ES2268732T3 - Tratamiento de desordenes maniacos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL USO DE LA TIAGABINA, O DE UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA, EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSICOTICOS.
Description
Tratamiento de desórdenes maníacos.
La presente invención proporciona el uso de la
tiagabina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en
la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de
trastornos maníacos.
El trastorno bipolar, es decir, la enfermedad
maníaco-depresiva es una enfermedad crónica que
afecta aproximadamente al 1% de la población. Los episodios
maníacos comprenden síntomas de hiperactividad, insomnio,
comportamiento desorganizado, grandiosidad y delirios, los cuales
frecuentemente tienen como resultado graves deficiencias
sociales.
El litio o una combinación de neurolépticos y
benzodiazepinas son los fármacos usados más frecuentemente para el
tratamiento de la manía aguda (R.H.Gerner: Treatment of acute
Mania. Psychiatr Clin North Am (1993)
16:443-460;
P.Vestergaard: Treatment and prevention of mania: a Scandinavian perspective. Neuropsychopharm (1992)
P.Vestergaard: Treatment and prevention of mania: a Scandinavian perspective. Neuropsychopharm (1992)
\hbox{7:249-259).}
No obstante, el tratamiento no suele ser eficaz
o presenta efectos secundarios diversos.
Los fármacos anticonvulsivos tales como la
carbamazapina, el ácido valproico y la lamotrigina tienen una
eficacia probada más recientemente como agentes antimaníacos, pero
continúa sin estar claro cuál es su mecanismo de acción. (J.Walden
y B.Hesslinger: Bedeutung alter und neuer Antiepileptika in der
Behandlung psychischer Erkrankungen. Fortschr Neurol Psychiat 63
(1995) 320-335.)
P.E. Keck jr., S.L.McElroy y C.B.Nemeroff:
Anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. J.
Neuropsychiatry Clin Neuroscience (1992)
4:395-405).
La patente danesa n° 156398 expone una clase de
compuestos que exhiben propiedades inhibitorias de la absorción de
ácido \gamma-aminobutírico (absorción de GABA), y
tales compuestos son de importancia en el tratamiento de la
epilepsia y otras enfermedades relacionadas.
Se ha descubierto la utilidad, en especial en el
tratamiento de la epilepsia, del isómero R del ácido nipecótico
N-(4,4-di(3-metiltien-2-il)but-3-enilo),
al que a continuación nos referimos mediante su denominación
genérica, tiagabina (INN), y de sus sales activas
farmacéuticamente.
Ahora se ha descubierto que la tiagabina también
es potencialmente de utilidad terapéutica para el tratamiento de
trastornos maníacos.
La presente invención también provee el uso de
la tiagabina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente
en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de
trastornos maníacos.
Un ejemplo de sales de tiagabina aceptables
farmacéuticamente es el clorhidrato de tiagabina, pero la tiagabina
también puede ser preparada en forma de otras sales aceptables
farmacéuticamente, especialmente sales de adición de ácidos,
incluidas sales de ácidos orgánicos y de ácidos minerales.
Ejemplos de tales sales incluyen sales de ácidos
orgánicos tales como el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido
acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido láctico,
el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido
málico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el
ácido salicílico y otros similares.
Las sales de adición de ácido inorgánico
adecuadas incluyen sales de los ácidos fosfórico, sulfúrico e
hidrobrómico, así como otros similares.
Las sales de adición de ácido pueden ser
obtenidas como productos directos de la síntesis de compuestos.
Como alternativa, la base libre puede ser
disuelta en un solvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y
la sal puedes ser aislada a través de la evaporación del solvente
o, de otra forma, separando la sal y el solvente.
Una sal preferida es el clorhidrato monohidrato
de tiagabina cristalina.
Un medicamento de tiagabina para su uso en el
tratamiento de trastornos maníacos puede ser preparado mezclando
tiagabina o una sal de la misma con un excipiente apropiado, el
cual puede contener un diluyente, un aglutinante, una carga, un
desintegrante, un agente aromatizante, un agente colorante, un
lubricante o un conservante de manera convencional.
El compuesto de la invención, junto con un
adyuvante, excipiente o diluyente convencional y, si se desea, en
la forma de una sal de adición de ácido del mismo aceptable
farmacéuticamente, puede ser pasado a la forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha
forma pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos o
cápsulas rellenadas, o como líquidos, tales como soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenadas con los
mismos, todos para uso oral, y en la forma de supositorios para la
administración rectal; o en forma de soluciones inyectables
estériles para uso parenteral (incluida la administración y la
infusión subcutáneas). Tales composiciones farmacéuticas y formas
de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender
ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de
dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz
adecuada de tiagabina proporcional al margen de dosificación diaria
pretendida que se debe emplear. Los comprimidos que contienen cinco
(5) miligramos de sustancia activa o, más ampliamente, entre uno
(1) y cien (100) miligramos por comprimido son, por consiguiente,
formas de dosificación unitaria representativas adecuadas. Por
ello, los compuestos de esta invención pueden ser usados para la
formulación de una preparación farmacéutica, por ejemplo, para la
administración oral y parenteral para mamíferos incluidos los seres
humanos, conforme a los métodos convencionales de la farmacia
galénica.
Los excipientes convencionales son aquellas
sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas aceptables
farmacéuticamente y adecuadas para su aplicación enteral o
parenteral, que no reaccionan de forma perjudicial con los
compuestos activos. Ejemplos de tales excipientes son el agua, las
soluciones salinas, los alcoholes, los polietilenoglicoles, el
aceite de ricino polihiroxietoxilado, la gelatina, la lactosa
amilosa, el estearato de magnesio, el talco, el ácido silícico, los
monoglicéridos y los diglicéridos de ácido graso, los ésteres de
ácido graso de pentaeritritol, la hidroximetilcelulosa y la
polivinilpirrolidona.
Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares,
emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones
y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen de forma
perjudicial con los compuestos activos.
Para su aplicación por vía parenteral, resultan
especialmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables,
preferiblemente las soluciones acuosas con el compuesto activo
disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Las ampollas son formas de dosificación unitaria
convenientes.
Los comprimidos, las grageas, o las cápsulas con
talco y/o un excipiente o un aglutinante de hidratos de carbono o
similares, siendo el excipiente preferiblemente lactosa y/o almidón
de maíz y/o almidón de patata, son especialmente adecuados para la
administración oral. Se puede usar un jarabe, un elixir o similares
en casos en los que se pueda utilizar un excipiente líquido
edulcorado.
Por lo general, los compuestos de esta invención
son suministrados en unidades que comprenden entre 0,05 y 100 mg.
en un excipiente aceptable farmacéuticamente por dosificación
unitaria.
Cuando los compuestos según la presente
invención son administrados como medicamento a pacientes, por
ejemplo, a seres humanos, la dosificación de los mismos es de entre
0,1 y 300 mg. al día, preferiblemente de entre 1 y 100 mg. al
día.
Algunos ejemplos de comprimidos que pueden ser
preparados mediante las técnicas convencionales de preparación de
comprimidos son:
Composición
I
| Clorhidrato de tiagabina | 5,0 mg. |
| Lactosa | 7,0 mg. Ph.Eur. |
| AvicelTM | 31,4 mg. |
| Amberlita TMIRP 88 | 1,0 mg. |
| Estearato de magnesio | 0,25 mg. Ph.Eur. |
| o |
Composición
II
| Clorhidrato de tiagabina | 8 mg. |
| Polietilenoglicol 6000, NF | 16 mg. |
| Lactosa, anhidra, NF | 279 mg. |
| \delta-tocoferol, Ph.Eur. | 0,8 mg. |
| Talco, Ph. Eur. | 16 mg. |
Los efectos de los estimulantes psicomotores en
roedores han sido usados de manera extendida como modelo animal de
manía (T. W. Robbins y B. J. Sahakian: Animal models of Mania. En:
R. H. Belmaker y H. M. van Praag (eds) Mania: An evolving concept.
Nueva York: Spectrum (1981) 143-216;
R. M. Post, S. R. B. Weiss y A. Pert: Animal
models of Mania. En: P. Willner y J. Scheel-Kruger
(eds) The Mesolimbic Dopamine System: From motivation to Action.
West Sussex: John Wiley and Sons Ltd. (1991)
443-472). La inhibición de la hiperactividad
inducida por la anfetamina D ha sido medida en ratones NMRI macho
(20+-2 g) o en ratas Sprague Dawley macho (200 +-20 g).
Los compuestos de la prueba fueron inyectados
subcutánea o intraperitonealmente 10 minutos antes de una inyección
subcutánea de suero fisiológico (carbonato de litio 40 minutos
antes). Veinte minutos tras la inyección de suero fisiológico, los
animales fueron colocados en una caja de plexiglás, y la actividad
locomotora fue medida durante 20 minutos. La actividad fue medida
como interrupciones de haces de luz infrarroja.
Una dosis de un compuesto de prueba dado que no
bloquea la actividad locomotora espontánea fue inyectada subcutánea
o intraperitonealmente 10 minutos antes de una inyección subcutánea
de anfetamina D (carbonato de litio 40 minutos antes). Veinte
minutos tras la inyección de anfetamina D, los animales fueron
colocados en una caja de plexiglás, y la actividad locomotora fue
medida durante 20 minutos.
Las alteraciones psicomotoras son uno de los
síntomas esenciales de la manía, la cual es evaluada directamente
en este modelo, donde se mide la hiperactividad de la anfetamina D.
Asimismo, los fármacos antimaníacos eficaces clínicamente, tales
como el litio, la carbamacepina y el valproato inhiben la
hiperactividad inducida por la anfetamina D en este modelo. Por
ello, el presente modelo es considerado relevante como modelo
animal de manía.
La tiagabina inhibidora de absorción de GABA, 10
mg/kg s.c., inhibe la hiperactividad inducida por la anfetamina D
en ratas.
El ácido
1-(2-(((difenilmetileno)amino)oxi)eti)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinocarboxilico
inhibidor de la absorción de GABA, 10 mg/kg s.c., inhibe la
hiperactividad inducida por la anfetamina D en ratones.
El carbonato de litio, 100 mg/kg i.p., inhibe la
hiperactividad inducida por la anfetamina D en ratones.
La carbamacepina, 300 mg/kg i.p., inhibe la
hiperactividad inducida por la anfetamina D en ratones.
El valproato, 300 mg/kg i.p., inhibe la
hiperactividad inducida por la anfetamina D en ratones.
Claims (5)
1. Uso de tiagabina o de una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente en la producción de un medicamento para
su uso en el tratamiento de trastornos maníacos.
2. Uso según la reivindicación 1, en el cual la
tiagabina se encuentra en su forma de clorhidrato monohidrato.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 2, en el cual el medicamento es adaptado para su administración
oral.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 2, en el cual el medicamento es adaptado para su administración
parenteral.
5. Uso según cualquiera las reivindicaciones 1 a
2, en el cual el medicamento se encuentra en una forma de dosis
unitaria que contiene entre 0,05 y 100 mg. de tiagabina o de una
sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
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