DE69736180T2

DE69736180T2 - Behandlung von manischen erkrankungen

Info

Publication number: DE69736180T2
Application number: DE69736180T
Authority: DE
Inventors: Anders Fink-Jensen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2017-07-26
Also published as: EP0920316B1; US5914333A; CZ29899A3; CA2260863A1; NO990450D0; KR20000029525A; CA2260863C; AU3619797A; ES2268732T3; JP2000515156A; BR9710893A; AU728191B2; WO1998005330A1; NO990450L; CN1226828A; ZA976854B; HUP9904030A2; DE69736180D1; EP0920316A1; PL331321A1

Description

B. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Tiagabins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von manischen Störungen bereit.
C. Hintergrund der Erfindung
Bipolare Störung, d.h. manisch-depressive Krankheit ist eine chronische Erkrankung, die etwa 1 % der Bevölkerung betrifft. Die manischen Episoden umfassen Symptome von Hyperaktivität, Schlaflosigkeit, desorganisiertem Verhalten, Größenwahn und Wahnvorstellungen, die häufig zu schwerer sozialer Beeinträchtigung führen.
Lithium oder eine Kombination von Neuroleptika und Benzodiazepinen sind die am häufigsten verwendeten Arzneimittel zur Behandlung von akuter Manie (R.H. Gerner: Treatment of acute Mania. Psychiatr Clin North Am (1993) 16:443–460; P. Vestergaard: Treatment and prevention of mania: a Scandinavian perspective. Neuropsychopharm (1992) 7:249–259.).
Jedoch ist die Behandlung häufig nicht wirksam oder mit verschiedenen Nebenwirkungen verbunden.
Krampflösende Arzneimittel, wie Carbamazapin, Valpronsäure und Lamotrigin, haben sich neuerdings als antimanische Mittel als wirksam erwiesen, jedoch ist deren Wirkungsmechanismus immer noch unklar. (J. Walden und B. Hesslinger: Bedeutung alter und neuer Antiepileptika in der Behandlung psychischer Erkrankungen. Fortschr Neurol Psychiat 63 (1995) 320–335.
P.E.Keck jr., S.L. McElroy und C.B. Nemeroff: Anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. J. Neuropsychiatry Clin Neuroscience (1992) 4:395–405).
Das dänische Patent Nr. 156398 offenbart eine Klasse von Verbindungen, die Hemmeigenschaften für γ-Aminobuttersäure-Aufnahme (GABA-Aufnahme) zeigen, und die Verbindungen sind bei der Behandlung von Epilepsie und anderen verwandten Erkrankungen wertvoll.
Das R-Isomer von N-(4,4-di(3-Methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsäure, im Folgenden mit seinem allgemeinen Namen, Tiagabin (INN), bezeichnet, und dessen pharmazeutisch wirksamen Salze wurden insbesondere bei der Behandlung von Epilepsie als nützlich befunden.
D. Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, das Tiagabin auch eine mögliche therapeutische Verwendbarkeit zur Behandlung von manischen Störungen aufweist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Tiagabin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von manischen Störungen bereit.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze von Tiagabin sind Tiagabinhydrochlorid, jedoch kann Tiagabin auch in Form von anderen pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen, einschließlich Salzen von organischen Säuren und Mineralsäuren, hergestellt werden.
Beispiele für derartige Salze schließen Salze von organischen Säuren, wie Ameisensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und dergleichen, ein.
Geeignete anorganische Säureadditionssalze schließen Salze von Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren und dergleichen ein.
Die Säureadditionssalze können als die direkten Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden.
Alternativ dazu kann die freie Base in einem geeigneten die entsprechende Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels oder sonstiges Auftrennen des Salzes und des Lösungsmittels isoliert werden.
Ein bevorzugtes Salz ist kristallines Tiagabinhydrochloridmonohydrat.
Ein Tiagabin-Medikament zur Verwendung bei der Behandlung von manischen Störungen kann durch Mischen von Tiagabin oder eines Salzes davon mit einem geeigneten Träger, der ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmackstoff, ein Farbmittel, ein Schmiermittel oder ein Konservierungsmittel enthalten kann, in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Arzneimittel
Die Verbindung der Erfindung zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, kann in Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten davon angeordnet und in einer derartigen Form als Fest stoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, gefüllt mit derselben, alle zur oralen Verwendung, in Form von Zäpfen zur rektalen Verabreichung, oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung (einschließlich subkutaner Verabreichung und Infusion) eingesetzt werden. Derartige Arzneimittel und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkverbindungen oder Grundverbindungen umfassen, und derartige Dosierungseinheitsformen können, entsprechend dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der einzusetzen ist, jede beliebige geeignete wirksame Menge an Tiagabin enthalten. Tabletten, die fünf (5) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner ein (1) bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demzufolge geeignete beispielhafte Dosierungseinheitsformen. Die Verbindungen dieser Erfindung können folglich zur Formulierung eines pharmazeutischen Präparats, z.B. zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie verwendet werden.
Herkömmliche Exzipienten sind derartige pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Trägersubstanzen, die zur parenteralen oder enterischen Verabreichung geeignet sind, die mit den Wirkverbindungen nicht nachteilig reagieren. Beispiele für derartige Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktoseamylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salz zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbsubstanzen und dergleichen, die mit den Wirkverbindungen nicht nachteilig reagieren, gemischt werden.
Zur parenteralen Verabreichung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässrige Lösungen mit der in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelösten Wirkverbindung besonders geeignet.
Ampullen sind zweckmäßige Dosierungseinheitsformen.
Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum- und/oder Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Laktose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist, sind zur oralen Verabreichung besonders geeignet. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in Fällen verwendet werden, in welchen ein gesüßtes Vehikulum eingesetzt werden kann.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer Einheitsform, umfassend 0,05–100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Dosierungseinheit, abgegeben.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 0,1–300 mg/Tag, vorzugsweise 1–100 mg/Tag, beim Verabreichen an Patienten, z.B. Menschen, als Arzneimittel.
Beispiele für Tabletten, die durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden können, sind: ZUSAMMENSETZUNG I

Tiagabinhydrochlorid 5,0 mg

Lactosum 7,0 mg Ph.Eur.

Avicel^TM 31,4 mg

Amberlite^TMIRP 88 1,0 mg

Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

ZUSAMMENSETZUNG II

Tiagabinhydrochlorid 8 mg

Polyethylenglycol 6000, NF 16 mg

Lactose, wasserfrei, NF 279 mg

δ-Tocopherol, Ph. Eur 0,8 mg

Talkum, Ph. Eur. 16 mg
Pharmakologische Wirkungen
Die Wirkungen von psychomotorische Stimulanzien in Nagern wurde weit verbreitet als Tiermodell für Manie verwendet (T.W. Robbins und B.J. Sahakian: Animal models of Mania. In: R. H. Belmaker und H.M. van Praag (Hrsg.) Mania: An evolving concept. New York: Spectrum (1981) 143–216;
R. M. Post, S. R. B. Weiss und A. Pert: Animal models of Mania. In: P. Willner und J. Scheel-Krüger (Hrsg.) The Medolimbic Dopamine System: From motivation to Action. West Sussex: John Wiley and Sons Ltd. (1991) 443–472). Die Hemmung von d-Amphetamin-induzierter Hyperaktivität wurde in männlichen NMRI-Mäusen (20+–2 g) oder in männlichen Sprague-Dawley-Ratten (200+–20 g) gemessen.
Die Testverbindungen wurden subkutan oder intraperitoneal 10 Min. vor einer subkutanen Injektion von Kochsalzlösung (Lithiumcarbonat, 40 Min. vorher) injiziert. Zwanzig Minuten nach der Injektion der Kochsalzlösung wurden die Tiere in eine Plexiglasbox gegeben, und die lokomotorische Aktivität wurde für eine Dauer von 20 Min. gemessen. Die Aktivität wurde als Unterbrechungen von Infrarotfotostrahlen gemessen.
Eine Dosierung einer vorgegebenen Testverbindung, die die spontane lokomotorische Aktivität nicht blockierte, wurde subkutan oder intraperitoneal 10 Min. vor einer subkutanen Injektion von d-Amphetamin (Lithiumcarbonat, 40 Min. vorher) injiziert. Zwanzig Minuten nach der Injektion von d-Amphetamin wurden die Tiere in eine Plexiglasbox gegeben, und die lokomotorische Aktivität wurde für eine Dauer von 20 Min. gemessen.
Psychomotorische Änderungen sind eines der Kernsymptome von Manie, die direkt in diesem Modell geprüft wird, wobei die d-Amphetamin-Hyperaktivität gemessen wird. Zudem hemmen klinisch wirksame antimanische Arzneimittel wie Lithium, Carbamazepin und Valproat d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in diesem Modell. Deshalb wird das gegenwärtige Modell als Tiermodell für Manie als maßgeblich betrachtet.
Ergebnisse
Der GABA-Aufnahmehemmer Tiagabin, 10 mg/kg s.c., hemmt d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in Ratten.
Der GABA-Aufnahmehemmer 1-(2-(((Diphenylmethylen)amino)oxy)ethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure, 10 mg/kg s.c., hemmt d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in Mäusen.
Lithiumcarbonat, 100 mg/kg i.p. hemmt d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in Mäusen.
Carbamazepin, 300 mg/kg i.p., hemmt d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in Mäusen.
Valproat, 300 mg/kg i.p., hemmt d-Amphetamin-induzierte Hyperaktivität in Mäusen.

Claims

Verwendung von Tiagabin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von manischen Störungen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Tiagabin in seiner Hydrochloridmonohydrat-Form vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Medikament zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Medikament in Einheitsdosierungsform, enthaltend 0,05 bis 100 mg Tiagabin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, vorliegt.