RU2028142C1 - Фармацевтический раствор - Google Patents

Фармацевтический раствор Download PDF

Info

Publication number
RU2028142C1
RU2028142C1 SU4894873/14A SU4894873A RU2028142C1 RU 2028142 C1 RU2028142 C1 RU 2028142C1 SU 4894873/14 A SU4894873/14 A SU 4894873/14A SU 4894873 A SU4894873 A SU 4894873A RU 2028142 C1 RU2028142 C1 RU 2028142C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
active agent
solution
pharmaceutical solution
ethanol
Prior art date
Application number
SU4894873/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Наканиси Сигео
Jp]
Яманака Ивао
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2028142C1 publication Critical patent/RU2028142C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности для внутривенных вливаний, а также во всех случаях, когда особенно желательна иммуноподавляющая активность препарата. Сущность изобретения: фармацевтический раствор содержит соединение общей формулы в количестве 1 мг, поверхностно-активное вещество, выбранное из группы полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль полиоксиэтиленсорбит в количестве 1-100 мг и растворитель, выбранный из группы этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин в количестве 0,02-10 мл. 4 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтическому раствору, который может применяться в различных отраслях медицины; таких, как внутривенное вливание, оральное применение, в жидких медицинских препаратах и т.п.
Соединение, используемое в настоящем изобретении, отвечает следующей общей формуле:
Figure 00000001
где R1, R2, R8 R23 - водород;
R7, R8 - гидроксил;
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 - метил;
R10 - аллил;
R20 = Ra 20, H/Ra 20 - метокси);
Х и Y - кислород;
R21 = Ra 21 (Ra 21 - гидроксил);
n = 2, R3 и R4, R5 и R6 - образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены.
Соединение формулы и его фармацевтически применимая соль обладают заметной иммуноподавляющей, антимикробной и другой фармакологической активностями и, как известно, оно обладает ценными свойствами при лечении и профилактике нежелательных реакций на трансплантацию органов или тканей при заболеваниях, связанных с пересадкой тканей, различных автоиммунных заболеваниях и инфекционных заболеваниях. (Японская патентная публикация Кореи N 61-148181/1986 и Европейская патентная публикация N 0323042).
Рассматривается получение таких различных форм медицинских препаратов, как порошок, суспензия, фармацевтический раствор, содержащий соединение формулы и его фармацевтически применимую соль (далее в тексте используется термин "соединение". Однако достаточно трудно получить стабильный фармацевтический раствор соединения, что создает трудности в применении соединения в клинических условиях, где бывает желательно располагать фармацевтическим раствором, например жидкостью для орального применения, раствором для локального распределения, примочкой для закапывания в глаза и т.п.
Цель настоящего изобретения состоит в получении указанного выше фармацевтического раствора в состоянии прозрачного водного раствора, особенно желательном для внутривенных инъекций.
Фармацевтический раствор настоящего изобретения включает в качестве активного ингредиента, указанное выше соединение фармацевтически применимый поверхностно-активный агент и неводный растворитель.
Исходя из указанной выше задачи, изучили растворимость соединения в воде. В качестве тестового соединения было выбрано вещество в свободной форме, которое обладает иммуноподавляющей активностью и далее обозначено, как FK 506.
Растворимость FK 506 в воде при окружающей температуре составляет максимум 3 мкг/м/л. В соответствии с этим решено добавлять поверхностно-активный агент с тем, чтобы повысить растворимость FK 506 в виде до такого значения, когда будет растворяться клинически эффективное количество FK 506. В табл.1 указана растворимость FK 506 при различных условиях, например, в зависимости от природы и концентрации поверхностно-активного агента и температуры. В качестве поверхностно-активного агента для исследования был выбран поверхностно-активный агент на основе касторового масла, например, НСО-10, НСО-40, НСО-60 (торговые наименования компании Никко Кэмикалс).
Из данных, представленных в табл.1, следует, что концентрацию поверхностно-активного агента следует регулировать на значении 1,43 мас.%/об. (около 150 мг поверхностно-активного агента на 1 мг FK 506) с целью растворения 0,1 мг FK 506 в 1 мл воды, в расчете на полученный результат, состоящий в том, что 0,035 мг FK 506 растворяется в 1 мл 0,5 мас./об. водного раствора НСО-60 при 20оС. В соответствии с этим желательно получать водный раствор с концентрацией FK 506 5 мг/мл, причем на основании результата о растворении НСОО-60 в количестве 20 мас.%/об. при 20оС, концентрация поверхностно-активного агента устанавливается из значения до 87 мас.%/об. Такую переносимую высокую концентрацию поверхностно-активного агента в водном растворе не следует реализовать в клинической практике.
В табл.2 указан процент оставшегося FK 506 в водном растворе, когда FK 506 растворяют в воде в присутствии большого количества поверхностно-активного агента. На основании данных таблицы было установлено, что указанный выше рецепт не обеспечивает стабильности в течение длительного хранения.
Из результатов проведенного эксперимента видно, что использование поверхностно-активного агента не дает положительного результата в отношении растворения соединения, например, FK 506 в воде.
В табл.3 представлены данные по растворимости FK 506 в нескольких типах неводных растворителей, например, в РЕG (полиэтиленгликоль) 400, этаноле и пропиленгликоле.
Из рассмотрения полученных данных видно, что FK 506 растворяется в экспериментальном растворителе с концентрацией более 40 мг/мл.
При применении в мышечном тракте человека неводный растворитель обычно разбавляют таким водным растворителем, как физиологический раствор поскольку неводный растворитель обладает гемолитическим действием. В связи с этим, разбавляли экспериментальный раствор путем использования неводного раствора (1 мл), описанного в следующих рецептах 1 и 2 с физиологическим раствором (100 мл) и обнаружено, что неводный раствор сразу становится мутным и в смешанной среде осаждаются мелкие кристаллы FK 506 .
(Рецепт 1).
FK 506 10 мг
Этанол До 1 мл (Рецепт 2)
FK 506 10 мг
Пропиленгликоль До 1 мл
На основании полученного результата изучали совместно применение неводного растворителя и поверхностно-активного агента.
Экспериментальный раствор (1 мл), составленный по рецепту 3, состоящий из FK 506, поверхностно-активного агента и неводного растворителя разбавляли физиологическим раствором (100 мл) с целью установления неизменности прозрачного внешнего вида препарата
(Рецепт 3)
FK 506 20 мг
НСО-60 100 мг
Этанол До 1 мл
Получили также некоторые препараты прозрачного раствора, меняя концентрацию FK 506, тип и концентрацию поверхностно-активного агента и их испытывали на предмет изменения прозрачности раствора и выделения кристаллов в условиях различной степени разбавления.
Прозрачный фармацевтический раствор, который не вызывает осаждения соединения при разбавлении физиологическим раствором, может быть получен путем регулирования соотношения между соединением, поверхностно-активным агентом и неводным растворителем в соответствии с типом поверхностно-активного агента в условиях, когда концентрация соединения составляет величину менее 50 мг/мл.
Проведено испытание, направленное на определение оставшегося количества FK 506 после хранения в неводном растворителе, содержащем как FK 506, так и поверхностно-активный агент. В испытуемом растворе концентрацию FK 506 устанавливали из значений 5 мг/мл и в целях сравнения готовили неводный раствор, который содеpжал только FK 506. Полученные экспериментальные результаты представлены в табл.4.
Из результатов, представленных в табл.4, сделан вывод о том, что НСО-60 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным агентом с точки зрения стабильности при хранении.
Как следует из приведенных выше экспериментов такое соединение, как FK 506 обладает плохой растворимостью в воде и она улучшается даже в присутствии поверхностно-активного агента, и стабильность при хранении особенно при окружающей температуре достаточно низка и лишь при замораживании стабильность может сохраняться в течение длительного времени.
В то же время было также установлено, что соединение хорошо растворимо в неводном растворителе. Однако этот растворитель вызывает осаждение соединения при разбавлении физиологическим раствором с целью уменьшения гемолизного действия неводного растворителя. Внешний вид осадка позволяет использовать это в клинической практике.
При совместном использовании неводного растворителя и поверхностно-активного агента установлено, что соединение хорошо растворимо и отсутствуют проблемы после длительного хранения и кроме этого не происходит какого-либо осаждения осадка во время разбавления физиологическим раствором.
Настоящее изобретение не ограничивает тип неводного растворителя и может использоваться любой неводной растворитель, если он способен растворять эффективное количество соединения и применим для клинического использования. Может использоваться как индивидуальный неводный растворитель, так и их смесь. Подходящими примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль (например, PEG 400, PEG 300, РEG 200 и т.п) или их смесь, исходя из соображений, связанных с их растворимостью и вязкостью и т.д., причем наиболее предпочтительным растворителем является этанол. В качестве примеров поверхностно-активныхеагентов, обеспечивающих длительную стабильность при хранении, можно привести поверхностно-активные агенты на основе касторового масла, из которых наиболее предпочтительным является НСО (поверхностно-активные агенты на основе полиэтиленгликоля отвержденного масла, причем наиболее предпочтительными веществами являются НСО-60, НСО-40 и т.п. Помимо указанных выше поверхностно-активных агентов могут также использоваться сложные эфиры производных жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита (например, полисорбат 80 и т.п.), сложноэфирные производные жирных кислот и глицерина (например, монокаприлат глицерина и т. . п. ), сложноэфирные производные жирных кислот и полиоксиэтиленгликоля (например, моностеарат полиоксиэтилена 40 и т.п.) и другие соединения.
Концентрацию соединения определяют, исходя из типа и концентрации неводного растворителя и поверхностно-активного агента, их соотношения, стабильности после разбавления физиологическим раствором и стабильности при хранении. Подходящий интервал определенный таким образом концентрации обычно составляет 0,1-50 мг/мл, предпочтительно 1-20 мг/мл.
Что касается количества поверхностно-активного агента, то следует отметить, что оно должно быть ниже рассчитанного значения. Из экспериментального расчета, базирующегося на результатах, представленных в табл.1, для получения насыщенного водного раствора, содержащего 1 мг соединения, необходимо использовать около 150 мг поверхностно-активного агента. Однако согласно настоящему изобретению, соединение растворяют в смешенном растворителе из неводного растворителя, поверхностно-активного агента и воды с получением стабильного сверхнасыщенного состояния и поэтому необходимое количество поверхностно-активного агента становится все более низким, чем расчетное значение. Такое специфическое действие, т.е. низкая скорость осаждения кристаллов из сверхнасыщенного раствора, основывается на характеристическом свойстве соединения. Интервал соотношений поверхностно-активного агента и соединение, составляющий 1-100 мг/мл, более предпочтительно 30-60 мг/мг, будет достаточным для предотвращения осаждения во время разбавления для клинического использования.
Фармацевтический раствор настоящего изобретения, если необходимо, может содержать также другие агенты, как стабилизатор, анодин и т.п.
Фармацевтический раствор настоящего изобретения стабилен в ходе длительного хранения и в нем при разбавлении не происходит осаждения кристаллического вещества. Поэтому такой раствор применим в различных медицинских формах, например, для внутривенных инъекций, в глазных каплях, в препарате для закапывания в нос, для внутрикишечных инъекций, в растираниях для подкожного применения, в препаратах для местного распределения, в агентах для орального применения, (например, сиропе и т.п.), и т.д.
Рецепт 1. FK 506 10 мг
НСО-60 400 мг
Этанол До 1 мл
Раствор, включающий указанные выше ингредиенты, готовили растворением FK 506 и НСО-60 в этаноле, осуществляемым традиционным методом.
Аналогичным способом готовили также следующие растворы.
Рецепт 2. FK 506 5 мг НСО-40 200 мг PEG 400 До 1 мл
Рецепт 3 FK 506 2 мг Полисорбат 80 50 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 4. FK 506 2 мг Полисорбат 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл Рецепт 5 FK 506 2 мг НСО-60 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 6. FK 506 1 мг Моностеарат полиоксиэтиле- на (40) 20 мг Пропиленгликоль До 1 мл Рецепт 7. FK 506 10 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 8. FK 506 5 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 9. FK 506 25 мг НСО-60 400 мг Этанол До 1 мл Рецепт 10. FK 506 2 мг НСО-60 10 мг Глицерин 0,5 Этанол До 1 мл
Таким образом, полученный неводный фармацевтический раствор, содержащий соединение, устойчив в течение длительного хранения и не вызывает осаждения во время разбавления физиологическим раствором, глюкозным раствором для инъекции, водой, фруктовым соком, молоком и пр. в целях клинического применения. В соответствии с этим фармацевтический раствор настоящего изобретения применим в различных разделах медицинской практики, например, для внутривенных инъекций, в качестве агента для орального применения и пр., в тех случаях, когда чрезвычайно желательна в клиническом отношении иммуноподавляющая активность соединения. Наиболее предпочтительной медицинской формой неводного фармацевтического раствора настоящего изобретения является препарат для внутривенной инъекции, получаемый разбавлением физиологическим раствором.

Claims (1)

  1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РАСТВОР, содержащий соединение общей формулы
    Figure 00000002

    где R1, R2, R8 и R2 3 - водород;
    R7 и R8 - гидроксил;
    R1 4 - R2 2 - метил;
    R1 0 - аллил;
    R20=R 2 a 0, H(R 2 a 0-метокси);
    X и Y - кислород;
    R21=R 2 a 1, H(R 2 a 1-гидроксил),
    n = 2;
    R3, R4 и R5, R6 образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены,
    поверхностно-активное вещество (ПАВ), выбранное из группы, содержащей полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбит и растворитель, выбранный из группы: этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, при следующем соотношении компонентов:
    Соединение указанной формулы, мг - 1
    ПАВ, мг - 1 - 100
    Растворитель, мл - 0,02 - 10,0
SU4894873/14A 1990-03-01 1991-02-28 Фармацевтический раствор RU2028142C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5111090 1990-03-01
JP2-51110 1990-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2028142C1 true RU2028142C1 (ru) 1995-02-09

Family

ID=12877668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4894873/14A RU2028142C1 (ru) 1990-03-01 1991-02-28 Фармацевтический раствор

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0444659B1 (ru)
JP (1) JP2522121B2 (ru)
KR (1) KR0177158B1 (ru)
CN (1) CN1028961C (ru)
AT (1) ATE143598T1 (ru)
AU (1) AU642707B2 (ru)
CA (1) CA2037408C (ru)
DE (1) DE69122418T2 (ru)
DK (1) DK0444659T3 (ru)
ES (1) ES2093650T3 (ru)
GR (1) GR3021777T3 (ru)
HK (1) HK62797A (ru)
HU (2) HU209436B (ru)
IE (1) IE75221B1 (ru)
MX (1) MX9203032A (ru)
PT (1) PT96916B (ru)
RU (1) RU2028142C1 (ru)
SG (1) SG47986A1 (ru)
UA (1) UA51608C2 (ru)
ZA (1) ZA911502B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
AU681579B2 (en) * 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
SI1663217T1 (sl) 2003-08-29 2010-10-29 Lifecycle Pharma As Trdne disperzije, ki vsebujejo takrolimus
EP1663216B1 (en) 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
CN1765365B (zh) * 2004-09-29 2012-01-25 天马药业(集团)股份有限公司 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
FR2879932B1 (fr) * 2004-12-27 2007-03-23 Aventis Pharma Sa Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine
LT2167033T (lt) 2007-05-30 2017-08-10 Veloxis Pharmaceuticals A/S Kartą per dieną vartojama geriamoji vaisto forma, apimanti takrolimą
CL2008000374A1 (es) 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
CN101869547B (zh) 2009-04-24 2012-02-22 张娜 一种他克莫司注射制剂
TWI510238B (zh) 2010-02-17 2015-12-01 Lifecycle Pharma As 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
AU2022230995A1 (en) 2021-03-03 2023-09-14 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions
CN115463097B (zh) * 2021-06-11 2024-04-19 杭州中美华东制药有限公司 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
GB2212061B (en) * 1987-11-09 1991-08-28 Sandoz Ltd Topical compositions comprising 11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0(4,9)] octacos-18-ene derivatives
EP0350164A3 (en) * 1988-06-13 1991-07-24 Beecham Group Plc Amphotericin derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР N 0323042, кл. C 07H 19/01, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA911502B (en) 1991-12-24
EP0444659A2 (en) 1991-09-04
SG47986A1 (en) 1998-04-17
IE910679A1 (en) 1991-09-11
IE75221B1 (en) 1997-08-27
JP2522121B2 (ja) 1996-08-07
GR3021777T3 (en) 1997-02-28
CA2037408A1 (en) 1991-09-02
CN1028961C (zh) 1995-06-21
PT96916B (pt) 1998-07-31
CA2037408C (en) 2002-12-17
MX9203032A (es) 1992-07-31
ES2093650T3 (es) 1997-01-01
DK0444659T3 (da) 1996-11-18
KR910016336A (ko) 1991-11-05
KR0177158B1 (ko) 1999-03-20
HU910681D0 (en) 1991-09-30
DE69122418D1 (de) 1996-11-07
AU7194991A (en) 1991-10-31
HU209436B (en) 1994-06-28
CN1055110A (zh) 1991-10-09
HU211502A9 (en) 1995-11-28
HK62797A (en) 1997-05-16
EP0444659B1 (en) 1996-10-02
UA51608C2 (ru) 2002-12-16
PT96916A (pt) 1991-11-29
HUT57043A (en) 1991-11-28
ATE143598T1 (de) 1996-10-15
JPH04211012A (ja) 1992-08-03
EP0444659A3 (en) 1991-12-18
DE69122418T2 (de) 1997-03-06
AU642707B2 (en) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2028142C1 (ru) Фармацевтический раствор
DE69834956T2 (de) Stabile Insulinformulierungen
CN103313729B (zh) 包括半氟化烷烃的o/w型乳剂
JP2003502363A (ja) プロポフォールを含有する静脈内注射用麻酔剤組成物
JPH11512424A (ja) 活性化合物投与用賦形剤として使用するためのマイクロエマルジョン
JPH07505628A (ja) 静脈注射用のラパマイシン製剤
JPH02264716A (ja) トラニラスト水溶液製剤
WO1999051271A2 (en) Compositions comprising glycol derivatives and alcohols
EP0274714B1 (en) Topical preparation containing ofloxacin
EP0336200A1 (en) Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation
JPH01151526A (ja) 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類
AU616049B2 (en) Etoposide solutions
JP2002356420A (ja) 安定な水性液剤
EP1206244B1 (de) Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
DE60215129T2 (de) Esmolol-enthaltende zubereitungen
JP2939082B2 (ja) 安定なビタミンａパルミテート及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
US5276044A (en) Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions
CS261206B2 (en) Isotonization and stabilization agent
US4289783A (en) Etomidate-containing compositions
DE4010536C2 (ru)
JPH11302197A (ja) ヒアルロン酸安定化組成物
US5124152A (en) Parenteral formulation of metolazone
US5955456A (en) Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol
JP2946015B2 (ja) 安定な抗ウィルス点滴用注射剤
US6110926A (en) Eyedrop composition

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20060227