DE4325465A1 - Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie - Google Patents

Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie

Info

Publication number
DE4325465A1
DE4325465A1 DE4325465A DE4325465A DE4325465A1 DE 4325465 A1 DE4325465 A1 DE 4325465A1 DE 4325465 A DE4325465 A DE 4325465A DE 4325465 A DE4325465 A DE 4325465A DE 4325465 A1 DE4325465 A1 DE 4325465A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
opioid
preparation
retardation
antagonist
preparation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE4325465A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4325465B4 (de
Inventor
Michael Prof Dr Med Zenz
Ilmar Prof Dr Med Jurna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE4325465A priority Critical patent/DE4325465B4/de
Publication of DE4325465A1 publication Critical patent/DE4325465A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4325465B4 publication Critical patent/DE4325465B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie, das ein Opioid und einen Opioid- Antagonisten enthält.
Es ist ein lange bestehendes Bedürfnis, die beträchtlichen Nebenwirkungen starker Schmerzmittel möglichst ohne Beein­ trächtigung der analgetischen Wirkung mindern oder ganz aufheben zu können.
Insbesondere die seit langem als sehr gute Schmerzmittel bekannten Opioide sind vor allem bei der Langzeittherapie mit so schweren Nebenwirkungen verbunden, daß sie z. T. ab­ gesetzt werden müssen, um den Therapieerfolg nicht insge­ samt zu gefährden. Hierbei ist, wie mittlerweile gezeigt werden konnte, die Suchtgefahr zu vernachlässigen; eine Atemdepression tritt ebenfalls extrem selten auf. Die durch Opioide, vor allem durch Morphine, hervorgerufene Obstipa­ tion kann aber so gravierend sein, daß sie eine Fortsetzung der Opioid-Therapie unmöglich macht.
Es ist daher bereits versucht worden, die Opiat-Nebenwir­ kungen spezifisch abzumindern.
Aus der US-PS 4 769 372 ist es bekannt Opioide mit einem Opioid-Antagonisten, vorzugsweise Naloxon, gemeinsam, d. h. gleichzeitig, oral zu verabreichen oder in einem Kombinati­ onspräparat zu geben. Hierdurch konnte die obstipierende Wirkung oral gegebener Opioide bereits signifikant abge­ schwächt werden, ohne daß eine Minderung der analgetischen Wirkung bemerkt wurde. Eine Aufhebung der Obstipation war jedoch auch bei genauer klinischer Einstellung der Patien­ ten nicht möglich. Es konnte lediglich das Verhältnis, in dem die obstipierende Wirkung und die analgetische Wirkung jeweils verringert wurden, zugunsten der Obstipationsver­ minderung optimiert werden. Nachteilig ist vor allem, daß die noch verbleibende Obstipation bei Gabe von sehr hohen Opioiddosen, wie sie z. B. gerade bei Langzeit-Schmerzpati­ enten notwendig werden, zu stark ist und die Therapie be­ hindert, wenn nicht gefährdet.
Auch aus der US-PS 4 457 933 ist es bekannt, Naloxon gleichzeitig und in Kombination mit starken analgetischen Mitteln, wie Oxycodon, Propoxyphene und Pentazocin zu ge­ ben, allerdings dort konkret mit dem Ziel, das Mißbrauchpo­ tential des Opioids bei oraler oder parenteraler Gabe zu verringern, ohne daß auf eine Hemmung der Obstipation abge­ zielt würde.
Aufgabe der Erfindung ist es demgegenüber, die Obstipation als Nebenwirkung in der Schmerztherapie mit Opioiden noch wirkungsvoller als bisher möglich zu verringern ohne die analgetische Wirkung zu beeinträchtigen. Gleichzeitig soll eine einfache und sichere Anwendung des Präparats gewähr­ leistet sein, die den Patienten auch bei hoher Opioid- Dosierung in der Langzeittherapie nicht belastet.
Diese Aufgabe wird bei einem oralen pharmazeutischen Präpa­ rat der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch ge­ löst, daß das Opioid in einer Zubereitung vorliegt, aus der es retardiert freigesetzt wird, und der Opioid-Antagonist in einer Zubereitung vorliegt, aus der er mit geringerer oder keiner Retardierung freigesetzt wird.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die so be­ wirkte frühzeitige Freisetzung des Opioid-Antagonisten ver­ bunden mit der durch die Retardierung des Opioids erziel­ ten, über längere Zeit andauernden Zuführung des Opioids, das Auftreten einer Obstipation nicht nur signifikant verringern, sondern praktisch von vorn herein verhindern kann. Sowohl die Retardierung des Opioids als auch die geringere bzw. Nicht-Retardierung des Opioid-Antagonisten tragen daher gemeinsam zu dem erfindungsgemäßen Effekt bei.
Gemäß der Erfindung wird der Opioid-Antagonist in oberen Darmabschnitten resorbiert, während das Opioid durch die Retardierung bis in tiefere Darmabschnitte gelangen kann, in allen Abschnitten resorbiert und über den Blutkreislauf zum Gehirn transportiert wird. Durch die Erfindung können sowohl das Opioid als auch der Antagonist bei geeigneter zeitlich verteilter Gabe des Präparats am jeweiligen Wirk­ ort auf einem bestimmten Spiegel gehalten werden, so daß die Obstipation ohne Beeinträchtigung der Analgesie verhin­ dert bzw. beseitigt wird.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß die je­ weiligen Dosierungen von Opioid und Antagonist nicht geson­ dert durch Einstellen des Patienten im Krankenhaus festge­ stellt werden müssen, wie das bei den bekannten Kombinatio­ nen zum Teil notwendig war, sondern sich durch das Retar­ dierungsverhältnis ergeben.
Besondere Vorteile hat die Erfindung für die Schmerz-Lang­ zeittherapie, wenn aufgrund eines bestimmten Krankheitsver­ laufs, z. B. bei Tumorpatienten im Spätstadium, und/oder eintretender Gewöhnung an das Opioid sehr hohe Dosen gege­ ben werden müssen. In solchen Fällen genügt eine teilweise Herabsetzung der Obstipation, wie sie mit bisher bekannten Mitteln möglich war, nicht mehr, weil eine leichte Obstipa­ tion über lange Zeit anhaltend zum selben Endergebnis wie die starke Obstipation, einem kompletten Darmverschluß, führen kann.
Schließlich ist auch ein Vorteil in der sicheren Anwendung zu sehen, so daß der Langzeit-Schmerzpatient nicht an ein Krankenhaus gebunden ist. Bei einer gleichzeitigen oder zeitlich abgestimmten Gabe mehrerer einzelner Präparate wäre dies nicht gegeben.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn das Verhältnis von dem Opioid-Antagonisten zu dem in einer the­ rapeutisch wirksamen Menge vorliegenden Opioid einem Ver­ hältnis von Naloxon zu Morphin oder der pharmakodynamisch entsprechenden Äquivalente von kleiner gleich 20 : 1 ent­ spricht.
In Weiterbildung der Erfindung ist dabei vorgesehen, daß der Antagonist höher dosiert ist als das Opioid, vorzugs­ weise in einem wie vorstehend sich berechnenden Verhältnis zwischen 15 : 1 und 1 : 1, besonders bevorzugt etwa um 10 : 1.
Das Opioid kann vorzugsweise Morphin oder Methadon sein. Die Erfindung beschränkt sich jedoch nicht auf diese Ver­ treter, sondern es können auch andere Opioide eingesetzt werden. Insbesondere können statt Morphin oder Methadon auch therapeutisch im wesentlichen gleichwirkende Analoge, wie Derivate oder Salze eingesetzt werden. Als Opioid-Ant­ agonist ist Naloxon bevorzugt. Es können aber auch andere Antagonisten verwendet werden, insbesondere, wenn sie bei oraler Gabe keine oder nur geringe antagonistische Wirkung hinsichtlich der Analgesie aufweisen.
Die Zubereitung für die Retardierung innerhalb des Präpa­ rats kann eine Kombination des Wirkstoffs Opioid mit ge­ eigneten Retardierungshilfsstoffen, beispielsweise erhalten durch Mischen und gemeinsames Verpressen des Opioids mit dem oder den Hilfsstoffen, enthalten. Eine geeignete Formu­ lierung für eine solche Zubereitung ist in der DE-PS 22 24 534 beschrieben. Es können auch andere Retardierungshilfs­ stoffe eingesetzt werden.
Die Zubereitung kann zur Retardierung des Opioid-Antagoni­ sten eine entsprechende Formulierung enthalten, wobei die Retardierungshilfsstoffe und/oder deren Konzentration so gewählt sind, daß die Retardierung des Antagonisten gerin­ ger ist als die des Opioids. Die beiden verschieden retar­ dierten Komponenten können dann beispielsweise granuliert und zu einem Pulver vermischt, in einer gegebenenfalls zweischichtigen Tablette miteinander verpreßt, oder ge­ trennt verkapselt werden.
Auch eine Mikroverkapselung des Opioids mit gegebenenfalls vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen, wie z. B. Lac­ tose, Talk oder Maisstärke, und eine höchstens teilweise Mikroverkapselung des Antagonisten ist möglich.
Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind noch in den Unteransprüchen gekennzeichnet.
Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Morphin/Naloxon
Cetylalkohol
150 Gew.-Teile
Hydroxyäthylzellulose 50 Gew.-Teile
Morphin 20 Gew.-Teile
Naloxon-Hydrochlorid 400 Gew.-Teile
Nach dem in der DE-PS 22 24 534 beschriebenen Verfahren wird eine Morphin-Retard-Zubereitung hergestellt. Hierzu wird der Cetylalkohol im Wasserbad geschmolzen und fein durch ein Sieb granuliert. Ferner wird eine frische granu­ lierte hydratisierte Hydroxyäthylzellulose zubereitet, in­ dem 50 Gew.-Teile Hydroxyäthylzellulose mit 2 bis 3 Volumen­ teilen Wasser pro Gew.-Teil hydratisiert und anschließend granuliert werden. Das Morphin wird entweder in den Alkohol oder in die Hydroxyäthylzellulose oder verteilt auf diese Komponenten miteingearbeitet. Die beiden Granulate, die eingebunden das Morphin enthalten, werden getrocknet und anschließend mit dem Naloxonhydrochlorid vermischt.
Diese Mischung kann als Pulver verabreicht, zusammen mit Tablettierungshilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt werden.
Statt der Alkohol-Hydroxyäthylzellulose-Mischung können auch andere Retardierungs-Hilfsstoffe verwendet werden. Beispielsweise könnte das Opioid innerhalb der Zubereitung auch an einem Adsorptionsmittel, wie Cholestyraminharz ad­ sorbiert sein. Bei Verwendung verschiedener Retardierungs­ mittel ergeben sich unterschiedliche Retardierungszeiten, die jedoch durch Variation der Mengenverhältnisse jeweils eingestellt bzw. ausgeglichen werden können.
Beispiel 2
Morphin/Naloxon
Retardierungshilfsstoffe, nämlich Cetylalkohol und Hydroxyäthylzellulose im Verhältnis 3 : 1, wie in Beispiel 1 zubereitet und granuliert
30 Gew.-Teile
Lactose 35 Gew.-Teile
Talk 10 Gew.-Teile
Morphin 20 Gew.-Teile
Tablettier-Hilfsstoffe, nämlich Talk und Magnesiumstearat ad 100 Gew.-Teile
Die Granulatmischung der Retardierungshilfsstoffe wird mit dem Morphin, den Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen ver­ mischt, getrocknet und zu Tabletten a 100 mg verpreßt.
Naloxon-Hydrochlorid
200 Gew.-Teile
Lactose 95 Gew.-Teile
Magnesiumstearat 5 Gew.-Teile
Das Naloxon wird mit den Hilfsstoffen vermischt und in zweiter Schicht a 300 mg je Tablette auf die Morphin-Re­ tardtabletten aufgepreßt. Es werden Zweischichttabletten zu 400 mg erhalten.
Beispiel 3
Morphin/Naloxon
Retardierungshilfsstoffe
60 Gew.-Teile
Morphin 20 Gew.-Teile
Naloxon-Hydrochlorid 120 Gew.-Teile
Das Morphin wird mit den Retardierungshilfsstoffen wie in Beispiel 1 oder 2 zu einer Granulatmischung verarbeitet. Das Naloxon wird in bekannter Weise mit Gelatine mikrover­ kapselt. Das Granulat und das mikroverkapselte Naloxon wer­ den in dem obengenannten Verhältnis in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 4
Dihydrocodein/Naloxon
Retardierungshilfsstoffe
90 Gew.-Teile
Dihydrocodein 15 Gew.-Teile
Lactose 50 Gew.-Teile
Maisstärke 20 Gew.-Teile
Naloxon-Hydrochlorid 225 Gew.-Teile
Die Retardierungshilfsstoffe werden mit dem Dihydrocodein innig gemischt und in üblicher Weise granuliert. Das Granu­ lat wird getrocknet, mit den Verdünnungsmitteln und dem Na­ loxon gemischt und in Kapseln abgefüllt. Die Dihydrocodein­ dosis kann über die Kapselgröße variiert werden.
Beispiel 5
Oxycodon/Naloxon
Retardierungshilfsstoffe
100 Gew.-Teile
Oxycodon 100 Gew.-Teile
Naloxon-Hydrochlorid 100 Gew.-Teile
Lactose 65 Gew.-Teile
Talk 40 Gew.-Teile
Magnesiumstearat ad 400 Gew.-Teile
Das Oxycodon wird mit den Retardierungshilfsstoffen in üb­ licher Weise zubereitet und das Granulat getrocknet. Das Naloxon wird mit den Verdünnungsmitteln und dem Magnesium­ stearat innig vermischt. Diese Mischung wird mit dem Granu­ lat vermischt und tablettiert. Die Mischung kann auch in Kapseln gefüllt oder zu Filmtabletten verarbeitet werden.
Beispiel 6
Propoxyphen/Naloxon
Retardierungshilfsstoffe
100 Gew.-Teile
Propoxyphen 10 Gew.-Teile
Naloxon-Hydrochlorid 120 Gew.-Teile
Lactose ad 300 Gew.-Teile
Das Propoxyphen wird mit 70 Teilen der Retardierungshilfs­ stoffe und das Naloxon mit 30 Teilen der Retardierungs­ hilfsstoffe in üblicher Weise zubereitet und granuliert. Die Granulate werden mit der Lactose vermischt und in Kap­ seln gefüllt.
Beispiel 7
Pentazocin/Nalmefen
Retardierungshilfsstoffe
80 Gew.-Teile
Pentazocin 100 Gew.-Teile
Nalmefen 100 Gew.-Teile
Lactose 40 Gew.-Teile
Talk 20 Gew.-Teile
Das Pentazocin wird mit den Retardierungshilfsstoffen wie in den vorstehenden Beispielen zubereitet und granuliert, mit Nalmefen und den Hilfsstoffen vermischt und in Kapseln abgefüllt oder unter Zugabe von Tablettierungshilfsstoffen zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 8
Morphin/Naloxon Granulat für hohe Dosen
Retardierungshilfsstoffe
30 Gew.-Teile
Morphin 10 Gew.-Teile
Naloxon 100 Gew.-Teile
10 Teile Cetylalkohol werden geschmolzen und fein granu­ liert. Das Morphin wird mit der granulierten Schmelze ge­ mischt. Die Mischung wird mit 20 Gew.-Teilen Hydroxyäthyl­ zellulose, die mit 2 bis 3 Volumenteilen Wasser hydrati­ siert und frisch granuliert wurde, vermengt. Die Granulat­ mischung wird getrocknet, mit dem Naloxon vermischt und mit Hilfe von wäßriger Stärkelösung in üblicher Weise zu einem groben Granulat verarbeitet.
Beispiel 9 Morphin/Naloxon Sirup
Von einem mit Morphin gesättigten Adsorbens (z. B. einem Harz, wie Cholestyraminharz, oder funktionalisiertem Sili­ cagel oder Sasil) wird eine 1 g Morphin enthaltende Menge abgenommen und gemeinsam mit 5 bis 15 g Naloxon-Hydrochlo­ rid mit einem Sirup ad 100 ml vermischt. Falls notwendig, wird das Gemisch unter Zusatz eines Emulgators emulgiert.

Claims (11)

1. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerzthera­ pie, das ein Opioid und einen Opioid-Antagonisten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid in einer Zubereitung vorliegt, aus der es retardiert freigesetzt wird, und der Opioid-Antagonist in einer Zubereitung vorliegt, aus der er mit geringerer oder keiner Retardierung freigesetzt wird.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Opioid-Antagonist in einem Verhältnis zum Opioid vor­ liegt, das einem Verhältnis von Naloxon zu Morphin oder der pharmakodynamisch entsprechenden Äquivalente von kleiner gleich 20 : 1 entspricht.
3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Verhältnis von Antagonist zu Opiat zwischen 15 : 1 und 1 : 1 liegt und vorzugsweise etwa gleich 10 : 1 ist.
4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Opioid Morphin oder Methadon ist, oder ein therapeutisch gleichwirkendes Analoges hiervon.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid Morphin in einer Dosis zwischen 20 und 5000 mg ist.
6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Opioid-Antagonist Naloxon ist, oder ein therapeutisch gleichwirkendes Analoges hiervon.
7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die durch die Zubereitung erzielte Opioid- Retardierung über ca. 5 bis 24 Std. verläuft.
8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung eine Kombination des Wirkstoffs Opioid mit geeigneten Retardie­ rungshilfsstoffen, beispielsweise erhalten durch Mischen und gemeinsames Verpressen des Opioids mit dem oder den Hilfsstoffen, enthält.
9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung zusätzlich eine Kombi­ nation des Opioid-Antagonisten mit geeigneten Retardie­ rungshilfsstoffen enthält, wobei die Retardierungshilfs­ stoffe und/oder deren Konzentration so gewählt sind, daß die Retardierung des Antagonisten geringer ist als die des Opioids.
10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung in einer Mikroverkapselung des Opioids mit ggf. vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen und einer höchstens teilwei­ sen Mikroverkapselung des Antagonisten mit ggf. vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen besteht.
11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Präparat in einer für die orale Re­ tard-Anwendung geeigneten Darreichungsform, wie z. B. Ta­ bletten, Kapseln, Pulver, Retard-Sirup oder -Tropfen kon­ fektioniert ist.
DE4325465A 1993-07-29 1993-07-29 Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie Expired - Lifetime DE4325465B4 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4325465A DE4325465B4 (de) 1993-07-29 1993-07-29 Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4325465A DE4325465B4 (de) 1993-07-29 1993-07-29 Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4325465A1 true DE4325465A1 (de) 1995-02-02
DE4325465B4 DE4325465B4 (de) 2004-03-04

Family

ID=6493998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4325465A Expired - Lifetime DE4325465B4 (de) 1993-07-29 1993-07-29 Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4325465B4 (de)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE29720448U1 (de) * 1997-11-03 1998-01-15 Stada R + D GmbH, 61118 Bad Vilbel Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel
WO1998025613A2 (de) * 1996-12-11 1998-06-18 Klinge Pharma Gmbh Opioidantagonisthaltige galenische formulierung
US6228863B1 (en) 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6277384B1 (en) 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6458384B2 (en) 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
EP1348429A2 (de) * 1994-11-04 2003-10-01 Euro-Celtique S.A. Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen
US6696088B2 (en) 2000-02-08 2004-02-24 Euro-Celtique, S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
WO2004100930A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
WO2005097075A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP1695700A1 (de) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform enthaltend Oxycodon und Naloxon
EP1810670A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Kombination von Polamidon und Naloxon zur Behandlung der Drogensucht
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US7682633B2 (en) 2006-06-19 2010-03-23 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2316428A1 (de) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix für die modifizierte Freigabe von aktiven Substanzen
ITFI20100047A1 (it) * 2010-03-24 2011-09-25 Molteni & C Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
US8685444B2 (en) 2002-09-20 2014-04-01 Alpharma Pharmaceuticals Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US9820983B2 (en) 2009-03-10 2017-11-21 Purdue Pharma L.P. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
EP3290027A1 (de) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von durch opioid induzierter verstopfung
US9949930B2 (en) 2001-08-06 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US9993433B2 (en) 2010-05-10 2018-06-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US10058547B2 (en) 2013-12-11 2018-08-28 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxone single agent and multilayer tablets
US10071089B2 (en) 2013-07-23 2018-09-11 Euro-Celtique S.A. Combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US10258235B2 (en) 2005-02-28 2019-04-16 Purdue Pharma L.P. Method and device for the assessment of bowel function

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
EP1604666A1 (de) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioide zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough

Cited By (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1348429A2 (de) * 1994-11-04 2003-10-01 Euro-Celtique S.A. Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen
EP1348429B1 (de) * 1994-11-04 2009-12-23 Euro-Celtique S.A. Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen
US6419959B1 (en) 1996-12-11 2002-07-16 Klinge Pharma Gmbh Galenic composition containing opioid antagonists
WO1998025613A2 (de) * 1996-12-11 1998-06-18 Klinge Pharma Gmbh Opioidantagonisthaltige galenische formulierung
DE19651551A1 (de) * 1996-12-11 1998-06-18 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
WO1998025613A3 (de) * 1996-12-11 1998-10-29 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische formulierung
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29720448U1 (de) * 1997-11-03 1998-01-15 Stada R + D GmbH, 61118 Bad Vilbel Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel
US6475494B2 (en) 1997-12-22 2002-11-05 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6696066B2 (en) 1997-12-22 2004-02-24 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6228863B1 (en) 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6627635B2 (en) 1997-12-22 2003-09-30 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6277384B1 (en) 1997-12-22 2001-08-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
EP1685839A1 (de) 1997-12-22 2006-08-02 Euro-Celtique S.A. Peroral zu verabreichende Arzneiform enthaltend eine Kombination von einem Opioid-Agonisten und einem Opioid- Antagonisten
US6696088B2 (en) 2000-02-08 2004-02-24 Euro-Celtique, S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US9801828B2 (en) 2000-02-08 2017-10-31 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant oral opioid agonist formulations
US6458384B2 (en) 2000-02-23 2002-10-01 Impetus Ag Pharmaceutical with predetermined activity profile
WO2003007802A3 (en) * 2001-07-18 2003-11-27 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US9949930B2 (en) 2001-08-06 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US9655855B2 (en) 2002-04-05 2017-05-23 Purdue Pharma L.P. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
EP1492506B2 (de) † 2002-04-05 2016-06-29 Euro-Celtique S.A. Matrix für die modifizierte freigabe von aktiven substanzen
EP3326618A1 (de) 2002-04-05 2018-05-30 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische zubereitung mit oxycodon und naloxon
US9907793B2 (en) 2002-04-05 2018-03-06 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US10420762B2 (en) 2002-04-05 2019-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
EP3241548A1 (de) 2002-04-05 2017-11-08 Euro-Celtique S.A. Matrix für nachhaltige, invariante und unabhängige freisetzung von wirkstoffverbindungen
EP2425821B1 (de) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP2425824B1 (de) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP2425825B1 (de) 2002-04-05 2016-11-16 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP1492505B1 (de) * 2002-04-05 2015-06-03 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische zubereitung enthaltend oxycodon und naloxon
JP2014129397A (ja) * 2002-04-05 2014-07-10 Euro-Celtique Sa オキシコドン及びナロキソンを含有する医薬製剤
EP2316428A1 (de) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix für die modifizierte Freigabe von aktiven Substanzen
EP2319496A1 (de) 2002-04-05 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Oxycodon und Naloxon
EP2425825A1 (de) * 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP2425824A1 (de) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP2425823A1 (de) * 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
EP2425821A1 (de) * 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
US8685443B2 (en) 2002-09-20 2014-04-01 Alpharma Pharmaceuticals Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
US8685444B2 (en) 2002-09-20 2014-04-01 Alpharma Pharmaceuticals Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2004100930A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
WO2005097075A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US9795681B2 (en) 2004-03-30 2017-10-24 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
WO2005097075A3 (en) * 2004-03-30 2006-08-03 Euro Celtique Sa Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
AU2005231146B2 (en) * 2004-03-30 2008-12-11 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US8298579B2 (en) 2004-03-30 2012-10-30 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP3578173A1 (de) 2005-02-28 2019-12-11 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform mit oxycodon und naloxon
EP2258353A3 (de) * 2005-02-28 2012-05-09 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform enthaltend Oxycodon und Naloxon
WO2006089973A3 (en) * 2005-02-28 2006-12-28 Euro Celtique Sa Dosage form containing oxycodone and naloxone
US10258235B2 (en) 2005-02-28 2019-04-16 Purdue Pharma L.P. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006089973A2 (en) 2005-02-28 2006-08-31 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP2962686A1 (de) 2005-02-28 2016-01-06 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform mit oxycodon und naloxon
AU2009201019B2 (en) * 2005-02-28 2011-05-26 Mundipharma Pty Limited Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1695700A1 (de) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform enthaltend Oxycodon und Naloxon
EA014539B1 (ru) * 2006-01-19 2010-12-30 Фенукс Аг Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов
US10507205B2 (en) 2006-01-19 2019-12-17 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Methods of treating opiate dependency and preventing non-oral opiate abuse among opiate addicts
WO2007082935A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-26 Phoenux Ag Verwendung einer kombination von morphin und mindestens einem opiatantagonisten zur behandlung von opiatabhängigkeit und zur verhinderung des nicht-oralen opiatmissbrauchs bei opiatsüchtigen
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810670A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Kombination von Polamidon und Naloxon zur Behandlung der Drogensucht
US7682633B2 (en) 2006-06-19 2010-03-23 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8158156B2 (en) 2006-06-19 2012-04-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
US7682634B2 (en) 2006-06-19 2010-03-23 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US8877247B2 (en) 2006-06-19 2014-11-04 Alpharma Pharmaceuticals Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
US8846104B2 (en) 2006-06-19 2014-09-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions for the deterrence and/or prevention of abuse
US9820983B2 (en) 2009-03-10 2017-11-21 Purdue Pharma L.P. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
ITFI20100047A1 (it) * 2010-03-24 2011-09-25 Molteni & C Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
CN102858324A (zh) * 2010-03-24 2013-01-02 L.莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司 包含阿片样激动剂和拮抗剂的双层药物制剂
WO2011117306A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Double-layer pharmaceutical formulations containing opioid agonists and antagonists
US9993433B2 (en) 2010-05-10 2018-06-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
US10071089B2 (en) 2013-07-23 2018-09-11 Euro-Celtique S.A. Combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US10258616B2 (en) 2013-11-13 2019-04-16 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US10058547B2 (en) 2013-12-11 2018-08-28 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxone single agent and multilayer tablets
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
EP3290027A1 (de) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von durch opioid induzierter verstopfung

Also Published As

Publication number Publication date
DE4325465B4 (de) 2004-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4325465B4 (de) Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
DE2224534C3 (de) Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe
DE69611369T2 (de) Sublingual oder bukkal verabreichte arzneistoffe mit gesteuerter freisetzung
DE3915347C2 (de) Harzadsorbate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19651551C2 (de) Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE2856393C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
DE69232837T3 (de) Oxycodonhaltiges Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe
DE60219478T2 (de) Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum
EP1928459B1 (de) Tablettenförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel
EP0188810B1 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung oder Behandlung posttraumatischer Nervenschäden nach unfallbedingten Rückenmarks- und/oder Gehirntraumen
DE69418252T2 (de) Stabilisierte, feste pharmazeutische Zubereitung, die Dextromethorphan Phenylpropanolamine und Coffein enthält
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
CH647150A5 (de) Zubereitung, enthaltend ein tranquillans und ein propiophenon.
DE2520978C3 (de) Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten
EP1121109B1 (de) Zweiphasige Zusammensetzung mit Tramadol
DE2726392A1 (de) Mittel zur bekaempfung der venoesen thrombose
DE3602577A1 (de) 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3904795C2 (de) Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
EP2116232B1 (de) Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
DE2823267C2 (de)
DE4423416A1 (de) Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
DE2743702A1 (de) Abmagerungs- oder schlankmacher- zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
DE2823268A1 (de) Blutdrucksenkendes mittel
DE2810051A1 (de) Zubereitung fuer die behandlung von asthma
DE3884402T2 (de) Nootropik.

Legal Events

Date Code Title Description
8180 Miscellaneous part 1

Free format text: IN DER ZUSAMMENFASSUNG ZEILE 6 "SO DASS" AENDERN IN "OHNE DASS"

8110 Request for examination paragraph 44
8364 No opposition during term of opposition
R071 Expiry of right
R071 Expiry of right