DE2410821A1

DE2410821A1 - Pharmazeutische kombinationspraeparate mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2410821A1
Application number: DE19742410821
Authority: DE
Inventors: Hans-Joerg Dr Kruse; Ulrich Dr Schacht
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-03-07
Filing date: 1974-03-07
Publication date: 1975-09-18
Also published as: FR2262997A1; FR2262997B1

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
vormals Meister Lucius & Brüniiig

Aktenzeichen: . «■ HOE 7k/F O69

Datum: 5. März 1974 Dr. HG/vL

Pharmazeutische Eombinationspräparate mit psychotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel bestehend aus bzw. enthaltend das Tripeptid (pyro)-Glu-His-Pro-NH₂ ( TRH ) oder dessen Analoge in Kombination mit Psychopharmaca sowie Verfahren zn deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung psychischer Erkrankungen.

Die antidepressive Wirkung von Thymolsptica wie Desipramin, Imipramin, Chlorimiprainin, Opipramol, Amitriptylin, Protriptylin, Prothiaden sowie von MAO-Hemrnern (Tx*anylcypromin, Pargylin, Phenelzin i.t.a.) ist' allgemein bekannt.

Ebenfalls bekannt ist die Stimmungsaufhellende Wirkung des Hypothalamushormons TRH, eines aus den Aminosäuren (pyro)-Glu-His-Proamid bestehenden Tripeptids, das auch synthetisch hergestellt wird.

Kachteil der erstgenannten Verbindungen ist das späte Einsetzen der Wirkung - meist erst 10 - 20 Tage nach Behandlungsbeginn vas besonders bei suizidvordächtigen Patienten zu Problemen führt.

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TRH andererseits entwickelt schon nach Stunden seine antidepressive Wirkung. Sie ist jedoch oft unzureichend, tritt nur bei einem Teil der Fälle ein oder schwächt sich nach mehrmaliger Applikation ab. Durch gleichzeitige Verabreichung von TRH und Thymoleptica wird überraschenderweise die Wirkung beider Komponenten potenzieit.

Die antipsychotische Wirksamkeit von Neui*oleptica (Phenothiazine, Butyrophenone etc.) ist ebenfalls bekannt. Nach neueren Untersuchungen hat auch das Hypothalamushormon TRH, ein Tripeptid der Formel (pyro)-Glu-His-Pro~NH_? eine günstige Wirkung bei Schizophrenien.

Nachteil der meisten gebräuchlichen Neuroleptica sind extrapyramidalmotorische Störungen in Form eines Parkinson- ähnlichem Syndroms. Diese Nebenwirkungen lassen sich durch gleichzeitige Gabe von Atropin-Derivaten wie Benztropin weitgehend beheben.

Die Fähigkeit der Antipsychotica an Tieren den Dopamin-turnover im Subcortex zu erhöhen, ist mit ihrer Tendenz, an Menschen ex£rapyramidale Störungen zu verursachen, positiv korreliert.

Es wurde nun gefunden, daß TRH, welches selbst antipsychotisch wirkt, den nach Chlorpromazin-Vorbehandlung im Corpus striatum von Ratten erhöhten Homovanillinsäure-Spiegel signifikant reduziert und somit die extrapyramidalen Nebenwirkungen von Neuroleptica abschwächt. Hieraus ergibt sich für die Kombination von TRH mit Neuleptica eine Verbesserung der Therapieinöglichkeiten bei Schizophrenien und Psycho'sen, dergestalt, daß die antipsychotischen Wirkungen der Neuroleptica durch TRH potenziert, ihre extrapyramidalen Nebenwirkungen aber vermindert werden.

Die Kombination von TRH oder dessen Analogen mit Psychopharmaca, insbesondere einerseits mit Thymoleptica oder Monoaminoxidasehenimern und andererseits mit Neuroleptica ist daher überraschenderweise von besonderem Vorteil.

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Als TRH-Analoge mit TRH-ähnlicher antidepressiver Wirkung kommen beispielsweise in Frage:

Alkylamide von TRH mit 1 - 6 C-Atomen, ferner. (pyrο)-GIu-His—OH, dessen Amid oder Alkylamide mit 1-6 C-Atomen, (pyro)-GIu-Hispyrrolidid, (pyro)-Glu-4-amino-buttersäure, ferner Derivate und Analoga der Pyroglutaminsäure wie Pyrrolidon-N-Essigsäure oder deren Amide.

Antidepressiva (Thymoleptica) im Sinne der Erfindung sind Verbindungen mit stimmungsaufhellenden, antriebssteigernden und anxiolytischen Wirkungen sowie neuroleptischen, anticholinergen, antihistaminergen und antiserotoninergen Wirkungskomponenten, die verschieden stark ausgeprägt sein können und z.B. für folgende Verbindungen charakteristisch sind Imipx-amin, Desimipramin, Chlorimipramin, Amitriptylin, Protriptylin, Prothiaden, Doxepin, Nomifensin oder Mianserin.Als MAO-Hemmer kommen z.B. in Frage Tranylcypromin, Pargylin,Phenelzin oder Nialamid.

Die' klinische Dosierung für TRH liegt bei parenteraler Verabreichung bei 0,2 - 2 mg, bevorzugt bei 0,2 - 0,8 mgj bei oraler Gabe zwischen 20 und 100 mg, hauptsächlich um ^O - 60 mg. Da TRH untoxisch ist, steht auch einer höheren Dosierung nichts im Wege. TRH-Derivate und -Analoge müssen meist etwas höher dosiert werden; ihre Dosierung liegt etwa beim 5 - 10fachen der angegebenen TRH-Dosen.

Die Dosierung der jeweils verwendeten Thymoleptica ist aus der klinischen Behandlung bekannt.
Sie beträgt z.B. für Imipramin bei Behandlungsbeginn

10 - 50 mg/die
und bei Tranylcypromin

10 - 30 mg/die.

Neuroleptica im Sinne der Erfindung sind Substanzen mit antipsychotischer Wirkung und verschieden stark ausgeprägten sedierenden oder kataloptogenen Komponenten wie z.B. Chlorpromazin,

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Thioridazin, Perplienazin, Chlorprotliixen, Haloperidol, Reserpiii₅ Clozapine und Sulpirid.

Die Dosierung der jeweils verwendeten Neuroleptica ist aus dex' klinischen Behandlung bekannt, diejenige von TRH entspricht der für die Kombination mit Antidepressiva angegebenen.

Sie beträgt für Chlorpromazin und Thioridazin 50 - 800 mg/die.

Das Verhältnis von TRH bzw. dessen Analogen zu Psychpharmaca kann daher in weiten Grenzen variiert werden und liegt bei ca. 1-50, vorzugsweise 1-20 Teilen TRH : 1 Tei.l Psychopharmacon (p. os) und bei ca. 1 - 50, vorzugsweise 1-20 Teilen TRH : 100 Teilen Psychopharmacon (parenteral).

Als Applikationen kommen Tabletten, Kapseln, Pillen und sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen bzw. Suspensionen in Frage. Für die orale Verabreichungsform werden therapeutisch inerte Substanzen als Bindemittel, Füllstoffe oder Geschmackscorrigentien zugesetzt, die aus den einschlägigen Pharmakopoen bekannt sind. Den parenteral applizierten wässrigen Lösungen werden ggf. Lösungsvermittler, Puffer oder Stabilisatoren zugesetzt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen dienen der Behandlung von Depressionen und depressiven Zuständen aller Art, einschließlich der bei Psychosen und Morbus Parkinson vorkommenden depressiven Verstimmungen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Möglichkeiten der erfindungsgemäß zusammengestellten Zubereitungen:

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Beispiel 1

Aus den folgenden Zutaten werden Kapseln nach den bekannten Verfahren der Galenik hergestellt:

TRH 20 g

Amitriptylin-hydrochlorid 28,3 g

Kartoffelstärke 15 g

Milchzucker 100 g

Magnesiumstearat 2g

Aerosil 2 g

Man erhält 1000 Kapseln von einem Wirkstoffgehalt von je mg TRH und 25 mg Amitriptylin.

Beispiel 2

TRH 20 g

.Phenelzinsulfat 26,3 g

Stärke 15 g

Lactose 110 g

Magnesiumstearat 2 g

Aerosil 2 g

Hieraus lassen sich 1000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg TRH und 15 mg Phenelzin herstellen.

Beispiel 3

Nach dem üblichen Verfahren der Galenik werden aus folgenden Bestandteilen 1000 Ampullen verfertigt:

TRH ■ 0,6 g Imipraminhydrochlorid 28,3 g

Ascorbinsäure 5 g

Natriumpyrosulfit 2 g

2 N-Natriumhydroxid ad pH ^,7

Wasser für Injektionszwecke ad 2 1

Jede Ampulle enthält in 2 ml 0,6 mg TRH und 25 mg Imipramin.

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Beispiel 4

Aus folgenden Zutaten werden nach den bekannten Verfahren der Galenik Kapseln hergestellt:

TRH	20	S
Thioridazin-hydrοchlorid	55	S
Stärke	15	e
Milchzucker	100	S
Aerosil	2	S
Magne s ium s t e ar a t	2	S'

Man erhält-1000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg TRH und 50 mg Thioridazin.

Beispiel 5

Aus den folgenden Bestandteilen werden nach den bekannten galenischen Verfahren 1000 Ampullen verfertigt:

TRH 0,6 s

Chlorpr omazxnxiydrochl orid 28 g

Phosphorsäure 25 g

2 N-Natriumhydroxid ad pH 5» ¹I

Wasser für Injektionszwecke ad 5 1

Jede Ampulle enthält in 5 ml 0,6 mg TRH und 25 mg Chlorpromazin.

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Claims

Patentansprüche

Arzneimittel bestehend aus bzw. enthaltend das Tripeptid (Pyro)-Glu-His-Pro-NH ( TRH ) oder dessen Analoge in Kombination mit Psychopharmaca.
2.) Verwendung einer Kombination von TRH oder dessen Analogen mit Psychopharmaca gemäß Anspruch 1 als bzw. in Therapeutica für_ psychische Erkrankungen. · ... .
3.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man TRH oder dessen Analoge in Kombination mit Psychopharmaca ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
'f.) Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, bestehend aus bzw. enthaltend TRH oder dessen Analoge in Kombination mit Thymolepti.ca oder Monoaminoxidaseheramern.
5.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß man TRH oder dessen Analoge in Kombination mit Thymoleptica ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
6.) Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, bestehend aus bzw. enthaltend TRH oder dessen Analoge in Kombination mit Neuroleptica.
7.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man TRH oder dessen Analoge in Kombination mit Neuroleptica ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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