UA51608C2 - Фармацевтичний розчин - Google Patents

Фармацевтичний розчин Download PDF

Info

Publication number
UA51608C2
UA51608C2 UA4894873A UA4894873A UA51608C2 UA 51608 C2 UA51608 C2 UA 51608C2 UA 4894873 A UA4894873 A UA 4894873A UA 4894873 A UA4894873 A UA 4894873A UA 51608 C2 UA51608 C2 UA 51608C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
solution
active agent
surfactant
solvent
Prior art date
Application number
UA4894873A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Сігєо Наканісі
Сигео Наканиси
Івао Яманака
Original Assignee
Фудзісава Фармасьютікал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзісава Фармасьютікал Ко., Лтд. filed Critical Фудзісава Фармасьютікал Ко., Лтд.
Publication of UA51608C2 publication Critical patent/UA51608C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Описано розчин фармацевтичного препарату, що містить сполуку загальної формули, наведеної нижче, яка має імуносупресивні властивості.

Description

Опис винаходу
Изобретение относится к фармацевтическому раствору, которьій может применяться в различньїх отраслях 2 медицинь; таких, как внутривенное вливаниє, оральное применениє, в жидких медицинских препаратах и т.п.
Соединение, используемое в настоящем изобретении, отвечает следующей общей формуле.
Ко
Во
Ко юю» 5; (сн; вк. У
ОО
Ш М «ов Кю о КЕ х Ву З о Кк
Во Кз
КІВ Кіа
КІ5 с
ОКіІ? ОКІв о где Кі, К»о, Ка и Коз - водород;
ЕК; и К» - гидроксил; с
Кіа, Кі; Кв, Кут, Кв, Ко, Ко - метил;
Ко - аллил; о
В2о-Ва?2о, Н(Ва29 - метокси); (Се)
Х и У- кислород; «-
Во1-Ва7, Н(Ва?! - гидроксил), п:г2; ІФ)
Кз, Ру и Кб, Ко образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которьім они присоединень,
Соединение формуль! и его фармацевтически применимая соль обладают заметной иммуноподавляющей, антимикробной и другой фармакологической активностями и, как известно, оно обладает ценньіми свойствами « при лечений и профилактике нежелательньїхх реакций на трансплантацию органов или тканей при заболеваниях, связанньїх с пересадкой тканей, различньїх автоиммунньїх заболеваниях и инфекционньїх заболеваниях ші с (Японская патентная публикация Корейи Мо 61-148181/1986 и Европейская патентная публикация Мо 0323042). м Рассматривается получение таких различньх форм медицинских препаратов, как порошок, суспензия, » фармацевтический раствор, содержащий соединение формульй и его фармацевтически применимую соль (далее в тексте используется термин "соединение". Однако достаточно трудно получить стабильньй фармацевтический раствор соединения, что создает трудности в применении соединения в клинических 1 условиях, где бьшваєт желательно располагать фармацевтическим раствором, например жидкостью для - орального применения, раствором для локального распределения, примочкой для закапьівания в глаза й т.п.
Цель настоящего изобретения состоит в получении указанного вьіше фармацевтического раствора в б» состояний прозрачного водного раствора, особенно желательном для внутривенньїх иньекций. о 50 Фармацевтический раствор настоящего изобретения включаєт в качестве активного ингредиента, указанное вьше соединение фармацевтически применимьїй поверхностно-активньй агент и неводньй растворитель. со Исходя из указанной вьше задачи, изучили растворимость соединения в воде. В качестве тестового соединения бьло вьібрано вещество в свободной форме, которое обладает иммуноподавляющей активностью и далее обозначено, как ЕК 506.
Растворимость ЕК 506 в воде при окружающей температуре составляет максимум Змкг/м/л. В соответствий с о зтим решено добавлять поверхностно-активньй агент с тем, чтобьі! повьісить растворимость ЕК 506 в виде до такого значения, когда будет растворяться клинически зффективное количество ЕК 506. В табл.1 указана де растворимость ЕК 506 при различньїх условиях, например, в зависимости от природьі и концентрации поверхностно-активного агента и температурь. В качестве поверхностно-активного агента для исследования 60 бл вьібран поверхностно-активньій агент на основе касторового масла, например, НСО-10, НСО-40, НСО-60 (торговне найменования компаний Никко Кзмикалс).
Из данньїх, представленньїх в табл.1, следует, что концентрацию поверхностно-активного агента следует регулировать на значений 1,43 мас.90б/об. (около 150мг поверхностно-активного агента на мг ЕК 506) с целью растворения 0,1 мг ЕК 506 в 1 мл водь, в расчете на полученньй результат, состоящий в том, что 0,035мг ЕК 65 506 растворяется в 1мл 0,5 мас. /06б. водного раствора НСО-60 при 2020. В соответствии с зтим желательно получать водньій раствор с концентрацией ЕК 506 бмг/мл, причем на оснований результата о растворений
НСОО-60 в количестве 20 мас.90/о6 при 20"С, концентрация поверхностно-активного агента устанавливаєется из значения до 87 мас.90/0б6. Такую переносимую вьісокую концентрацию поверхностно-активного агента в водном растворе не следует реализовать в клинической практике
В табл.2 указан процент оставшегося ЕК 506 в водном растворе, когда ЕК 506 растворяют в воде в присутствий большого количества поверхностно-активного агента На оснований данньїх таблиць! бьло установлено, что указанньй вьіше рецепт не обеспечивает стабильности в течение длительного хранения.
Из результатов проведенного зксперимента видно, что использование поверхностно-активного агента не дает положительного результата в отношений растворения соединения например, ЕК 506 в воде. 70 В табл.3 представленьі даннье по растворимости ЕК 506 в нескольких типах неводньїх растворителей, например, в РЕС (полизтиленгликоль) 400, зтаноле и пропиленгликоле.
Из рассмотрения полученньїх данньїх видно, что ЕК 506 растворяется в зкспериментальном растворителе с концентрацией более 40мг/мл.
При применений в мьішечном тракте человека неводньій растворитель обьічно разбавляют таким водньім /5 растворителем, как физиологический раствор, поскольку неводньій растворитель обладает гемолитическим действием. В связи с зтим, разбавляли зкспериментальньйй раствор путем использования неводного раствора (Імл), описанного в следующих рецептах 1 и 2 с физиологическим раствором (10Омл) и обнаружено, что неводньй раствор сразу становится мутньі!м, и в смешанной среде осаждаются мелкие кристалль! ЕК 506. (Рецепт 1):
ЕК 506 1Омг;
Зтанол До мл. (Рецепт 2): сч 29 ЕК ОБОЄ 1ОМГг, о
Пропиленгликоль До мл.
На оснований полученного результата изучали совместно применение неводного растворителя и поверхностно-активного агента. со
Зкспериментальньй раствор (1мл), составленньій по рецепту З, состоящий из ЕК 506, о поверхностно-активного агента и неводного растворителя разбавляли физиологическим раствором (100мл) с целью установления нейизменности прозрачного внешнего вида препарата. ісе) (Рецепт 3). «-
ЕК 506 2Омг, ІС нсО-60 10Омг;
Зтанол До мл.
Получили также некоторье препаратьї прозрачного раствора, меняя концентрацию ЕК 506, тип и « концентрацию поверхностно-активного агента и их испьітьівали на предмет изменения прозрачности раствора и Ше) с вьіделения кристаллов в условиях различной степени разбавления. й Прозрачньй фармацевтический раствор, которьій не вьізьівает осаждения соединения при разбавлений "» физиологическим раствором, может бьїть получен путем регулирования соотношения между соединением, поверхностно-активньмм агентом и неводньім растворителем в соответствий с типом поверхностно-активного 75 агента в условиях, когда концентрация соединения составляет величину менее 5Омг/мл. с Проведено испьітание, направленное на определение оставшегося количества ЕК 506 после хранения в неводном растворителе, содержащем как ЕК 506, так и поверхностно-активньїй агент. В испьтуемом растворе - концентрацию ЕК 506 устанавливали из значений бмг/мл и в целях сравнения готовили неводньїй раствор,
Ге») которьій содержал только ЕК 506. Полученнье зкспериментальньсе результать! представлень в табл.4.
Из результатов, представленньїх в табл.4 сделан вьшвод о том, что НСО-60 является наийболее о предпочтительнь!м поверхностно-активньм агентом с точки зрения стабильности при хранении. (Че Как следует из приведенньх вьше зкспериментов такое соединение, как ЕК 506 обладаєет плохой растворимостью в воде и она улучшается даже в присутствии поверхностно-активного агента, и стабильность при хранений особенно при окружающей температуре достаточно низка и лишь при замораживаний стабильность может сохраняться в течение длительного времени.
В то же время бьіло также установлено, что соединение хорошо растворимо в неводном растворителе. о Однако зтот растворитель вьізьівает осаждение соединения при разбавлении физиологическим раствором с ко целью уменьшения гемолизного действия неводного растворителя. Внешний вид осадка позволяет использовать зто в клинической практике. во При совместном использований неводного растворителя и поверхностно-активного агента установлено, что соединение хорошо растворимо и отсутствуют проблемь! после длительного хранения и кроме зтого не происходит какого-либо осаждения осадка во время разбавления физиологическим раствором.
Настоящее изобретение не ограничиваєт тип неводного растворителя и может использоваться любой неводной растворитель, если он способен растворять зффективное количество соединения и применим для 65 Клинического использования Может использоваться как индивидуальньй неводньй растворитель так и их смесь
Подходящими примерами таких растворителей могут служить зтанол, пропиленгликоль, глицерин полизтиленгликоль (например, РЕС 400, РЕС 300 РЕС 200 и т.п.) или их смесь исходя из соображений связанньїх с их растворимостью и вязкостью и т.д., причем найболее предпочтительньм растворителем является зтанол В качестве примеров поверхностно-активньїх агентов, обеспечивающих длительную стабильность при хранении, можно привести поверхностно-активнье агентьї на основе касторового масла, из которьїх наиболее предпочтительньм является НСО (поверхностно-активнье агентьь на основе полизтиленгликоля отвержденного масла, причем наийболее предпочтительньми веществами являются
НСО-60, НСО-40 и т.п. Помимо указанньїх вьіше поверхностно-активньїх агентов могут также использоваться сложнье зфирь! производньїх жирньїх кислот и полиоксизтилен сорбита (например, полисорбат 80 и т.п.), 7/0 бложнозфирнье производнье жирньх кислот и глицерина (например, монокаприлат глицерина и т.п.), сложнозфирнье производнье жирньїх кислот и полиоксизтиленгликоля (например, моностеарат полиоксизтилена 40 и т.п.) и другие соединения. Концентрацию соединения определяют, исходя из типа и концентрации неводного растворителя и поверхностно-активного агента, их соотношения, стабильности после разбавления физиологическим раствором и стабильности при хранении. Подходящий интервал, определенньй у/5 таким образом концентрации, обьічно составляет 0,1 - 5ХОмг/мл, предпочтительно 1 - 20мг/мл.
Что касается количества поверхностно-активного агента, то следует отметить, что оно должно бьіть ниже рассчитанного значения. Из зкспериментального расчета, базирующегося на результатах, представленньх в табл.1, для получения насьіщенного водного раствора, содержащего 1мг соединения, необходимо использовать около 150мг поверхностно-активного агента. Однако согласно настоящему изобретению, соединение 2о растворяют в смешенном растворителе из неводного растворителя, поверхностно-активного агента и водь с получением стабильного сверхнасьщенного состояния и позтому необходимое /количество поверхностно-активного агента становится все более низким, чем расчетное значение. Такое специфическое действиє, т.е., низкая скорость осаждения кристаллов из сверхнасьщенного раствора, основьівается на характеристическом свойстве соегдинения Интервал соотношений поверхностно-активного агента и соединение, сч составляющий 1 - 100мг/мл, более предпочтительно 30 - 60 мг/мг, будет достаточньм для предотвращения осаждения во время разбавления для клинического использования. і)
Фармацевтический раствор настоящего изобретения, если необходимо, может содержать также другие агентьї, как стабилизатор, анодини т.п.
Фармацевтический раствор настоящего изобретения стабилен в ходе длительного хранения и в нем при со зо разбавлений не происходит осаждения кристаллического вещества. Позтому такой раствор применим в различньїх медицинских формах, например, для внутривенньїх иньекций, в глазньїх каплях, в препарате для о закапьввания в нос, для внутрикишечньїх иньекций, в растираниях для подкожного применения, в препаратах Ге для местного распределения, в агентах для орального применения, (например, сиропе и т.п.), и т.д.
Рецепт 1: --
ІС в)
ЕКБОб -1Омг,; нНСО-60 40ОМг;
Зтанол до 1мл. « дю Раствор, включающий указаннье вьіше ингредиентьії, готовили растворением ЕК 506 и НСО-60 в зтаноле, -о осуществляемьм традиционньім методом. с Аналогичньіїм способом готовили также следующие растворь. :з» Рецепт 2:
ЕК 506 Бмг; нсОо-40 20ОМг; о РЕС 400 до мл. -
Рецепт 3: (22) о 50 ЕК 506 2мг;
Полисорбат 80 5БОмг; со Пропиленгликоль до мл.
Рецепт 4:
ЕК 506 2мг; (Ф. Полисорбат 1Омг, ке Глицерин 0,5;
Зтанол до мл. 60
Рецепт 5:
ЕК 506 2мг;
НСО-60 -2Омг,;
Пропиленгликоль до мл. б5
Рецепт 6:
ЕК 506 1мг;
Моностеарат полиоксизтиле на (40) 20Омг,
Пропиленгликоль до мл.
Рецепт 7:
ЕКБОб -1Омг,;
НсО-60 400мг;
Зтанол до мл.
Рецепт 8:
ЕК5О6 -БМг; нНСО-60 40ОМг;
Зтанол до мл.
Рецепт 9:
ЕКБОб /25мг,; нНСО-60 40ОМг;
Зтанол до мл.
Рецепт 10: о
ЕК 506 2мг; нсОо-60 1Омг;
Глицерин 0,5;
Зтанол до 1мл. со о
Таким образом, полученньійй неводньій фармацевтический раствор, содержащий соединение, устойчив в течение длительного хранения и не вьізьвает осаждения во время разбавления физиологическим раствором, іш глюкозньі!м раствором для иньекции, водой, фруктовь!м соком, молоком и пр. в целях клинического применения. -чее
В соответствии с зтим фармацевтический раствор настоящего изобретения применим в различньїх разделах
Зо медицинской практики, например, для внутривенньїх иньекций, в качестве агента для орального применения и юю пр., в тех случаях, когда чрезвьічайно желательна в клиническом отношений иммуноподавляющая активность соединения. Наиболее предпочтительной медицинской формой неводного фармацевтического раствора настоящего изобретения является препарат для внутривенной иньекции получаемьй разбавлением « физиологическим раствором. - с що ев 1141 й ввів - вв вюі 1131
Ф о 7 со нини 01 но яо полиоодиленудрурованнов касторовоє масло, вв 11111177 соло - полисксизтилентидрированнов касторовоє масло 10.) о 65 вав 000001100001000001о0о
Черезздня тих 1105
Череззднялпривотсї //777111111111111111111ао б5
Растворимость (при окружной температуре) 70 Условия хранения |Процент оставшегося ЕК 506 (рецепт) жодне) 31700000, 18 ни т тя
Сова ввя роя твв
Ста 01711111 вв родні 11111111111111000000еви дтдній 11111111 ме во сч ям 11111116 о о рвмер////7777777777771717171717171гвя

Claims (1)

  1. Формула винаходу со (ав) Фармацевтический раствор, содержащий соединение общей формуль! «со Кі - 35 Іо) Вод в Ваз 00 Во СН З Ка « Во 40 Во - с М хо о Кк Ка
    Е. ;» х Ва 23 п Е, го ве й 45 Е. сл Ів а Ка - (о) (ав) ОК ОК ІЧ е) Й . где Ку, Ко, Ка и Коз - водород; ЕК; и К» - гидроксил; Кіа Кі Кв, Кіт Кв, Кі, Ко» - метил; 52 Во - аллил; ГФ) В2о-Ва?2о, Н(Ва29 - метокси); юю Х и У- кислород; В21-Ва?2, Н(Ва?! - гидроксил), во п:2; Кз, Ру и Кб, Ко образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которьім они присоединень, поверхностно-активное вещество (ПАВ), вьібранное из группьії, содержащей полиоксизтиленгидрированное касторовое масло, сложньій зфир жирной кислоть! и глицерина, полизтиленгликоля, полиоксизтиленсорбита и растворитель, вьібранньй из группь!: зтанол, пропиленгликоль, полизтиленгликоль и глицерин, при следующем соотношений компонентов: б5
    Соединение указанной формуль!, мг 1 ПАВ, мг 1-100 Растворитель, мл 0,02 - 10,0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (ее) «в) (Се) - ІС в) -
    с . и? 1 - (о) г ШИ ІЧ е) іме) 60 б5
UA4894873A 1990-03-01 1991-02-28 Фармацевтичний розчин UA51608C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5111090 1990-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA51608C2 true UA51608C2 (uk) 2002-12-16

Family

ID=12877668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA4894873A UA51608C2 (uk) 1990-03-01 1991-02-28 Фармацевтичний розчин

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0444659B1 (uk)
JP (1) JP2522121B2 (uk)
KR (1) KR0177158B1 (uk)
CN (1) CN1028961C (uk)
AT (1) ATE143598T1 (uk)
AU (1) AU642707B2 (uk)
CA (1) CA2037408C (uk)
DE (1) DE69122418T2 (uk)
DK (1) DK0444659T3 (uk)
ES (1) ES2093650T3 (uk)
GR (1) GR3021777T3 (uk)
HK (1) HK62797A (uk)
HU (2) HU209436B (uk)
IE (1) IE75221B1 (uk)
MX (1) MX9203032A (uk)
PT (1) PT96916B (uk)
RU (1) RU2028142C1 (uk)
SG (1) SG47986A1 (uk)
UA (1) UA51608C2 (uk)
ZA (1) ZA911502B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ES2148224T3 (es) * 1992-03-30 2000-10-16 American Home Prod Formulacion de rapamicina para inyecciones intravenosas.
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
PL1663216T3 (pl) 2003-08-29 2012-03-30 Veloxis Pharmaceuticals As Kompozycje o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające takrolimus
CN1859909B (zh) 2003-08-29 2011-04-06 生命周期药物公司 含有他克莫司的固态分散体
CN1765365B (zh) * 2004-09-29 2012-01-25 天马药业(集团)股份有限公司 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
FR2879932B1 (fr) * 2004-12-27 2007-03-23 Aventis Pharma Sa Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine
DK2167033T3 (en) 2007-05-30 2017-08-14 Veloxis Pharmaceuticals As Once daily oral dosage form comprising tacrolism
CL2008000374A1 (es) 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
CN101869547B (zh) * 2009-04-24 2012-02-22 张娜 一种他克莫司注射制剂
WO2011100975A2 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Lifecycle Pharma A/S Stabilized tacrolimus composition
CN117177749A (zh) 2021-03-03 2023-12-05 萨那生物科技公司 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物
CN115463097B (zh) * 2021-06-11 2024-04-19 杭州中美华东制药有限公司 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
CH677448A5 (uk) * 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
EP0350164A3 (en) * 1988-06-13 1991-07-24 Beecham Group Plc Amphotericin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0444659A3 (en) 1991-12-18
KR0177158B1 (ko) 1999-03-20
SG47986A1 (en) 1998-04-17
AU642707B2 (en) 1993-10-28
IE75221B1 (en) 1997-08-27
GR3021777T3 (en) 1997-02-28
HU209436B (en) 1994-06-28
PT96916A (pt) 1991-11-29
ES2093650T3 (es) 1997-01-01
JP2522121B2 (ja) 1996-08-07
DK0444659T3 (da) 1996-11-18
HK62797A (en) 1997-05-16
HU211502A9 (en) 1995-11-28
CA2037408C (en) 2002-12-17
IE910679A1 (en) 1991-09-11
CN1055110A (zh) 1991-10-09
CA2037408A1 (en) 1991-09-02
HUT57043A (en) 1991-11-28
MX9203032A (es) 1992-07-31
HU910681D0 (en) 1991-09-30
PT96916B (pt) 1998-07-31
JPH04211012A (ja) 1992-08-03
ZA911502B (en) 1991-12-24
RU2028142C1 (ru) 1995-02-09
DE69122418T2 (de) 1997-03-06
CN1028961C (zh) 1995-06-21
AU7194991A (en) 1991-10-31
ATE143598T1 (de) 1996-10-15
DE69122418D1 (de) 1996-11-07
EP0444659A2 (en) 1991-09-04
KR910016336A (ko) 1991-11-05
EP0444659B1 (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA51608C2 (uk) Фармацевтичний розчин
DE69834956T2 (de) Stabile Insulinformulierungen
DE19543271B4 (de) Orales pharmazeutisches Präparat
DE4340781C3 (de) Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH07505628A (ja) 静脈注射用のラパマイシン製剤
DE2415101A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
CH679120A5 (uk)
DE03758361T1 (de) Darmreinigungsmittel zusammensetzung
DE19703816A1 (de) Verbesserte konzentrierte Injektions- und Infusionslösungen für die intravasale Anwendung
AT395819B (de) Wasserloesliche monoester als solubilisatoren fuer pharmakologische wirkstoffe und pharmazeutische hilfsstoffe
WO1999051271A2 (en) Compositions comprising glycol derivatives and alcohols
EP1206244B1 (de) Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
DE60117467T2 (de) Famotidin-injektionen
PT91682B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo etoposido
PT99623A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao por via oral que contem ciclosporina como ingrediente activo
CA2549599A1 (en) Pregabalin composition
JP2939082B2 (ja) 安定なビタミンａパルミテート及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
EP0685232B1 (de) Cefixim-Zubereitung
WO2000056325A2 (de) Ibuprofen-lösung
AT407113B (de) Zusammensetzung in form einer wässerigen verdickten zubereitung zur peroralen verabreichung mit n-acetylcystein
JP2000509013A (ja) ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、強塩基、およびトロメタモールを含む注射可能な薬学的組成物
JPH03284620A (ja) 腸管洗浄用組成物
US2415312A (en) Propanediol solution of digitalis
EP3328356A1 (de) Konzentrat enthaltend alprostadil
JPH0366617A (ja) 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤