HU211502A9 - Pharmaceutical solution containing fk-506 - Google Patents
Pharmaceutical solution containing fk-506 Download PDFInfo
- Publication number
- HU211502A9 HU211502A9 HU95P/P00341P HU9500341P HU211502A9 HU 211502 A9 HU211502 A9 HU 211502A9 HU 9500341 P HU9500341 P HU 9500341P HU 211502 A9 HU211502 A9 HU 211502A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- surfactant
- aqueous solvent
- Prior art date
Links
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title claims abstract description 21
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya gyógyszerészeti oldat, amely az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, amely aktív hatóanyag immunoszupressziv hatással rendelkezik.
Részletesebben, a találmány tárgya oldat, amely hosszú ideig tárolva stabil, nem-vizes oldat formában, és hígítható, például fiziológiai sóoldattal, glükózoldattal, injektálás céljára, vízzel, gyümölcslével és hasonlókkal, anélkül, hogy az (I) általános képletű vegyület csapadékként történő kiválása történne.
Ennek megfelelően, a találmány tárgya gyógyszerészeti oldat, amely oldat különféle gyógyszerészeti formában alkalmazható, mint például intravénás injekció, orálisan adagolható folyékony gyógyszer, vagy hasonló formákban használható.
A találmány szerinti hatóanyag (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben az [R1 és R2], [R? és R4], valamint az [R5 és R6] vicinális szubsztituenspárok jelentése együttesen, egymástól függetlenül lehet:
a) két vicinális hidrogénatom, vagy
b) egy második kötés a vicinális szénatomok között, amelyekhez ezek kapcsolódnak;
a fenti jelentésen túlmenően R2 jelentése lehet alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport. védett hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, vagy az R1 csoporttal együttesen oxocsoport;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R'°jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, egy vagy több hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazó alkilcsoport. alkenilcsoport, egy vagy több hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazó alkenilcsoport vagy oxocsoport szubsztituenst tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigénatom (hidrogénatom és hidroxilcsoport), (hidrogénatom és hidrogénatom), vagy -CHjO- csoport;
Y jelentése oxigénatom, (hidrogénatom és hidroxilcsoport), (hidrogénatom és hidrogénatom), vagy N-NRHR12 általános képletű csoport; vagy N-OR13 általános képletű csoport;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy tozilcsoport;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, vagy egymástól függetlenül (R20a, H) ill. (R2la, H) csoport; ahol
R20a és R21 a egymástól függetlenül lehet hidroxilcsoport, alkoxilcsoport vagy
OCHiOCHiCHiOCHi csoport, vagy
R21a jelentése lehet védett hidroxilcsoport; ezen túlmenően
R20a és R21 a jelentése együttesen lehet oxigénatom, amely epoxid-gyűrűt képez;
n értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; a fenti jelentésen kívül
Y, R10 és R23 jelentése a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, lehet öt- vagy hattagú nitrogénatomot, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy telítetlen, és amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, hidroxilcsoport, egy vagy több hidroxilcsoporttal szubszütuált alkilcsoport, alkoxicsoport, benzilcsoport és -CH2Se(C6H5) csoport.
Az (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sója kiemelkedő immuno-szupreszszív, mikrobaellenes és más gyógyszerészeti hatással rendelkezik, és ismert aktív hatóanyag, amelyet szövetátültetés vagy szervátültetés során kifejlődő rezisztencia kezelésében és megelőzésében, transzplantátumbefogadó szervezet-betegség, különféle autoimmun betegségek és fertőzései betegségek (61-148181/1986 számú japán szabadalom és 0323042 számú európai szabadalmi leírás) kezelésében alkalmaznak.
Az ilyen (1) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóit a fent idézett szabadalmi leírásokban leírt eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. A Streptomycec tsukubaensis No. 9993 (FERM BP-927) vagy Streptomycec hygroscopicus subsp. yakushimaensis No. 7238 (FERM BP-928) fermentációjával előállított makrolidokat az FR-900 506, FR-900 520, FR900523 és FR-900 515 számokkal jelöljük.
Kívánatos, hogy az (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg effogadható sóit (a továbbiakban (I) általános képletű vegyület) tartalmazó, gyógyszerészeti formált alakot állítsanak elő, amely lehet például por, szuszpenzió, gyógyszerészeti oldat. Azonban nehézségekbe ütközik, hogy az (I) általános képletű vegyület stabil gyógyszerészeti oldatát előállítsák, ami nehézzé teszi az (I) általános képletű vegyület klinikai felhasználásban történő alkalmazását olyan esetekben, amikor gyógyszerészeti oldat alkalmazása szükséges, mint például injekció, orális adagolású folyadék, helyi permet oldat, szemcsepp oldat és hasonlók előállítása kívánatos.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti oldat előállítására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti oldat előállítására, amely tiszta vizes oldat állapotú, és különösen alkalmas intravénás injekció forma előállításában való alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat a fenti íb általános képletű aktív hatóanyagot, valamely gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot és nem-vizes oldószert tartalmaz.
A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott meghatározások értelmezését az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A „kis szénatomszámú” csoport alatt olyan csoportokat értünk - hacsak másképp nem jelezzük amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak.
Az „alkilcsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alifás szénhidrogéncsoport, amely lehet például kis szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcso2
HU 211 502 A9 port, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „alkenilcsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telítetlen alifás szénhidrogéncsoport, amely egy kettőskötést tartalmaz, és lehet például kis szénatomszámú alkenilcsoport, mint például vinilcsoport, propenilcsoport, butenilcsoport, metil-propenilcsoport, pentenilesöpört, hexenilcsoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „arilcsoport” lehel például fenilcsoport, totilcsoport, xililcsoport, kumenilesöpört, mezitilcsoport, naftilcsoport és hasonló csoportok.
A „védett hidroxilcsoport”-ban alkalmas védőcsoportok lehetnek például az:
1-(kis szénatomszámú alkil-tio)-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportok, mint például kis szénatomszámú alkil-tio-metil-csoportok (például metil-tio-metil-csoport, etil-tio-metil-csoport, propil-tio-metil-csoport, izopropil-tio-metil-csoport, butil-tio-metil-csoport, izobutil-iio-metil-csoport, hexil-tio-metil-csoport, stb.) előnyösebben lehetnek 1—4 szénatomos alkil-tio-metilcsoportok, és legelőnyösebben lehet metil-tio-metilcsoport;
továbbá lehet triszubsztituált-szilil-csoport, mint például tri-(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoport (például trimetil-szilil-csoport, trietil-szilil-csoport, tributil-szilil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, tri-tercier-butil-szilil-csoport, stb.);
továbbá kis szénatomszámú alkil-diaril-szilil-csoportok (például metil-difenil-szilil-csoport, etil-difenilszilil-csoport, propil-difenil-szilil-csoport, tercier-butil-difenil-szilil-csoport, stb.), előnyösebben tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-csoportok és 1-4 szénatomos aikil-difenil-szilil-csoportok, és legelőnyösebben tercbutil-dimetil-szilil-csoport, valamint terc-butil-difenilszilil-csoport; és továbbá lehetnek acilcsoportok, mint például alifás acilcsoportok, aromás acilcsoportok és alifás acilcsoportok, amelyek aromás csoport szubsztituenseket tartalmaznak, amely csoportokat karbonsavakból, szulfonsavakból vagy karbaminsavakból származtathatunk le.
Az alifás acilcsoport lehet kis szénatomszámú alkanoilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több alkalmas szubsztituens! tartalmazhat, amely lehet például karboxilcsoport (például formilcsoport, acetil-csoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloil-csoport, hexanoilcsoport, karboxi-acetil-csoport, karboxi-propionilcsoport, karboxi-butiril-csoport, karboxi-hexanoil-csoport, slb.) lehet továbbá ciklo-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több megfelelő szubsztituenst, mint például kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazhat (például ciklopropiloxi-acelil-csoport, ciklobutiloxi-propionil-csoport, cikloheptiloxi-butiril-csoport, mentiloxi-acetil-csoport, mentiloxi-propionil-csoport, mentiloxi-butiril-csoport, mentiloxi-pentanoil-csoport, mentiloxi-hexanoil-csoport, stb.), továbbá lehet kámforszulfonilcsoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet például karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, mint például karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-karbamoilcsoport (például karboxi-metil-karbamoil-csoport, karboxi-etil-karbamoil-csoport, karboxi-propil-karbamoilcsoport, karboxi-butil-karbamoil-csoport, karboxi-penlil-karbamoil-csoport, karboxi-hexil-karbamoil-csoport, stb.), védett karboxi-(kis szénatomszámú)-alkilkarbamoil-csoport, mint például tri-(kis szénatomszámú)-alkil-szilil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-karbonil(kis szénalomszámú)-alkil-karbamoil-csoport (például trimetil-szilil-metoxi-karbonil-etil-karbamoil-csoport, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-propil-karbamoil-csoport, trietil-szilil-etoxi-karbonil-propil-karbamoil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-etoxi-karbonil-propil-karba moil-csoport, trimetil-szilil-propoxi-karbonil-butil-karbamoil-csoport, stb.), és hasonló csoportok.
Az aromás acilcsoport lehet aroilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet például nitrocsoport (például benzoilcsoport, toluoilcsoport, xiloilcsoport, naftoilcsoport, nitro-benzoil-csoport, dinitro-benzoil-csoport, nitro-naftoil-csoport, stb.), tovább lehet aril-szulfonilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több kívánatos szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituens lehet például halogénatom (például benzolszulfonilcsoport, toluolszulfonilcsoport, xilol-szulfonil-csoport, naftolszulfonil-csoport, fluor-benzol-szulfonil-csoport, klórbenzolszulfonil-csoport, bróm-benzolszulfonil-csoport, jód-benzolszulfonil-csoport, stb.) és hasonló csoport.
Az aromás csoporttal szubsztituált alifás acilcsoport lehet Ar-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituens lehet például kis szénatomszámú alkoxi lesöpört és tri-halo-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propionil-csoport, fenil-butiril-csoport, 2-(trifluor-metil)-2-metoxi-2-feni1-acetil-csoport, 2-etil-2-(trifluor-metil)-2-fenil-acetil-csoport, 2-(trifluor-metil)-2propoxi-2-fenil-acetil-csoport, stb.) és hasonló csoport.
A fent leírt acilcsoportok közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoportok, amelyek kívánt esetben karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazhatnak, a ciklo-(5-6 szénatomszámú)-alkiloxi-(l-4 szénatomszámú)-alkanoil-csoportok, amelyek két, 1-4 szénatomszámú szubsztituenst tartalmazhatnak, a cikloalkilcsoporton, a kámforszulfonilcsoport, a karboxi(1-4 szénatomszámú)-alkil-karbamoil-csoportok, a tri(1-4 szcnatomszámú)-alkil-szilil-(1^4 szénatomszámú)-alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-karbanoil-csoportok, a benzoilcsoport, amely egy vagy két nitrocsoport szubsztituenst tartalmazhat, a halogénatommal szubsztituált benzolszulfonilcsoportok, a fenil-( 1—4 szénatomszámú)-alkanoil-csoportok, amelyek 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport és trihalo-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoport szubsztituenseket tartalmaznak. Legelőnyösebb acilcsoportok az acetilcsoport, a karboxi-propionil-csoport, a mentiloxi-acetil-csoport, a kámfor-szulfonil-csoport, a benzoilcsoport, a nitro3
HU 211 502 A9 benzoil-csoport, a dinitro-benzoil-csoport, a jód-benzolszulfonil-csoport és a 2-(trifluor-metil)-2-metoxi-2fenil-acetil-csoport.
Alkalmas „5- vagy 6-tagú, nitrogénatomot, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűk” lehetnek a pirrolilcsoport, tetrahidro-furil-csoport és hasonló csoportok.
Az (I) általános képletű hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sója lehet valamely nem-toxikus só, amely egy szervetlen vagy szerves bázissal, mint például alkálifémmel képzett só (például nátriumsó, káliumsó, stb.), alkáli-földfémmel képzett só (például kalciumsó, magnéziumsó, stb.), ammóniumső és aminokkal képzett só (például trietil-aminsó, N-benzil-N-metil-amin-só, stb.) és hasonló só.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyiiletre vonatkozóan megjegyzendő, hogy az különféle konformerek és sztereoizomerek formájában lehet jelen, mint például optikai vagy geometriai izomerpárok formáját képezheti amiatt, hogy a molekulában egynél több aszimmetrikus szénatom vagy kettőskötés van jelen. ezeket a formákat az (I) általános képletű vegyületre vonatkozóan a találmány tárgykörébe beleértjük.
A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, különösen arra vonatkozóan, hogy milyen módon történt meg a felületaktív anyag és a nem-vizes oldószer kiválasztása a találmány szerinti eljárásban.
Az (I) általános képletű vegyületből stabil folyadék formájú, folyadék-gyógyszerészeti formált alakot kell létrehozni abból a célból, hogy emberi testbe adagoljuk, és így bejuttassuk az aktív hatóanyag hatásos mennyiségét az ember testébe. Ezen túlmenően, speciális felhasználás, mint például intravénás injekció forma előállítása céljából, amely a találmány szerinti eljárás egyik fő tárgya, olyan tiszta, folyékony gyógyszerészeti formált alakot kell létrehozni, amely hosszú ideig történő tárolás során sem mutat csapadékkiválást.
A fenti szempontok figyelembevételével a feltalálók először az (1) általános képletű vegyület vízben való oldhatóságát vizsgálták. A tesztvizsgálatban alkalmazott vegyületként a feltalálók az alábbi szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületet választották, szabad formában, amely vegyület kiváló immunoszupresszív hatással rendelkezik, és amelyet FK 506 jelöléssel jelöltek.
R1, R2, R8, R23 jelentése hidrogénatom,
R7, R9 jelentése hidroxilcsoport,
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 jelentése metilcsoport, R10 jelentése allilcsoport,
R20 jelentése R20a, H (R^a jelentése metoxicsoport),
X, Y jelentése oxigénatom,
R21 jelentése R2la, H (R2la jelentése hidroxilcsoport), n jelentése 2,
R-\ R4 jelentése a kapcsolódó vicinális szénatomok között egy második kötés,
R5, R6 jelentése a kapcsolódó vicinális szénatomok között egy második kötés,
Az FK 506 vegyület vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten legfeljebb 3 pg/ml. Ennek megfelelően, a feltalálók felületaktív anyag adagolását határozták el, abból a célból, hogy az FK 506 vegyület vízben való oldhatóságát megnöveljék olyan szintre, amely biztosítja az FK 506 vegyület klinikailag hatásos mennyiségének feloldását, Az I. táblázatban bemutatjuk az FK 506 vegyület oldhatóságát különféle körülmények között. Például bemutatjuk az alkalmazott felületaktív anyag fajtáját és koncentrációját, valamint az alkalmazott hőmérséklet-értékeket. Felületaktív anyagként castor olaj felületaktív anyagokat, például HCO-10, HCO-40, HCO-60 felületaktív anyagokat alkalmaztunk (márkanevek a Nikko Chemicals termékei).
Az I. táblázatban bemutatott eredmények alapján megállapítható, hogy a felületaktív anyag koncentrációját 1,43 tömeg/térfogat% értékben kell tartani (körülbelül 150 mg felületaktív anyag 1 mg FK 506 anyagra számítva) abból a célból, hogy 0,1 mg FK 506 anyagot oldjunk 1 ml vízben. Ezt a számítást azon az eredményen alapulva végeztük, hogy 20 ’C hőmérsékleten 1 ml 0,5 tömeg/térfogat% HCO-60 vizes oldatban 0,035 mg FK 506 anyag oldódik. Ennek megfelelően, amennyiben 5 mg/ml koncentrációjú vizes FK 506 anyagoldatot kívánunk előállítani, a felületaktív anyag mennyisége becsülhetően 87%-ra (tömeg/térfogat) növekszik, a 20%-os (tömeg/térfogat) HCO-60-nal 20’Con kapott eredmények alapján.
A felületaktív anyag ilyen elfogadhatóan magas koncentrációját a vizes oldatban nem célszerű a klinikai gyakorlatban alkalmazni.
I. TÁBLÁZAT
| Felületaktív anyag koncentráció (tömeg/térfogat%) | Az alkalmazott felületaktív anyag fajtája és az FK 506 oldhatósága (mg/ml) | ||||
| HCO-40 | HCO- 60 | HCO-60 és HCO-10 4:1 arányú keverék | |||
| 20’C | 20 ’C | 30 ’C | 20 ’C | 30 ’C | |
| 0,1 | - | 0,005 | - | - | - |
| 0,3 | - | 0,019 | - | - | - |
| 0,5 | - | 0,035 | - | - | - |
| 5 | 0.40 | 0.28 | 0,29 | 0,26 | 0,27 |
| 10 | 0.7X '.',61 | 0,57 | 0,56 | 0,56 | |
| 20 | 1,52 1,15 | 1,14 | 1,13 | 1,14 |
HCO-60:, poiioxi-etilén-hidrogénezett Castor olaj 60 HCO-40:, poiioxi-etilén-hidrogénezett Castor olaj 40 HCO-10:, poiioxi-etilén-hidrogénezett Castor olaj 10
A II. táblázatban bemutatjuk, hogy az FK 506 anyag milyen %-a marad vizes oldatban, amennyiben az FK 506 anyagot nagy mennyiségű felületaktív anyag jelenlétében oldjuk vízben. Az adatokból kitűnik, hogy ilyen elegy esetében a hosszú tárolási időn keresztüli stabilitás nem várható.
HU 211 502 A9
II. TÁBLÁZAT
| Tárolási körülmények | FK 506 anyag maradó %-a (elegyítési arány) FK 506 0,5 mg HCO-60 100 mg foszforsav-puffer (pH = 6) 1,0 ml |
| kezdeti | 100,0 |
| 3 nap elteltével (40’C-on) | 52,7 |
| 3 nap elteltével (80'C-on) | 42,2 |
A fenti kísérlet eredményéből kitűnik, hogy a felületaktív anyag alkalmazása nem szolgálja eredményesen az (I) általános képletű vegyületek, mint például az FK 506 vegyület vízben oldásának biztosítását. 15
A III. táblázatban bemutatjuk az FK 506 anyag különböző nem-vizes oldószerekben, mint például polietilén-glikol 400, etanol és propilén-glikol oldószerekben való oldhatóságát. Az adatokból kitűnik, hogy az FK 506 anyag a vizsgált oldószerekben nagyobb 20 mint 40 mg/ml koncentrációban oldható.
| III. | TÁBLÁZAT |
| Oldószer | Oldhatóság (szobahőmérsékleten) |
| etanol | >300 |
| polietilén-glikol 400 | 1 >40 |
| propilén-glikol | ( >40 |
| 1 (mg/ml) |
Amennyiben nem-vizes oldószert adagolunk az ember érrendszerébe, ezt az adagolás során rendszerint vizes oldószerrel, mint például fiziológiás sóoldattal hígítjuk, mivel a nem-vizes oldószer haemolysist okozna. Ennélfogva a feltalálók az alább 1-es és 2-es összetételű nem-vizes oldatokat (1 ml) 100 ml fiziológiás sóoldattal hígították és azt találták, hogy a nem-vizes oldat a hígítás során azonnal opálossá változik és a kevert elegyből finom, kristályos FK 506 anyag válik ki.
(1. keverék)
FK506 10 mg etanol 1 ml térfogatig kiegészítő mennyiség.
(2. keverék)
FK 506 10 mg propilén-glikol 1 ml térfogatig kiegészítő mennyiség
A fenti eredmények alapján a feltalálók megvizsgálták, hogy milyen hatást eredményez a nem-vizes oldószer és a r’’ületaktív anyag együttes alkalmazása.
3. keverék kísérleti oldatát (1 ml) állították elő, amely FK 506 anyagot, felületaktív anyagot és nem-vizes oldószert tartalmazott. Ezt az elegyet 100 ml fiziológiás sóoldattal hígították és azt tapasztalták, hogy a keverék továbbra is tiszta oldat marad.
(3. keverék)
FK506 10 mg
HCO-60 100 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség.
Ezt követően számos tiszta oldatot képező keveréket állítottak elő a FK 506 anyag koncentrációját a felületaktív anyag fajtáját és koncentrációját változtatva és megvizsgálták, hogy milyen mértékben változik az oldat tisztasága és kristálykiválás tapasztalható-e különféle mértékű hígítás mellett. Az eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
IV. TÁBLÁZAT
| FK 506 koncentráció 1 mg/ml) | Fiziológiás sóoldattal végzett hígítás foka (xszoros) | Eltolt idó, amíg az oldat opálossá válik az FK 506 kristályosodás miatt (nap) | ||||||
| Alkalmazott felületaktív anyag típusa/az etalon aránya a felületaktív anyagra vonatkoztatva | ||||||||
| HCO-60 | Cremophoi^EL | HCO-40 | ||||||
| 35/65 | 60/40 | 80/20 | 35/65 | 80/20 | 40/60 | 80/20 | ||
| 5 | 2 | >7 | >7 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 |
| 100 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | >7 | |
| 10 | 2 | >7 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 |
| 100 | >7 | 27 | >7 | 27 | 27 | 27 | 27 | |
| 25 | 2 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | >7 |
| 100 | 27 | >1 | 27 | 27 | 21 | 27 | 21 | |
| 50 | 2 | 27 | 27 | 27 | 27 | >1 | 27 | 21 |
Cremopher^EI: márkanév. BASF terméke (polioxi-etilén Castor olaj 35)
A IV. táblázatban bemutatott eredményekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyület tiszta gyógyszerészeti oldatát állíthatjuk elő, amelyben fiziológiás sóoldat segítségével végzett hígítás során nem történik (I) általános képletű vegyület kiválás úgy, hogy szabályozzuk az (I) általános képletű vegyület, a felületaktív anyag és a nem-vizes oldószer alkalmazott arányát az alkalmazott felületaktív aiyag minőségétől 55 függően, azzal a feltétellel, hogy az (I) általános képletű vegyület koncentrációja kevesebb, mint 50 mg/ml. Végül megvizsgálták, hogy az FK 506 anyag milyen mennyisége marad a nem-vizes oldószerben tárolás során abban az esetben, ha ez az oldószer FK 506 és felületaktív anyagot tartalmaz. A vizsgált oldatban az
HU 211 502 A9
FK 506 koncentrációját 5 mg/ml értékre állították be, és összehasonlítás céljára csak FK 506 anyagot tartalmazó nem-vizes oldatot is készítettek. A kísérletek eredményeit az V. táblázatban mutatjuk be.
V. TÁBLÁZAT
| Tárolási körűiményék | Maradó FK 506 (%) (keverék) | |
| FK 506 | 5 mg | |
| HCO-60 | 400 mg | |
| etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség | ||
| Kezdeti | 100 | |
| 80‘C | 1 nap | 95,2 |
| 3 nap | 90,4 | |
| 5 na | 86,4 | |
| 10 nap | 78,6 | |
| 17 nap | 68,0 | |
| 60eC | 5 nap | 96,4 |
| 10 nap | 95,1 | |
| 17 nap | 92,4 | |
| 1 hónap | 88,0 | |
| 40C | 1 hónap | 96,7 |
| 3 hónap | 96,6 | |
| 18 hónap | 84,6 |
Az V. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy legelőnyösebben alkalmazható a tárolás stabilitási jellemzői alapján a HCO-60 felületaktív anyag.
A kísérletek eredményeiből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyület, mint például az FK 506 vegyület oldhatósága vízben viszonylag alacsony és ez nem javítható felületaktív anyag alkalmazásával, valamint a tárolás stabilitása különösen szobahőmérsékleten viszonylag rossz, és várhatóan csak fagyasztott állapotban tárolható stabilan az oldat hosszabb időtartamon keresztül.
Ugyanakkor azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyület jól oldódik nem-vizes oldószerben. Azonban, amennyiben ezt az oldatot Fiziológiás sóoldattal hígítjuk abból a célból, hogy a nem-vizes oldószer haemolisis kiváltó hatását csökkentsük az (I) általános képletű vegyület kicsapódása történik az oldatból. A csapadékképződés alkalmatlanná teszi a készítmény kiinikailag történő felhasználását.
Amennyiben egyidőben nem-vizes oldószert és felületaktív anyagot alkalmazunk megállapítható, hogy az (1) általános képletű anyag jól oldható és hosszú időn történő tárolása nem lép fel kicsapódási probléma, valamint nem képződik csapadék, amennyiben ezt az oldatot fiziológiás sóoldattal hígítjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható nemvizes oldószer köre nem limitált, és bármely nem-vizes oldószer alkalmazható, amely hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet képes feloldani, és klinikai alkalmazásban elfogadható. A nem-vizes oldószert önmagában vagy keverék formájában alkalmazhatjuk. Alkalmazható nem-vizes oldószerek például az etanol, a propilén-glikol, a glicerin, a polietilén-glikol (például PEG 400, PEG 300, PEG 200) vagy az oldhatóság és viszkozitás Figyelembevételével ezek keveréke, és legelőnyösebben alkalmazható oldószer az etanol. Az alkalmazható felületaktív anyag például a hosszú időn át történő stabil tárolást Figyelembe véve ricinusolaj felületaktív anyag, előnyösebben a HCO (polioxi-etilén-keményített olaj), valamint legelőnyösebben a HCO-60, HCO-50 és hasonló lehet.
A fenti felületaktív anyagokon kívül más felületaktív anyagok, mint például polioxi-etilén-szorbitán zsírsavészter-származék (például Polysorbate 80 stb), glicerin zsírsavészter-származékok (például glicerin monokaprilát, stb.), polietilén-glikol zsírsavészter-származékok (például polioxi-etilén 40 monosztearát stb.), és hasonlók is alklamazhatók.
Az (I) általános képletű vegyület koncentrációját a nem-vizes oldószer fajtájának és koncentrációjának, a felületaktív anyag fajtájának és koncentrációjának, ezek alkalmazott arányának, a Fiziológiás sóoldattal való hígítás utáni stabilitásnak és a tárolási stabilitásnak figyelembevételével állapíthatjuk meg. Alkalmas így meghatározott koncentráció általában a 0,1-50 mg/ml, előnyösebben az 1-20 mg/ml koncentráció.
Az alkalmazott felületaktív anyag mennyiségére vonatkoztatva megjegyzendő, hogy ez kevesebb, mint a becsült számított érték. Az I. táblázatban bemutatott kísérleti eredmények alapján számítva kb. 150 mg felületaktív anyagra van szükség ahhoz, hogy telített vizes oldatot nyerjünk, amely 1 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Azonban a találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületet nem-vizes oldószer-felületaktív anyag-víz kevert oldatában oldjuk és így stabil túltelített állapotot hozunk létre, ennélfogva a felületaktív anyag szükséges mennyisége kisebb, mint a számított érték. A specifikus hatás, azaz a túltelített oldatból való lassú kristálykiválási sebesség az (I) általános képletű vegyület jellemzőiből következik. Az alkalmazott felületaktív anyag-mennyiség az (1) általános képletű vegyület-mennyiségre vonatkoztatva 1-100 mg/1 mg, legelőnyösebben 3060 mg/1 mg, legelőnyösebben 30-60 mg/1 mg, amely alkalmas arra, hogy megakadályozza a klinikai alkalmazás során végzett btzttás alatt a csapadékkiválást.
A találmány szét int; (járással előállított gyógyszerészeti alak továbbá kí- -int esetben más adalékaanyagokat, mint például stahilizálószereket, fájdalomcsillapító szereket és hasonlókat is tartalmazhat.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat hosszú tárolás során stabil, és hígítás során nem történik kristálykiválás. Ennélfogva alkalmas különféle gyógyszerészeti formált alakban, mint például intravénás injekció, szemcseppentő oldat, orrcseppentó oldat, bél-injekció, perkután-kenet, helyi permetező oldat, orális adagolásé forma (például szirup) és hasonló formában történő alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
HU 211 502 A9
Példa
1. keverék
FK5O6 10 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
A fenti alkotóelemeket tartalmazó oldatot a FK 506 és HCO-60 anyagot etanolban szokásos eljárással történő oldásával állítjuk elő.
Az 1. keverékhez hasonlóan az alábbi oldatokat állítjuk elő:
2. keverék
FK 506 5 mg
HCO-40 200 mg
PEG 400 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
3. keverék
FK506 2 mg poliszorbát 80 50 mg propilén-glikol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség.
4. keverék
FK 506 2 mg poliszorbát 80 10 mg glicerin 0,5 ml etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
5. keverék
FK 506 2 mg
HCO-60 20 mg propilén-glikol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
6. keverék
FK 506 1 mg polioxi-etilén (40) monosztearát 20 mg propilén-glikol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
7. keverék
FK 506 10 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
8. keverék
FK 506 5 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatú kiegészítő mennyiség
9. keverék
FK 506 25 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
10. keverék FK506 HCO-60 mg 10 mg glicerin 0,5 ml etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmazó nem-vizes gyógy5 szerészeti oldat hosszú időn keresztül történő tárolás során stabil, és nem történik csapadékkiválás, amennyiben ezt fiziológiás sóoldattal, injekcióra alkalmas glükóz oldattal, vízzel, gyümölcslével, tejjel vagy hasonló anyagokkal hígítjuk klinikai alkalmazás céljára. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat különféle gyógyszerészeti formákban alkalmazható, mint például intravénás injekció, orális adagolású formált alak és hasonlók előállítására alkalmas, és így lehető15 vé teszi az (I) általános képletű vegyület klinikai alkalmazását olyan esetekben, amikor ennek immunoszupresszív hatását kívánatos kifejezni. Λ találmány szerinti nem-vizes gyógyszerészeti oldat legelőnyösebb gyógyszerészeti formája az intravénás in20 jekció előállítása, amelyet fiziológiás sóoldattal történő hígítással végzünk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerészeti oldat, amely FK 506 jelzésű vegyületet, polioxietilén-hidrogénezett ricinusolajat és gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószert, mint etanolt, propilénglikolt, glicerint vagy polietilén30 glikolt tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldal, amelyben az FK 506 vegyület és a gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív szer tömegaránya 1:1-1:100.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldat, 35 amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószer propilénglikol.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldat, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható nem vizes oldószer glicerin.40
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldat, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószer polietiléngl ikol.
- 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldat, amelyben amelyben a polioxietilén-hidrogénezett rici45 nusolaj polietilén-hidrogénezett „Castor Oil 60”.
- 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti oldal, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószer etanol.
- 8. Eljárás gyógyszerészeti oldat előállítására, azzal 50 jellemezve, hogy FK 506 vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív szert - amely polioxietilén-hidrogénezetl ricinusolajat tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható nemvizes oldószerben, mint etanolban, propilénglikolban, glicerinben vagy polieli55 lénglikolban - egymással összekeverünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5111090 | 1990-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211502A9 true HU211502A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=12877668
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91681A HU209436B (en) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides |
| HU95P/P00341P HU211502A9 (en) | 1990-03-01 | 1995-06-22 | Pharmaceutical solution containing fk-506 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91681A HU209436B (en) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0444659B1 (hu) |
| JP (1) | JP2522121B2 (hu) |
| KR (1) | KR0177158B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028961C (hu) |
| AT (1) | ATE143598T1 (hu) |
| AU (1) | AU642707B2 (hu) |
| CA (1) | CA2037408C (hu) |
| DE (1) | DE69122418T2 (hu) |
| DK (1) | DK0444659T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093650T3 (hu) |
| GR (1) | GR3021777T3 (hu) |
| HK (1) | HK62797A (hu) |
| HU (2) | HU209436B (hu) |
| IE (1) | IE75221B1 (hu) |
| MX (1) | MX9203032A (hu) |
| PT (1) | PT96916B (hu) |
| RU (1) | RU2028142C1 (hu) |
| SG (1) | SG47986A1 (hu) |
| UA (1) | UA51608C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA911502B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| ES2148224T3 (es) * | 1992-03-30 | 2000-10-16 | American Home Prod | Formulacion de rapamicina para inyecciones intravenosas. |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| US5616588A (en) * | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5536729A (en) * | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US5516770A (en) * | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| IL111004A (en) * | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
| TW426516B (en) * | 1996-12-06 | 2001-03-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds |
| PL1663216T3 (pl) | 2003-08-29 | 2012-03-30 | Veloxis Pharmaceuticals As | Kompozycje o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające takrolimus |
| CN1859909B (zh) | 2003-08-29 | 2011-04-06 | 生命周期药物公司 | 含有他克莫司的固态分散体 |
| CN1765365B (zh) * | 2004-09-29 | 2012-01-25 | 天马药业(集团)股份有限公司 | 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊 |
| KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
| FR2879932B1 (fr) * | 2004-12-27 | 2007-03-23 | Aventis Pharma Sa | Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine |
| DK2167033T3 (en) | 2007-05-30 | 2017-08-14 | Veloxis Pharmaceuticals As | Once daily oral dosage form comprising tacrolism |
| CL2008000374A1 (es) | 2008-02-05 | 2008-04-04 | Igloo Zone Chile S A | Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve |
| CN101869547B (zh) * | 2009-04-24 | 2012-02-22 | 张娜 | 一种他克莫司注射制剂 |
| WO2011100975A2 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Lifecycle Pharma A/S | Stabilized tacrolimus composition |
| CN117177749A (zh) | 2021-03-03 | 2023-12-05 | 萨那生物科技公司 | 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物 |
| CN115463097B (zh) * | 2021-06-11 | 2024-04-19 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430455D0 (en) * | 1984-12-03 | 1985-01-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr-900506 substance |
| GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
| CH677448A5 (hu) * | 1987-11-09 | 1991-05-31 | Sandoz Ag | |
| EP0350164A3 (en) * | 1988-06-13 | 1991-07-24 | Beecham Group Plc | Amphotericin derivatives |
-
1991
- 1991-02-27 KR KR1019910003135A patent/KR0177158B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-28 UA UA4894873A patent/UA51608C2/uk unknown
- 1991-02-28 SG SG1996005940A patent/SG47986A1/en unknown
- 1991-02-28 RU SU4894873/14A patent/RU2028142C1/ru active
- 1991-02-28 PT PT96916A patent/PT96916B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-28 IE IE67991A patent/IE75221B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-28 CN CN91101777A patent/CN1028961C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-28 DE DE69122418T patent/DE69122418T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-28 ES ES91102996T patent/ES2093650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-28 DK DK91102996.5T patent/DK0444659T3/da active
- 1991-02-28 AU AU71949/91A patent/AU642707B2/en not_active Expired
- 1991-02-28 EP EP91102996A patent/EP0444659B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-28 ZA ZA911502A patent/ZA911502B/xx unknown
- 1991-02-28 AT AT91102996T patent/ATE143598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-28 HU HU91681A patent/HU209436B/hu unknown
- 1991-03-01 JP JP3061146A patent/JP2522121B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 CA CA002037408A patent/CA2037408C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-19 MX MX9203032A patent/MX9203032A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00341P patent/HU211502A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-27 GR GR960403169T patent/GR3021777T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62797A patent/HK62797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0444659A3 (en) | 1991-12-18 |
| KR0177158B1 (ko) | 1999-03-20 |
| UA51608C2 (uk) | 2002-12-16 |
| SG47986A1 (en) | 1998-04-17 |
| AU642707B2 (en) | 1993-10-28 |
| IE75221B1 (en) | 1997-08-27 |
| GR3021777T3 (en) | 1997-02-28 |
| HU209436B (en) | 1994-06-28 |
| PT96916A (pt) | 1991-11-29 |
| ES2093650T3 (es) | 1997-01-01 |
| JP2522121B2 (ja) | 1996-08-07 |
| DK0444659T3 (da) | 1996-11-18 |
| HK62797A (en) | 1997-05-16 |
| CA2037408C (en) | 2002-12-17 |
| IE910679A1 (en) | 1991-09-11 |
| CN1055110A (zh) | 1991-10-09 |
| CA2037408A1 (en) | 1991-09-02 |
| HUT57043A (en) | 1991-11-28 |
| MX9203032A (es) | 1992-07-31 |
| HU910681D0 (en) | 1991-09-30 |
| PT96916B (pt) | 1998-07-31 |
| JPH04211012A (ja) | 1992-08-03 |
| ZA911502B (en) | 1991-12-24 |
| RU2028142C1 (ru) | 1995-02-09 |
| DE69122418T2 (de) | 1997-03-06 |
| CN1028961C (zh) | 1995-06-21 |
| AU7194991A (en) | 1991-10-31 |
| ATE143598T1 (de) | 1996-10-15 |
| DE69122418D1 (de) | 1996-11-07 |
| EP0444659A2 (en) | 1991-09-04 |
| KR910016336A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0444659B1 (en) | 1996-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211502A9 (en) | Pharmaceutical solution containing fk-506 | |
| US5514686A (en) | Use of macrolide compounds for eye diseases | |
| KR100354607B1 (ko) | 로션제 | |
| RU2344821C2 (ru) | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина | |
| US5260301A (en) | Pharmaceutical solution containing FK-506 | |
| HU211841A9 (en) | Rapamycin formulation for intravenous injection | |
| HU219477B (hu) | Rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítmények intravénás injekciós adagoláshoz és eljárás előállításukra | |
| JP2008519828A (ja) | タクロリムスの注射 | |
| HU219236B (en) | Pharmaceutical compositions containing rapamycin suitable for i.v. administration and process for the preparation thereof | |
| WO1991019495A1 (en) | Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease | |
| JP2002519378A (ja) | 疼痛の治療剤または予防剤を製造するためのｆｋ５０６およびその類縁体の使用 | |
| IE66592B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tricyclic compounds | |
| JP3038920B2 (ja) | 脳虚血治療のためのマクロライドの用途 | |
| GB2279006A (en) | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
| JPH0449232A (ja) | 懸濁用組成物または懸濁液並びにそれらの製造法 | |
| WO1998022107A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation | |
| US5643901A (en) | Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura | |
| KR20100029758A (ko) | 수성 약학 제재 | |
| JPH06183970A (ja) | 医薬用組成物 | |
| JPH06157307A (ja) | 溶液製剤 | |
| US20040220204A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases | |
| JPH04221312A (ja) | 水溶液製剤 |