JPH04211012A - 溶液製剤 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
有するものとして知られる後記一般式(I)で示される
化合物の溶液製剤に関するものであり、詳細には非水溶
媒中での保存安定性が良好であると共に、使用に際して
生理食塩液、ブドウ糖注射液、水、ジュース等で希釈し
たときに結晶等の析出を生じず、従って静脈注射もしく
は経口投与を始めとする種々の投与形態に適合すること
のできる医薬用溶液製剤に関するものである。 [0002]
「R5およびR6Jの隣接するそれぞれの対は、各々
独立して、 a) 2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、
b)結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しているが、それに加え、R2はアルキル基であって
もよく、R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
たはR1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、Rhoは水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ
基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以
上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Xはオ
キソ基、 (水素原子、ヒドロキシ基の対)、 (水素
原子、水素原子の対)、または式−CH20−で表わさ
れる基を、Yはオキソ基、 (水素原子、ヒドロキシ基
の対)、(水素原子、水素原子の対)、または式=N−
NRIIR12もしくは−N−OR+3で表わされる基
を、R11およびR12は独立して水素原子、アルキル
基、アリール基、またはトシル基を、R13、R14、
R15、R16、R17、R]8、R19、R22およ
びR23は独立して水素原子またはアルキル基を、 R
20およびR2]は独立してオキソ基、または各々独立
して(R20,水素原子の対)、および(R2+、水素
原子の対)であってもよく、R20およびR21は独立
してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−
OCR20CR2CR20CR3で表わされる基、また
はR” は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにR
20およびR21は共になってエポキシド環中の酸素原
子を表わしていてもよく、nは1.2または3を表わす
。 [0004]上記の意味に加え、さらにY、 RIOお
よびR23はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環からなる
窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環
基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル
基、ヒドロキシ基、1以上のヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基およ
び式CH2S e (Ce Hs)で表わされる基から
選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい)で
示される化合物は免疫抑制作用を有する物質として公知
であり(特開昭61−148181号公報、ヨーロッパ
特許公開第0323042号参照)、臓器移植を始めと
する各種医療分野における利用が期待されている。 [0005]化合物(I)または医薬として許容される
その塩[以下「化合物(■)」の表現で代表する]を医
薬として利用するに当たっては、これを粉末形態、懸濁
形態、溶液形態のいずれかで製剤化することが必要とな
る。しかるに化合物(I)は溶液化することが困難であ
り、このことが例えば注射剤、経口用溶液剤、手術部位
への局所散布剤、眼科用溶剤等の如く溶液形態での製剤
化が要求される分野への適用に際して重大な隘路となっ
ていた。 [0006]
事情に着目してなされたものであって、化合物(I)の
溶液製剤の提供を目的とするものであり、更に詳しくは
、例えば静脈内投与で代表される安定な澄明水溶液形態
を必要とする分野に適用することのできる薬剤形態を形
成し得る様な溶液製剤の提供を目的とするものである。 [0007]
化合物(I)からなる活性成分および医薬として許容さ
れる界面活性剤を非水溶媒に溶解させたことを要旨とす
るものである。 [0008]まず一般式(I)において使用されている
各定義及びその具体例、並びにその好ましい実施態様を
以下詳細に説明する。 [0009]上記一般式(I)で使用されている記号の
説明並びに後記説明において使用される「低級」なる用
語は、特に指示しない限り、炭素原子数が1〜6個であ
ることを意味する。 [0010] rアルキル基」の好ましい例としては
、直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基が挙げられる。 [0011] rアルケニル基」の好ましい例として
は、1個の二重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニ
ル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル等の、低級アルケニル基が挙げられる。 [0012] rアリール基」の好ましい例としては
、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、
ナフチル等が挙げられる。 [0013] r保護されたヒドロキシ基」における
好適な保護基としては、たとえばメチルチオメチル、エ
チルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、
ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のよ
うな1−(低級アルキルチオ) (低級)アルキル基、
さらに好ましいものとしてC1〜C4アルキルチオメチ
ル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基;た
とえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ(低級)アルキルシリル、たとえ
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ(01〜C4)アルキルシリル基および01〜C4ア
ルキルジフエニルシリル基、最も好ましいものとして第
三級ブチルジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基;カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基;等が挙げられる。 [0014]脂肪族アシル基としては、たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カル
ボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボ
キシのような適当な置換基を1個以上有していてもよい
低級アルカノイル基、たとえばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロへブ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を1個以上有
していてもよいシクロ(低級)アルコキシ(低級)アル
カノイル基、カンファースルホニル基、たとえばカルボ
キシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ(低級)
アルキルカルバモイル基、またはたとえばトリメチルシ
リルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ力ルポニルプ
ロピル力ルバモイル、トリメチルシリルプロボキシカル
ポニルブチル力ルバモイル基等のトリ(低級)アルキル
シリル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ(低級)アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を1個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。 [0015]芳香族アシル基としては、たとえばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の
、ニトロのような適当な置換基を1個以上有していても
よいアロイル基、たとえばペンセンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホ
ニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンス
ルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼン
スルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を1個
以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げら
れる。 [0016]芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、2−トリフルオロメチル−2メ
トキシ−2−フェニルアセチル、2−エチル−2−トリ
フルオロメチル−2−フェニルアセチル、2−トリフル
オロメチル−2−プロポキシ−2−フェニルアセチル等
の、低級アルコキシおよびトリハロ(低級)アルキルの
ような適当な置換基を1個以上有していてもよいアル(
低級)アルカノイル基等が挙げられる。 [0017]上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいC1〜C4ア
ルカノイル基、シクロアルキル部分に(C+〜C4)ア
ルキルを2個有するシクロ(C5〜Ce)アルキルオキ
シ(C1〜C4)アルカノイル基、カンファースルホニ
ル基、カルボキシ(C+〜C4)アルキルカルバモイル
基、トリ(C1〜C4)アルキルシリル(C+〜C4)
アルコキシカルボニル(C+〜C4)アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を1個または2個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
C1〜C4アルコキシとトリハロ(C1〜C4)アルキ
ルを有するフェニル(C+〜C4)アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンセンスルホニ
ルおよび2−トリフルオロメチル−2−メトキシ−2−
フェニルアセチルが挙げられる。 [0018] r5員もしくは6員環からなる窒素原
子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の
好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル
基等が挙げられる。 [0019]化合物(I)の医薬として許容される塩と
しては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり
、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、たとえばトリエチルア
ミン塩、N−ベンジル−N−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。 [00201化合物(I)において、コンホーマーある
いは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体
および幾何異性体のような1対以上の立体異性体が存在
することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性
体もこの発明の範囲に包含される。 [0021]
、この発明における必須要件、即ち界面活性剤と非水溶
媒の混合系を採用するに至った理由、並びにそれに基づ
く作用効果を説明する。 [0022]化合物(I)を溶液製剤として提供し、且
つそれが人体に対して不都合なく提供され、化合物(I
)の治療上有効量を生体内へ吸収させていく為には、化
合物(I)を安定な溶液状態として存在せしめなければ
ならない。しかもこの発明が代表的に意図する様な静脈
注射用製剤にあっては完全に澄明な水溶液状態を長時間
に亘って維持し得るものでなくてはならない。 [0023] この様な立場からまず本発明者らは、化
合物(I)の水に対する溶解性を調べた。尚試験用化合
物としては、前記一般式(I)において R1、R2、R8、R23=水素 R7、R9−ヒドロキシ基 RIO−
アリール基 R14、R15、R16、R17、R18、R19、R
22=メチル基R20=R20、H(R20=メトキシ
基)R21−R21、H(R21−ヒドロキシ基)X、
Y=酸素 n=2R3、R
4=結合している炭素原子との間のもう一つの結合 R5、R6−結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 実線と点線により表わされる記号二重結合であり、且つ
遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免
疫抑制物質として期待されるものであり、以下の説明に
おいてはFK506と称す。 (0024]まずFK506の水に対する溶解性は非常
に悪く、常温下において3μg/mlであった。そこで
治療上有効な十分量を水に溶解させたいという趣旨から
、界面活性剤を併用することとした。第1表は界面活性
剤(以下単にSAAと略記することもある)としてヒマ
シ油系(7)HCO−10,HCO−40,HCO−6
0(商標2日光ケミカルズ社製)を選択し、温度及びS
AA濃度を変えてFK506の可溶化量を調べた。結果
は表1に示す通りであり、たとえばHCO−60(0,
5w/v%)の20℃における可溶化量0.035■か
ら計算すると、FK506の可溶化量を0.1mgにす
るためにはSAA濃度を1.43w/v%[化合物(■
)1■に対して約150■]としなければならないこと
になる。従って5■/mlのFK506水溶液を得よう
とすれば計算上のSAA濃度は87w/v%にもなり(
HCO−60,20w/v%、20℃に基づく計算の場
合)、側底実用に供し得ないものであると思われる。 [0025]
活性剤溶液を使用しなければならないことが分かったが
、更に念の為界面活性剤含有水溶液中でのFK506の
安定性を検討してみた。 [0026]表2は界面活性剤により可溶化したFK5
06水溶液中のFK506の残存率を示すものであり、
長期安定性は全く期待し得ないものであることが分かっ
た。 [0027]
、FK506を始めとする化合物(I)には適用不可で
あると判断し、次に非水溶媒にFK506を溶解させる
ことを検討することとした。 [0028]表3は各種非水溶媒に対するFK506の
溶解度を示すものであり、PEG (ポリエチレングリ
コール)400、エタノール、プロピレングリコールな
どには40■/m1以上の溶解度を示すことが分かった
。 [0029]
に際してはこれをそのまま人体に適用する訳にはいかず
、例えば生理食塩液などの水系溶媒で希釈してから人体
へ投与することが行なわれている。そこでこの発明にお
いても下記処方1,2からなる非水溶媒溶液1mlに生
理食塩液100m1を加えて希釈したところ直ちに白濁
を生じ、FK506の微結晶の析出が認められた。 [00301 偏力1) PK506 10■ エタノール 適量 全量 1ml 偏力2) PK506 10■ プロピレングリコール 適量 全量 1ml そこで次に非水溶媒に界面活性剤を併用することを検討
した。即ち下記処方3からなる界面活性剤を含有する非
水溶媒溶液1mlに生理食塩液100m1を加えて希釈
する実験を行なったところ、外観は澄明なままであり、
全く問題のないことが分かった。
を変えた種々の処方からなるFK506澄明溶液製剤を
作成し、更に生理食塩液による希釈倍数も種々変更して
希釈時の溶液性状の変化(結晶析出の有無)を調査した
。結果を表4に示す。 [0032]
あれば少なくとも界面活性剤の種類に応じて非水溶媒と
の配合比を適宜調整することにより、生理食塩液による
希釈に際しても実用上結晶析出を生じさせないで済まし
得る澄明溶液製剤を提供し得ることが明らかとなった。 [0033]最後に界面活性剤含有非水溶媒中における
FK506の残存率を調査した。尚調査に当たっては、
FK506の含有量が5mg/mlとなる様にFK50
6゜非水溶媒、界面活性剤を配合した。尚比較の為界面
活性剤を配合しないものについても実験を行った。結果
は表5に示す。 [0034]
0がもっとも良い成績を示すことがわかった。 [0035]上記各実験結果から判断される様に、FK
506を始めとする化合物(I)は水溶性が非常に低く
、界面活性剤を併用しても化合物(I)の水に対する溶
解度は余り向上せず、しかもその保存安定性、特に常温
下での保存安定性が非常に悪く、凍結保存においてよう
やく若干の安定性を示すに過ぎないものであった。 [0036]一方非水溶媒に対しては化合物(I)が良
好な溶解性を示すという成績を得たが、溶血性を示さな
い限度までこれを生理食塩液等で希釈すると結晶の析出
を生じ、実際の臨床には利用できないことが分かった。 そこで非水溶媒と界面活性剤を併用するというこの発明
の構成を採用したところ、化合物(I)の溶解性に優れ
ているだけでなく生理食塩液による希釈に際して結晶析
出を生じることがなく、また長期保存性においても問題
のないことが分かった。 [0037] この発明に使用される非水溶媒の種類は
格別限定されるものではなく、化合物(I)の有効景を
溶解し、臨床の場で使用しうる非水溶媒であれば、単独
でも2種以上を混合して用いてもどちらでもよいが、溶
解性、粘性等の観点から、特にエタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール(特
にPEG400.PEG300.PEG200)もしく
はそれらから選択された2種以上による混合液が好まし
く、特にエタノールが好ましい。 [0038]またこの発明に使用される界面活性剤とし
ては長期保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特
にHCO(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油)系が好ま
しく、最も好ましいものとしてHCO−60やHCO4
0が推奨されるが、これ以外にもポリソルベート80な
どのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導
体、グリセリンモノカプリレートなどのグリセリン脂肪
酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン40モノステア
レートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル誘
導体などであってもよい。 [0039]化合物(I)の濃度は非水溶媒と界面活性
剤の種類及び濃度、更には配合比率 等を考慮し、生理食塩液等による希釈時の安定性、貯蔵
・安定性等の総合的観点に基づいて定めるが、通常、0
゜1〜50■/m1程度が、そしてより好ましくは1〜
20■/m1程度が推奨される。 [00401次に界面活性剤の使用量であるが、使用時
には生理食塩液によって希釈し、界面活性剤水溶液とし
て使用するという観点からすると、計算上は表1に基づ
く説明において述べた様に化合物(I)1mgを飽和水
溶液とする為には約150■の界面活性剤を使用しなけ
ればならないはずであるのに対し、この発明では前記希
釈によって非水溶媒−界面活性剤混合水溶液状態で使用
されることとなり、この状態では化合物(I)が過飽和
状態で安定に溶解されることとなり、界面活性剤の使用
量は前記計算値よりも大幅に少なくなる。この様な特性
(過飽和溶液中からの結晶析出の緩徐性)はFK506
を始めとする化合物(I)に特有のものであり、種々検
討したところによれば、化合物(■)1■に対して1〜
100mg、より好ましくは30〜60■の界面活性剤
が共存すれば、通常の臨床応用に際して希釈時に結晶析
出を招くことがないことを確認した。 [00411さらにこの発明の溶液製剤は、必要に応じ
、安定剤、鎮痛剤等の適当な他の薬剤を含有していても
よい。 [0042] この発明は上記の様に保存安定性が良好
であると共に、臨床適用に際して生理食塩液で希釈した
ときの結晶析出が起こらず、生体への適用性に優れてい
るので、静脈注射剤、点眼剤、点鼻薬、腸内投与剤、経
皮投与剤、更には局所投与剤等として広範囲な適用方法
に対応することができ、必要ならばシロップ剤等の経口
投与剤として利用することもできる。 [0043]
処方例において、FK506と界面活性剤成分および非
水溶媒は常法に従って溶解混合した。 [0044] 処方例I PK506 10■ HCO−60400[ エタノール 適量 全量 1ml 処方例2 PK506 5■ HCO−40200■ PEG400 適量 全量 1ml 処方例3 FK506 2■ ポリソルベート80 50■ プロピレングリコール 適量 全量 1ml 処方例4 FK506 2■ ポリソルベート80 10■ グリセリン 0.5ml エタノール 適量 全量 1ml 処方例5 FK506 2mg HCO−6020■ プロピレングリコール 適量 全量 1ml 処方例6 FK506 1■ ポリオキシエチレン4020■ モノステアレート プロピレングリコール 適量 全量 1ml 処方例7 PK506 1■ HCO−60400■ エタノール 適量 全量 1ml 処方例8 FK506 5■ HCO−60400■ エタノール 適量 全量 1ml 処方例9 FK506 25■ HCO−60400■ エタノール 適量 全量 1ml 処方例10 PK506 2■ HCO−601omg グリセリン 0.5ml エタノール 適量 全量 1ml [0045]
定性の良好な非水溶媒系溶液製剤として提供することが
可能となり、しかもこの製剤は臨床適用に際して生理食
塩液、ブドウ糖注射液あるいは水、ジュース、ミルク等
で希釈しても結晶析出といった不都合を招くことがない
。従って静脈投与及び経口投与を始めとして広範囲な薬
剤投与形態に対応することが可能となり、免疫抑制剤と
して有用なFK506を代表とする化合物(I)の医薬
としての利用に大きく貢献し得ることとなった。
Claims (1)
- 【請求項1】 下記一般式(I) 【化1】 (式中、「R1およびR2J、「R3およびR4J、「
R5およびR6Jの隣接するそれぞれの対は、各々独立
して、 a) 2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、
b)結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しているが、それに加え、R2はアルキル基であって
もよく、R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
たはR1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、R10は水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ
基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以
上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Xはオ
キソ基、 (水素原子、ヒドロキシ基の対)、 (水素
原子、水素原子の対)、または式−CH20−で表わさ
れる基を、Yはオキソ基、 (水素原子、ヒドロキシ基
の対)、(水素原子、水素原子の対)、または式=N−
NR”R12もしくは=N−OR+3で表わされる基を
、R11およびR]2は独立して水素原子、アルキル基
、アリール基、またはトシル基を、R13、R14、R
15、R16、R17、R18、R19、R22および
R23は独立して水素原子またはアルキル基を、 R2
0およびR21は独立してオキソ基、または各々独立し
て(R20,水素原子の対)、および(R2]、水素原
子の対)であってもよく、R20およびR21は独立し
てヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−O
CR20CR2CR20CR3で表わされる基、または
R21は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにR2
0およびR21は共になってエポキシド環中の酸素原子
を表わしていてもよく、nは1.2または3を表わす。 上記の意味に加え、さらにY、 RIOおよびR23は
それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もし
くは不飽和の5員もしくは6員環からなる窒素原子、硫
黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わして
いてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキ
シ基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ
ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2
S e (C6Hs)で表わされる基から選ばれる1以
上の基によって置換されていてもよい)で示される化合
物もしくは医薬として許容されるその塩、医薬として許
容される界面活性剤および医薬として許容される非水溶
媒とからなる溶液製剤。
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