JPH04211012A - 溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は優れた免疫抑制作用を
有するものとして知られる後記一般式（Ｉ）で示される
化合物の溶液製剤に関するものであり、詳細には非水溶
媒中での保存安定性が良好であると共に、使用に際して
生理食塩液、ブドウ糖注射液、水、ジュース等で希釈し
たときに結晶等の析出を生じず、従って静脈注射もしく
は経口投与を始めとする種々の投与形態に適合すること
のできる医薬用溶液製剤に関するものである。 ［０００２］

【従来の技術】下記一般式（Ｉ） ［０００３］

【化２】 （式中、「Ｒ１およびＲ２Ｊ、　「Ｒ３およびＲ４Ｊ、
　「Ｒ５およびＲ６Ｊの隣接するそれぞれの対は、各々
独立して、 ａ）　２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、
ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しているが、それに加え、Ｒ２はアルキル基であって
もよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
たはＲ１と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、Ｒｈｏは水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ
基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以
上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオ
キソ基、　（水素原子、ヒドロキシ基の対）、　（水素
原子、水素原子の対）、または式−ＣＨ２０−で表わさ
れる基を、Ｙはオキソ基、　（水素原子、ヒドロキシ基
の対）、（水素原子、水素原子の対）、または式＝Ｎ−
ＮＲＩＩＲ１２もしくは−Ｎ−ＯＲ＋３で表わされる基
を、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル
基、アリール基、またはトシル基を、Ｒ１３、Ｒ１４、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ］８、Ｒ１９、Ｒ２２およ
びＲ２３は独立して水素原子またはアルキル基を、　Ｒ
２０およびＲ２］は独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ２０，水素原子の対）、および（Ｒ２＋、水素
原子の対）であってもよく、Ｒ２０およびＲ２１は独立
してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−
ＯＣＲ２０ＣＲ２ＣＲ２０ＣＲ３で表わされる基、また
はＲ”　は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ
２０およびＲ２１は共になってエポキシド環中の酸素原
子を表わしていてもよく、ｎは１．２または３を表わす
。 ［０００４］上記の意味に加え、さらにＹ、　ＲＩＯお
よびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環
基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル
基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基およ
び式ＣＨ２Ｓ　ｅ　（Ｃｅ　Ｈｓ）で表わされる基から
選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で
示される化合物は免疫抑制作用を有する物質として公知
であり（特開昭６１−１４８１８１号公報、ヨーロッパ
特許公開第０３２３０４２号参照）、臓器移植を始めと
する各種医療分野における利用が期待されている。 ［０００５］化合物（Ｉ）または医薬として許容される
その塩［以下「化合物（■）」の表現で代表する］を医
薬として利用するに当たっては、これを粉末形態、懸濁
形態、溶液形態のいずれかで製剤化することが必要とな
る。しかるに化合物（Ｉ）は溶液化することが困難であ
り、このことが例えば注射剤、経口用溶液剤、手術部位
への局所散布剤、眼科用溶剤等の如く溶液形態での製剤
化が要求される分野への適用に際して重大な隘路となっ
ていた。 ［０００６］

【発明が解決しようとする課題】この発明は上記の様な
事情に着目してなされたものであって、化合物（Ｉ）の
溶液製剤の提供を目的とするものであり、更に詳しくは
、例えば静脈内投与で代表される安定な澄明水溶液形態
を必要とする分野に適用することのできる薬剤形態を形
成し得る様な溶液製剤の提供を目的とするものである。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】この発明の構成は、上記
化合物（Ｉ）からなる活性成分および医薬として許容さ
れる界面活性剤を非水溶媒に溶解させたことを要旨とす
るものである。 ［０００８］まず一般式（Ｉ）において使用されている
各定義及びその具体例、並びにその好ましい実施態様を
以下詳細に説明する。 ［０００９］上記一般式（Ｉ）で使用されている記号の
説明並びに後記説明において使用される「低級」なる用
語は、特に指示しない限り、炭素原子数が１〜６個であ
ることを意味する。 ［００１０］　　ｒアルキル基」の好ましい例としては
、直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基が挙げられる。 ［００１１］　　ｒアルケニル基」の好ましい例として
は、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニ
ル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル等の、低級アルケニル基が挙げられる。 ［００１２］　　ｒアリール基」の好ましい例としては
、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、
ナフチル等が挙げられる。 ［００１３］　　ｒ保護されたヒドロキシ基」における
好適な保護基としては、たとえばメチルチオメチル、エ
チルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチ
オメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、
ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のよ
うな１−（低級アルキルチオ）　（低級）アルキル基、
さらに好ましいものとしてＣ１〜Ｃ４アルキルチオメチ
ル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；た
とえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、たとえ
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（０１〜Ｃ４）アルキルシリル基および０１〜Ｃ４ア
ルキルジフエニルシリル基、最も好ましいものとして第
三級ブチルジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基；等が挙げられる。 ［００１４］脂肪族アシル基としては、たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カル
ボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボ
キシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい
低級アルカノイル基、たとえばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロへブ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、たとえばカルボ
キシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、またはたとえばトリメチルシ
リルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシ力ルポニルプ
ロピル力ルバモイル、トリメチルシリルプロボキシカル
ポニルブチル力ルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。 ［００１５］芳香族アシル基としては、たとえばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の
、ニトロのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアロイル基、たとえばペンセンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホ
ニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンス
ルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼン
スルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個
以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げら
れる。 ［００１６］芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２メ
トキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリ
フルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフル
オロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等
の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルの
ような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（
低級）アルカノイル基等が挙げられる。 ［００１７］上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ４ア
ルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ＋〜Ｃ４）ア
ルキルを２個有するシクロ（Ｃ５〜Ｃｅ）アルキルオキ
シ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基、カンファースルホニ
ル基、カルボキシ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ＋〜Ｃ４）
アルコキシカルボニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシとトリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンセンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。 ［００１８］　　ｒ５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の
好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル
基等が挙げられる。 ［００１９］化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩と
しては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり
、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、たとえばトリエチルア
ミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン
塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。 ［００２０１化合物（Ｉ）において、コンホーマーある
いは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体
および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在
することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性
体もこの発明の範囲に包含される。 ［００２１］

【作用】次にこの発明の完成に至る研究経緯に触れつつ
、この発明における必須要件、即ち界面活性剤と非水溶
媒の混合系を採用するに至った理由、並びにそれに基づ
く作用効果を説明する。 ［００２２］化合物（Ｉ）を溶液製剤として提供し、且
つそれが人体に対して不都合なく提供され、化合物（Ｉ
）の治療上有効量を生体内へ吸収させていく為には、化
合物（Ｉ）を安定な溶液状態として存在せしめなければ
ならない。しかもこの発明が代表的に意図する様な静脈
注射用製剤にあっては完全に澄明な水溶液状態を長時間
に亘って維持し得るものでなくてはならない。 ［００２３］　この様な立場からまず本発明者らは、化
合物（Ｉ）の水に対する溶解性を調べた。尚試験用化合
物としては、前記一般式（Ｉ）において Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ２３＝水素 Ｒ７、Ｒ９−ヒドロキシ基　　　　　　　　　ＲＩＯ−
アリール基 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ
２２＝メチル基Ｒ２０＝Ｒ２０、Ｈ（Ｒ２０＝メトキシ
基）Ｒ２１−Ｒ２１、Ｈ（Ｒ２１−ヒドロキシ基）Ｘ、
Ｙ＝酸素　　　　　　　　　　　　　　ｎ＝２Ｒ３、Ｒ
４＝結合している炭素原子との間のもう一つの結合 Ｒ５、Ｒ６−結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 実線と点線により表わされる記号二重結合であり、且つ
遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免
疫抑制物質として期待されるものであり、以下の説明に
おいてはＦＫ５０６と称す。 （００２４］まずＦＫ５０６の水に対する溶解性は非常
に悪く、常温下において３μｇ／ｍｌであった。そこで
治療上有効な十分量を水に溶解させたいという趣旨から
、界面活性剤を併用することとした。第１表は界面活性
剤（以下単にＳＡＡと略記することもある）としてヒマ
シ油系（７）ＨＣＯ−１０，ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６
０（商標２日光ケミカルズ社製）を選択し、温度及びＳ
ＡＡ濃度を変えてＦＫ５０６の可溶化量を調べた。結果
は表１に示す通りであり、たとえばＨＣＯ−６０（０，
５ｗ／ｖ％）の２０℃における可溶化量０．０３５■か
ら計算すると、ＦＫ５０６の可溶化量を０．１ｍｇにす
るためにはＳＡＡ濃度を１．４３ｗ／ｖ％［化合物（■
）１■に対して約１５０■］としなければならないこと
になる。従って５■／ｍｌのＦＫ５０６水溶液を得よう
とすれば計算上のＳＡＡ濃度は８７ｗ／ｖ％にもなり（
ＨＣＯ−６０，２０ｗ／ｖ％、２０℃に基づく計算の場
合）、側底実用に供し得ないものであると思われる。 ［００２５］

【表１】 上記実験により、水溶液とする場合は相当高濃度の界面
活性剤溶液を使用しなければならないことが分かったが
、更に念の為界面活性剤含有水溶液中でのＦＫ５０６の
安定性を検討してみた。 ［００２６］表２は界面活性剤により可溶化したＦＫ５
０６水溶液中のＦＫ５０６の残存率を示すものであり、
長期安定性は全く期待し得ないものであることが分かっ
た。 ［００２７］

【表２】 上記の結果から、界面活性剤による水への可溶化手段は
、ＦＫ５０６を始めとする化合物（Ｉ）には適用不可で
あると判断し、次に非水溶媒にＦＫ５０６を溶解させる
ことを検討することとした。 ［００２８］表３は各種非水溶媒に対するＦＫ５０６の
溶解度を示すものであり、ＰＥＧ　（ポリエチレングリ
コール）４００、エタノール、プロピレングリコールな
どには４０■／ｍ１以上の溶解度を示すことが分かった
。 ［００２９］

【表３】 しかしながら非水溶媒は溶血作用を示すので実際の臨床
に際してはこれをそのまま人体に適用する訳にはいかず
、例えば生理食塩液などの水系溶媒で希釈してから人体
へ投与することが行なわれている。そこでこの発明にお
いても下記処方１，２からなる非水溶媒溶液１ｍｌに生
理食塩液１００ｍ１を加えて希釈したところ直ちに白濁
を生じ、ＦＫ５０６の微結晶の析出が認められた。 ［００３０１ 偏力１） ＰＫ５０６　　　　　　　１０■ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　　１ｍｌ 偏力２） ＰＫ５０６　　　　　　　１０■ プロピレングリコール　　　適量 全量　　　　　　　１ｍｌ そこで次に非水溶媒に界面活性剤を併用することを検討
した。即ち下記処方３からなる界面活性剤を含有する非
水溶媒溶液１ｍｌに生理食塩液１００ｍ１を加えて希釈
する実験を行なったところ、外観は澄明なままであり、
全く問題のないことが分かった。

【００３１】 処方３） ＦＫ５０６　　　　　　　１０ｍｇ ＨＣＯ−６０１００■ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　　１ｍｌ そこで更に主薬濃度、並びに界面活性剤の種類及び濃度
を変えた種々の処方からなるＦＫ５０６澄明溶液製剤を
作成し、更に生理食塩液による希釈倍数も種々変更して
希釈時の溶液性状の変化（結晶析出の有無）を調査した
。結果を表４に示す。 ［００３２］

【表４】 表４に示す如く主薬濃度が５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲で
あれば少なくとも界面活性剤の種類に応じて非水溶媒と
の配合比を適宜調整することにより、生理食塩液による
希釈に際しても実用上結晶析出を生じさせないで済まし
得る澄明溶液製剤を提供し得ることが明らかとなった。 ［００３３］最後に界面活性剤含有非水溶媒中における
ＦＫ５０６の残存率を調査した。尚調査に当たっては、
ＦＫ５０６の含有量が５ｍｇ／ｍｌとなる様にＦＫ５０
６゜非水溶媒、界面活性剤を配合した。尚比較の為界面
活性剤を配合しないものについても実験を行った。結果
は表５に示す。 ［００３４］

【表５】 表５から判断すれば保存安定性に関する限りＨＣＯ−６
０がもっとも良い成績を示すことがわかった。 ［００３５］上記各実験結果から判断される様に、ＦＫ
５０６を始めとする化合物（Ｉ）は水溶性が非常に低く
、界面活性剤を併用しても化合物（Ｉ）の水に対する溶
解度は余り向上せず、しかもその保存安定性、特に常温
下での保存安定性が非常に悪く、凍結保存においてよう
やく若干の安定性を示すに過ぎないものであった。 ［００３６］一方非水溶媒に対しては化合物（Ｉ）が良
好な溶解性を示すという成績を得たが、溶血性を示さな
い限度までこれを生理食塩液等で希釈すると結晶の析出
を生じ、実際の臨床には利用できないことが分かった。 そこで非水溶媒と界面活性剤を併用するというこの発明
の構成を採用したところ、化合物（Ｉ）の溶解性に優れ
ているだけでなく生理食塩液による希釈に際して結晶析
出を生じることがなく、また長期保存性においても問題
のないことが分かった。 ［００３７］　この発明に使用される非水溶媒の種類は
格別限定されるものではなく、化合物（Ｉ）の有効景を
溶解し、臨床の場で使用しうる非水溶媒であれば、単独
でも２種以上を混合して用いてもどちらでもよいが、溶
解性、粘性等の観点から、特にエタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（特
にＰＥＧ４００．ＰＥＧ３００．ＰＥＧ２００）もしく
はそれらから選択された２種以上による混合液が好まし
く、特にエタノールが好ましい。 ［００３８］またこの発明に使用される界面活性剤とし
ては長期保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特
にＨＣＯ（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ま
しく、最も好ましいものとしてＨＣＯ−６０やＨＣＯ４
０が推奨されるが、これ以外にもポリソルベート８０な
どのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導
体、グリセリンモノカプリレートなどのグリセリン脂肪
酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン４０モノステア
レートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル誘
導体などであってもよい。 ［００３９］化合物（Ｉ）の濃度は非水溶媒と界面活性
剤の種類及び濃度、更には配合比率 等を考慮し、生理食塩液等による希釈時の安定性、貯蔵
・安定性等の総合的観点に基づいて定めるが、通常、０
゜１〜５０■／ｍ１程度が、そしてより好ましくは１〜
２０■／ｍ１程度が推奨される。 ［００４０１次に界面活性剤の使用量であるが、使用時
には生理食塩液によって希釈し、界面活性剤水溶液とし
て使用するという観点からすると、計算上は表１に基づ
く説明において述べた様に化合物（Ｉ）１ｍｇを飽和水
溶液とする為には約１５０■の界面活性剤を使用しなけ
ればならないはずであるのに対し、この発明では前記希
釈によって非水溶媒−界面活性剤混合水溶液状態で使用
されることとなり、この状態では化合物（Ｉ）が過飽和
状態で安定に溶解されることとなり、界面活性剤の使用
量は前記計算値よりも大幅に少なくなる。この様な特性
（過飽和溶液中からの結晶析出の緩徐性）はＦＫ５０６
を始めとする化合物（Ｉ）に特有のものであり、種々検
討したところによれば、化合物（■）１■に対して１〜
１００ｍｇ、より好ましくは３０〜６０■の界面活性剤
が共存すれば、通常の臨床応用に際して希釈時に結晶析
出を招くことがないことを確認した。 ［００４１１さらにこの発明の溶液製剤は、必要に応じ
、安定剤、鎮痛剤等の適当な他の薬剤を含有していても
よい。 ［００４２］　この発明は上記の様に保存安定性が良好
であると共に、臨床適用に際して生理食塩液で希釈した
ときの結晶析出が起こらず、生体への適用性に優れてい
るので、静脈注射剤、点眼剤、点鼻薬、腸内投与剤、経
皮投与剤、更には局所投与剤等として広範囲な適用方法
に対応することができ、必要ならばシロップ剤等の経口
投与剤として利用することもできる。 ［００４３］

【実施例】この発明の実施例として処方例を挙げる。各
処方例において、ＦＫ５０６と界面活性剤成分および非
水溶媒は常法に従って溶解混合した。 ［００４４］ 処方例Ｉ ＰＫ５０６　　　　　　　１０■ ＨＣＯ−６０４００［ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例２ ＰＫ５０６　　　　　　　　５■ ＨＣＯ−４０２００■ ＰＥＧ４００　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例３ ＦＫ５０６　　　　　　　　２■ ポリソルベート８０　　５０■ プロピレングリコール　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例４ ＦＫ５０６　　　　　　　　２■ ポリソルベート８０　　１０■ グリセリン　　　　　　０．５ｍｌ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例５ ＦＫ５０６　　　　　　　　２ｍｇ ＨＣＯ−６０２０■ プロピレングリコール　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例６ ＦＫ５０６　　　　　　　　１■ ポリオキシエチレン４０２０■ モノステアレート プロピレングリコール　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例７ ＰＫ５０６　　　　　　　　１■ ＨＣＯ−６０４００■ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例８ ＦＫ５０６　　　　　　　　５■ ＨＣＯ−６０４００■ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例９ ＦＫ５０６　　　　　　　２５■ ＨＣＯ−６０４００■ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ 処方例１０ ＰＫ５０６　　　　　　　　２■ ＨＣＯ−６０１ｏｍｇ グリセリン　　　　　　　０．５ｍｌ エタノール　　　　　　　　適量 全量　　　　　　１ｍｌ ［００４５］

【発明の効果】この発明によって化合物（Ｉ）を保存安
定性の良好な非水溶媒系溶液製剤として提供することが
可能となり、しかもこの製剤は臨床適用に際して生理食
塩液、ブドウ糖注射液あるいは水、ジュース、ミルク等
で希釈しても結晶析出といった不都合を招くことがない
。従って静脈投与及び経口投与を始めとして広範囲な薬
剤投与形態に対応することが可能となり、免疫抑制剤と
して有用なＦＫ５０６を代表とする化合物（Ｉ）の医薬
としての利用に大きく貢献し得ることとなった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、「Ｒ１およびＲ２Ｊ、「Ｒ３およびＲ４Ｊ、「
   Ｒ５およびＲ６Ｊの隣接するそれぞれの対は、各々独立
   して、 ａ）　２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、
   ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
   成しているが、それに加え、Ｒ２はアルキル基であって
   もよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
   ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
   たはＲ１と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
   Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
   、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ
   基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以
   上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、ま
   たはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオ
   キソ基、　（水素原子、ヒドロキシ基の対）、　（水素
   原子、水素原子の対）、または式−ＣＨ２０−で表わさ
   れる基を、Ｙはオキソ基、　（水素原子、ヒドロキシ基
   の対）、（水素原子、水素原子の対）、または式＝Ｎ−
   ＮＲ”Ｒ１２もしくは＝Ｎ−ＯＲ＋３で表わされる基を
   、Ｒ１１およびＲ］２は独立して水素原子、アルキル基
   、アリール基、またはトシル基を、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ
   １５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２および
   Ｒ２３は独立して水素原子またはアルキル基を、　Ｒ２
   ０およびＲ２１は独立してオキソ基、または各々独立し
   て（Ｒ２０，水素原子の対）、および（Ｒ２］、水素原
   子の対）であってもよく、Ｒ２０およびＲ２１は独立し
   てヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−Ｏ
   ＣＲ２０ＣＲ２ＣＲ２０ＣＲ３で表わされる基、または
   Ｒ２１は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ２
   ０およびＲ２１は共になってエポキシド環中の酸素原子
   を表わしていてもよく、ｎは１．２または３を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、　ＲＩＯおよびＲ２３は
   それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もし
   くは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
   黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わして
   いてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキ
   シ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ
   ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２
   Ｓ　ｅ　（Ｃ６Ｈｓ）で表わされる基から選ばれる１以
   上の基によって置換されていてもよい）で示される化合
   物もしくは医薬として許容されるその塩、医薬として許
   容される界面活性剤および医薬として許容される非水溶
   媒とからなる溶液製剤。