KR20200121780A - 높은 농도에서 핵산을 포함하는 제제 - Google Patents

높은 농도에서 핵산을 포함하는 제제 Download PDF

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마리아나 디미트로바
윌리암 제이. 베넷
치 왕
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재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
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Abstract

복수 비경구 루트에 의해 투여될 수 있는 저점성, 높은 농도 핵산 조성물은 현재 시판 중인 핵산 산물보다 덜 빈번한 투약을 허용할 수 있다. 특히, 피하, 근육내 및 복막내 투여를 위한 저점성 데피브로티드 제제는 환자에게 더욱 편의하고 및/또는 병원 세팅의 외부에서 투여된다. 본 발명의 제제는 예로서, 말초 동맥병증의 치료, 급성 신부전의 치료, 급성 심근 허혈의 치료, 그리고 굴혈관 폐쇄 증후군 또는 VOD의 치료와 예방을 비롯한, 다양한 질환의 치료에 이용될 수 있다.

Description

높은 농도에서 핵산을 포함하는 제제
1. 관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 8월 3일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/540,657에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 전체적으로 참조로서 편입된다.
2. 발명의 배경
핵산 염인 데피브로티드는 동물 점막 DNA로부터 유래된 무작위 서열, 지배적으로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 복합적인 혼합물이다. 이것은 혈관 내피 세포, 특히 소혈관의 것들에 대한 보호 효과를 갖고, 그리고 항혈전성, 항염증성 및 항허혈성 성질을 갖는다.
데피브로티드의 나트륨 염은 Defitelio® (Gentium S.r.L., Villa Guardia, Italy)로서 상업적으로 판매되고, 그리고 조혈 줄기-세포 이식 (HSCT) 이후에 신장 또는 폐 기능장애와 함께, 굴혈관 폐쇄 증후군 (SOS)으로서 또한 알려져 있는 간 정맥 폐색성 질환 (VOD)을 앓는 성인과 소아 환자의 치료용으로 현재 승인된다. 이것은 최소한 21 일 동안 6 시간마다 2-시간 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 상기 주입 섭생의 이러한 빈도와 큰 용적으로 인해, 환자는 IV 제공되어야 하는 다른 약물과 데피브로티드의 혼합을 방지하기 위해, 데피브로티드 투여를 위한 두 번째 IV 라인을 확보해야만 한다. 이러한 치료 섭생은 데피브로티드가 치료적인 것으로 밝혀질 수 있는 추가 질환 징후에 대한 외래 투약에서 양립하지 않을 것이다. 이런 이유로, 외래 세팅에서 투약을 허용하거나, 환자가 양립성 투여 장치를 통해 집에서 자기 투여하도록 허용하거나, 또는 병원 세팅에서 투약 지속 기간 및 액체 용적을 감소시키기 위한, 환자에게 더욱 편의한 방식으로 데피브로티드를 투여하는 것이 유익할 것이다. 따라서, 집에서 제약학적으로 효과적인 용량의 투여를 위한 새롭고 더욱 환자 편의한 투약 섭생을 허용할 데피브로티드의 새로운 제제가 요구된다.
3. 발명의 요약
본 발명은 데피브로티드를 비롯한 넓은 범위의 핵산 및 이들의 염, 그리고 점성 및 삼투질농도를 생리학적으로 유관한 수준에서 유지하면서 이들 분자의 높은 농도 제제를 만드는 능력을 커버한다. 이들 높은 농도 제제는 예로서, 피하 투여되고, 그리고 병원 세팅의 외부에서 환자에 의해 투여되는 능력을 비롯한, 다양한 유익성을 환자에게 제공한다. 자기 투여 및 IV 이외의 루트에 의한 투여의 이점은 환자 및 그들의 가족뿐만 아니라 병원에 의해 절실히 느껴진다. 병원이 이들 환자를 치료하고 모니터링하기 위해 필요로 하는 시간과 자원의 양이 유의미하게 감소되는데, 이것은 병원 및 환자 둘 모두에게 감소된 경제적 부담을 제공한다. 본원에서 제공된 제제는 데피브로티드에 특이적으로 관련된다; 하지만, 본 발명은 넓은 범위의 뉴클레오티드 산물, 예를 들면, 단일 및 이중 가닥 DNA 또는 RNA 산물, 예를 들면, DNA와 RNA 백신에 적용되는 것으로 이해된다.
복수 비경구 루트에 의해 투여될 수 있고, 그리고 현재 시판 중인 유사한 핵산 산물보다 덜 빈번한 투약 및/또는 더욱 짧은 투약 지속 기간에 의해 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는, 치료적 투여를 위한 핵산 조성물이 본원에서 제공된다. 더욱 구체적으로, 예로서 피하, 근육내 및/또는 복막내 루트를 비롯한, 정맥내 루트 이외의 루트에 의해 또한 투여될 수 있는 저점성, 높은 농도 핵산 제제가 제공된다. 일정한 구체예에서, 높은 농도 핵산 제제는 자기 투여되고 및/또는 외래 기초에서 투여된다. 특정한 구체예에서, 핵산은 데피브로티드이다. 본 발명의 제제는 예로서, 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 관련된 합병증, 예를 들면, 굴혈관 폐쇄 증후군 또는 간 정맥 폐색성 질환 (VOD), 이식편 대 숙주 질환 (GvHD), 이식-연관된 혈전성 미세혈관병증 (TA-TMA) 또는 특발성 폐렴 증후군을 비롯한 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다. 다른 질환은 예로서, 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP) 및 용혈성 요독성 증후군 (HUS)을 비롯한 다른 TMAs, 급성 심근 허혈, 허혈성 뇌졸중, 고형 장기 이식에서 허혈 재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 겸상 적혈구 혈관 폐색 위기 (VOC) 겸상 적혈구 관련된 급성 흉부 증후군, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 패혈증, 신부전, 다른 관상 또는 말초 동맥 질환, 혈액암 또는 고형 종양을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 최소한 80 mg/mL의 농도에서 핵산을 포함하는 저점성 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예에서, 핵산 농도는 약 85 mg/mL 및 약 400 mg/mL 사이에 있다. 일부 구체예에서, 제제의 점성은 a) 약 70 cP보다 적거나; b) 약 5 cP 및 65 cP 사이이거나; 또는 c) 약 10 cP 및 약 65 cP 사이이다. 일부 구체예에서, 점성은 a) 실온에서; b) 약 15℃ 및 약 35℃ 사이에서; 또는 c) 약 21℃ 및 약 23℃ 사이에서 계측된다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 글리실글리신을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 글리실글리신 농도는 a) 약 5 mM 및 약 100 mM 사이이거나; b) 약 5 mM 및 60 mM 사이이거나; 또는 c) 약 10 mM 및 약 40 mM 사이이다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 a) 약 240 mOsm/kg 및 약 600 mOsm/kg 사이; 또는 b) 약 300 mOsm/kg 및 약 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제에서 핵산은 리보핵산 또는 데옥시리보핵산의 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산의 분자량은 a) 약 5,000 내지 약 50,000 달톤 사이이거나; b) 약 13,000 내지 약 30,000 달톤 사이이거나; 또는 c) 약 16,000 내지 약 20,000 달톤 사이이다.
일부 구체예에서, 핵산은 다분산, 무작위 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산은 지배적으로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드로서 존재한다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 하기 화학식에 상응하는 무작위 서열인 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 포함한다:
P1-5,(dAp)12-24,(dGp)10-20,(dTp)13-26,(dCp)10-20
여기서: P = 인산 라디칼
dAp = 데옥시아데닐산 단위체
dGp = 데옥시구아닐산 단위체
dTp = 데옥시티미딜산 단위체
dCp = 데옥시시티딜산 단위체
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 히스티딘, TRIS 완충액, HEPES 완충액, 염화나트륨, 아르기닌, 리도카인 및/또는 폴리소르베이트-80에서 선택되는 완충액 또는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 저점성 제제는 핵산이 알칼리 금속 염의 형태가 되도록 완충액 또는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 나트륨 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨이다. 일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 약 80 mM보다 적은 나트륨 염의 농도에서 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨이다.
일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 20-34 mM 사이의 농도에서 구연산나트륨이다.
일부 양상에서, 본 발명은 70% 초과의 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는, 85 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 사이의 조성물을 포함하는 저점성 제약학적 제제를 제공하는데, 여기서 각 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 45개 내지 65개의 염기를 포함하고, 그리고 13 kDa 및 20 kDa 사이의 평균 분자량 및 약 5 mM 및 약 100 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 갖는다.
일부 양상에서, 본 발명은 70% 초과의 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 핵산을 포함하는, 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 사이의 핵산 조성물을 포함하는 저점성 제약학적 제제를 제공하는데, 여기서 각 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 45개 내지 65개의 염기를 포함하고, 13 kDa 및 20 kDa 사이의 평균 분자량 및 약 5 mM 및 약 60 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 갖고, 여기서 상기 제제는 15℃ 및 25℃ 사이에서 계측될 때 약 5 및 약 70cP 사이의 점성 및 약 300 mOsm/kg 및 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 여기서 상기 제제는 환자에게 비경구 투여용으로 조제된다.
일부 양상에서, 본 발명은 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 사이의 데피브로티드 및 약 5 mM 및 약 60 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 포함하는 저점성 제약학적 제제를 제공하는데, 여기서 상기 제제는 15℃ 및 25℃ 사이에서 계측될 때 약 5 및 약 60cP 사이의 점성 및 약 240 mOsm/kg 및 700 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 여기서 상기 제제는 환자에게 비경구 투여용으로 조제된다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제에서 점성은 시간의 추이에서 감소한다. 일부 구체예에서, 점성은 보관 동안 감소한다. 일부 구체예에서, 점성은 증가하는 전단, 교반 및/또는 압력 하에 감소한다. 일부 구체예에서, 전단은 제약학적 제제의 투여 동안 증가한다. 일부 구체예에서, 전단은 바늘 또는 장치를 통한 제약학적 제제의 투여 동안 증가한다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 피하, 근육내, 또는 복막내 투여용으로 조제된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 연장된 전신 반감기를 보여준다. 일부 구체예에서, 피하-전달된 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 혈장 농도의 더욱 낮은 최고 대 최저 비율을 전시한다. 일부 구체예에서, 피하-전달된 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 향상된 효력 및/또는 향상된 안전성 프로필을 전시한다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 등장성 또는 요변성이다.
일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 환자에 의해 자기 투여될 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명은 최소한 80 mg/mL의 농도에서 핵산을 포함하는 저점성 제제의 피하 투여를 위한 장치를 제공한다.
일부 양상에서, 본 발명은 청구항 1 내지 33 중에서 어느 한 항의 저점성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 질환은 혈전증, 굴혈관 폐쇄 증후군 또는 간 정맥 폐색성 질환 (VOD)을 비롯한 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 관련된 합병증, 이식편 대 숙주 질환 (GvHD), 이식-연관된 혈전성 미세혈관병증 (TA-TMA) 또는 특발성 폐렴 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP) 및 용혈성 요독성 증후군 (HUS)을 비롯한 다른 TMAs, 급성 심근 허혈, 허혈성 뇌졸중, 고형 장기 이식에서 허혈 재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 겸상 적혈구 혈관 폐색 위기 (VOC), 겸상 적혈구 관련된 급성 흉부 증후군, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 패혈증, 신부전, 다른 관상 또는 말초 동맥 질환, 혈액암 또는 고형 종양에서 선택된다.
일부 구체예에서, 저점성 제제는 감소된 투여 용적을 필요로 하고 및/또는 덜 빈번한 투여를 허용함으로써 환자에게 향상된 삶의 질을 제공하는 투약 섭생에서 투여된다.
따라서 한 구체예에서, 핵산을 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공되고; 여기서 상기 핵산은 최소한 80 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 핵산은 85 및 400 mg/mL 사이의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 핵산은 최소한 85, 90, 95, 또는 100 mg/mL인 농도로 존재한다. 핵산은 100 및 400 mg/mL, 또는 100 및 300 mg/mL 사이의 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 핵산은 45개 내지 65개의 염기 및/또는 13 및 20 kDa 사이의 평균 분자량을 갖는다. 일정한 구체예에서, 핵산은 지배적으로 단일 가닥이다. 따라서 바람직하게는, 핵산은 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 단일 가닥이다. 일부 구체예에서, 핵산에서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30%까지의 염기가 대합된다. 다른 구체예에서, 핵산은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30%까지 이중 가닥이다.
일부 구체예에서, 핵산은 알칼리 금속 염으로서 존재한다. 일정한 구체예에서, 알칼리 금속 염은 나트륨 염이다. 특정한 구체예에서, 핵산은 지배적으로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드이다. 일부 바람직한 구체예에서, 핵산은 지배적으로 단일 가닥 폴리데옥시리보핵산 나트륨 염이다. 특정한 구체예에서, 핵산은 데피브로티드이다.
향상된 환자 편의를 위해, 주사가능물질은 저점성, 등장성 및/또는 요변성 치료적 제제로서 환자에게 투여되는 것이 중요하다. 데피브로티드의 경우에, 농도가 증가함에 따라서, 농도에서 매우 작은 변화가 점성에서 큰 변화를 유발하고, 그리고 이러한 변이는 온도에 의해 더욱 영향을 받는다. 본 발명은 충분히 내약성 주사가능 생물제제에 대한 기준에 여전히 부합하면서, 농도가 증가되는 것을 허용한다.
따라서, 한 구체예에서, 상기 제제는 70 센티푸아즈 (cP)보다 적은 점성을 갖는다. 한 구체예에서, 점성은 5 및 65 cP, 또는 10 및 60 cP 사이에 있다. 바람직하게는 점성은 실온 조건, 예를 들면, 15℃ 내지 35℃ 하에 계측된다. 더욱 바람직하게는, 점성은 18℃ 내지 25℃ 사이에서 계측된다. 이보다 더욱 바람직하게는, 점성은 21℃ 내지 23℃ 사이에서 계측된다.
다른 구체예에서, 상기 제제는 240 및 700 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 제제는 300 및 500 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는다. 특정한 구체예에서, 상기 제제는 6.8 및 8.5 사이 또는 7 및 8 사이의 pH를 갖는다.
일정한 완충액 또는 부형제가 안정성, 점성 및/또는 삼투질농도를 제어하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 제제는 한 가지 또는 그 이상의 완충액 또는 부형제를 포함한다. 일정한 구체예에서, 부형제는 구연산나트륨, 숙신산염, 염화나트륨, 아르기닌, 리신, 리도카인, 또는 폴리소르베이트-80 ("PS-80")으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 완충액은 글리실글리신, 히스티딘, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 ("TRIS"), 구연산나트륨, 또는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 ("HEPES") 완충액으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 완충액은 디펩티드, 예를 들면, 예로서 L-카르노신 또는 글리실글리신이다. 글리실글리신은 단독으로 및 다른 부형제와 조합으로, 소정의 농도의 핵산에 대한 점성 및/또는 삼투질농도를 최소화함으로써 상기 제제의 용액 성질을 향상시킨다. 글리실글리신 내포 제제는 내약성을 향상시키고 주사 시에 불편을 최소화하는 것으로 알려진 생리학적으로 유관한 조건에 가장 최적화된 용액 속성을 현성한다. 따라서, 한 구체예에서, 하기를 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공된다; 핵산; 여기서 상기 핵산은 최소한 80 mg/mL의 농도로 존재하고; 그리고 글리실글리신. 일부 바람직한 구체예에서, 핵산은 데피브로티드이다. 데피브로티드는 액체 제제에서 비-뉴턴 전단 담화 및 요변성 거동을 현성하고, 그리고 이러한 거동은 높은 농도 액체 제제에서 두드러지게 명백하다. 따라서, 일정한 구체예에서, 데피브로티드의 최소한 80 mg/mL의 용액; 그리고 글리실글리신을 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공된다. 일부 구체예에서, 글리실글리신은 5 및 100 mM 사이의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 글리실글리신은 5 및 60 mM 또는 10 및 40 mM 사이의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 하기를 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공된다: 45개 내지 65개의 염기 및 13 및 20 kDa 사이의 평균 분자량을 갖는 70%보다 큰 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 내포하는 100 및 300 mg /mL 사이의 핵산; 그리고 10 및 60 mM 사이의 양으로 글리실글리신을 포함하는 부형제. 또 다른 구체예에서, 하기를 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공되고: 45개 내지 65개 염기의 평균 길이 및 13 및 20 kDa 사이의 평균 분자량을 갖는 70%보다 큰 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 내포하는 150 및 250 mg/mL 사이의 핵산; 10 및 100 mM 사이의 양으로 글리실글리신을 포함하는 부형제; 그리고 여기서 상기 제제는 5 및 70 cP 사이의 점성 및/또는 240 및 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 환자에게 비경구 투여에 적합하다. 일부 바람직한 구체예에서, 핵산은 데피브로티드이다.
한 구체예에서, 하기를 포함하는, 환자에게 치료적 투여를 위한 저점성 제제가 제공되고: 45개 내지 65개 염기의 평균 길이 및 13 및 20 kDa 사이의 평균 분자량을 갖는 70%보다 큰 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 100 및 300 mg 사이의 데피브로티드/mL; 10 및 100 mM 사이의 양으로 글리실글리신을 포함하는 부형제; 여기서 상기 제제는 5 및 70 cP 사이의 점성 및 240 및 500 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 환자에게 비경구 투여에 적합하다.
한 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제를 비경구 투여하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 피하 투여에 적합하다. 일정한 구체예에서, 상기 제제는 자기 투여를 포함하는 피하 전달을 위한 장치를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 5 및 50 mL 사이의 방수에서 5 분 내지 3 시간에 걸쳐 1회 용량의 데피브로티드를 피하 전달하는 방법이 제공된다.
다른 양상에서, 본원에서 개시된 제제를 만드는 방법이 본원에서 제공된다. 추가의 양상에서, 본 발명의 제제를 포장하는 방법이 제공된다. 일정한 양상에서, 피하 투여할 수 있는 장치에서 본 발명의 제제를 포장하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 상기 제제는 환자에 의한 자기 투여에 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 상기 제제는 병원 세팅의 외부에서 투여에 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 조혈 줄기-세포 이식 이후에, 신장 또는 폐 기능장애를 동반한 간 VOD이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1a는 3가지 상이한 조제 완충액: 구연산나트륨 (다이아몬드), 글리실글리신 (사각형) 또는 구연산나트륨 및 글리실글리신의 혼합물 (삼각형)을 이용하여 데피브로티드 농도의 함수로서 다양한 제제의 점성을 보여주는 그래프이다.
도 1b는 구연산나트륨 (청색 다이아몬드), GlyGly (적색 사각형), 또는 GlyGly 및 구연산나트륨 (녹색 삼각형)을 내포하는 제제의 온도의 함수로서 점성을 보여주는 그래프이다.
도 1c는 20 mM GlyGly (청색 원), 20 mM GlyGly 및 34 mM 구연산나트륨 (오렌지색 사각형), 20 mM GlyGly 및 100 mM 숙신산나트륨 (청색 삼각형), 그리고 20 mM GlyGly 및 20 mM 염화나트륨 (적색 다이아몬드)을 내포하는 제제에서 시간의 추이에서 점성 감소를 보여주는 그래프이다.
도 1d는 구연산나트륨 (다이아몬드) 또는 글리실글리신 (사각형)을 이용하여 데피브로티드 농도의 함수로서 다양한 제제의 삼투질농도를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 다양한 완충액 또는 부형제의 존재에서 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 점성을 보여주는 그래프이다.
도 2b는 다양한 완충액 또는 부형제의 존재에서 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도를 보여주는 그래프이다.
도 3a는 나트륨 염의 함수로서 삼투질농도 증가를 보여주는 그래프이다.
도 3b는 글리실글리신 완충액 및 구연산나트륨 용액 (0, 20, 34, 80, 또는 100 mM 구연산나트륨 내포)의 존재에서 180 mg/mL 데피브로티드 제제의 시간의 추이에서 점성을 보여주는 그래프이다.
도 4는 글리실글리신 완충액을 내포하는 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 점성에 대한 시간의 추이에서 온도의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5a는 구연산염 완충액을 내포하는 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도에 대한 시간의 추이에서 온도의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5b는 글리실글리신 완충액을 내포하는 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도에 대한 시간의 추이에서 온도의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 상업적으로 가용한 Defitelio®의 피하와 정맥내 투여와 비교하여, 동물 모형을 이용하여 피하 투여된 본 발명의 3가지 상이한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 약물동력학을 보여주는 그래프이다.
도 7은 70% 생체이용률을 가정하는, 6.25 mg/kg의 하루 4x 2-시간 주입 및 18 mg/kg의 하루 2x 피하 투여 이후에 데피브로티드의 시뮬레이션된 약동학적 프로필을 보여주는 그래프이다.
5. 발명의 상세한 설명
데피브로티드 (CAS 번호 83712-60-1)는 자연 기원의 재료로부터 유래된 물질이다. 이것은 동물 점막층으로부터 추출에 의해 획득되는, 상대적으로 낮은 분자량 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 나트륨 염이다. 데피브로티드는 다양한 크기 범위를 갖고, 그리고 13 및 20 kDa 사이의 평균 분자량 (MW)을 갖는 것으로 알려져 있다. 데피브로티드는 U.S. 특허 번호 4,985,552 및 U.S. 특허 번호 5,223,609에 따라서 획득될 수 있고 및/또는 동일한 U.S. 특허 번호 4,985,552 및 U.S. 특허 번호 5,223,609에서 설명된 물리적/화학적 특징을 제공하는데, 이들 문헌은 각각 본원에서 참조로서 편입된다. 데피브로티드의 치료적 작용을 모의하는, 포스포디에스테르 올리고뉴클레오티드로서 제시된 합성 데피브로티드는 US20110092576에서 설명되는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
데피브로티드는 항혈전 작용제로서 용도 (U.S. 특허 번호 3,829,567), 말초 동맥병증의 치료, 급성 신부전의 치료 (U.S. 특허 번호 4,694,134), 그리고 급성 심근 허혈의 치료 (U.S. 특허 번호 4,693,995)를 비롯한, 다양한 치료적 적용을 갖는다. 더욱 최근에, 데피브로티드는 굴혈관 폐쇄 증후군/정맥 폐색성 질환의 치료와 예방에 이용되었다 (EU 임상 시험 EudraCT:2004-000592-33, US 임상 시험 2005-01 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT00358501). 환자는 VOD의 징후와 증상이 경감될 때까지, 6 시간마다 2 시간 정맥내 주입으로서 제공된 6.25 mg/kg 용량으로 치료된다. 앞서 언급된 바와 같이, 데피브로티드는 현재, 주사용 단일 바이알로서 명칭 Defitelio® 하에 판매된다 (Gentium S.r.L., Villa Guardia, Italy로부터 상업적으로 가용; dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=defibrotide에서 가용한 포장 삽입물을 참조한다). Defitelio®는 5% 덱스트로스 주사, USP 또는 0.9% 염화나트륨 주사, USP에서 희석에 의해 정맥내 주입제로서 제조된다. 정맥내 제조물은 만약 실온에서 보관되면 4 시간 이내에, 또는 만약 냉동 하에 보관되면 24 시간 이내에 이용된다. 이것은 4회 정맥내 주입에 걸쳐 총 8 시간 동안 투여된다.
정맥내 (IV), 피하 (SC), 근육내 (IM), 또는 경구 (PO) 투여 루트에 의한 투여를 위한 신규한 데피브로티드 제제 및/또는 약형의 개발은 치료를 받는 환자에 대한 향상된 삶의 질을 제공할 수 있다. 가령, 빈도를 하루 4회에서 하루 1회 또는 2회로 감소시킬 뿐만 아니라 주입의 지속 기간을 감소시키는 것은 치료받는 동안 삶의 질 향상을 환자에게 제공할 수 있다. 데피브로티드의 SC 투여 루트는 임상적 투여를 위한 시간의 유의미한 감소를 제공하고, 그리고 필요한 동안 상기 제품의 외래 투약을 가능하게 할 수 있다. 큰 용적 SC 전달 장치를 포함하는 조합 산물은 또한, 건강 관리 전문가 (HCP), 간병인, 또는 심지어 환자에 의한 자기 투여에 의해 부가된 편의 및 더욱 빠른 투여를 제공할 수 있다. 경구 투여 루트는 용량 준비와 투여의 용이함, 감소된 통증과 연관될 수 있고, 그리고 환자에 의해 종종 선호된다. 상기 열거된 제제, 약물 전달 및 약형 개발 연구의 실례는 데피브로티드로 치료 동안 삶의 질 및 환자의 경험을 향상시키는데 주력한다.
일부 구체예에서, 투여 루트는 본 발명의 제제의 효력 및/또는 장기 지속에 영향을 준다. 일부 구체예에서, 피하, 근육내 및/또는 복막내 투여는 정맥내 투여된 동일한 제제와 비교하여 연장된 전신 반감기와 연관된다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 피하 투여는 정맥내 투여된 동일한 제제와 비교하여 혈장 농도의 더욱 낮은 최고 대 최저 비율을 제공한다. 일부 구체예에서, 피하 투여는 정맥내 투여된 동일한 제제와 비교하여 상기 제제의 향상된 효력을 제공하고 및/또는 상기 제제의 안정성 프로필을 향상시킨다.
5.1 정의
본 발명에 관한 더욱 우수한 이해를 위해 하기의 정의가 제공된다:
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "핵산"은 "핵산 및 이들의 염"을 포함하고, 그리고 사슬 내에서 함께 연결된 뉴클레오티드 단위로 구성된 중합체 또는 큰 생체분자를 비롯한, 뉴클레오티드로 구성되는 분자를 지칭하고; 이것은 리보오스 및/또는 데옥시리보오스 단위체로 구성된 것들을 비롯한 폴리뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드를 포함하고; 이들은 크기 및/또는 서열에서 균일할 수 있거나 또는 이들은 다분산일 수 있고; 이들은 상이한 길이의 혼합물을 비롯한 임의의 길이일 수 있지만, 일부 구체예는 일반적으로 10-400개 사이의 염기, 20-200개 사이의 염기, 또는 45-60개 사이의 염기 길이이고; 일부 구체예에서 평균 MW는 5 및 50 킬로달톤 ("kDa) 사이, 13 및 30 kDa 사이, 또는 13 및 20 kDa 사이, 또는 16 내지 20 kDa 사이에 있고; 이들은 단일 또는 이중 가닥일 수 있지만, 일부 구체예는 본 출원의 다른 곳에서 진술된 한계 내에서 주로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드 염이다. 이것은 또한, 동물 장관 점막 유전체 DNA의 제어된 해중합화로부터 획득되는 DNA 서열을 포함하고, 그리고 한 구체예로서, 데피브로티드를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "데피브로티드"는 US 특허 출원 번호 20110092576에서 설명된 바와 같은 합성 포스포디에스테르 올리고뉴클레오티드를 비롯하여, 데피브로티드의 자연과 합성 공급원 둘 모두를 지칭한다. 용어 데피브로티드는 동물 및/또는 식물 조직으로부터 추출에 의해 획득되지만, 합성적으로 생산될 수도 있는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 확인한다; 상기 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 알칼리 금속 염, 일반적으로 나트륨 염의 형태에서 통상적으로 이용되고, 그리고 일반적으로 13 내지 30 kDa의 분자량을 갖는다 (CAS 등록 번호: 83712-60-1). 바람직하게는, 데피브로티드는 U.S. 특허 번호 4,985,552 및 U.S. 특허 번호 5,223,609에 따라서 획득되고 및/또는 본원에서 참조로서 편입된 동일한 U.S. 특허 번호 4,985,552 및 U.S. 특허 번호 5,223,609에서 설명된 물리적/화학적 특징을 제공한다. 더욱 구체적으로. 데피브로티드는 하기 화학식의 무작위 서열을 갖는 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 혼합물이고: P1-5, (dAP)12-24, (dGP)10-20, (dPp)13-26, (dCP)10-20, 여기서: P = 인산 라디칼; dAp = 데옥시아데닐산 단위체; dGp = 데옥시구아닐산 단위체; dTp = 데옥시티미딘산 단위체; dCp = 데옥시시티딘산 단위체; 및/또는 하기의 화학적/물리적 특징을 보여준다: 전기이동 = 균질한 애노드 이동성 및/또는 흡광 계수, 260±1 nm nm에서 E1 cm1% = 220±10 및/또는 E230/E260 = 0.45±0.04 및/또는 몰 흡광 계수 (아인산에 참조됨) ε(P) = 7.750±500 및/또는 회전력 [α]D 20° = 53°±6; 및/또는 선천적 DNA에서 %로서 표시된 가역성 흡광증가 및/또는 h = 15±5.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리데옥시리보뉴클레오티드"는 성분 단위체가 데옥시리보뉴클레오티드인 중합체를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "올리고데옥시리보뉴클레오티드"는 데옥시리보오스 단위체로 구성된 임의의 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "평균 MW"는 중합체의 평균 또는 평균 분자량을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "글리실글리신" 또는 "Gly-Gly" 또는 "GlyGly" 또는 "glygly"는 2개의 글리신 분자 (글리신은 단순한, 비필수 아미노산이다)로 만들어진 단순한 펩티드를 지칭하고; 상기 디펩티드는 더욱 복합적인 펩티드의 합성에서 이용된다. 양성체인 글리실글리신은 또한, 때때로 디글리신, 디글리코콜, 글리신 디펩티드, N-글리실글리신으로서 지칭된다. 이것은 예로서, 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 CN 특허 출원 101759767에서 설명된 방법에 의해 만들어질 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 데피브로티드와 함께 조제될 수 있고, 그리고 최종 약형에서 데피브로티드를 증강하는, 예를 들면, 이의 생체이용률을 조장하거나, 점성 및/또는 삼투질농도를 감소시키거나, 조성물의 용해도를 증강하거나 또는 장기간 안정성을 증강하는 목적으로 포함될 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 활성 물질의 취급을 보조하기 위해, 부형제가 또한 제조 공정에서 유용할 수 있다. 온당한 부형제의 선별은 또한, 투여 루트 및 약형뿐만 아니라 활성 성분 및 다른 인자에 의존한다. 따라서, 데피브로티드는 제조 또는 투여 동안 이의 성과뿐만 아니라 이의 시험관내와 생체내 성과를 맞춤하는 것을 허용하는 당해 분야에서 공지된 임의의 부형제(들)와 조합될 수 있다. 이들 부형제 중에서 대부분은 데피브로티드 제제의 약동학적 프로필을 맞춤하는데 활용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "완충액" 또는 "완충제"는 소량의 산 또는 염기의 첨가 시에 수소 이온 농도에서 변화에 저항하는 용액을 지칭한다. 이것은 예로서, 다른 산성 또는 염기성 화합물의 첨가 후, 용액의 pH를 선택된 pH 값에 가깝게 유지하는데 이용되는 약산 또는 약염기를 포함한다. 이런 완충액 또는 완충제의 기능은 산 또는 염기가 용액에 첨가될 때, 상기 용액의 pH에서 변화를 예방하는 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "pH 조정제"는 용액의 pH를 선택된 pH 값으로 변경하는데 이용된 산 또는 염기를 지칭한다. 이런 작용제의 기능은 산성 또는 염기성 화합물의 첨가 다음에, 용액의 pH를 원하는 값으로 변경하는 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제제"는 예로서, 본원에서 개시된 제약학적 조성물 또는 제제의 안정되고 제약학적으로 허용되는 제조물을 비롯한, 치료적 용도를 위한 조성물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "저점성 제제"는 약 70 센티푸아즈 (cP)보다 적은 점성을 갖는 제제를 지칭한다. 정상적으로 점성은 이것이 계측되는 장소의 지리구 및/또는 기상 조건에 따라서, 주변 온도/실온 (가령, 15℃ 내지 35℃; 18℃ 내지 25℃ 사이 또는 21℃ 내지 23℃ 사이)에서 계측된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "수성 제제"는 물-기초된 제제, 특히, 수성 용액인 제제를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "높은 농도 제제" 또는 "높은 농도 액체 제제" 또는 "HCLF"는 핵산의 농도가 약 80 mg/mL 또는 그 이상; 또는 약 85 mg/mL 또는 그 이상인 제제를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "높은 농도 데피브로티드 제제"는 데피브로티드 농도가 약 80 mg/mL 또는 그 이상인 제제를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약동학적" 또는 "PK"는 혈장 농도 시간 프로필 및 동력학적 파라미터, 예를 들면, 최고 농도 (C최대), 곡선 아래 면적 (AUC), 그리고 상기 작용제의 최고 농도까지 시간 (T최대)을 비롯한, 체내에서 개별 작용제의 생체내 움직임을 지칭한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는" 또는 "허용되는"은 동물 및/또는 인간에게 투여될 때 생리학적으로 내약성이고 부반응을 전형적으로 발생시키지 않는 이런 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나, 또는 포유동물에서 및 더욱 구체적으로 인간에서 이용을 위한 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에서 열거되었다는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "생리학적으로 유관한"은 동물 개체, 특히 인간 개체에게 투여되는 제약학적 약형, 치료 약형 또는 기타 약형에서 이용에 적합한 치수, 수준 또는 양을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 임의의 비구강 투여 수단을 지칭한다. 이것은 정맥내 (i.v. 또는 IV) 주입, IV 일시 주사, 피하 (s.c. 또는 SC) 및 근육내 (i.m. 또는 IM) 주사를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물을 이의 의도된 작용 부위에 직접적으로 및 간접적으로 전달하기 위한 모든 수단을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "동물"은 포유동물 및 특히, 인간을 비롯한, 임의의 동물을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다. 개시된 구체예의 방법에 의해 치료되는 환자는 인간 개체뿐만 아니라 수의학적 목적으로 동물 개체 (가령, 개, 고양이, 원숭이, 침팬지 및/또는 기타) 둘 모두를 포함한다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있고, 그리고 임의의 적합한 연령, 예를 들면, 신생아, 영아, 소아, 청소년, 성인, 또는 노인일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다," "치료하는" 또는 "치료" 등은 질환 및/또는 이의 관련된 증상을 경감하거나 또는 제거하는 방법을 지칭한다. 가령, 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료한다"는 또한, 발병을 정지시키거나 지연시키고 (다시 말하면, 질환의 임상적 현성에 앞선 기간) 및/또는 질환이 발달하거나 또는 악화될 위험을 감소시키는 것을 표시한다.
용어 "a" 및 "an"은 조성물의 성분, 예를 들면, 활성제, 완충제 및 삼투물질을 수식하는데 이용될 때, 양의 제한을 표시하는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중에서 최소한 한 가지의 존재를 표시한다. 용어 "또는" 또는 "및/또는"은 2개의 단어 또는 표현이 함께 또는 개별적으로 취해진다는 것을 지시하는 기능어로서 이용된다. 용어 "포함하는," "갖는," "포함하는," 및 "내포하는"은 개방형 용어 (다시 말하면, "포함하지만 이들에 한정되지 않음"을 의미)로서 해석되어야 한다. 동일한 성분 또는 성질을 향해 지향된 모든 범위의 종결점은 포괄적이고 독립적으로 병합가능하다.
본 명세서 전반에서, 용어 "약" 및/또는 "대략"은 수치 값 및/또는 범위와 함께 이용될 수 있다. 용어 "약"은 언급된 값에 근접한 값을 의미하는 것으로 이해된다. 가령, "약 1200 [단위]"는 1200의 ± 10% 이내, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 7%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, ± 1% 이하 이내, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위를 의미할 수 있다. 게다가, 관용구 "약 [값]보다 적은" 또는 "약 [값]보다 큰"은 본원에서 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 교체가능하게 이용될 수 있다.
본 명세서 전반에서, 일정한 양에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안에 모든 부분범위를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, "50 내지 80"의 범위는 그 안에 가능한 모든 범위 (가령, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70 등)를 포함한다. 게다가, 소정의 범위 내에 모든 값은 그것에 의하여 포괄된 범위에 대한 종결점일 수 있다 (가령, 범위 50-80은 종결점을 갖는 범위, 예를 들면, 55-80, 50-75 등을 포함한다).
5.2 핵산을 포함하는 제약학적 제제
본 발명의 한 구체예는 환자에게 편의한 약물 전달을 위한 핵산 및 이들의 염의 저점성, 높은 농도 액체 제제 (HCLFs)의 개발이다. 특히, 피하 투여될 수 있고 및/또는 현재 시판 중인 핵산 산물보다 덜 빈번한 투약을 필요로 할 수 있는 핵산 조성물이 조사된다. 일정한 구체예에서, 높은 농도 핵산 제제는 외래 기초에서 자기 투여된다. 본 발명의 일부 제제는 요변성 및 전단 박화 거동을 갖는데, 이들은 피하 및/또는 근육내 투여에 특히 바람직하다. 본원에서 제시된 바와 같은 제제는 현재 가용한 상업적인 핵산 제제와 비교하여 향상된 내약성, 치료 동안 환자 편의 및 외래 투약에 대한 기회를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 높은 농도 핵산 제제의 점성은 시간의 추이에서 감소한다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 높은 농도 핵산 제제의 점성 및/또는 유동성은 전단 변형에서 증가 하에 감소한다. 이런 성질은 주사가능물질 및 전달 장치, 예를 들면, 주입기 또는 전부하된 피하 장치에 바람직한 것으로 이해되어야 하는데, 여기서 제제가 노출되는 변형 또는 전단 응력은 상기 제제가 주입기/장치의 배럴로부터 바늘의 감소된 구멍을 통해 옮겨갈 때 증가한다. 일정한 구체예에서, 핵산은 데피브로티드이다. 본 발명의 제제, 특히 데피브로티드를 포함하는 것들은 예로서, 말초 동맥병증의 치료, 급성 신부전의 치료, 급성 심근 허혈의 치료, 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)의 치료와 예방, 이식-연관된 혈전성 미세혈관병증 (TA-TMA)의 치료와 예방, 허혈 재관류 손상, 예를 들면, 예로서, 고형 장기 이식 (가령, 신장 IRI)에서 이의 치료, 사이토킨 방출 증후군 (CRS) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포 관련된 뇌병증 증후군 (CRES)의 치료와 예방, 그리고 굴혈관 폐쇄 증후군 또는 VOD의 치료와 예방을 비롯하여, 다양한 질환의 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제, 특히 데피브로티드를 포함하는 것들은 화학요법, 줄기 세포 제거 및/또는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 받은, 받고 있는, 또는 받을 예정인 환자에게 투여될 수 있다. 데피브로티드의 다른 용도, 이의 생산 방법 및 검사 방법은 하기의 특허, 특허 출원 및 논문에서 설명되는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다: U.S. 특허 번호 3,770,720; 3,829,567; 3,899,481; 4,693,134; 4,693,995; 4,938,873; 4,985,552; 5,081,109; 5,116,617; 5,223,609; 5,646,127; 5,646,268; 5,977,083; 6,046,172; 6,699,985; 6,767,554; 7,338,777; 8,551,967; 8,771,663, US 특허 공개 번호 20080194506; 20090131362; 20110092576; 20130231470; 20140005256, US 특허 출원 번호 14/019,674; 14/323,918; 14/408,272; 62/656,486; 62/657,161; 62/664,657; 그리고 국제 출원 WO 2013/190582 및 PCT/EP2015/077355. 또한, Palmer and Boa, Defibrotide. A Review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders, Drugs, 1993, Feb;45(2):259-94를 참조한다; 이것은 본원에서 참조로서 편입된다. 전역에서 인용된 다른 참고문헌 또한 전체적으로 참조로서 편입된다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법에 의해 평가되는 데피브로티드는 예로서, 미국 특허 번호 4,985,552 및 5,223,609에서 설명된 바와 같은 과정에 의해 제조되는데, 이들 둘 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에서, 데피브로티드는 하기 화학식의 무작위 서열에 상응하는 폴리데옥시리보뉴클레오티드이다:
P1-5,(dAp)12-24,(dGp)10-20,(dTp)13-26,(dCp)10-20
Figure pct00001
여기서: P = 인산 라디칼
dAp = 데옥시아데닐산 단위체
dGp = 데옥시구아닐산 단위체
dTp = 데옥시티미딜산 단위체
dCp = 데옥시시티딜산 단위체
본원에서 이용된 바와 같은 데피브로티드는 하기의 물리화학적 성질 중에서 한 가지 또는 그 이상 또는 모두를 가질 수 있다: 전기이동 = 균질한 애노드 이동성; 흡광 계수, 260±1nm에서 E1cm1% = 220±10; 소광비, E230/E260 = 0.45±0.04; 몰 흡광 계수 (인에 참조됨), ε(P) = 7.750±500; 회전력 [α]D20° = 53°±6; 선천적 DNA에서 %로서 표시된 가역성 흡광증가, h = 15±5; 그리고 0.95±0.5의 퓨린:피리미딘 비율.
본 발명의 한 구체예는 다양한 완충액 또는 부형제를 갖는 핵산 제제, 예를 들면, 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 Remington, The Science and Practice of Pharmacy (Remington the Science and Practice of Pharmacy) Twenty-Second Edition, 2013 Pharmaceutical Press에서 발견되는 것들을 포함한다. 특히, 1837 페이지에서 시작하는 부형제에 관한 모노그래프를 참조한다. 바람직하게는, 핵산은 데피브로티드이다. 일부 구체예에서, 데피브로티드 이외의 핵산이 이용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 디펩티드 완충액 (가령, L-카르노신 또는 글리실글리신)을 포함한다. 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예는 글리실글리신을 포함하는데, 이것은 글리신의 디펩티드이다. 이것은 용구점, 예를 들면, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 가용하고, 그리고 생물학적 시스템에 대한 부형제로서 유용하다. 본 발명의 특정한 구체예에서, 글리실글리신은 약 1mM 내지 약 50 mM 사이의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 글리실글리신은 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 10 내지 약 60 mM, 또는 약 10 내지 약 40 mM 사이의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 글리실글리신은 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 또는 약 50 mM의 농도에서 존재한다.
다른 완충액 또는 부형제가 본 발명 제제 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 저점성 제약학적 제제는 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 히스티딘, TRIS 완충액, HEPES 완충액, 염화나트륨, 아르기닌, 리도카인 및/또는 폴리소르베이트-80에서 선택되는 완충액 또는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 저점성 제제는 핵산이 알칼리 금속 염의 형태가 되도록, 완충액 또는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 나트륨 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨이다.
일부 구체예에서, 완충액 또는 부형제는 약 80 mM보다 적은 나트륨 염의 농도에서 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨이다. 일부 구체예에서, 제제는 약 1-80 mM 나트륨 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 제제는 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 또는 약 50 mM 나트륨 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 제제는 구연산나트륨을 포함한다. 일부 구체예에서, 구연산나트륨은 약 5 내지 약 50 mM 사이, 약 5 내지 약 60 mM 사이, 약 10 내지 약 60 mM 사이, 또는 약 10 내지 약 40 mM 사이의 농도에서 존재한다. 일부 구체예에서, 구연산나트륨의 농도는 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 또는 약 60 mM이다.
다른 부형제, 예를 들면, 보존제, 염, 또는 pH 조정제가 본 발명 제제에 첨가될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 저점성 제제의 점성은 약 1 내지 약 70 cP 사이에 있다. 일부 구체예에서, 저점성 제제의 점성은 약 5 cP 내지 약 65 cP, 또는 약 10 cP 내지 약 65 cP 사이에 있다. 일부 구체예에서, 저점성 제제의 점성은 약 5 cP, 약 10 cP, 약 15 cP, 약 20 cP, 약 25 cP, 약 30 cP, 약 35 cP, 약 40 cP, 약 45 cP, 약 50 cP, 약 55 cP, 약 60 cP, 약 65 cP, 또는 약 70 cP이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 저점성 제제의 점성은 시간의 추이에서 감소한다. 일부 구체예에서, 점성은 상기 제제의 보관 동안 감소한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 저점성 핵산 제제의 점성은 핵산의 평균 분자량이 감소함에 따라서 감소한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 저점성 핵산 제제의 점성은 소정의 농도의 핵산에서 상기 핵산의 평균 분자량이 감소함에 따라서 감소한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 저점성 핵산 제제의 점성은 실온 조건, 예를 들면, 15℃ 내지 35℃ 하에 점성이 계측될 때 소정의 농도의 핵산에서 상기 핵산의 평균 분자량이 감소함에 따라서 감소한다. 일부 구체예에서, 점성은 증가하는 전단, 교반 및/또는 압력 하에 감소한다. 일부 구체예에서, 점성은 저점성 제제의 투여 동안 (가령, 바늘을 관통할 때) 감소한다. 일부 구체예에서, 저점성 제제의 점성의 결정은 이것이 계측되는 온도에 따라서 변한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 높은 농도 핵산 제제의 점성은 핵산의 평균 분자량이 감소함에 따라서 감소한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 높은 농도 핵산 제제의 점성은 핵산의 평균 분자량이 증가함에 따라서 증가한다. 바람직한 구체예에서, 점성은 실온 조건, 예를 들면, 15℃ 내지 35℃ 하에 계측된다. 더욱 바람직하게는, 점성은 18℃ 내지 25℃ 사이에서 계측된다. 이보다 더욱 바람직하게는, 점성은 21℃ 내지 23℃ 사이에서 계측된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제는 약 200 mOsm/kg 및 약 1000 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제는 약 240 mOsm/kg 내지 약 600 mOsm/kg 또는 약 300 mOsm/kg 내지 약 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제는 약 200 mOsm/kg, 약 240 mOsm/kg, 약 250 mOsm/kg, 약 300 mOsm/kg, 약 350 mOsm/kg, 약 400 mOsm/kg, 약 450 mOsm/kg, 약 500 mOsm/kg, 약 600 mOsm/kg, 약 650 mOsm/kg, 약 700 mOsm/kg, 약 750 mOsm/kg, 약 800 mOsm/kg, 약 850 mOsm/kg, 약 900 mOsm/kg, 또는 약 950 mOsm/kg의 삼투질농도를 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 제제를 전달하기 위한 방법을 제공한다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 제제는 피하 전달된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제는 환자에 의해 이용될 수 있는 장치에 의하여 피하 투여된다. 일부 구체예에서, 저점성 제제는 데피브로티드 제제이다. 일부 구체예에서, 제제는 높은 농도 액체 제제 (HCLF)이다.
피하 투여를 위한 장치는 예로서, 미리 규정된 성인 또는 소아 용량으로 미리 채워질 수 있거나, 또는 개별 환자에 대해 특이적인 체중-기초된 용량을 투여하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 환자가 용량을 결정하고 이것을 투여한다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 제제는 상업적으로 가용한 장치, 예를 들면, 예로서, FREEDOM60® 펌프 또는 유사한 것 (RMS™ Medical Products)에 의하여 피하 투여된다. 일부 특정한 구체예에서, 본 발명의 제제는 약 2 시간 이내, 약 1 시간 이내, 또는 약 30 분 이내에 피하 투여된다. 일부 특정한 구체예에서, 본 발명의 제제는 약 5 분 내지 약 1 시간, 약 10 분 내지 약 1 시간, 또는 약 15 분 내지 약 45 분에 걸쳐 피하 전달된다.
제제 투약은 당업자에게 쉽게 명백할 다양한 인자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 용량은 환자의 기준선 체중에 근거된다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 약 1 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 가령, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 약 25 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환자의 체중에 근거된 용량은 35 kg 초과의 환자의 경우에 가장 가까운 10 mg으로 반올림된다. 일부 구체예에서, 환자의 체중에 근거된 용량은 35 kg 미만 환자의 경우에 가장 가까운 5 mg으로 반올림되었다. 일부 구체예에서, 제제는 데피브로티드 제제이다.
제제는 하루에 단일 일일 분량으로서 또는 복수 분량에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 복수 분량에서 투여된다. 가령, 제제는 하루에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 분량에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 4회 분량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 제제는 하루에 6 시간마다 4회 분량에서 투여된다.
일부 구체예에서, 투여 용량과 빈도는 투여 루트에 따라서 변한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제의 피하 투여는 덜 빈번한 투여 및/또는 더욱 낮은 용량을 허용한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 저점성 제제의 피하 투여는 감소된 투여 용적을 허용한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 치료 기간은 환자별로 변할 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 치료 기간은 간 VOD의 징후와 증상을 모니터링함으로써 결정된다. 가령, 만약 간 VOD의 징후와 증상이 초기 치료 기간 이후에도 여전히 존재하면, 데피브로티드 치료는 VOD의 해소 때까지 지속된다. 일부 구체예에서, 만약 간 VOD의 징후와 증상이 21 일 이후에도 여전히 존재하면, 데피브로티드 치료는 최대 60 일까지 VOD의 해소 때까지 지속된다. 따라서, 일정한 구체예에서, 치료 기간은 21 일 내지 60 일 그 어딘가에서 지속될 수 있다. 가령, 치료 기간은 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 일 동안 지속된다. 일부 구체예에서, 치료 기간은 21 일 동안 지속된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제제의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 제제 투여 전 동일한 환자와 비교하여, VOD 및/또는 VOD 증상의 발달을 치료하거나 또는 개선한다. 일부 구체예에서, VOD 및/또는 VOD 증상은 1 일자 및 10 년차 사이에 환자에서 치료되거나 또는 개선된다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여는 약 1 일자, 약 2 일자, 약 3 일자, 약 4 일자, 약 5 일자, 약 6 일자, 약 1 주차, 약 2 주차, 약 3 주차, 약 4 주차, 약 5 주차, 약 6 주차, 약 7 주차, 약 8 주차, 약 9 주차, 약 10 주차, 약 20 주차, 약 30 주차, 약 40 주차, 약 50 주차, 약 60 주차, 약 70 주차, 약 80 주차, 약 90 주차, 약 100 주차, 약 1 년차, 약 2 년차, 또는 약 3 년차에서 치료되지 않은 환자 또는 데피브로티드 투여 전 동일한 환자와 비교하여 VOD 및/또는 VOD 증상의 발달을 치료하거나 또는 개선한다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여는 약 1 일, 약 1 주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 1 년, 약 2 년, 약 5 년, 또는 약 10 년, 또는 그 이상 동안 치료되지 않은 환자 또는 제제 투여 전 동일한 환자와 비교하여 VOD 및/또는 VOD 증상의 발달을 치료하거나 또는 개선한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제제의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 제제 투여 전 동일한 환자와 비교하여, VOD 및/또는 VOD 증상을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 치료하거나 또는 개선한다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 제제 투여 전 동일한 환자와 비교하여, 약 1 일자, 약 2 일자, 약 3 일자, 약 4 일자, 약 5 일자, 약 6 일자, 약 1 주차, 약 2 주차, 약 3 주차, 약 4 주차, 약 5 주차, 약 6 주차, 약 7 주차, 약 8 주차, 약 9 주차, 약 10 주차, 약 20 주차, 약 30 주차, 약 40 주차, 약 50 주차, 약 60 주차, 약 70 주차, 약 80 주차, 약 90 주차, 약 100 주차, 약 1 년차, 약 2 년차, 또는 약 3 년차에서 VOD 및/또는 VOD 증상의 발달을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 치료하거나 또는 개선한다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 제제 투여 전 동일한 환자와 비교하여, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 1 년, 약 2 년, 약 5 년, 또는 약 10 년 또는 그 이상 동안, VOD 및/또는 VOD 증상의 발달을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 치료하거나 또는 개선한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 뒤따르는 실시예에서 개시된 기술은 발명의 실시에서 충분히 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 밝혀진 기술을 나타내고, 그리고 따라서, 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지될 것이다. 하지만, 당업자는 본 발명에 비추어, 많은 변화가 개시된 특정한 구체예에서 만들어질 수 있고, 그리고 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 또는 유사한 결과를 여전히 획득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
6. 실시예
6.1 실시예 1 - 제한 용액 속성의 확인
핵산의 높은 농도 액체 제제 (HCLFs)를 개발하기 위해, 제제를 제한할 수 있는 용액의 핵심 물리화학적 성질을 확인하는 것이 중요하다. 이것을 조사하기 위해, 대략 300 mg/mL까지의 데피브로티드 농도의 범위에서 변하는 다수의 용액이 2가지 상이한 제제를 이용하여 산출되었고, 그리고 각각의 용액 성질이 데피브로티드 농도의 함수로서 특징화되었다. 가시적 외관, 용해도, 점성, 삼투질농도, 용해 상태에서 중합체 구조 (원거리- 및 근거리-UV 원편광 이색성), 열 성질 (시차 주사 열량측정법), 그리고 분자량/응집 (DLS, FTIR 및 SEC-MALS)이 다양한 데피브로티드 용액에 대해 분석된 성질 중에서 일부이었다.
표본 준비: 데피브로티드는 원심분리 농축에 의해 또는 데피브로티드 API를 80, 150, 200, 250 및 300 mg/mL에서 용해시킴으로써, 34 mM 구연산나트륨, pH 7.3 또는 34 mM 글리실글리신 ("Gly-Gly"), pH 7.5에서 조제되었다. 산물 농도는 전형적으로, 자외선-가시광선 분광법에 의해 계측되었다. 데피브로티드 표본은 35 μL의 표본을 이용하여 그들의 개별 조제 완충액에서 0.1 mg/mL의 목표 농도까지 삼중으로 중력장의 변화에 의해 희석되었다. A260 및 A320은 0.2 cm의 큐벳 통로 길이를 이용하여 계측되었다. A260 값은 320 nm에서 광 산란에 대해 교정되었고, 그리고 농도는 22.2 mL*mg-1 cm-1의 흡광 계수를 이용하여 결정되었다. 1.08 g/mL의 표본 밀도 및 1.0 g/mL의 희석 밀도가 희석 인자를 결정할 때, 표본의 질량을 교정하는데 이용되었다. 각 용액의 생리화학적 성질은 하기 방법에 의해 농도의 함수로서 분석되었다:
가시적 외관 & 혼탁도: 디지털 색 짝짓기가 코어 모듈 3 ("CM3") 로봇에 의해 수행되었다. 데피브로티드 표본의 색 역시, 7가지 EP 색 표준, BY1 - BY7을 이용한 유럽 약전 (EP) 색 짝짓기 분석을 이용하여 평가되었는데, BY1이 가장 강렬하게 착색된 표준이었다. 상기 분석은 백색 배경을 갖는 라이트 상자 (Eisai 기계 관찰 램프 모형 MIH-DX, Fisher 조도계 모형 06-662-63) 하에 수행되었다. Gly-Gly 및 구연산염 제제에 대한 색 평가는 별로 상이하지 않았다; 이들 모두 투명한 약간 황색, 또는 갈색 - 황색 용액이었는데, 착색의 강도가 표준보다 더욱 확연하였다. 이에 더하여, 어떤 가시적인 입자도 검출되지 않았다 (≥ 80 μm의 입자 크기가 평가되었다). 혼탁도가 또한, 7가지 혼탁도 표준에 대비하여 계측되었다. 모든 제제의 색은 EP 색 표준과 비교할 때, 초기 시점에서뿐만 아니라 25±2℃/60±5% RH에서 1 개월 보관 후 BY4이었는데, 이것은 모든 제제가 25±2℃/60±5% RH에서 최소한 3 개월까지 동안 안정된다는 것을 보여주었다.
용해도: 용해 상태에서 데피브로티드의 용해도는 분석을 위해 CM3 로봇을 이용한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 침전을 통해 평가되었다. 연구 내내, 심지어 많은 양 PEG의 존재에서도 소량의 침전이 관찰되었고, 따라서 상기 산물의 높은 용액 용해도를 지시하였다.
용액 점성: 데피브로티드 표본의 용액 점성은 대략 80, 150, 200, 250 및 300 mg/mL 농도에서 분석되었다. 전형적으로, Brookfield DV-III 울트라 프로그램가능 검류계가 점성을 계측하는데 이용되었다. 표본은 대략 550 μL를 이용하여 22 ℃에서 순수하게 분석되었다. Defitelio®의 점성은 3.9 cP이었고 전단 속도에 의존하지 않았다. 이들 결과는 Defitelio®가 뉴턴 유체 거동을 전시한다는 것을 암시하였다. 구연산염 및 Gly-Gly 완충액에서 300 mg/mL에서 조제된 본 발명의 데피브로티드 제제는 점성이 전단 속도 및 산물 농도에 의존성이라는 것을 보여주었다. 조제된 데피브로티드의 점성은 산물 농도의 함수로서 지수적으로 증가하는 것처럼 보였다. 산물 농도의 함수로서 34 mM Gly-Gly, pH 7.5에서 데피브로티드의 점성은 34 mM 구연산나트륨 및 pH 7.3에서 데피브로티드와 비교하여 훨씬 낮았는데, 이것은 본 발명의 HCLFs에서 데피브로티드의 용액 성질을 향상시키는 Gly-Gly의 능력을 증명하였다.
삼투질농도: 삼투질농도는 최소한 2가지의 상이한 방법에 의해 계측되었고, 그리고 결과는 도면 전역에서 보고된다 (참조: 가령, 도 1d). 전형적으로, Vapro 증기압 삼투압계가 1회 계측에 이용되었다. 34 mM Gly-Gly, pH 7.5에서 데피브로티드의 삼투질농도는 34 mM 구연산나트륨 및 pH 7.3에서 데피브로티드와 비교하여 더욱 낮았는데, 이것은 본 발명의 HCLFs에서 데피브로티드의 용액 성질을 향상시키는 Gly-Gly의 능력을 증명하였다.
원거리 및 근거리-자외선 원편광 이색성: 용해 상태에서 데피브로티드 제제의 이차 구조와 삼차 구조는 산물 농도의 함수로서, 원편광 이색성에 의해 사정되고 Jasco J-810 분광편광계에서 분석되었다.
유리 핵염기 분석: 표본은 이동상 (50 mM CH3COONH4, pH 5.0)에서 1.6 mg/mL에서 정량적으로 준비되었고, 그리고 254 nm의 검출 파장을 이용하여 RP-HPLC에 의해 분석되었다. Synergi Fusion 4 μm-RP 80 Å 칼럼이 1 mL/분의 유속을 이용하여 핵염기를 분리하는데 이용되었다. Defitelio®는 참조로서 이용되었고 이동상에서 1.6 mg/mL에서 제조되었다.
푸리에 변환 적외선 분광법: FTIR 분석은 데피브로티드의 HCLFs의 구조를 평가하기 위한 표준 기술을 이용하여 수행되었다. FTIR 분석은 300 mg/mL에서 2가지 데피브로티드 제제 (구연산염 및 Gly-Gly)가 Defitelio®와 비교할 때 유사한 프로필을 전시한다는 것을 증명하였다.
시차 주사 열량측정법: 데피브로티드의 용해 상태에서 열 성질은 표준 기술을 이용한 시차 주사 열량측정법에 의해 계측되었다. 결과는 Gly-Gly를 비롯하여, 농도 및/또는 완충액 매트릭스가 데피브로티드의 열 성질에 영향을 줄 수 있다는 것을 암시한다.
크기 분포: 분자 가중 평균에 기여하는 구조의 분자량을 설명하기 위해, 산물 농도의 함수로서 각 제제에 대해 계측됨. 다분산성 지수 (Mw/Mn)가 제제의 이질성을 계측하는데 이용되었고, 그리고 결과에 근거하여, 이들 표본은 다분산인 것으로 결론되었다. 결과는 구연산염 및 Gly-Gly에서 300 mg/mL에서 조제된 데피브로티드가 Defitelio®에 필적한다는 것을 증명하였다.
전반적으로, 상기 방법을 이용한 결과는 용액 삼투질농도 및 점성이, 충분히 용인되는 얼마나 높은 산물 농도가 달성될 수 있는 지를 제한하는데 결정적인 역할을 수행하는 중요한 제제 속성이라는 것을 지시한다. Gly-Gly 내포 제제에서 이들 속성은 용해 상태에서 열 속성 (△H, Tm)과 또한 상관하는 주목할 만한 용액 성질 향상을 나타냈다.
도 1a에서 그래프는 구연산나트륨, Gly-Gly, 또는 이들 2개의 혼합물의 존재에서 증가하는 데피브로티드 농도를 이용하여 만들어진 제제의 점성을 보여준다. 이들 결과는 데피브로티드 제제의 점성이 이의 농도에 강하게 의존하고, 그리고 200 mg/mL 용액이 80 mg/mL 용액과 비교하여 거의 10-배 높은 점성을 갖는다는 것을 증명한다.
도 1b에서 그래프는 구연산나트륨, Gly-Gly, 또는 이들 2개의 혼합물을 포함하는 3가지 상이한 제제에서 온도의 함수로서 점성을 보여준다.
도 1c에서 그래프는 이들 선별된 제제: 20 mM GlyGly (청색 원; 오렌지색 사각형에 의해 중첩됨), 20 mM GlyGly 및 34 mM 구연산나트륨 (오렌지색 사각형), 20 mM GlyGly 및 100 mM 숙신산나트륨 (청색 삼각형), 그리고 20 mM GlyGly 및 20 mM 염화나트륨 (적색 다이아몬드)에서 시간의 코스에 걸쳐 점성 감소를 보여준다. GlyGly 내포 제제는 소정의 시점에 대해 가장 낮은 점성을 보여준다.
도 1d에서 그래프는 Gly-Gly 또는 구연산나트륨 완충액의 존재에서 증가하는 데피브로티드 농도를 이용하여 만들어진 제제의 삼투질농도를 보여준다.
6.2 실시예 2 - 제제 성질에 대한 완충액의 효과
6.2.1 실시예 2.1 - 점성 & 삼투질농도에 대한 완충액과 부형제의 효과
데피브로티드 농도를 증가시키면 점성 및 삼투질농도 둘 모두 증가하는 것으로 실시예 1에서 밝혀졌다. 비경구 투여용 제약학적 제조물은 저점성 및/또는 등장성이어야 하는 것이 중요하다. 데피브로티드 제제의 점성 및/또는 삼투질농도를 낮출 수 있는 완충액 또는 부형제를 확인하기 위해, 다양한 완충액과 부형제 (GRAS 부형제 포함)의 넓은-패널 선별검사가 200 mg/mL 데피브로티드 제제를 이용하여 수행되었다.
검사 제제는 아래의 표 1에서 도시된 바와 같이 200 mg/mL를 목표로 하여 제조되었다.
표 1: 다양한 완충액과 부형제를 이용한 데피브로티드 제제
Figure pct00002
Figure pct00003
표 2: 산물 농도의 함수로서, 구연산나트륨과 비교하여 Gly-Gly 내포 완충액에서 데피브로티드의 용액 점성 및 삼투질농도
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
표 1과 2에서뿐만 아니라 도 1b, 1c와 2a의 그래프에서 도시된 바와 같이, Gly-Gly를 내포하는 HCLF 제제는 전반적으로 다른 제제와 비교하여, 그리고 상이한 pH, 산물 농도 및 온도 조건 (도 2a 참조) 하에 검사될 때 구연산염 완충액과 비교하여 훨씬 낮은 점성을 가졌다. 특히, TRIS 및 히스티딘 완충액 또한 200 mg/mL 데피브로티드에서 더욱 낮은 (40 cP보다 적은) 점성을 가졌다. Gly-Gly에서 거의 모든 제제의 경우에, 점성이 소정의 산물 농도 및 주위 온도 조건에 대해 구연산염 완충액과 비교하여 50%까지 더욱 낮았다. 주위 온도는 영역에 따라서 변할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 점성은 바람직하게는 약 15℃ 내지 30℃ 사이에서 계측된다; 하지만, 이것은 상이한 기상 조건을 고려하여 약간 더 높거나 또는 낮을 수도 있다. 가령, 180 mg/mL의 데피브로티드 (14 kDA의 평균 분자량을 가짐)를 내포하고, 그리고 20 mM Gly-Gly 및 34 mM 구연산나트륨 pH 7.0을 내포하는 한 가지 바람직한 제제는 25℃에서 계측될 때 12 cP의 점성을 가졌다. 다른 제제는 17 kDa의 평균 분자량을 갖는 데피브로티드가 동일한 조건 하에 이용될 때, 27 cp의 점성을 가졌다. 선별검사된 부형제 중에서, 단지 리도카인만 점성의 추가 감소에 대한 잠재력을 보여주었다; 하지만, 이것은 삼투질농도를 > 900 mOsm/kg으로 증가시켰고 (도 2b 참조), 그리고 이런 이유로, 추가 조사에 실용적인 것으로 고려되지 않았다. 전반적으로 가장 낮은 점성을 보여주는 Gly-gly 완충액이 200 mg/mL HCLF 데피브로티드 제제에 대한 바람직한 완충액으로서 확인되었다.
6.2.2 실시예 2.2 - 보관 동안 완충능 및 안정성에 대한 상이한 나트륨 이온 공급원의 효과
Gly-Gly 완충계를 내포하는 높은 농도 데피브로티드 ("DF") 제제에서 다양한 완충액 용액의 완충능을 비교하기 위해, 3가지 상이한 나트륨 이온 공급원을 활용하는 16개의 상이한 완충액이 DF 제제의 안정성, 불순물 프로필 및 용액 성질을 평가하는데 이용되었다. 이들 제제의 요약은 표 3에서 도시된다.
표 3 - 데피브로티드 제제의 요약
제제 코드 핵심-753 (mg/mL) Gly-Gly (mM) 구연산나트륨 (mM) 숙신산나트륨 (mM) NaCl (mM)
F1 180 20 --- --- ---
F2 180 20 20 --- ---
F3 180 20 34 --- ---
F4 180 20 80 --- ---
F5 180 20 100 --- ---
F6 180 20 --- 20 ---
F7 180 20 --- 34 ---
F8 180 20 --- 80 ---
F9 180 20 --- 100 ---
F10 180 20 --- --- 20
F11 180 20 --- --- 34
F12 180 20 --- --- 80
F13 180 20 --- --- 100
F14 180 20 40 --- 40
F15 160 20 40 --- 40
F16 140 20 40 --- 40
외관, 색 및 선명도 결과에 근거하여, Gly-Gly 완충액에서 조제된 데피브로티드는 25±2℃/60±5% RH에서 마지막 3 개월까지 동안 보관 이후에 안정되었다.
UV 및 pH 분석은 데피브로티드 농도가 25±2℃/60±5% RH에서 3 개월까지 동안 보관될 때 모든 제제에 대해 일정하게 남아있다는 것을 보여주었다.
모든 제제의 점성은 시간의 함수로서 감소하였다 (참조: 가령, 도 3b). 초기 시점에서 점성은 180 mg/mL에서 모든 제제에 대해 23.8 cP - 34.4 cP의 범위 이내에 있었고, 그리고 25±2℃/60±5% RH에서 3 개월 동안 보관 후 대략 52%까지 감소하였다. 도 3b에서 열거된 바와 같은 제제 F1-F5는 상기 표 3에서 설명된다.
작은 삼투질농도 증가 추세는 나트륨 염 농도와 상관하는 보관 시간의 함수로서 관찰되었다. 염 농도가 증가함에 따라서, 삼투질농도에서 증가에서 변화가 더욱 컸다 (도 3a를 참조한다). 80 mM보다 적은 총 나트륨 염을 갖는 제제는 시간의 추이에서 삼투질농도에서 가장 적은 변화를 가졌고 500 mOsm/kg 하에 있었다.
안정성 지시 FNB 검정은 전체 불순물 및 유리 핵염기가 1 개월 동안 보관 후 약간 증가한다는 것을 증명하였다. 전반적으로, 제제 F2와 F3이 가장 적은 양의 유리 핵염기를 가졌다.
산물 농도의 함수로서 데피브로티드의 크기 분포 및 분자량을 결정하기 위해, 크기 배제 크로마토그래프 (SEC)-멀티-각도 광 산란 (MALS) 분석이 수행되었다. DF 제제 및 API 참조 물질은 유리 스크류 캡 튜브 (10 mL)에서 SEC 이동상에서 4 mg/mL로 희석되었다. 용액은 교반 없이 실온에서 1 시간 동안 유지되었다. 차후에, 표본 용액은 대략 100℃로 가열되고 (끓는 물) 이러한 온도에서 15 분 동안 유지되었다. 최종적으로, 표본 용액은 물 및 얼음을 이용하여 5 분 동안 냉각되었다. 실온에서 안정화 (약 15 분) 후, 표본은 0.20 μm SFCA 주입기 필터로 여과되었다. 표본 용액은 제조의 1 시간 이내에 SECMALS에 의해 분석되었다. 참조 물질은 이동상에서 4 mg/mL에서 데피브로티드 API로부터 제조되었다. 분석 결과는 모든 제제가 유사한 크기와 다분산성을 갖는다는 것을 지시하였다.
이들 조합된 결과에 근거하여, 20 mM Gly-Gly에서 180 mg/mL 데피브로티드 및 80 mM보다 적은 나트륨 염 (그리고 바람직하게는, 20-34 mM 구연산나트륨)이 HCLF 제제에 대한 선호되는 완충액 조합이다.
6.3 실시예 3 - 시간의 추이에서 및 온도의 함수로서 점성 변화
제약학적 산물은 적합한 보관 수명을 허용하기 위해 시간의 추이에서 그들의 완전성을 유지하는 것이 중요하다. 이런 이유로, Gly-Gly 완충액을 이용한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 점성이 시간 및 온도 둘 모두의 함수로서 계측되었다.
표본은 앞서 설명된 바와 같이 준비되었다.
도 4에서 그래프는 20 mM Gly-Gly 완충액을 이용한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 점성이 시간의 추이에서 감소하고, 그리고 또한, 증가하는 온도 (25 ℃, 40 ℃ 및 60 ℃에서 계측됨)에서 감소한다는 것을 보여준다. 온도의 함수로서 및 시간의 추이에서 점성 감소는 특히, 높은 농도 산물, 예를 들면, HCLFs의 경우에 약물 전달 및 산물 제조에 우호적이다. 요변성 거동인 시간의 추이에서 점성의 감소는 특히 우호적이고, 그리고 이들 제제의 향상된 환자 편의 및 내약성을 야기한다. 데피브로티드는 온도 안정된 산물이고, 따라서 더욱 높은 온도에서 점성의 감소는 향상된 환자 편의에 대한 추가 기회를 제공한다. 가령, 만약 환자가 투여에 앞서 제제를 데우면, 점성이 하락하여 특히, 피하 및/또는 근육내 투여에 대한 투여의 지속된 용이함을 허용할 것이다.
6.4 실시예 4 - 강제 분해를 이용한 시간의 추이에서 삼투질농도
제약학적 산물은 시간의 추이에서 및 다양한 조건 하에 낮은 삼투질농도를 유지하는 것이 또한 중요하다. Gly-Gly 및 구연산염 완충액을 이용한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도가 이런 이유로, 강제 분해 연구를 이용하여 시간 및 온도 둘 모두의 함수로서 계측되었다.
표본은 앞서 설명된 바와 같이 준비되었다. 제제의 삼투질농도는 25℃, 40℃ 및 60℃에서 계측되었다.
도 5a에서 그래프는 구연산나트륨 완충액을 이용한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도를 보여준다.
도 5b에서 그래프는 Gly-Gly 완충액을 이용한 200 mg/mL 데피브로티드 제제의 삼투질농도를 보여준다. 이들 그래프에서 목격되는 바와 같이, Gly-Gly 제제의 삼투질농도는 구연산염 완충액을 갖는 제제와 비교하여 감소된다. 중요하게는, Gly-Gly 제제의 삼투질농도는 각 시점에 걸쳐 및 모든 온도에서 일관되게 낮게 (약 400 mOsm/kg 미만) 남아있다.
6.5 실시예 5 - 강제 분해 하에 물리적 안정성 및 산물 프로필
본 발명의 HCLFs의 물리적 안정성 및 산물 프로필은 강제 분해 연구를 이용하여 평가되었다. pH 3 내지 pH 10에서 Gly-Gly 및/또는 구연산나트륨에서 조제된 180 mg/mL 및 220 mg/mL의 농도 범위 내에서 데피브로티드가 25±2℃/60±5% 상대 습도 ("RH"), 40±2℃/75±5% RH 및 60℃에서 3 개월까지 동안 보관된 후 평가되었다. 검사된 제제는 아래의 표 4에서 열거된다.
표 4: 제제의 요약
제제 코드 데피브로티드 농도 (mg/mL) 완충액 유형 pH 계면활성제
FD1 (Defitelio® 대조) 80 34 mM 구연산나트륨 7.3
FD2 200
FD3 7.5 해당 없음
FD4 180
FD5 20 mM GlyGly 3.0
FD6 200 10.0
FD7 20 mM GlyGly, 10 mM 구연산나트륨 7.3
FD8 34 mM GlyGly 7.5 0.02% PS-80
FD9 220 20 mM GlyGly 해당 없음
강제 분해 안정성 연구로부터 외관, 색, 선명도, pH 및 입자 계수 결과에 근거하여, 20 mM Gly-Gly, 7 및 8 사이의 pH에서 200 mg/mL (FD3)에서 조제된 데피브로티드는 25±2℃/60±5% RH 및 스트레스 부하된 조건에서 3 개월까지 동안 의도된 보관 이후에, 가장 안정된 제제이었다.
6.6 실시예 6 - 다양한 투여 루트를 이용한 핵산 제제의 약물동력학
6.6.1 실시예 6.1 - 데피브로티드의 정맥내 (IV) 주입, IV 일시 주사, 피하 (SC) 주사, 그리고 근육내 (IM) 주사
수컷 괴팅겐 돼지에게 단일 2-시간 정맥내 (IV) 주입, IV 일시 주사, 피하 (SC) 주사, 근육내 (IM) 주사, 또는 경구 (PO) 위관영양 투약을 통해 투여될 때, 다양한 데피브로티드 제제의 약물동력학 (PK)이 비교되었다. 이에 더하여, 다양한 혈관외 투여 루트의 생체이용률이 IV 주입에 상대적으로 결정되었다.
수컷 괴팅겐 돼지, 또는 미니 돼지는 SC 전달을 탐구하기 위한 산업 표준이고, 데피브로티드 SC 제제 및 전달 옵션을 탐구하기 위한 허용되는 모형이다. 각 동물은 표 5에서 치료군에서 열거된 바와 같은 데피브로티드의 단일 투여를 제공받았다. 괴팅겐 돼지 (군마다 n = 3마리 수컷)는 아래에서 보여 지는 바와 같이 치료군에 배정되었다:
표 5: 연구 설계
군 번호 ROA 데피브로티드 용량
(mg/kg) 		투약 농도 (mg/mL) a 명목 혈장 PK 표본추출 시점
1 2-시간 IV 주입 25 4 투약전, 주입의 시작후 0.25, 0.5, 1, 2, 2.083, 2.25, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시
2 IV 일시 주사 2.5 2.5 투약전, 투약후 0.03, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24 시
3 SC 25 80 투약전, 투약후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시
4 IM 25 80
5 PO 100 80
a용량 용적은 군 1 내지 5에 대해 각각, 6.25, 1.0, 0.3125, 0.3125 및 1.25 mL/kg이었다.
혈액 표본이 수집되고 혈장으로 처리되었다. Quant-iT OliGreen ssDNA 검정 키트 (Life Technologies)가 돼지 혈장 표본에서 데피브로티드의 농도를 정량하는데 이용되었다. 간단히 말하면, 상기 검정 방법은 표본 (이중으로)을 96 웰 평판 내로 분취, OliGreen 시약의 첨가, 교반하면서 배양 (5 분, 광으로부터 보호됨), 그리고 직접적인 형광 계측 (485 여기, 515 nm 컷오프 및 525 nm 방출)을 수반한다. 검정 범위는 2.5 내지 60 μg/mL (높은 범위) 및 0.05 내지 2.5 μg/mL (낮은 범위)이었다. 상기 검정의 정량의 하한선 (LLOQ)은 0.05 μg/mL이었다.
개별 동물 데피브로티드 혈장 농도 대 시간 데이터가 PK 분석을 위해 WinNonlin Phoenix 버전 6.3 소프트웨어 (Pharsight, Cary, NC) 내로 다운로드되었다. 각 동물에 대한 단일 용량 PK 파라미터를 결정하기 위해, 비구획 IV 주입, IV 일시 주사, 또는 혈관외 주사 모형이 타당하면 이용되었다. 명목 용량 및 표본 수집 시간 (표 5를 참조한다)이 PK 파라미터를 추정하는데 이용되었다. 배경 값 (범위 = 0.115 내지 0.903 μg/mL)은 모든 동물에서 투약전 시점에서 관찰되었다. 이런 이유로, 1 μg/mL 미만의 농도 값은 < LLOQ로서 처리되고 분석에서 이용되지 않았다. 하기의 파라미터가 가능할 때는 언제든지 추정되었다:
T최대 (Tmax) 최대 관찰된 농도까지 시간
C최대 (Cmax) 최대 관찰된 농도
AUC0-t 선형 사다리꼴 법칙에 의해 추정된, 시간 = 0로부터 최종 계측가능 농도를 갖는 시점까지 농도 시간 곡선 아래 면적
MRT0-t 시간 = 0로부터 최종 계측가능 농도를 갖는 시점까지 평균 체류 시간
C최대/D 용량 수준에 의해 나눗셈된 최대 관찰된 농도
AUC0-t/D 용량 수준에 의해 나눗셈된 선형 사다리꼴 법칙에 의해 추정된, 시간 = 0로부터 최종 계측가능 농도까지 농도 시간 곡선 아래 면적
CL AUC0-t에 의해 나눗셈된 용량으로서 IV 군에 대해 계산됨
백분율로서 표현된 생체이용가능 분율 (F)은 하기와 같이 AUC0-t/D 값에 근거하여, IV 주입 투약 군에 상대적으로, 각 동물에 대해 계산되었다:
(개별 동물 SC, IM, 또는 PO AUC0-t/D) / (군 평균 IV 주입 AUC0-t/D) x 100%
데피브로티드 혈장 분석: 수컷 괴팅겐 돼지에게 IV, SC, IM 또는 PO 투약 이후에 요약된 데피브로티드 혈장 농도는 하기를 보여주었다: 25 mg/kg의 단일 IV 주입 투여 또는 2.5 mg/kg 데피브로티드의 단일 IV 일시 투여 후, 평균 혈장 농도는 투약후 8 시까지 1 μg/mL 초과이었다. 25 mg/kg 데피브로티드의 SC 또는 IM 투여 이후에, 평균 혈장 농도는 투약후 24 시 (최종 계측된 시점)까지 1 μg/mL보다 컸다. 100 mg/kg PO 투약 이후에, 데피브로티드 혈장 농도는 한 동물에서 1개 시점에서 (동물 14M에서 투약후 4 시) 및 한 동물에서 3개 시점에서 (동물 13M에서 투약후 5, 6 및 12 시)는 1 μg/mL보다 컸지만, 세 번째 동물 (15M)에서는 모든 시점에서 1 μg/mL보다 적었다.
약동학적 분석: 개별 동물 및 요약된 PK 파라미터가 또한 계측되었고 하기를 보여주었다: 25 mg/kg 데피브로티드의 2-시간 IV 주입 후, 평균 C최대/D는 1.52 (μg/mL)/(mg/kg)이었고, 그리고 평균 AUC0-t/D 값은 3.56 (시*μg/mL)/(mg/kg)이었다. 2.5 mg/kg 데피브로티드의 IV 일시 투여 이후에, 평균 C최대/D는 14.4 (μg/mL)/(mg/kg)이었고, 그리고 평균 AUC0-t/D 값은 8.30 (시*μg/mL)/(mg/kg)이었다.
25 mg/kg 데피브로티드의 SC 투여 이후에 T최대는 비록 복수 피크가 혈장 PK 프로필에서 관찰되긴 하지만, 투약후 0.25 내지 8 시간의 범위에서 변하였다. 평균 SC 생체이용률 (%F)은 81.3%이었다. 25 mg/kg 데피브로티드의 IM 투여 이후에 T최대는 투약후 0.25 내지 0.50 시간의 범위에서 변하였다. 평균 IM 생체이용률은 108%이었다. 대조적으로, 100 mg/kg 데피브로티드의 경구 투여 이후에는 매우 극소수의 계측가능 농도만 있었다. PO 투여 이후에 평균 생체이용률은 7.2%보다 적었다.
이들 결과는 데피브로티드에 노출이 IV 투여에 비하여, SC 및 IM 투여 후 연장되었다는 것을 증명한다. 평균 MRT 최종 값은 IV 주입 및 IV 일시 주사 투약 군 각각에서 1.30 및 2.16 시간과 비교하여, SC 및 IM 투약 군 각각에서 9.26 및 7.36 시간이었다.
6.6.2 실시예 6.2 - HCLF 데피브로티드 제제의 피하 투여
데피브로티드의 피하 투여된 높은 농도 액체 제제의 약물동력학을 더욱 조사하기 위해, 200 mg/mL에서 3가지 상이한 HCLF 제제가 데피텔리오의 단일 2-시간 정맥내 (IV) 주입 또는 SC 주사와 비교되었다. 이에 더하여, SC 투여 루트를 통한 이들의 생체이용률이 IV 주입에 상대적으로 결정되었다.
200 mg/mL에서 HCLF 제제는 구연산나트륨, Gly-Gly, 또는 지시된 바와 같은 이들 완충액의 조합을 이용하여 앞서 설명된 바와 같이 제조되었다. 데피텔리오는 아래의 표 6에서 도시된 용량을 이용하여 4 mg/mL IV 또는 80 mg/mL SC에서 투여되었다. 수컷 괴팅겐 돼지 (군마다 n = 3마리 수컷)는 표 6에서 열거된 검사 물품의 단일 투여를 제공받았다. 데피브로티드는 실시예 6.1에서 분석법을 이용하여 분석되었다. PK 파라미터는 실시예 6.1에서와 유사하게 결정되었다.
표 6: 다양한 제제의 투여
군 루트/검사 물품 용량 (mg/kg) 농도 (mg/mL) 용량 용적 (mL/kg)
1 2-시간 IV (데피텔리오) 25 4 6.25
2 SC (데피텔리오) 25 80 0.3125
3 SC (HCLF-1) 25 200 0.125
4 SC (HCLF-2) 25 200 0.125
5 SC (HCLF-3) 25 200 0.125
주의: HCLF1: 34 mM 구연산나트륨, pH 7.3; HCLF2: 20 mM GlyGly, pH 7.3; HCLF3: 20 mM GlyGly, 10 mM 구연산나트륨, pH 7.3
퍼센트 (%F)로서 표현된 생체이용률은 상기 보고된 바와 같이 계산되었고, 그리고 결과는 아래의 표 7에서 도시된다.
표 7: SC와 IV 투여 이후에 데피브로티드의 PK 파라미터
치료 C최대
μg/mL		 T최대
h		 AUC0-t
μg.h/mL		 MRT0-t
h		 F
%
IV, 2-h 주입 44.8 (5%) 0.500
(0.250-1.00)		 91.6 (4%) 2.41
(64%)		 해당 없음
SC, 데피텔리오
(80 mg/mL)		 7.03 (17%) 0.500
(0.250-0.500)		 56.1 (16%) 9.28
(7.6%)		 61.3% (16%)
SC HCLF1
(200 mg/mL)		 6.40 (26%) 5.00
(4.00-12.0)		 67.2 (42%) 9.91
(3%)		 73.4% (42%)
SC HCLF2
(200 mg/mL)		 7.45 (62%) 1.00
(0.500-12.0)		 59.8 (30%) 10.9
(20%)		 65.3% (30%)
SC HCLF3
(200 mg/mL)		 5.80 (45%) 2.00
(1.00-4.00)		 45.7 (24%) 9.47
(19%)		 49.9% (24%)
관찰된 값의 중앙 및 범위 (최소-최대)가 보고되는 T최대를 제외하고 보고된 평균 및 %CV 값
F (생체이용률): IV 치료에 대한 기하 평균 AUC0-t에 의해 나눗셈된 SC 투약에서 AUC0-t로서 계산됨
N/A: 해당 없음
데피브로티드의 혈장 농도 및 혈장 농도-시간 데이터는 상기와 같이 결정되었고, 그리고 도 6에서 도시된다. 도 6에서 목격된 개별 미니 돼지에서 PK 프로필은 4가지 모든 SC 치료 (데피텔리오 및 3가지 HCLFs)에 대한 복수 흡수 피크를 보여준다. 데피브로티드가 올리고뉴클레오티드의 혼합물이기 때문에, 복수 피크는 데피브로티드의 개별 성분의 흡수율에서 변이에 기인할 수 있다. 종합하면, 이들 결과는 데피브로티드의 생체이용률이 높은 농도 액체 제제를 비롯한 모든 제제의 전역에서 SC 투약과 우호적이라는 것을 지시한다.
이에 더하여, 4개 SC 군의 평균 체류 시간 (MRT)은 9.28 - 10.9 시간의 범위에서 변하였고; 반면 IV 군의 MRT는 단지 2.41 시간이었다 (표 7); 따라서, SC 투여는 IV 주입의 것보다 대략 4와 1/2 배에서 데피브로티드의 지속된 방출을 제공하였다. 이것은 저점성, HCLFs에서 데피브로티드의 SC 투여가 IV 투여와 비교하여 데피브로티드의 혈장 노출을 연장했다는 점에서, 실시예 6.1에서 도시된 것과 일치한다.
임의의 한 가지 이론에 한정됨 없이, SC 루트에 의한 연장된 순환 시간은 아마도, 흡수의 지속된 방출 패턴을 제공하는 데피브로티드 HCLFs의 성격에 기인한다. HCLFs의 SC 투여에 의한 데피브로티드의 연장된 순환은 덜 빈번한 투약을 갖는 대체 섭생을 조사하고 환자에 대한 삶의 질을 향상시키는 기회를 제공할 수 있다.
6.6.3 실시예 6.3 - IV와 SC 투여의 약동학적 프로필의 비교
SC HCLF 투여의 PK 비교를 보여주기 위한 노력으로, SC와 IV 주입 이후에 PK 프로필의 시뮬레이션이 구획 모형화 기술을 이용하여 수행되었다. 일차 흡수 과정이 있거나 또는 없는 단순한 1-구획 모형이 IV 주입 또는 SC 투여 PK 프로필을 각각 시뮬레이션하는데 이용되었다. 이러한 모형화 연습에서, IV 주입 투여 이후에 평균 PK 파라미터가 Defitelio®의 포장 삽입물로부터 취해졌다. PK 연구를 위해, 약물의 소실 및 분포 용적이 전형적으로, 생체이용률의 함수로서 보고된다; 이들은 각각, CL/F 및 V/F이다. 여기에서 이용된 PK 시뮬레이션을 위해, SC HCLF 투여 이후에 평균 CL/F 및 V/F가 70%의 생체이용률을 가정함으로써 IV 파라미터로부터 계산되었다. 흡수 속도 상수는 0.22 h-1인 것으로 가정되었는데, 이것은 미니 돼지에서 목격된 것과 유사하다. IV 주입을 위한 용량 및 섭생은 하루 4회 2-시간 IV 주입에 의한 6.25 mg/kg/주입 (25 mg/kg/일의 총 일일 분량)이었다. SC 투여를 위한 일일 분량 및 섭생은 하루 2회 18 mg/kg/SC 투여 (36 mg/kg/일의 총 일일 분량)이었다. 시뮬레이션은 70 kg의 체중을 갖는 개인에 대해 수행되었다. 시뮬레이션 동안, SC 투여 이후에 전체 AUC는 IV 주입의 것과 동일하게 유지되었다.
도 7에서 도시된 바와 같이, 시간의 추이에서 혈장 농도 프로필은 각 IV 주입 이후에 신속한 소실과는 대조적으로, SC 투여 이후에 데피브로티드의 느리고 일정한 방출을 보여준다. 중요하게는, SC 투여 이후에 데피브로티드의 최소 혈장 농도는 IV 주입의 것보다 훨씬 높았고; 반면 SC 투여의 C최대는 IV 주입의 것과 유사하였다.
SC 투여의 약물동력학은 데피브로티드의 연속적 혈장 노출을 허용하는 프로필을 나타내는데, 이것은 이의 약리학적 활성에 중요할 수 있다. SC 투여 이후에 최고 대 혈장 농도 비율은 약 700인 IV 주입의 것과 비교하여 약 8이다.
종합하면, 이들 결과는 데피브로티드의 피하 투여가 IV 주입의 PK, 예를 들면, 현재 가용한 데피브로티드 제제에 의해 요구되는 것들과 유의미하게 다른 신규한 약동학적 프로필을 제공한다는 것을 증명한다. 데피브로티드의 느리고 꾸준한 방출은 이의 위험 대비 유익성 프로필에 결정적일 수 있고, 그리고 독특한 피하 약물동력학은 더욱 우수한 효력 및 향상된 안전성 프로필을 산출할 수 있는 새로운 용량 및/또는 투약 섭생의 개발을 허용한다.

Claims (44)

  1. 최소한 80 mg/mL의 농도에서 핵산을 포함하는 저점성 제약학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 핵산은 다분산, 무작위 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  3. 청구항 2에 있어서, 핵산은 지배적으로 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드로서 존재하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  4. 청구항 3에 있어서, 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 하기 화학식에 상응하는 무작위 서열인 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제:
    P1-5,(dAp)12-24,(dGp)10-20,(dTp)13-26,(dCp)10-20
    여기서: P = 인산 라디칼
    dAp = 데옥시아데닐산 단위체
    dGp = 데옥시구아닐산 단위체
    dTp = 데옥시티미딜산 단위체
    dCp = 데옥시시티딜산 단위체
  5. 청구항 1에 있어서, 핵산 농도는 약 85 mg/mL 및 약 400 mg/mL 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 제제의 점성은 약 70 cP보다 적은 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 제제의 점성은 약 5 cP 및 65 cP 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  8. 청구항 7에 있어서, 제제의 점성은 약 10 cP 및 약 65 cP 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  9. 청구항 6 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 점성은 실온에서 계측되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  10. 청구항 6 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 점성은 약 15℃ 및 약 35℃ 사이에서 계측되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  11. 청구항 6 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 점성은 약 21℃ 및 약 23℃ 사이에서 계측되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 글리실글리신을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  13. 청구항 12에 있어서, 글리실글리신 농도는 약 5 mM 및 약 100 mM 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  14. 청구항 13에 있어서, 글리실글리신 농도는 약 5 mM 및 60 mM 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  15. 청구항 14에 있어서, 글리실글리신 농도는 약 10 mM 및 약 40 mM 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  16. 청구항 1에 있어서, 제제는 약 240 mOsm/kg 및 약 600 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  17. 청구항 1에 있어서, 제제는 약 300 mOsm/kg 및 약 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  18. 청구항 1에 있어서, 핵산은 리보핵산 또는 데옥시리보핵산의 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  19. 청구항 18에 있어서, 핵산의 분자량은 약 5,000 내지 약 50,000 달톤 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  20. 청구항 18에 있어서, 핵산의 분자량은 약 13,000 내지 약 30,000 달톤 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  21. 청구항 18에 있어서, 핵산의 분자량은 약 16,000 내지 약 20,000 달톤 사이에 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  22. 청구항 1에 있어서, 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 히스티딘, TRIS 완충액, HEPES 완충액, 염화나트륨, 아르기닌, 리도카인 및/또는 폴리소르베이트-80에서 선택되는 완충액 또는 부형제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  23. 청구항 1에 있어서, 제제는 핵산이 알칼리 금속 염의 형태가 되도록, 완충액 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  24. 청구항 23에 있어서, 완충액 또는 부형제는 나트륨 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  25. 청구항 22 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 완충액 또는 부형제는 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  26. 청구항 22 내지 25 중에서 어느 한 항에 있어서, 완충액 또는 부형제는 약 80 mM보다 적은 나트륨 염의 농도에서 구연산나트륨, 숙신산나트륨, 또는 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  27. 청구항 26에 있어서, 완충액 또는 부형제는 20-34 mM 사이의 농도에서 구연산나트륨인 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  28. 70% 초과의 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 85 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 사이의 조성물을 포함하는 저점성 제약학적 제제에 있어서, 각 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 45개 내지 65개의 염기를 포함하고, 그리고 13 kDa 및 20 kDa 사이의 평균 분자량 및 약 5 mM 및 약 100 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 갖는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  29. 70% 초과의 단일 가닥, 다분산 폴리데옥시리보뉴클레오티드의 핵산을 포함하는 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL 사이의 핵산 조성물을 포함하는 저점성 제약학적 제제에 있어서, 각 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 45개 내지 65개의 염기를 포함하고, 그리고 13 kDa 및 20 kDa 사이의 평균 분자량 및 약 5 mM 및 약 60 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 갖고, 여기서 상기 제제는 15℃ 및 25℃ 사이에서 계측될 때 약 5 및 약 70cP 사이의 점성, 그리고 약 300 mOsm/kg 및 550 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 여기서 상기 제제는 환자에게 비경구 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  30. 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 사이의 데피브로티드, 그리고 약 5 mM 및 약 60 mM 사이의 농도에서 글리실글리신을 포함하는 저점성 제약학적 제제에 있어서, 상기 제제는 15℃ 및 25℃ 사이에서 계측될 때 약 5 및 약 60cP 사이의 점성, 그리고 약 240 mOsm/kg 및 700 mOsm/kg 사이의 삼투질농도를 갖고, 그리고 여기서 상기 제제는 환자에게 비경구 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  31. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 점성은 시간의 추이에서 감소하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  32. 청구항 31에 있어서, 점성은 보관 동안 감소하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  33. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 점성은 증가하는 전단, 교반 및/또는 압력 하에 감소하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 전단은 투여 동안 증가하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  35. 청구항 34에 있어서, 전단은 바늘 또는 장치를 통한 투여 동안 증가하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  36. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 제제는 피하, 근육내, 또는 복막내 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  37. 청구항 37에 있어서, 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 연장된 전신 반감기를 나타내는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  38. 청구항 37에 있어서, 피하-전달된 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 혈장 농도의 더욱 낮은 최고 대 최저 비율을 전시하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  39. 청구항 37에 있어서, 피하-전달된 제제는 정맥내 투여를 통해 전달된 제제와 비교하여 향상된 효력 및/또는 향상된 안전성 프로필을 전시하는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  40. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 등장성 또는 요변성인 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  41. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 환자에 의해 자기 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 저점성 제약학적 제제.
  42. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항의 저점성 제제의 피하 투여를 위한 장치.
  43. 청구항 1 내지 42 중에서 어느 한 항의 저점성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 질환은 혈전증, 굴혈관 폐쇄 증후군 또는 간 정맥 폐색성 질환 (VOD)을 비롯한 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 관련된 합병증, 이식편 대 숙주 질환 (GvHD), 이식-연관된 혈전성 미세혈관병증 (TA-TMA) 또는 특발성 폐렴 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP) 및 용혈성 요독성 증후군 (HUS)을 비롯한 다른 TMAs, 급성 심근 허혈, 허혈성 뇌졸중, 고형 장기 이식에서 허혈 재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 겸상 적혈구 혈관 폐색 위기 (VOC), 겸상 적혈구 관련된 급성 흉부 증후군, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 패혈증, 신부전, 다른 관상 또는 말초 동맥 질환, 혈액암 또는 고형 종양에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 저점성 제제는 감소된 투여 용적을 필요로 하고 및/또는 덜 빈번한 투여를 허용함으로써 환자에게 향상된 삶의 질을 제공하는 투약 섭생에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2864496T4 (da) 2012-06-22 2021-01-04 Gentium S R L Euglobulin-baseret fremgangsmåde til bestemmelse af den biologiske aktivitet af defibrotid
WO2019213053A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Gentium S.R.L. Methods for treating patients having sinusoidal obstruction syndrome
WO2020118165A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Subcutaneous delivery of high concentration formulations
WO2021174039A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Delivery of low viscosity formulations
WO2021212055A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Defibrotide treatment for the prevention of organ rejection and injury
KR20220151414A (ko) * 2021-05-06 2022-11-15 연세대학교 산학협력단 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022234101A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Defibrotide for the treatment and prevention of acute respiratory distress syndrome

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2154279A1 (de) 1970-11-03 1972-05-25 Crinos Industria Farmaco Medikamente für das fibrinolytische System
US3899481A (en) 1970-11-03 1975-08-12 Crinos Industria Farmaco Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs
IT1043823B (it) 1970-11-03 1980-02-29 Prephar Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali
IT1170215B (it) * 1983-09-12 1987-06-03 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per il trattamento di stati di insufficienza renale acuta
IT1170214B (it) 1983-09-12 1987-06-03 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche
IT1206341B (it) 1984-02-16 1989-04-14 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio.
US4694134A (en) 1985-05-28 1987-09-15 Ajax Magnethermic Corporation Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe
US4693134A (en) 1985-06-20 1987-09-15 Excelermatic Inc. High-powered vehicle drive train
IT1190313B (it) 1986-04-17 1988-02-16 Crinos Industria Farmaco Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante
US5223609A (en) 1986-04-17 1993-06-29 Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides
IT1223322B (it) 1987-10-23 1990-09-19 Crinos Industria Farmaco Metodo per prevenire la formazione di coaguli sanguigni nel circuito extracorporeo di apparecchi di dialisi a composizione utile per esso
IT1231509B (it) 1989-09-07 1991-12-07 Crinos Industria Farmaco Composizione farmceutica ad uso topico per la terapia della fragilita' capillare.
US6699985B2 (en) 1991-08-21 2004-03-02 Arsinur Burcoglu Method of treating HIV infection and related secondary infections thereof
US5977083A (en) 1991-08-21 1999-11-02 Burcoglu; Arsinur Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states
IT1252174B (it) 1991-12-09 1995-06-05 Crinos Industria Farmaco Oligodesossimibonucleotidi ad attivita' antiischemica e procedimenti per il loro ottenimento
ES2251134T3 (es) 1999-06-08 2006-04-16 Gentium S.P.A. Uso de complejos entre liposomas cationicos y polidesoxirribonucleotidos como medicamentos.
US8771663B2 (en) 2000-04-18 2014-07-08 Gentium Spa Formulation having mobilising activity
EP1325962A1 (en) 2001-12-17 2003-07-09 Gentium S.p.A. A method for determining the biological activity of defibrotide
ITMI20031714A1 (it) 2003-09-05 2005-03-06 Gentium Spa Formazioni ad azione antitumorale.
WO2005089503A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Cd4-igg2 formulations
JP2008531647A (ja) 2005-03-03 2008-08-14 ゲンチウム エスピーエー 抗腫瘍作用を有する製剤
EP1872787A1 (en) 2006-06-27 2008-01-02 Gentium S.p.A. Use of defibrotide for the inhibition of heparanase
EP2103689A1 (en) 2008-03-19 2009-09-23 Gentium S.p.A. Synthetic phosphodiester oligonucleotides and therapeutical uses thereof
CN101301306A (zh) * 2008-06-30 2008-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 Dft在制备治疗和预防休克药物中的应用
CN101301308A (zh) * 2008-06-30 2008-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 Dft在制备治疗和预防弥散性血管内凝血药物中的应用
CN101759767A (zh) 2008-10-23 2010-06-30 湖州来色生物基因工程有限公司 一种双甘氨肽的合成方法
NZ602685A (en) * 2010-03-01 2014-10-31 Cytodyn Inc Concentrated protein formulations and uses thereof
CN103260627A (zh) 2010-11-12 2013-08-21 真蒂奥姆有限公司 去纤维蛋白多核苷酸用于预防和/或治疗移植物抗宿主病(gvhd)
DK2864496T4 (da) * 2012-06-22 2021-01-04 Gentium S R L Euglobulin-baseret fremgangsmåde til bestemmelse af den biologiske aktivitet af defibrotid
US20160074515A1 (en) * 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11766418B2 (en) 2016-07-22 2023-09-26 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11826335B2 (en) 2016-07-22 2023-11-28 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11896572B2 (en) 2016-07-22 2024-02-13 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

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