofilně-lipofilni rovnováhy (HLB) přinejmenším přibližně 10. Bylo zjištěno, že tato neionogenní povrchově aktivní činidla nebo emulgátory jsou nejenom kompatibilními nosiči pro lipofilni taxany (které jsou slabě rozpustné ve vodě), ale rovněž také podporují absorpci aktivní látky z gastrointestinálního traktu do krevního řečiště.
Tento nosičový materiál je ve výhodném provedení vybrán ze skupiny zahrnující například vitamin E TPGS (d-alfa-tokoferyl polyethylenglykol 1000 sukcinát, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN), nasycené polyglykolizované glyceridy, jako například produkty GELUCIRE™ a LABRASOR™ (Gattefossé Corp., Vestwood, NJ), které zahrnují glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů, modifikované ricinové oleje CREMOPHOR™ EL nebo RH40 (BASF, Mt. Olivě, NJ), polyoxyethylovaný stearátester MYRJ™ (ICI Americas, Charlotte, NC), polyoxyethylované sorbitanestery TVEEN™ (ICI Americas) a CRILLET™ (Croda lne., Parsippany, NJ), polyoxyethylované mastné ethery BRIJ™ (ICI Americas), modifikované (polyethylenglykol) glyceridy mandlového a kukuřičného oleje CROVOL™ (Croda * · «4 ♦ A • « *
·· »· «· t • · · · • · » • « ·«<·
• · · ·· ···· lne.,), sorbitandiisostearátestery EMSORB™ (Henkel Corp., Ambler, PA), polyoxyethylované hydroxystearáty SOLUTOL™ (BASF) a β-cyklodextrin. V prostředcích, které jsou předmětem vynálezu, může být jako nosič použit pouze takový zástupce z těchto skupin povrchově aktivních činidel, který vykazuje hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) přibližně 10 nebo vyšší.
Spolurozpouštědla (korozpouštědla) snižující viskozitu j sou ve výhodném provedení vybrána ze skupiny zahrnuj ící například PHARMASOLVE™ (N-methyl-2-pyrrolidon,
International Specialty Products, Vayne, NJ), glycerolestery nebo propylenglykolestery kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové MIGLYOL™ (Húls AG, Marl, Německo), polyoxyethylované hydroxystearáty (například SOLUTOL™
HS 15), polyoxyethylované sorbitanestery TVEEN™, polyethylenglykolestery kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové SOFTIGEN™ (Hůls AG), modifikované ricinové oleje (například CREMOPHOR™ EL nebo RH 40), rostlinné oleje, jako například olivový olej, polyoxyethylované mastné ethery nebo modifikované ricinové oleje, některé nasycené polyglykolyzované glyceridy (například LABRASOL™), citrátové estery, jako například tributylcitrát, triethylcitrát a acetyltriethylcitrát, propylenglykol samotný nebo v kombinaci s produktem PHARMASOLVE1 , ethanol, voda a polyethylenglykoly s nižší molekulovou hmotností, jako například PEG 200 a PEG 400.
Obsah spolurozpouštědla v tomto vehikulu se pohybuje přibližně v rozmezí od 0% do 70% hmotnostních, ve výhodném provedení přibližně v rozmezí od 10% do 50%.
Zde by mělo být připomenuto, že u některých z «· · · · · · » · · · · • · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ···· materiálů identifikovaných jako nosiče bylo zjištěno, že j sou rovněž účinnými spolurozpouštědly pro některé j iné nosiče, af už jsou tyto materiály použity samotné nebo v kombinaci s dalšími činidly pro snížení viskozity. Jako spolurozpouštědlo pro vehikulum může být v nových prostředcích podle vynálezu obecně použito jakékoli rozpouštědlo, ve kterém jsou paclitaxel nebo další taxany přinejmenším mírně rozpustné při tělesné teplotě nebo při šetrném zahřívání. Ve výhodném provedení j sou použita spolurozpouštědla, ve kterých může být při teplotě pohybující se přibližně v rozmezí od 20 °C do 25 °C rozpuštěno přinejmenším 25 mg/ml paclitaxelu nebo jiného taxanu.
Koncentrace aktivní taxanové látky nebo látek v prostředku podle vynálezu může být proměnlivá v závislosti na rozpustnosti aktivního činidla v nosiči (nosičích) nebo v systému nosič (nosiče)/spolurozpouštědlo (spolurozpouštědla) a na celkové požadované dávce taxanu, která má být orálním způsobem aplikována pacientovi. Koncentrace taxanu se mohou pohybovat v rozmezí od přibližně 2 mg/ml (nebo mg/g) do přibližně 500 mg/ml (nebo mg/g) nosiče, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od přibližně 2 mg/ml (nebo mg/g) do přibližně 50 mg/ml (nebo mg/g) nosiče.
Prostředky podle vynálezu mohou být připraveny s pomocí jakéhokoli konvenčního postupu známého odborníkům pracujícím v oblasti farmacie a používaného pro přípravu kapalných nebo jiných tekutých orálních přípravků obsahujících povrchově aktivní nosiče a lipofilní aktivní látky. Jelikož většina vhodných nosičů vykazuje při pokojové teplotě vysokou viskozitu a v některých případech si tyto nosiče zachovávají relativně vysokou viskozitu dokonce i po přidání minoritního množství spolurozpouštědla, jsou nové prostředky podle vynálezu ve výhodném provedení obecně připravovány smícháním zvolených nosičů a spolurozpouštědel, přidáním taxanové aktivní látky a zahříváním výsledné směsi například na teplotu přibližně 40 °C, přičemž toto zahřívání je prováděno za současného míchání. Tento postup umožňuje přípravu čirých roztoků. Některá spolurozpouštědla, zejména potom PHARMASOLVE^, ovšem snižují viskozitu nosiče a zvyšují rozpustnost taxanu do takové míry, že daná kompozice může být připravena mícháním při pokojové teplotě bez zahřívání.
Podle vynálezu je žádoucí, aby viskozita výsledné kompozice nebyla při tělesné teplotě (přibližně 37 °C) vyšší než 40 000 cps.
Orální prostředky podle vynálezu mohou být připraveny ve formě pravých roztoků, emulzí nebo dokonce suspenzí, přičemž ve výhodném provedení je dána přednost roztokům aktivní taxanové látky v nosiči nebo v systému nosič/spolurozpouštědlo.
Vynález se rovněž týká způsobů léčby lidských pacientů postižených nádory, tumory, Kaposiho sarkomem, zhoubným bujením, nekontrolovanou tkání nebo buněčnou proliferaci následně po poranění tkáně a dále jakýmkoli jiným onemocněním reagujícím na podávání taxanů, jako například paclitaxelu a docetaxelu, a/nebo promedikamentů a derivátů výše zmíněných látek, kde tyto taxany j sou začleněny v nových farmaceutických prostředcích podávaných orálním způsobem. Mezi typy nádorů, které mohou být zvláště efektivně léčeny s pomocí orálně podávaného paclitaxelu,
···· Φ· ·· ·«·· φ· 9999 docetaxelu, jiných taxanů a jejich promedikamentů a derivátů, mohou být zejména zmíněny hepatocelulární karcinom a jaterní metastázy, nádory gastrointestinálního traktu, pankreasu, prostaty a plic, a také Kaposiho sarkom. Příklady nerakovinných onemocnění, které mohou být efektivně léčeny s pomocí těchto aktivních přípravků podávaných orálním způsobem v souladu s provedením podle vynálezu, jsou nekontrolovaná tkáň nebo buněčná proliferace následně po poranění tkáně, polycystické onemocnění ledvin, zánětlivá onemocnění (například záněty kloubů) a malárie, včetně malarických parazitů odolných vůči chloroquinu a pyrimethaminu (Pouvelle a kol., J. Cin. Invest., 44, 413-417, 1994).
Přestože některé z orálních farmaceutických prostředků podle vynálezu mohou poskytovat terapeuticky významné úrovně taxanové aktivní látky v krvi i v případě, kdy jsou podávány samotné, ve výhodném provedení vynálezu spočívá způsob léčby savčích pacientů (zejména lidských pacientů) trpících onemocněním reagujícím na podávání taxanu v aplikaci orálních prostředků obsahujících taxanový cílový přípravek spolu s podáváním přinejmenším jedné dávky orálního přípravku pro zvýšení biodostupnosti.
Způsob orálního podávání paclitaxelu, jeho derivátů, analogů a promedikamentů a dalších taxanů lidským pacientům tedy ve výhodném provedení podle vynálezu zahrnuje orální podávání orálního absorpčního prostředku nebo prostředku pro zvýšení biodostupnosti lidským pacientům spolu s orálním podáváním nebo před orálním podáváním nebo jak společně, tak i před orálním podáváním, aby tak byla zvýšena úroveň absorpce intaktního cílového prostředku do krevního řečiště.
• · ···«
Mezi orálně podávanými prostředky pro zvýšení dostupnosti, které mohou být použity v provedení podle vynálezu, mohou být, bez omezení na vyjmenované zástupce, zahrnuty následující látky:
Cyklosporiny, včetně cyklosporinu A až cyklosporinu Z, zvláště potom cyklosporinu A (cyklosporin), cyklosporinu F, cyklosporinu D, dihydrocyklosporinu A, dihydrocyklosporinu C, acetylcyklosporinu A, PSC-833, SDZ-NIM 811^ (oba od společnosti Sandoz Pharmaceutical Corp.). Struktury cyklosporinů A až Z jsou popsány v dalším v Tabulce 1.
^SDZ-NIM 811 je (Me-lle-4)-cyklosporin, tedy antivirový, neimunosupresivní cyklosporin.
* · · · * · * · ♦ · · · ··· · · · · · « <v ·’ ϊ ί * ; ϊ * : ϊ .* ···· ·· ·· ···· ·· ····
Tabulka 1: Cyklosporiny A - Z
Cyklosporin Aminokyseliny
Cy 1 2 3 4 5 6
CyA Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyB Mebmt Ala Sar MeLeu Val MeLeu
CyC Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu
CyD Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu
CyE Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyF Desoxy- Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyG Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu
CyH Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
Cyl Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu
CyK Desoxy- Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu
CyL Bmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyM Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu
CyN Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu
CyO MeLeu Nva Sar MeLeu Val MeLeu
CyP Bmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu
CyQ Mebmt Abu Sar Val Val MeLeu
CyR Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu
CyS Mebmt Thr Sar Val Val MeLeu
CyT Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyU Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu
CyV Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu
CyV Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu
CyX Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu
CyY Mebmt Nva Sar MeLeu Val Leu
CyZ Kysel. MeAmino oktyl. Abu Sar MeLeu Val MeLeu
Tabulka 1 (pokračování): Cyklosporiny A - Z
Cyklosporin Aminokyseliny
cy 7 8 9 10 11
CyA Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyB Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyC Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyD Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyE Ala D-Ala MeLeu MeLeu Val
CyF Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyG Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyH Ala D-Ala MeLeu MeLeu D-Mev
Cyl Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyK Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyL Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyM Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyN Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyO Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyP Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyQ Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyR Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyS Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyT Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyU Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyV Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyV Ala D-Ala MeLeu MeLeu Val
CyX Ala D-Ala Leu MeLeu MeVal
CyY Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyZ Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
Cyklosporiny jsou skupinou nepolárních cyklických oligopeptidů (některé z nich vykazují imunosupresivní aktivitu) produkovaných rodem Topycladium, včetně například Topycladium inflatum Gams (dříve označovaný jako Trichoderma polysporum), Topycladium terricola a další nedokonalých hub. Hlavní složka - cyklosporin A (cyklosporin nebo CsA) - byla identifikována spolu s několika dalšími méně zastoupenými metabolity, jako například cyklosporinem B až cyklosporinem Z, z nichž některé vykazují podstatně nižší imunosupresivní
• « · · ·· · ··· aktivitu než cyklosporin A. Rovněž byla připravena řada syntetických a semi-syntetických analogů. Pro obecné informace viz publikace Jegorov a kol., Phytochemistry, 38, 403 - 407 (1995). Tento vynález se tedy týká přírodních, semi-syntetických a syntetických analogů cyklosporinu.
Cyklosporiny jsou neutrální, lipofilní, cyklické undekapeptidy s molekulovou hmotností přibližně 1200. Tyto látky jsou aplikovány intravenózním nebo orálním způsobem jako imunosupresivní prostředky, zejména při transplantaci orgánů a v některých dalších případech. Cyklosporiny, zejména potom cyklosporin A, jsou známými inhibitory P-glykoproteinové efluxni pumpy a dalších transportních pump, stejně jako některých degradačních enzymů typu P450, přičemž ale dodnes nebylo vyvinuto účinné dávkovači schéma pro klinické využiti této schopnosti, aby tak bylo možné dosáhnout klinické a komerční dostupnosti nebo schválení podle existujících předpisů.
Rozsah dávkování prostředku pro zvýšení dostupnosti, který má být spolupodáván s cílovým prostředkem podle vynálezu, se pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Pod pojmem spolupodáván! se v tomto textu rozumí podávání prováděné v zásadě současně s podáváním cílového prostředku (bud méně než 0,5 hodiny před tímto podáváním, nebo méně než 0,5 hodiny po tomto podávání, nebo současně s tímto podáváním), dále podávání prováděné od přibližně 0,5 hodiny do přibližně 72 hodin před podáním cílového prostředku nebo také oba způsoby podávání, tedy s jednou nebo více dávkami stejného prostředku nebo různých prostředků pro zvýšení dostupnosti aplikovaných přinejmenším 0,5 hodiny před podáním cílového prostředku a jednou dávkou aplikovanou v zásadě současně • ♦ • ·♦ • · (buď dohromady s cílovým prostředkem nebo bezprostředně před nebo bezprostředně poté) s cílovým prostředkem. Pojem spolupodávání dále zahrnuje podávání více nežli jedné dávky cílového prostředku v průběhu 72 hodin po dávce prostředku pro zvýšení dostupnosti, tedy jinými slovy, tento prostředek (prostředky) pro zvýšení dostupnosti nemusí být znovu podáván před nebo spolu s každým podáním cílového prostředku, ale může být podáván střídavým způsobem v průběhu léčení.
Rozsah dávkování orálně podávaných taxanových cílových prostředků bude od jedné sloučeniny ke druhé kolísat v závislosti na příslušném terapeutickém indexu, na požadavcích z hlediska léčeného onemocnění, na statutu daného subjektu a podobně. Způsob podle vynálezu umožňuje podávání paclitaxelu a dalších taxanů orálním způsobem v rozsahu pohybujícím se od přibližně 20 mg/m do přibližně 1000 mg/m (vztaženo na plochu povrchu pacientova těla) nebo přibližně v rozsahu od 0,5 mg/kg do 30 mg/kg (vztaženo na tělesnou hmotnost pacienta), kde tato aplikace může být provedena v jedné dávce nebo v rozdělené formě dvou až tří denních dávek, přičemž úroveň paclitaxelu v plazmě je u lidských pacientů po každé orální dávce udržována po prodloužené časové úseky (například po dobu osmi až dvanácti hodin) v rozsahu od 50 ng/ml do 500 ng/ml. Tyto úrovně jsou přinejmenším srovnatelné s úrovněmi dosahovanými při 96-hodinové intravenózně-infúzni paclitaxelové terapii (které pacientovi přináší značné nesnáze, nepohodlí, ztrátu cenného času, nebezpečí infekce a podobně). Tyto úrovně paclitaxelu v plazmě jsou navíc více než dostatečné pro dosažení požadovaných farmakologických aktivit cílového léčiva, jako například inhibice rozkladu tubulinu (která se objevuje při úrovních přibližně 0,1 μΜ nebo přibližně 85 • * · · · · ·♦ fcfc fcfc • * · · ♦ fcfc · fc fcfc • fcfc · · · fcfc ··· fcfcfc fcfcfc ···· ·· fcfc fcfcfcfc »· fcfcfc ng/ml) a inhibice proteinové isoprenylace (která se objevuje při úrovních přibližně 0,03 μΜ nebo přibližně 25 ng/ml), které přímo souvisí s jeho protinádorovým účinkem prostřednictvím inhibice funkcí podporujících růst nádoru a dalších proteinů zajišťujících převod signálu, které hrají klíčovou roli při regulaci buněčného růstu.
Ve všech různých aspektech způsobu podle vynálezu mohou být dva nebo více různých prostředků pro zvýšení ’ dostupnosti a/nebo dva nebo více různých taxanových cílových prostředků podávány společně, alternativně nebo střídavě.
Jak již bylo uvedeno výše, orálně aplikovaný paclitaxel podávaný samotný (například dávkovaný ve formě tuhého přípravku nebo dokonce v kapalném vehikulu neobsahujícím nosič podporující absorpci při orálním podávání) vykazuje úroveň biodostupnosti blížící se nule. Má-li být kompozice považována za orálně biodostupnou farmaceutickou kompozici obsahující paclitaxel nebo jiné taxany pro účely tohoto vynálezu, potom tato kompozice musí vyhovět následujícímu kritériu: pokud je tato kompozice podávána orálně savčímu subjektu (například laboratorní kryse nebo lidskému pacientovi), a je tedy tímto subjektem strávena, jednu hodinu po podání účinné orální dávky orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti činí množství . aktivní látky absorbované do krevního řečiště přinejmenším
15% množství absorbovaného v případě, kdy je stejná dávka « paclitaxelu aplikována subjektu intravenózním způsobem ve standardním vehikulu, jako například ve vehikulu CREMOPHOR^ EL/ethanol. Relativní procento absorpce je stanoveno porovnáním odpovídajících hodnot AUC (plocha pod křivkou) na křivkách úrovní taxanu v krvi vynesených proti času, kde tyto křivky jsou vytvořeny po orální aplikaci, a obdobných • · tttt • tttt · • tttt • tt tttt • · · « • · · • tttt tttttt ··· tt··· tttt tttt tttt·· ·· tt··· hodnot zjištěných na křivkách vytvořených po intravenózní aplikaci.
dávkovačích forem určených pro orální podáváni například publikace Remington's Pharmaceutical 17th Ed., 1985).
Přesná množství každého z cílových léčiv v orálních dávkovačích formách budou kolísat v
Výhodným prostředkem pro zvýšení biodostupnosti pro použití při experimentálním zjištění skutečnosti, zdali určitá orální kompozice vyhovuje požadavku na 15% absorpci ve srovnání s intravenózní aplikací, je cyklosporin A, například jediná orální dávka cyklosporinu A o velikosti 5 mg/kg.
Tyto nové farmaceutické prostředky mohou být podávány v jakékoli známé formě používané pro farmaceutické dávkování. Tyto kompozice mohou být například zapouzdřeny v měkké nebo tvrdé želatinové kapsli nebo mohou být aplikovány ve formě kapalného přípravku. Každá dávkovači forma může obsahovat, vedle základních složek kompozice (přinejmenším jednoho nosiče a jedné taxanové aktivní látky a v některých případech také přinejmenším jednoho spolurozpouštědla), konvenční farmaceutické excipienty, ředidla, změkčovadla, aromatizační činidla, barvící přísady a jakékoli další inertní látky, schválené pro začlenění do (viz
Sciences, obsažených závislosti na věku, hmotnosti, typu onemocnění a stavu pacienta. Například dávkovači formy paclitaxelu nebo jiného taxanu mohou obsahovat dostatečná množství cílového přípravku, aby byla dosažena denní dávka pohybující se přibližně v rozmezí od 20 mg/m do 1000 mg/m (vztaženo na plochu povrchu savčího subjektu nebo pacientova těla) nebo přibližně v rozmezí od »· » · · « • ·· • · ·· • · · ·· ·»·· ·· ····
0,5 mg/kg do 30 mg/kg (vztaženo na hmotnost savčího subjektu nebo tělesnou hmotnost pacienta), kde toto množství je aplikováno v jediné dávce nebo rozdělené do dvou až tří denních dávek. Ve výhodném provedeni se dávkovaná množství 9 2 pohybují přibližně v rozmezí od 50 mg/m do 200 mg/m nebo přibližně v rozmezí od 2 mg/kg do 6 mg/kg.
Dávkovači schémata pro léčebný postup podle tohoto vynálezu, například pro léčbu onemocnění reagujících na podávání paclitaxelu při použití orálních forem dávkování paclitaxelu a při spolupodávání prostředků pro zvýšení dostupnosti, mohou být obdobným způsobem nastavena tak, aby odpovídala pacientovým charakteristikám a statutu onemocnění. Dávkovači schémata použitá ve výhodném provedení pro podávání paclitaxelu orálním způsobem jsou (a) denní podávání jedné až tří rovnoměrně rozdělených dávek poskytujících množství pohybující se přibližně v rozmezí od 20 mg/m do 1000 mg/m pacientovi, který vyžaduje daný způsob léčby (kde toto množství je vztaženo na plochu povrchu pacientova těla), přičemž ve zvlášť výhodném provedení toto množství pohybuje přibližně v rozmezí od 50 mg/m do 200 mg/m , kde toto denní podávání je prováděno každé dva až tři týdny po dobu jednoho až čtyř po sobě následujících dnů, nebo (b) podávání každý týden po dobu přibližně jednoho dne. První uvedené schéma je srovnatelné s použitím
96-hodinové paclitaxelové infúze prováděné každé dva až tři týdny, což je některými odborníky považováno za výhodný způsob intravenozně aplikované léčby.
Orální podávání taxanů v souladu se způsobem podle vynálezu může v mnoha případech snížit vedlejší toxické účinky ve srovnání s běžně používanou intravenózní léčbou.
·· ·· » · · I • ·· • ΦΦΦ ·· ·· «»·· • Φ φ» • · φ φ • · φ • φ φ φ · · φ φ φ
Spíše nežli náhlé a rychlé vytvoření vysoké koncentrace v krvi, jak je to obvyklé v případě intravenózní infúze, poskytuje absorpce aktivního přípravku přes střevní stěnu (podporovaná prostředky pro zvýšení dostupnosti) postupnější vývoj úrovně v krvi a stabilní, ustálené udržování těchto úrovní při ideálním rozsahu nebo blízko ideálního rozsahu po dlouhý časový úsek.
V dalším provedení podle tohoto vynálezu mohou být orální kompozice podle vynálezu podávány ve dvoudílném medikamentovém systému. Například tedy mohou existovat určité nosiče náležející do rozsahu předmětného vynálezu, které jsou kvůli své schopnosti rozpouštět taxan a podporovat tak jeho orální absorpci žádoucí z hlediska použití ve vehikulech pro určité taxanové přípravky, ale tyto nosiče mohou přitom být chemicky nebo fyzikálně nekompatibilní s požadovanými přídavnými ingrediencemi, jako například s aromatizačními přísadami nebo s barvícími činidly. V takových případech může být aktivní ingredience podávána pacientovi jako první část medikamentu v relativně malém objemu jakéhokoli vhodného kapalného rozpouštějícího vehikula (jako například vody, produktu CREMOPHOR™ nebo ethanolu), které může být podle potřeby oslazeno, aromatizováno nebo zabarveno, aby tak byla zamaskována nepříjemná chuť vehikula a toto vehikulum bylo učiněno příjemnějším. Podání aktivní ingredience může být následováno podáním druhé části medikamentu - tedy většího objemu tekutiny, jako například jedné až osmi uncí tekutiny (30 ml až 240 ml), obsahující přinejmenším jeden nosič nebo systém nosič/spolurozpouštědlo v souladu s provedením podle vynálezu. Bylo zjištěno, že podání druhého splachovacího prostředku krátký časový úsek po taxanové aktivní látce může zbrzdit precipitaci taxanu, ke které může jinak docházet po »* ·· ·» #* *·» «· *·«· * · t 9 9 · · * • ·· · 9 · 9 < 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ftb 9999 99 99 99 vstupu do žaludeční tekutiny a podpořit tak orální absorpci do takového stupně, který je srovnatelný se stupněm pozorovaným v případě, kdy je taxan smíchán s nosičem a podáván společně.
Jako ilustrativní příklad splachovacích prostředků, které mohou být použity v rámci dvoudílných orálních taxanových medikamentů, je možno uvést:
a) 2% - 20% vitaminu E TPGS + dostatečné množství vody;
b) 2% - 25% vitaminu E TPGS + 2% - 25% produktu PHARMASOLVE™ + dostatečné množství vody;
c) 2% - 20% vitaminu E TPGS + 2% - 25% propylenglykolu + dostatečné množství vody.
Podle dalšího aspektu vynálezu mohou orální prostředky podle vynálezu obsahovat nejenom jednu nebo více taxanových aktivních látek, ale také jeden nebo více prostředků pro zvýšeni biodostupnosti v kombinované dávkovači formě. Tato kombinovaná dávkovači forma může například obsahovat od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 20 mg/kg (vztaženo na průměrnou tělesnou hmotnost pacienta) jednoho nebo více cyklosporinů A, D, C, F, G, dihydrocyklosporinu A, dihydrocyklosporinu C a acetylcyklosporinu A, spolu s přibližně 20 mg/πΓ až přibližně 1000 mg/m (vztaženo na průměrnou plochu povrchu pacientova těla), ve výhodném provedení přibližně 50 mg/m22 až přibližně 200 mg/m paclitaxelu, docetaxelu, dalších taxanů nebo derivátů paclitaxelu nebo docetaxelu.
· ···· ·· ·· ···· *· ····
Prostředky a postupy podle tohoto vynálezu poskytují mnoho výhod ve srovnání s intravenózními kompozicemi podle dosavadního stavu techniky obsahujícími paclitaxel a další taxany a také ve srovnání se způsoby intravenózní aplikace podle dosavadního stavu techniky. Nehledě na již dříve diskutovanou možnost snížené toxicity, vhodnost a pohodlí z hlediska pacienta, jednoduchosti podávání a snížených nákladů, vynález umožňuje podávat pacientovi silné taxanové protinádorové prostředky při výrazně snížené pravděpodobnosti alergických hypersenzitivních reakcí, které j sou běžné při intravenózním způsobu podávání. Potřeba premedikačních schémat pro H-l a H-2 blokátory plus steroidy může tedy být eliminována.
Tento vynález dále umožňuje aplikovat taxany, jako například paclitaxel, při poměrně neobvyklých denních dávkách (například přibližně dvakrát za den) a podle dávkovačích schémat, která by jinak při intravenózním způsobu podávání nebyla možná nebo praktická. Použití prostředku pro zvýšení biodostupnosti (například cyklosporinu A) podporuje orální absorpci paclitaxelu pro první dávku a pokud má být později v průběhu dne aplikována druhá dávka paclitaxelu, může být případně také potřebné aplikovat dodatečné množství cyklosporinu A. Paclitaxel tedy může být aplikován periodicky ve formě jednotlivých dávek v pevně stanovených intervalech (například jednou týdně, jednou za dva týdny, a podobně) nebo chronicky po dobu několika po sobě následujících dnů (například čtyř dnů) každé dva až čtyři týdny, kde cílem tohoto schématu je udržení úrovní v rámci bezpečného a efektivního okna.
• · » · · · · · ·· « · ···· · · · · ·«· • · 9 · · · * • · 4 # · · ···· ·· ·· ···
Příklady provedení vynálezu
Různé aspekty vynálezu budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů. Tyto příklady ovšem žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu ani nevymezují použití specifických aktivních látek, nosičových látek, spolurozpouštědel, prostředků pro zvýšení dostupnosti, dávkovačích rozsahů, testovacích procedur nebo jiných parametrů, které musí být z hlediska provedení vynálezu použity výlučným způsobem.
Přiklad 1 (Model s laboratorními zvířaty)
Tento příklad popisuje testovací model vycházející z použití laboratorních zvířat.
Skupiny zahrnující vždy tři exempláře laboratorní krysy byly drženy bez krmení po dobu 16-18 hodin před podáním paclitaxelu obsahujícího značkovací izotop vodíku ^H. Každá skupina zvířat obdržela jednu orální dávku cyklosporinu A (5 mg/kg) před podáním experimentální orální paclitaxelové kompozice. Po uplynutí jedné hodiny od aplikace cyklosporinu každá skupina obdržela orálním způsobem paclitaxel v množství přibližně 9 mg/kg ve formě prostředku podle vynálezu. Každé skupině byla podána různá orální kompozice.
Každému zvířeti byly odebírány vzorky krve, přičemž tyto odběry byly provedeny po 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodinách po aplikaci paclitaxelu. Vzorky krve byly spáleny a poté bylo provedené měření celkové radioaktivity.
• ♦ ♦ · · · «to · · • «•to ···· · • to· ·· to ·· · ··· ··· ··· ···· ·· ·· to··· *· ····
Celkové úrovně radioaktivity v krvi (odpovídající a
koncentraci značkovaného H-paclitaxelu v krvi) byly vyneseny do grafu proti času uvažovanému od okamžiku aplikace. Údaje pro každou skupinu laboratorních krys byly kompilovány ve formě hodnoty AUC, Cmax a Tmax.
Procentuálně vyjádřená absorpce H-paclitaxelu pro každou skupinu laboratorních zvířat byla vypočítána porovnáním průměrné hodnoty AUC pro danou skupinu s odpovídající průměrnou hodnotou AUC referenční skupiny •2 laboratorních krys, kterým byl značkovaný H-paclitaxel (9 mg/kg) aplikován intravenózním způsobem ve formě přípravku ΡΑΧΕΝΕ™ (Baker Norton Pharmaceuticals, Miami, FL), který zahrnoval CREMOPHOR™ EL, ethanol a kyselinu citrónovou.
Tabulka 2 uvádí výčet všech nosičů a kombinací nosič/spolurozpouštědlo, které byly zahrnuty v orálních kompozicích obsahujících paclitaxel v souladu s provedením podle vynálezu a které byly testovány na laboratorních krysách podle výše specifikované procedury a při aplikaci na experimentální zvířata poskytovaly hodnoty procentuální absorpce 15% nebo vyšší ve srovnání s intravenózně aplikovaným paclitaxelem.
• 4 • ·
4« 44 44 44
4444 4444 4
Tabulka 2: Nosiče a kombinace nosič/spolurozpouštědlo, u kterých byla dosažena absorpce paclitaxelu větší než 15%
Nosiče Spolurozpouštědla
TPGS Pharmasolve Propylenglykol Myglioly
Gelucire 44/14 Pharmasolve Myglioly Olivový olej/ Brij 97
Gelucire 44/14 Labrasol TPGS/SolutolHS15 Tween 80
Gelucire 50/13 Tween 80 PEG 400 Cremophor EL
Cremophor EL Pharmasolve Citrátestery Ethanol/Voda
Cremophor RH 40 Ethanol/ Voda
Myrj 49 Pharmasolve
Myrj 52 Pharmasolve Propylenglykol
Myrj 53 Pharmasolve
Tween 40*
Tween 60*
Tween 80* Ethanol Citrátestery Olivový olej
Crillet 6*
Emsorb 2726 Pharmasolve
Solutol HS 15*
Brij 76 Pharmasolve
Brij 78 Pharmasolve
Brij 98 Pharmasolve
Crovol A-40*
Crovol M-40*
β-cyklodextrin Voda
• 9 · 9 · 9 9 9 9 « · 9 •99 99 9 99 ·
9999 99 99 ···· 99 9999
Tabulka 2 (pokračování): Nosiče a kombinace nosič/spolurozpouštědlo, u kterých byla dosažena absorpce paclitaxelu větší než 15%
Nosiče Spolurozpouštědla
TPGS Softigen PEG 200 & 400
Gelucire 44/14 Olivový olej/ CremophorRH40 Olivový olej/ TPGS
Gelucire 44/14 PEG 40
Gelucire 50/13
Cremophor EL Ethanol
CremophorRH 40
Myrj 49
Myrj 52
Myrj 5 3
Tween 40*
Tween 60*
Tween 80* PEG 400 Voda
Crillet 6*
Emsorb 2726
Solutol HS 15*
Brij 76
Brij 78
Brij 98
Crovol A-40*
Crovol M-40*
β-cyklodextrin
• Β • · • *
9 • Β · « · Β Β • ·· 9 9 4 ··»·
Tabulka 2 (pokračování): Nosiče a kombinace nosič/spolurozpouštědlo, u kterých byla dosažena absorpce paclitaxelu větší než 15%
Nosiče Spolurozpouštědla
TPGS Propylenglykol Pharmasolve PEG 200 & 400/ Pharmasolve
Gelucire 44/14 Cremophor EL Cremophor RH 40
Gelucire 44/14
Gelucire 50/13
Cremophor EL
Cremophor RH40
Myrj 49
Myrj 52
Myrj 53
Tween 40*
Tween 60*
Tween 80*
Crillet 6*
Emsorb 2726
Solutol HS 15*
Brij 76
Brij 78
Brij 98
Crovol A-40*
Crovol M-40*
β-cyklodextrin
» 0 0 * 0
00 • ·
00 ► «0 <
«000 * Byla demonstrována schopnost účinkovat jako rozpouštědlo i jako nosič
Poznámka:
Veškeré zde uvedené nosiče mohou rozpouštět paclitaxel v množství větším než 25 mg/ml při teplotě 37°C
Přiklad 2
Polyoxyethylované (POE) sorbitan-estery mastných kyselin použitých ve funkci nosiče.
V tabulce 3 jsou uvedena složení vehikul obsahujících některé polyoxyethylované (POE) sorbitan-estery mastných kyselin použitých jako nosiče pro orálně aplikovaný paclitaxel, který je podáván samotný nebo v kombinaci se spolurozpouštědlem. V kompozicích, kde je ve vehikulu přítomna více než jedna složka, jsou uvedeny také odpovídající hmotnostní poměry. Každá z těchto kompozic byla testována na laboratorních zvířatech, jak je popsáno v příkladu 1, přičemž po orální aplikaci paclitaxelu byly zjištěny procentuální absorpce větší (v některých případech výrazně větší) než 15% zhruba srovnatelné dávky paclitaxelu aplikovaného intravenózním způsobem. V tabulce je dále uvedena celková dávka paclitaxelu začleněná do každého vehikula, tedy dávka skutečně aplikovaná experimentálním zvířatům, koncentrace paclitaxelu v dané kompozici, HLB hodnota nosiče, průměrní hodnota AUC pro skupinu laboratorních krys, kterým byla kompozice aplikována, a procentuálně vyjádřená absorpce paclitaxelu ve srovnání s krysami, u kterých byla provedena intravenózní aplikace.
19
1111 • 11 1
1111 11 9111
TABULKA 3
Hodnoty absorpce povrchově aktivních činidel na bázi polyoxyethylovaného (POE) sorbitan-esteru mastné kyseliny použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) HLB AUC pg.eqxhr/ml % ABS
POE 20 sorbitan monolaureát (Tween 20) 10,2 18 16,7 17,2 54,6
POE 20 sorbitan monopalmitát (Tween 40) 10,2 18 15,6 17,6 55,9
POE sorbitan monostearát (Tween 60) 8,9 25 14,9 17,1 62,3
POE 20 sorbitan tristearát (Tween 65) 9,4 25 10,5 6,15 21,1
POE 20 sorbitan monooleát (Tween 80) 9,0 18 15,0 11,4 40,9
POE 20 sorbitan monoísotearát (Crillet 6) 9,3 20 14,9 13,6 47,5
POE 40 sorbitan diiostearát/ Pharmasolve (3:1) (Emsorb 2726) 10,2 25 15,0* 7,76 24,6
* Procenta absorpce versus AUC intravenózního paclitaxelu (stejně jako v tabulkách 4 - 11).
• φ
Příklad 3
Polyoxyethylované (POE) alkylethery použité ve funkci nosiče.
Tabulka 4 se týká složení vehikul obsahujících POE alkylethery jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v předcházejícím příkladu v tabulce 3.
TABULKA 4
Hodnoty absorpce povrchově aktivních činidel na bázi polyoxyethylovaných (POE) alkyletherů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) HLB AUC pg.eqxhr/ml % ABS
POE 10 sterylether/Pharmasolve (3:1) (Brij 76) 10,2 18 12,4* 9,54 30,3
POE 20 stearylether/Pharmasolve (3:1) (Brij 78) 9,5 18 15,6 11,4 38,7
POE 20 oleylether /Pharmasolve (3:1) (Brij 98) 9,6 25 15,3* 5,89 20,9
Nikoli vlastní HLB hodnota směsi. Uvedené údaje představují hodnoty čistých povrchově aktivních činidel.
· » · 9
99
99 » ♦ 0 «
999 9 9· 9 «
Příklad 4
Polyoxyethylované (POE) stearáty použité ve funkci nosiče.
Tabulka 5 se týká složení vehikul obsahuj ících POE stearáty jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
TABULKA 5
Hodnoty absorpce povrchově aktivních činidel na bázi polyoxyethylovaných (POE) stearátů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) HLB AUC gg.eqxhr/ml % ABS
POE 20 stearátether/Pharmasolve (3:1) (Myrj 49) 9,2 25 15,0* 10,3 36,4
POE 40 stearátether/Pharmasolve (3:1) (Myrj 52) 9,4 18 16,9* 16,2 57,3
POE 50 stearátether/Pharmasolve (3:1) (Myrj 53) 10,0 25 17,9* 7,01 22,3
* Nikoli vlastní HLB hodnota směsi. Uvedené údaje představují hodnoty čistých povrchově aktivních činidel.
·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·*·· ·.*.
··♦ ·· ··· ·
Příklad 5
Ethoxylované modifikované triglyceridy použité ve funkci nosiče.
Tabulka 6 se týká složení vehikul obsahujících ethoxylované modifikované triglyceridy jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
TABULKA 6
Hodnoty absorpce ethoxylovaných modifikovaných triglyceridů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) HLB AUC pg.eqxhr/ml % ABS
PEG-20 mandlové glyceridy (Crovol A-40 9,5 20 10 8,06 27,6
PEG-20 kukuřičné glyceridy (Crovol M-40) 9,6 20 10 7,46 25,3
Příklad 6
Polyoxyethylované POE 660 hydroxystearáty použité ve funkci nosiče.
Tabulka 7 se týká složení vehikul obsahujících POE 660 hydroxystearáty jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
• · ··
Β · · I • ··
TABULKA 7
Hodnoty absorpce polyoxyethylovaného (POE) 660 hydroxystearátu použitého ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) HLB AUC pg.eqxhr/ml % ABS
POE 660 hydroxystearát (Solutol HS 15) 9,1 25 14 10,8 38,4
Gelucire 44/14 + Solutol HS + TPGS (2:1:1) 9,3 25 14 6,54 22,8
Příklad 7
Nasycené polyglykolizované glyceridy použité ve funkci nosiče.
Tabulka 8 se týká složení vehikul obsahujících nasycené polyglykolizované glyceridy jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
• · ·· ► · · I ·· ·· » · · 4
TABULKA 8
Hodnoty absorpce nasycených polyglykolizovaných glyceridů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg)
Gelucire 44/14 + PEG 400 (6:1) 10,3 25
Gelucire 44/14 + Labrasol (6:1) 9,3 25
Gelucire 44/14 + Mygliol 810 (6:1) 8,7 25
Gelucire 44/14 + Mygliol 818 (6:1) 10,3 25
Gelucire 44/14 + Mygliol 840 (6:1) 9,5 25
Gelucire 44/14 + Cremophor RH 40 (6:1) 9,5 25
Gelucire 44/14 + Cremophor EL (6:1) 9,8 25
Gelucire 44/14 + Solutol HS + TPGS (2:1:1) 9,3 25
Gelucire 44/14 + Olivový olej + Tween 80 (2:1:1) 9,6 20
Gelucire 44/14 + Olivový olej + TPGS (2:1:1) 9,6 20
Gelucire 44/14 + Olivový olej + POE Oleyl (2:1:1) 9,6 20
Gelucire 44/14 + Olivový olej + Cremophor RH 40 (2:1:1) 9,1 20
Gelucire 44/14 + Tween 80 (6:1) 9,7 25
Gelucire 50/13 + Tween 80 (5:2) 9,4 25
Gelucire 50/13 + PED 400 (6:1) 9,3 25
Gelucire 50/13 + Cremophor EL (6:1) 9,1 25
• 9 99 *· • 9 9· • 9 9 9
9 » • · · ·
· 9 · • ·· *99 · · · ··· ··*· ·9 44 9444 44 4444
Tabulka 8 (pokračování):
Hodnoty absorpce nasycených polyglykolizovaných glyceridů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE AUC pg.eqxhr/ml % ABS
Gelucire 44/14 + PEG400 (6:1) 11,9 37,4
Gelucire 44/14 + Labrasol (6:1) 12,1 42,1
Gelucire 44/14 + Mygliol 810 (6:1) 4,75 17,6
Gelucire 44/14 + Mygliol 818 (6:1) 8,45 26,6
Gelucire 44/14 + Mygliol 840 (6:1) 6,48 22,0
Gelucire 44/14 + Cremophor RH 40 (6:1) 10,7 36,6
Gelucire 44/14 + Cremophor EL (6:1) 11,5 38,1
Gelucire 44/14 + Solutol HS + TPGS (2:1:1)| 6,54 22,8
Gelucire 44/14 + Olivový olej + Tween 80 (2:1:1) 11,9 39,9
Gelucire 44/14 + Olivový olej + TPGS (2:1:1) 9,83 33,2
Gelucire 44/14 + Olivový olej + POE Oleyl (2:1:1) 9,07 30,6
Gelucire 44/14 + Olivový olej + Cremophor RH 40 (2:1:1) 7,73 27,5
Gelucire 44/14 + Tween 80 (6:1) 10,05 33,5
Gelucire 50/13 + Tween 80 (5:2) 8,21 28,4
Gelucire 50/13 + PED 400 (6:1) 6,46 22,5
Gelucire 50/13 + Cremophor EL (6:1) 8,11 28,9
·» ·· *· ·« ·· ·« * · * * · » * · 9 9 · » »9* 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·ϊ1€ £· t»<«
Labrasol: Nasycené polyglykolizované glyceridy obsahující od osmi do deseti uhlíkových atomů (HLB = 14)
Myglioly: Neutrální oleje (nasycené mastné kyseliny z kokosového ořechu a palmového jádra), zejména mastné kyseliny obsahující od osmi do deseti uhlíkových atomů Cremophor EL: Polyoxyl 35 ricinový olej (HLB 12-14)
Cremophor RH 40: Polyoxyl hydrogenovaný ricinový olej (HLB 14-16)
Příklad 8
Systémy na bázi vitaminu E TPGS použité ve funkci nosiče.
Tabulka 9 se týká složení vehikul obsahuj ícich systémy na bázi vitaminu E TPGS jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
TABULKA 9
Hodnoty absorpce TPGS systémů použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) AUC pg.eqxhr/ml % ABS
TPGS + Pharmasolve (1,5:1) 8,2 25 8,93 35,2
TPGS + Pharmasolve (1:1) 9,5 25 8,72 29,8
TPGS + Pharmasolve (2:1) 9,1 25 8,83 31,4
TPGS + Propylenglykol (1:1) 8,5 20 9,65 36,9
TPGS + Pharmasolve + PEG 200 (2:1:1) 9,0 25 8,31 29,8
TPGS + Pharmasolve + PEG 400 (2:1:1) 8,2 25 6,62 26,3
TPGS + Pharmasolve + PG (2:1:1) 8,9 25 8,07 29,3
TPGS + Mygliol 810 (1:1) 9,1 25 5,65 20,0
TPGS + Softigen 767 (1:1) 10,2 25 8,66 27,5
TPGS + PEG 200 (1:1) 8,3 25 7,75 30,4
TPGS + PEG 400 (1:1) 9,6 25 7,32 24,6
Softigen 767: PEG-6-glycerid kyseliny kaprylové/PEG-6-glycerid kyseliny kaprinové
Příklad 8
Polyoxyethylované (POE) a hydrogenované deriváty ricinového oleje použité ve funkci nosiče.
• 9 • · • ·
Tabulka 10 se týká složení vehikul obsahujících polyoxyethylované (POE) a hydrogenované deriváty ricinového oleje jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
TABULKA 10
Hodnoty absorpce polyoxyethylovaných (POE) a hydrogenovaných derivátů ricinového oleje použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) AUC gg.eqxhr/ml % ABS
Intravenózní Paxen 10,0 6 11,15 37,2
CremophorEL + ethanol + voda (1:1:8) 9,2 1,3 6,07 21,5
Intravenózní Paxen + voda (1:1) 8,9 3 8,70 31,8
Intravenózní Paxen + voda (1:5) 9,1 1 10,76 38,5
Cremophor EL + Pharmasolve (1:1) 8,6 20 6,74 25,3
Cremophor EL + TBC (1:1) 9,0 20 9,35 31,9
Cremophor EL + Gelucire 44/14 (1:6) 9,8 25 11,5 38,1
Cremophor EL + Gelucire 50/13 (1:6) 9,1 25 8,11 28,9
Cremophor RH 40 + ethanol + voda (1:1:2) 9,0 3 7,14 25,7
Cremophor RH 40 + Gelucire 44/14 (1:6) 9,5 25 10,7 36,6
Cremophor RH 40 + Gelucire 44/14 + olivový olej (1:2:1) 9,1 20 7,73 27,5
• 0 • ·
9 • 00 «<0· 0 99 • ··
Příklad 10
Polysorbáty 80 použité ve funkci nosiče.
Tabulka 11 se týká složení vehikul obsahujících polysorbáty 80 jako nosiče. Uvedené údaje svým významem odpovídají údajům popsaným v příkladu 2 v tabulce 3.
TABULKA 11
Hodnoty absorpce systémů na bázi polysorbátu 80 (Tween 80) použitých ve funkci nosiče
KOMPOZICE Dávka (mg/kg) Konc. (mg/kg) AUC pg.eqxhr/ml % ABS
Polysorbát 80 9,0 18 11,4 40,9
Polysorbát 80 + ethanol + voda (1:1:8) 8,0 1,2 7,92 31,2
Polysorbát 80 + ethanol (3:1) 8,9 18 9,97 36,3
Polysorbát 80 + voda (3:1) 8,2 18 7,15 28,3
Polysorbát 80 + TBC (1:1) 9,5 20 9,12 31,2
Polysorbát 80 + ATEC (1:1) 9,1 20 8,50 30,3
Polysorbát 80 + olivový olej (3:1) 9,0 20 13,3 43,7
Polysorbát 80 + PEG 400 (1:1) 9,7 20 9,41 31,5
Polysorbát 80 + Gelucire 44/14 + olivový olej (1:2:1) 9,6 20 11,9 39,9
Polysorbát 80 + Gelucire 44/14 (1:6) 9,7 25 10,05 33,5
• · * • « * *
TBC = tributylcitrát (citrátový ester)
ATEC = acetyltriethylcitrát (citrátový ester)
Bylo tedy ukázáno, že existují kompozice a postupy, které splňují různé cíle vynálezu a které jsou dobře adaptovány na podmínky praktického využití.
Jelikož mohou být vytvořena rozličná možná provedení výše popsaného vynálezu a rovněž tak mohou být provedeny různé změny ve výše popsaných provedeních, mělo by být zdůrazněno, že všechny záležitosti popsané v tomto textu je zapotřebí interpretovat jako ilustrativní a nikoli v omezujícím smyslu.
Znaky, které jsou považovány za nové a které mají být předmětem ochrany, jsou specifikovány v následujících nárocích.

Claims (79)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání savčímu subjektu vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) taxan nebo taxanový derivát jako aktivní látku;
    b) vehikulum zahrnující přinejmenším 30% hmotnostních nosiče vhodného pro taxan, kde tento nosič vykazuje hodnotu HLB přinejmenším přibližně 10.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tento nosič obsahuje přinejmenším jedno neionogenní povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor jsou vybrány ze skupiny skládající se z vitaminu E TPGS, nasycených polyglykolizovaných glyceridů, modifikovaných ricinových olejů, polyoxyethylovaných stearátesterů, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyoxyethylovaných mastných etherů, modifikovaných glyceridů mandlového a kukuřičného oleje, sorbitandiisostearátesterů, polyoxyethylovaných hydroxystearátů a β-cyklodextrinu.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tyto nasycené polyglykolizované glyceridy zahrnují glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tyto modifikované ricinové oleje jsou představovány polyoxyethylovanými nebo hydrogenovanými « · »
    e · φ · • φ •φ φφφφ « »
    I . • · ricinovými oleji.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tyto polyoxyethylované mastné ethery jsou představovány stearylethery nebo oleylethery.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tyto modifikované glyceridy mandlového a kukuřičného oleje zahrnují polyethylenglykolové glyceridy mandlového nebo kukuřičného oleje.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že toto vehikulum zahrnuje nosič, jehož množství se pohybuje přibližně v rozmezí od 30% do 90% hmotnostních.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že taxan je rozpuštěn nebo dispergován ve vehikulu.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že koncentrace taxanu ve vehikulu se pohybuje přibližně v rozmezí od 2 do 500 mg/ml nebo mg/g.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že koncentrace taxanu ve vehikulu se pohybuje přibližně v rozmezí od 2 do 50 mg/ml nebo mg/g.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že toto vehikulum navíc zahrnuje spolurozpouštědlo, které snižuje viskozitu vehikula, kde množství tohoto spolurozpouštědla se pohybuje přibližně v rozmezí od 0% do 70% hmotnostních.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 • 9 « · *9 * · 9 · ·· · * » · t · 4 · * · ♦ · » *
    9·· ·» βΧ· *
    9 λ · 9 · 9 · 9 · · 9 ·ί· · 4 · 9,9
    0999 «9 ·· ··*» ** 4999 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je schopno rozpouštět přinejmenším přibližně 25 mg/ml taxanu při teplotě pohybující se v rozmezí od 20 °C do 25 °C.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že toto vehikulum zahrnuje spolurozpouštědlo v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10% do 50% hmotnostních.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je vybráno ze skupiny skládající se z N-methyl-2-pyrrolidonu, glycerolesteru nebo propylenglykolesteru kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, polyoxyethylovaných hydroxystearátů, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyethylenglykolesterů kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, modifikovaných ricinových olejů, rostlinných olejů, jako například olivového oleje, nasycených polyglykolyzovaných glyceridů, citrátových esterů, propylenglykolu, ethanolu, vody a polyethylenglykolů s nižší molekulovou hmotností.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že tyto modifikované ricinové oleje zahrnuj i polyoxyethylované nebo hydrogenované ricinové olej e.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že tyto rostlinné oleje zahrnují olivový olej .
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že tyto nasycené polyglykolizované glyceridy zahrnují glyceridy mastných kyselin obsahujících • · • · · · « ί od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že tyto citrátové estery zahrnují tributylcitrát, triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že polyethylenglykoly s nižší molekulovou hmotností zahrnují produkty PEG 200 nebo PEG 400.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje vitamin E TPGS.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje nasycené polyglykolizované glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje nasycené polyglykolizované glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje polyoxyethylované stearátové estery.
  25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje N-methyl-2-pyrrolidon.
  26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 β < · « · · · « · « · ♦ · vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje ethanol.
  27. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že pokud je orální cestou strávena savčím subjektem jednu hodinu po podání účinné orální dávky orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti, poskytuje absorpci taxanové aktivní ingredience ze savčího gastrointestinálního traktu do krevního řečiště na úrovni představující přinejmenším 15% vztažených na úroveň absorpce dosažené v případě, kdy je stejné množství taxanové aktivní ingredience aplikováno savčímu subjektu intravenózním způsobem ve farmaceuticky přijatelném intravenózním vehikulu.
  28. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 vyznačující se tim, že tímto prostředkem pro zvýšení biodostupnosti je cyklosporin.
  29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28 vyznačující se tím, že tímto cyklosporinem je cyklosporin A.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
  32. 32. Orální farmaceutická dávkovači forma vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceutický prostředek podle nároku 1.
  33. 33. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku «··· ·« ·« ···· φ* ····
    32 vyznačující se tím, že zahrnuje kapalný přípravek.
  34. 34. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32 vyznačující se tím, že tento farmaceutický prostředek je zapouzdřen v měkké nebo tvrdé želatinové kapsli.
  35. 35. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32 vyznačující se tím, že navíc zahrnuje farmaceutické excipienty, ředidla, sladidla, aromatizační přísady nebo barvící činidla.
  36. 36. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
  37. 37. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 36 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
  38. 38. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32 vyznačující se tím, že obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 20 mg/m do 1000 mg/m , kde toto množství je vztaženo na plochu povrchu těla savčího subjektu.
  39. 39. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 38 vyznačující se tím, že obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 50 mg/m do 200 mg/m^, kde toto množství je vztaženo na plochu povrchu těla savčího subjektu.
  40. 40. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32 vyznačující se tím, že obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 0,5 mg/kg do • · • · ·· ·* ·· « * · * * « • · · * * • * »
    1 « • · « · ««»« · · ····
    30 mg/kg, kde toto množství je vztaženo na tělesnou hmotnost savčího subjektu.
  41. 41. Orální farmaceutická dávkovači forma podle nároku 40 vyznačující se tím, že obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/kg do 6 mg/kg, kde toto množství je vztaženo na tělesnou hmotnost savčího subjektu.
  42. 42. Dvoudílný medikament pro orální podávání savčímu subjektu vyznačující se tím, že první část tohoto medikamentu obsahuje taxan nebo taxanový derivát jako aktivní ingredienci ve vehikulu, které je schopno tento taxan rozpouštět, a druhá část tohoto medikamentu obsahuje přinejmenším 30% hmotnostních nosiče pro tento taxan, kde tento nosič vykazuje hodnotu HLB přinejmenším přibližně 10.
  43. 43. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum je schopno rozpouštět přinejmenším přibližně 25 mg/ml taxanu při teplotě pohybující se přibližně v rozmezí od 20 °C do 25 °C.
  44. 44. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum zahrnuje vodu, ethanol nebo polyoxyethylovaný nebo hydrogenovaný ricinový olej.
  45. 45. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum zahrnuje sladidla, aromatizační přísady nebo barvící činidla.
  46. 46. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo • 4 • »
    9 9 9 9 »· *· • · « » · *4 » · · 4 »
    4 · · · 44 I • · · 9 9 9 9 9 9
    99·· 9» 99 »·»» ·· 9999 mg/g do 500 mg/ml nebo mg/g.
  47. 47. Dvoudílný medikament podle nároku 46 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo mg/g do 50 mg/ml nebo mg/g.
  48. 48. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje přinejmenším jedno neionogenní povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor.
  49. 49. Dvoudílný medikament podle nároku 48 vyznačující se tim, že tento nosič zahrnuje přinejmenším jedno povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor vybrané ze skupiny skládající se z vitaminu E TPGS, nasycených polyglykolizovaných glyceridů, modifikovaných ricinových olejů, polyoxyethylovaných stearátesterů, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyoxyethylovaných mastných etherů, modifikovaných glyceridů mandlového a kukuřičného oleje, sorbitandiisostearátesterů, polyoxyethylovaných hydroxystearátů a β-cyklodextrinu.
  50. 50. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že druhá část medikamentu zahrnuje přibližně 30 ml až 240 ml tekutiny.
  51. 51. Dvoudílný medikament podle nároku 42 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
  52. 52. Dvoudílný medikament podle nároku 51 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
  53. 53. Způsob léčby savčího subjektu trpícího onemocněním • to • ·
    9 to · · reagujícím na podávání taxanu vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání farmaceutického prostředku danému subjektu, kde tento prostředek obsahuje:
    a) taxan nebo taxanový derivát jako aktivní látku;
    b) vehikulum obsahující přinejmenším 30% hmotnostních nosiče vhodného pro taxan, kde tento nosič vykazuje hodnotu HLB přinejmenším přibližně 10.
  54. 54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že tento nosič obsahuje přinejmenším jedno neionogenní povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor.
  55. 55. Způsob podle nároku 54 vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor jsou vybrány ze skupiny skládaj ící se z vitaminu E TPGS, nasycených polyglykolizovaných glyceridů, modifikovaných ricinových olejů, polyoxyethylovaných stearátesterů, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyoxyethylovaných mastných etherů, modifikovaných glyceridů mandlového a kukuřičného oleje, sorbitandiisostearátesterů, polyoxyethylovaných hydroxystearátů a β-cyklodextrinu.
  56. 56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tyto nasycené polyglykolizované glyceridy zahrnují glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů
  57. 57. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tyto modifikované ricinové oleje jsou představovány polyoxyethylovanými nebo hydrogenovanými ricinovými olej i.
    • 4 ««•a 44 44 ··»· ·· 4444
  58. 58. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tyto polyoxyethylované mastné ethery j sou představovány stearylethery nebo oleylethery.
  59. 59. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tyto modifikované glyceridy mandlového a kukuřičného oleje zahrnuj i polyethylenglykolové glyceridy mandlového nebo kukuřičného oleje.
  60. 60. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že toto vehikulum zahrnuje nosič v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 30% do 90% hmotnostních.
  61. 61. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že tento taxan je rozpuštěn nebo dispergován ve vehikulu.
  62. 62. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že koncentrace taxanu ve vehikulu se pohybuje přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo mg/g do 500 mg/ml nebo mg/g.
  63. 63. Způsob podle nároku 62 vyznačující se tím, že koncentrace taxanu ve vehikulu se pohybuje přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo mg/g do 50 mg/ml nebo mg/g.
  64. 64. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že toto vehikulum navíc zahrnuje spolurozpouštědlo, které snižuje viskozitu vehikula, kde množství tohoto spolurozpouštědla se pohybuje přibližně v rozmezí od 0% do 70% hmotnostních.
  65. 65. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je schopno rozpouštět přinejmenším přibližně 25 mg/ml taxanu při teplotě pohybující se v rozmezí od 20 °C do 25 °C.
  66. 66. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že toto vehikulum obsahuje spolurozpouštědlo v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 10% do 50% hmotnostních.
  67. 67. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo je vybráno ze skupiny skládající se z N-methyl-2-pyrrolidonu, glycerolesteru nebo propylenglykolesteru kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, polyoxyethylovaných hydroxystearátu, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyethylenglykolesterů kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, modifikovaných ricinových olejů, rostlinných olejů, jako například olivového oleje, nasycených polyglykolyzovaných glyceridů, citrátových esterů, propylenglykolu, ethanolu, vody a polyethylenglykolu s nižší molekulovou hmotností.
  68. 68. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že tyto modifikované ricinové oleje zahrnují polyoxyethylované nebo hydrogenované ricinové oleje.
  69. 69. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že tyto rostlinné oleje zahrnují olivový olej.
  70. 70. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že tyto nasycené polyglykolizované glyceridy zahrnují glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  71. 71. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že tyto citrátové estery zahrnují tributylcitrát, triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát.
    tt · tttt · tt ·· tttt tttt • •tttt ···· ···· ··· tttt tttttt · • tttt ··· tttttt ···· ·· tttt ···· tttt ····
  72. 72. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že tyto polyethylenglykoly s nižší molekulovou hmotností zahrnují produkty PEG 200 nebo PEG 400.
  73. 73. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje vitamin E TPGS.
  74. 74. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje nasycené polyglykolizované glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  75. 75. Způsob podle nároku 70 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje nasycené polyglykolizované glyceridy mastných kyselin obsahujících od osmi do osmnácti uhlíkových atomů.
  76. 76. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje polyoxyethylované stearátové estery.
  77. 77. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje N-methyl-2-pyrrolidon.
  78. 78. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že toto spolurozpouštědlo zahrnuje ethanol.
  79. 79. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že pokud je tato kompozice orální cestou strávena savčím subjektem jednu hodinu po podání účinné orální dávky orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti, poskytuje absorpci taxanové aktivní ingredience ze savčího gastrointestinálního traktu do krevního řečiště na úrovni představující přinejmenším 15% vztažených na úroveň absorpce • 4 4 • 4
    4 44 444 444 • 4·· ·· «· ·«·» «4 4444 dosažené v případě, kdy je stejné množství taxanové aktivní ingredience aplikováno savčímu subjektu intravenózním způsobem ve farmaceuticky přijatelném intravenózním vehikulu.
    tímto 80. Způsob podle nároku 79 bi< vyznačuj icí □dostupnosti se je tím, cykli že osporin. prostředkem pro : zvýšení 81. Způsob podle nároku 80 vyznačuj ící se tím, že a tímto cyklosporinem je cyklosporin A. 82. Způsob podle nároku 53 vyznačuj ící se tím, v ze - tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel. 83. Způsob podle nároku 82 vyznačuj ící se tím, v ze tímto taxanem je paclitaxel. 84. Způsob podle nároku 53 vyznačuj ící se tím, že tato
    farmaceutická kompozice je subjektu podávána v orální farmaceutické formě dávkování.
    85. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že tato forma dávkování zahrnuje kapalný přípravek.
    86. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že tato farmaceutická kompozice je zapouzdřena v měkké nebo tvrdé želatinové kapsli.
    87. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že tato forma dávkování navíc zahrnuje farmaceutické excipienty, ředidla, sladidla, aromatizační přísady nebo barvící činidla.
    88. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že • · tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
    89. Způsob podle nároku 88 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
    90. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že tato forma dávkování obsahuje taxan v množství pohybujícím se 9 o přibližně v rozmezí od 20 mg/m do 1000 mg/m , kde toto množství je vztaženo na plochu povrchu těla savčího subj ektu.
    91. Způsob podle nároku 90 vyznačující se tim, že tato forma dávkování obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 50 mg/m do 200 mg/m , kde toto množství je vztaženo na plochu povrchu těla savčího subjektu.
    92. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že tato forma dávkování obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 0,5 mg/kg do 30 mg/kg, kde toto množství je vztaženo na tělesnou hmotnost savčího subjektu.
    93. Způsob podle nároku 92 vyznačující se tím, že tato forma dávkování obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/kg do 6 mg/kg, kde toto množství je vztaženo na tělesnou hmotnost savčího subjektu.
    94. Způsob léčby savčího subjektu trpícího onemocněním reagujícím na podávání taxanu vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání dvoudílného medikamentu subjektu, kde první část tohoto medikamentu obsahuje taxan nebo taxanový derivát jako aktivní ingredienci ve vehikulu, které je schopno taxan rozpouštět, a druhá část tohoto medikamentu • ··
    99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 · 9 9 9 & 999 999 999 • 999 99 99 9999 99 9999 obsahuje přinejmenším 30% hmotnostních nosiče pro tento taxan, kde tento nosič vykazuje hodnotu HLB přinejmenším přibližně 10.
    95. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum je schopno rozpouštět přinejmenším přibližně 25 mg/ml taxanu při teplotě pohybující se přibližně v rozmezí od 20 °C do 25 °C.
    » 96. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že toto . rozpouštěcí vehikulum zahrnuje vodu, ethanol nebo * polyoxyethylovaný nebo hydrogenovaný ricinový olej.
    97. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum zahrnuje sladidla, aromatizační přísady nebo barvící činidla.
    98. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo mg/g do 500 mg/ml nebo mg/g.
    99. Způsob podle nároku 98 vyznačující se tím, že toto rozpouštěcí vehikulum obsahuje taxan v množství pohybujícím se přibližně v rozmezí od 2 mg/ml nebo mg/g do 50 mg/ml nebo , mg/g t 100. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že fento nosič zahrnuje přinejmenším jedno neionogenní povrchově aktivní činidlo nebo emulgátor.
    101. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že tento nosič zahrnuje přinejmenším jedno povrchově aktivní • · • · ·· »♦ ·· »· • · · · · « · · · • · · · * · · «»·· ·» ·» ···· »· ··»· činidlo nebo emulgátor vybrané ze skupiny skládající se z vitaminu E TPGS, nasycených polyglykolizovaných glyceridů, modifikovaných ricinových olejů, polyoxyethylovaných stearátesterů, polyoxyethylovaných sorbitanesterů, polyoxyethylovaných mastných etherů, modifikovaných glyceridů mandlového a kukuřičného oleje, sorbitandiisostearátesterů, polyoxyethylovaných hydroxystearátů a β-cyklodextrinu.
    102. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že tato druhá část kompozice zahrnuje přibližně 30 ml až 240 ml tekutiny.
    103. Způsob podle nároku 94 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
    104. Způsob podle nároku 103 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
    105. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že v jeho rámci je navíc subjektu spolupodáváno účinné, biodostupnost zvyšuj ící množství orálního prostředku pro zvýšení biodostupnosti.
    106. Způsob podle nároku 105 vyznačující se tím, že toto účinné množství prostředku pro zvýšení dostupnosti se pohybuje přibližně v rozmezí od 0,1 mg/kg do 20 mg/kg, kde toto množství je vztaženo na hmotnost savčího subjektu.
    107. Způsob podle nároku 105 vyznačující se tím, že * tento prostředek pro zvýšení dostupnosti je podáván buď:
    a) přibližně 0,5 hodiny - 72 hodin před aplikací taxanu,
    b) méně než 0,5 hodiny před aplikací taxanu, společně s aplikací taxanu nebo méně než 0,5 hodiny následně po aplikaci taxanu, nebo
    c) jak přibližně 0,5 hodiny - 72 hodin před aplikací taxanu, tak i méně než 0,5 hodiny před aplikací taxanu, společně s aplikací taxanu nebo méně než 0,5 hodiny po aplikaci taxanu.
    108. Způsob podle nároku 107 vyznačující se tím, že tento prostředek pro zvýšení dostupnosti je podáván jednu hodinu před aplikací farmaceutické kompozice obsahující taxan.
    109. Způsob podle nároku 105 vyznačující se tím, že tento prostředek pro zvýšení dostupnosti je vybrán ze skupiny skládající se z cyklosporinů A až Z, (Me-lle-4)-cyklosporinu, dihydrocyklosporinu A, dihydrocyklosporinu C a acetylcyklosporinu A.
    110. Způsob podle nároku 109 vyznačující se tím, že tento prostředek pro zvýšení dostupnosti je vybrán ze skupiny skládající se z cyklosporinu A, cyklosporinu C, cyklosporinu D, cyklosporinu F, dihydrocyklosporinu A, dihydrocyklosporinu C a acetylcyklosporinu A.
    111. Způsob podle nároku 110 vyznačující se tím, že tímto prostředkem pro zvýšení dostupnosti je cyklosporin A.
    112. Způsob podle nároku 53 nebo 105 vyznačující se tím, že tato onemocnění jsou vybrána ze skupiny onemocnění zahrnující nádory, tumory, zhoubná bujení, nekontrolovaná tkáň nebo buněčná proliferace následně po poranění tkáně, polycystické onemocnění ledvin a malárie.
    ·« ·» Β* ΒΒ «Β ΒΒ * · Β · · · Β · Β Β Β Β • ·· Β · · · « Β •*ř ······*·· ···» *· ·· ···· «« ··<·
    113. Způsob podle nároku 112 vyznačující se tím, že tímto onemocněním je nádorové onemocnění vybrané ze skupiny zahrnující hepatocelulární karcinom, metastázy na játrech, rakovinu gastrointestinálního traktu, pakreasu, prostaty a plic a Kaposiho sarkom.
    114. Způsob podle nároku 105 vyznačující se tím, že taxan a prostředek pro zvýšení dostupnosti jsou podávány společně v kombinované orální formě dávkování.
    115. Způsob podle nároku 105 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel nebo docetaxel.
    116. Způsob podle nároku 115 vyznačující se tím, že tímto taxanem je paclitaxel.
    117. Způsob podle nároků 53, 84, 94 nebo 105 vyznačující se tím, že tímto savčím subjektem je člověk.
CZ20014589A 1995-10-26 1999-06-18 Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby vyuľívající tyto prostředky CZ20014589A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US707195P 1995-10-26 1995-10-26
US08/608,776 US5968972A (en) 1995-10-26 1996-02-29 Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US08/733,142 US6245805B1 (en) 1995-10-26 1996-10-16 Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US86351397A 1997-05-27 1997-05-27
PCT/US1999/013821 WO2000078247A1 (en) 1995-10-26 1999-06-18 Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014589A3 true CZ20014589A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=47631112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014589A CZ20014589A3 (cs) 1995-10-26 1999-06-18 Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby vyuľívající tyto prostředky

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6964946B1 (cs)
EP (1) EP1221908A4 (cs)
JP (1) JP2003502349A (cs)
CN (1) CN1361677A (cs)
AU (1) AU774060B2 (cs)
BR (1) BR9917403A (cs)
CA (1) CA2371924A1 (cs)
CZ (1) CZ20014589A3 (cs)
HU (1) HUP0300836A3 (cs)
MX (1) MXPA01013116A (cs)
NO (1) NO20016198L (cs)
NZ (1) NZ516279A (cs)
PL (1) PL196267B1 (cs)
SK (1) SK18782001A3 (cs)
UA (1) UA77646C2 (cs)
WO (1) WO2000078247A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300677B6 (cs) * 2006-05-03 2009-07-15 I.Q.A., A. S. Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
JP2003512443A (ja) * 1999-10-27 2003-04-02 ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タキサンをヒト患者に経口投与するための方法及び組成物
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
MXPA03006404A (es) * 2001-01-18 2004-12-02 Upjohn Co Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada.
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
PL374283A1 (en) * 2001-12-20 2005-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
EP1498143A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CN1853728A (zh) * 2005-04-19 2006-11-01 上海天博生物科技有限公司 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用
AR054215A1 (es) * 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
MX2009013663A (es) * 2007-06-22 2010-01-27 Scidose Llc Formulacion solubilizada de docetaxel sin tween 80.
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
KR101502533B1 (ko) * 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
KR20120098915A (ko) * 2009-12-22 2012-09-05 아보트 러보러터리즈 Ａｂｔ?２６３ 캡슐제
AP3552A (en) 2010-05-03 2016-01-18 Teikoku Pharma Usa Inc Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
TWI715636B (zh) 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
FR3042498A1 (fr) * 2015-10-14 2017-04-21 Naturex Nouveau solvant d'extraction et/ou de solubilisation organique, procede d'extraction mettant en oeuvre ledit solvant, et extraits issus dudit procede
CN108066774B (zh) * 2018-01-11 2023-04-18 比卡生物科技（广州）有限公司 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
ES2224200T3 (es) 1992-11-27 2005-03-01 Mayne Pharma (Usa) Inc. Composicion inyectable estable de paclitaxel.
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5610173A (en) 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5565478A (en) 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5616330A (en) 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US5681846A (en) 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US5665386A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
EP0876145A4 (en) 1995-12-21 1999-04-21 Genelabs Tech Inc TAX COMPOSITION AND PROCEDURE
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE308365T1 (de) * 1997-05-27 2005-11-15 Ivax Research Inc Zusammensetzungen zur oralen verabreichung von taxanen und deren verwendung
BE1011216A3 (fr) 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
DK0999826T3 (da) 1997-07-29 2004-07-26 Upjohn Co Selv-emulgerende formulering til lipofile forbindelser
GB9718903D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
AU756752B2 (en) 1998-04-01 2003-01-23 Skyepharma Canada Inc. Anticancer compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300677B6 (cs) * 2006-05-03 2009-07-15 I.Q.A., A. S. Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití

Also Published As

Publication number Publication date
CA2371924A1 (en) 2000-12-28
NO20016198L (no) 2002-02-05
AU4695599A (en) 2001-01-09
US20050267201A1 (en) 2005-12-01
UA77646C2 (en) 2007-01-15
EP1221908A1 (en) 2002-07-17
NZ516279A (en) 2004-06-25
CN1361677A (zh) 2002-07-31
JP2003502349A (ja) 2003-01-21
WO2000078247A1 (en) 2000-12-28
EP1221908A4 (en) 2002-10-09
HUP0300836A2 (hu) 2003-08-28
US6964946B1 (en) 2005-11-15
NO20016198D0 (no) 2001-12-18
HUP0300836A3 (en) 2005-11-28
PL196267B1 (pl) 2007-12-31
SK18782001A3 (sk) 2002-09-10
AU774060B2 (en) 2004-06-17
PL359924A1 (en) 2004-09-06
BR9917403A (pt) 2002-07-09
MXPA01013116A (es) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014589A3 (cs) Orální farmaceutické prostředky obsahující taxany a způsoby léčby vyuľívající tyto prostředky
US6730698B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US20040127551A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
CZ202897A3 (cs) Způsob, kompozice a kity pro zvýšení orální biovyužitelnosti farmaceutických činidel
EP1315484A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
EP0994706B1 (en) Compositions for administering taxanes orally to human patients and their use
AU2002360816A1 (en) Taxane based compositions and methods of use
AU1104201A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
RU2236226C2 (ru) Пероральные фармацевтические композиции, содержащие таксаны, и способы лечения с их применением
EP1479382A1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
HK1071081A (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
KR20020027356A (ko) 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법
KR100563824B1 (ko) 제약학적약물의경구생체내이용효율을증가시키기위한조성물및키트
AU784159B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
HK1027967A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
MXPA99010850A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
HK1026637B (en) Compositions for administering taxanes orally to human patients and their use