DE4423416A1 - Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie, das ein Opioidanalgetikum enthält.

Es ist ein lange bestehendes Bedürfnis, die beträchtlichen Nebenwirkungen starker Schmerzmittel möglichst ohne Beein­ trächtigung der analgetischen Wirkung mindern oder ganz aufheben zu können.

Insbesondere die seit langem als sehr gute Schmerzmittel bekannten Opioidanalgetika sind vor allem bei der Langzeit­ therapie mit so schweren Nebenwirkungen verbunden, daß sie z. T. abgesetzt werden müssen, um den Therapieerfolg nicht insgesamt zu gefährden. Hierbei ist, wie mittlerweile ge­ zeigt werden konnte, die Suchtgefahr zu vernachlässigen; eine Atemdepression tritt ebenfalls extrem selten auf. Die durch Opioidanalgetika, vor allem durch Morphin, hervorge­ rufene Obstipation kann aber so gravierend sein, daß sie eine Fortsetzung der Opioid-Therapie unmöglich macht.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Obstipation als Nebenwirkung in der Schmerztherapie mit Opioidanalgetika möglichst wirkungsvoll zu verringern, ohne die analgetische Wirkung zu beeinträchtigen. Gleichzeitig soll eine einfache und sichere Anwendung des Präparats gewährleistet sein, die den Patienten auch bei hoher Dosierung des Analgetikums in der Langzeittherapie nicht belastet.

Diese Aufgabe wird bei einem oralen pharmazeutischen Präpa­ rat der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch ge­ löst, das das Präparat neben dem Opioidanalgetikum Papave­ rin in einer therapeutisch wirksamen Dosis zur Verringerung der durch das Opioidanalgetikum bewirkten Obstipation ent­ hält.

Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß Papaverin in Kombination mit einem Opioidanalgetikum oral verabfolgt die obstipierende Wirkung des Opioidanalgetikums beträcht­ lich reduziert oder sogar aufhebt, ohne dabei dessen anal­ getische Wirkung im geringsten zu beeinträchtigen.

Das Papaverin (6,7-Dimethoxy-1-veratryl-isochinolin) gehört selbst zu den Alkaloiden des Opiums und hierunter zur Benzylisochinolin-Gruppe. Papaverin wird nach oraler Anwen­ dung zu mehr als 60% präsystemisch, d. h. bei der ersten Leberpassage, eliminiert und entfaltet keine zentrale Wir­ kung. Es hat pharmakologisch keine Gemeinsamkeit mit den analgetisch wirksamen Opiumalkaloiden. Vielmehr ist das Papaverin als ein an der glatten Muskulatur angreifendes "muskulotropes" Spasmolytikum bekannt, das Kontraktionen der glatten Muskulatur verhindert oder beseitigt.

Die Morphin-Obstipation ist eine spastische Obstipation, da Morphin die glatte Muskulatur zur Kontraktion bringt. Zur Milderung dadurch erzeugter kolikartiger Beschwerden werden auch heute noch statt Morphin Gesamtextrakte von Opium the­ rapeutisch eingesetzt, da die Opium-Obstipation infolge der spasmolytischen Wirkung von Papaverin eine atonische ist. Im Opium ist jedoch Papaverin nur in geringen Mengen vor­ handen und zwar in Rohopium zu etwa 1% (bezogen auf das Trockengewicht), in Tinctura opii und Opium concentratum zwischen 5 und 10%. Diese Konzentrationen reichen jedoch zur Verhinderung oder nur deutlichen Verminderung einer Obstipation, die durch Anwendung analgetisch wirksamer Dosen von Morphin ausgelöst wird, nicht aus.

Obwohl die spasmolytische Wirkung des Papaverins als solche bekannt ist, wurde bislang nicht versucht, die durch Opioidanalgetika verursachte Obstipation durch (höhere) Papaveringaben direkt zu unterbinden. Dies war auch deshalb nicht naheliegend, weil Papaverin wegen seiner erschlaffen­ den Wirkung auf die glatte Muskulatur in höheren Dosen selbst eine Obstipation hervorrufen kann (sog. "schlaffe" Obstipation). Papaverin allein gegeben wirkt weder analge­ tisch noch auf die Darmpassagezeit. Dies gilt allerdings nur für die niedrigen Dosen. Bei höheren Dosen erhöhte sich die Darmpassagezeit deutlich, es zeigt sich also ein "Ceiling-Effekt".

Ergebnisse, die für die Kombination Morphin/Papaverin an Versuchen mit Ratten gewonnen wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt. Diese Daten können vom Fachmann als Grunddaten zur Herstellung geeigneter Kombinationspräparate nach der Erfindung herangezogen werden, wobei dann je nach Opioid­ analgetikum Abwandlungen notwendig sind und die konkreten Dosen durch empirische Ermittlung bzw. klinische Einstel­ lung festgelegt werden können.

Tabelle 1

Die erstaunliche Verkürzung der Dauer der Darmpassage durch kombinierte Gabe eines Opioidanalgetikums und Papaverin in bestimmten, empirisch für den Fachmann leicht zu ermitteln­ den Verhältnissen, d. h. die durch die Erfindung erzielte beträchtliche Verminderung der durch das Opioidanalgetikum bewirkten Obstipation durch mengenmäßig abgestimmte kombi­ nierte Gabe mit Papaverin, ist in diesem Ausmaß völlig un­ erwartet und überraschend.

Besondere Vorteile hat die Erfindung für die Schmerz-Lang­ zeittherapie, wenn aufgrund eines bestimmten Krankheitsver­ laufs, z. B. bei Tumorpatienten im Spätstadium, und/oder eintretender Gewöhnung an das Opioidanalgetikum sehr hohe Dosen gegeben werden müssen. In solchen Fällen muß die Obstipation so weit wie möglich herabgesetzt werden, weil eine leichte Obstipation über lange Zeit anhaltend zum sel­ ben Endergebnis wie die starke Obstipation, einem komplet­ ten Darmverschluß, führen kann.

Schließlich ist auch ein Vorteil in der Anwendung des er­ findungsgemäßen Kombinationspräparates darin zu sehen, daß eine solche Therapie bei einem Langzeit-Schmerzpatienten ambulant durchgeführt werden kann. Bei einer gleichzeitigen oder zeitlich abgestimmten Gabe mehrerer einzelner Präpa­ rate müßte eventuell eine stationäre Therapie durchgeführt werden.

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn Opioidanalgetikum und Papaverin in einem Verhältnis vorlie­ gen, das einem Verhältnis von Morphin zu Papaverin oder pharmakodynamisch entsprechender Äquivalente anderer Opioidanalgetika zu Papaverin von größer oder gleich 2 : 1, vorzugsweise bis 5 : 1, entspricht. Derzeit wird ein Ver­ hältnis um 5 : 2 als besonders vorteilhaft angesehen.

Das Opioidanalgetikum kann vorzugsweise aus der Gruppe Mor­ phin, Methadon, Codein, Thebain, Oxycodon, Hydromorphon, Hydrocodon, Propoxyphen, Pethidin, Buprenorphin und pharma­ kologisch zu diesen analog wirkender Stoffe ausgewählt sein. Die Erfindung beschränkt sich jedoch nicht auf diese Vertreter, sondern es können auch andere Opioidanalgetika eingesetzt werden. Insbesondere können statt Morphin oder Methadon auch therapeutisch im wesentlichen gleichwirkende Analoge sowie Derivate oder Salze eingesetzt werden.

Die größte therapeutische Bedeutung besitzt das Opioida­ nalgetikum Morphin in einer Dosis zwischen 10 und 5000 mg.

Das Opioidanalgetikum und/oder das Papaverin können in Zubereitungen vorliegen, aus denen sie retardiert freige­ setzt werden. Die Wirkstoffe - Opioidanalgetikum wie Papa­ verin - können innerhalb des Präparats galenisch so aufbe­ reitet sein, daß beide nicht retardiert oder beide retar­ diert freigesetzt werden. Im Falle einer Retardierung kann diese für beide Wirkstoffe gleich oder unterschiedlich ein­ gestellt werden.

Durch eher frühzeitige Freisetzung des Papaverins gegenüber einer durch Retardierung des Opioidanalgetikums erzielten, über längere Zeit andauernden Zuführung des Opioidanal­ getikums kann das Auftreten einer Obstipation praktisch von vorn herein unterdrückt werden.

Mit Hilfe geeigneter Retardierungen können sowohl das Opioidanalgetikum als auch das Papaverin bei entsprechender zeitlich verteilter Gabe des Präparats an ihrem jeweiligen Wirkort auf einem bestimmten Spiegel gehalten werden, so daß die Obstipation ohne Beeinträchtigung der Analgesie be­ trächtlich abgeschwächt oder verhindert werden kann.

Die Zubereitung für die Retardierung innerhalb des Präpa­ rats kann eine Kombination des Opioidanalgetikums als Wirk­ stoff mit geeigneten Retardierungshilfsstoffen, beispiels­ weise erhalten durch Mischen und gemeinsames Verpressen des Opioidanalgetikums mit dem oder den Hilfsstoffen, enthal­ ten. Eine geeignete Formulierung für eine solche Zuberei­ tung ist in der DE-PS 22 24 534 beschrieben. Es können auch andere Retardierungshilfsstoffe eingesetzt werden.

Die Zubereitung kann zur Retardierung des Papaverins eine entsprechende Formulierung enthalten, wobei die Retardie­ rungshilfsstoffe und/oder deren Konzentration so gewählt sind, daß die Retardierung des Papaverins u. U. anders, vorzugsweise geringer ist als die des Opioidanalgetikums. Die beiden gleich oder verschieden retardierten Komponenten können dann beispielsweise granuliert und zu einem Pulver vermischt, in einer gegebenenfalls zweischichtigen Tablette miteinander verpreßt, oder getrennt verkapselt werden.

Auch eine Mikroverkapselung oder auch teilweise Mikrover­ kapselung der jeweiligen Wirkstoffe mit gegebenenfalls vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen, wie z. B. Lactose, Talk oder Maisstärke, ist möglich.

Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind noch in den Unteransprüchen gekennzeichnet.

Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

5000 mg Morphin und zwischen 1000 und 2500 mg Papaverin (bevorzugt 2000 mg Papaverin) - oder Bruchteile dieser Men­ gen bis herunter zu 10 mg Morphin und zwischen 2 und 5 mg Papaverin - je Dosiseinheit werden mit üblichen Tablettie­ rungshilfsstoffen, wie z. B. Magnesiumstearat, zu Tabletten verpreßt.

Die Mischung aus Morphin und Papaverin mit üblichen Zusatz- und Hilfsstoffen kann auch in Kapseln abgefüllt oder in an sich bekannter Weise zu Dragees verarbeitet werden. Ent­ sprechende Formulierungen sind für Tropfen oder Sirup mög­ lich.

Beispiel 2

Morphin/Papaverin
Cetylalkohol
150 Gew.-Teile
Hydroxyäthylzellulose	50 Gew.-Teile
Morphin	20 Gew.-Teile
Papaverin	8 Gew.-Teile

Nach dem in der DE-PS 22 24 534 beschriebenen Verfahren wird eine Morphin-Retard-Zubereitung hergestellt. Hierzu wird der Cetylalkohol im Wasserbad geschmolzen und fein durch ein Sieb granuliert. Ferner wird eine frische granu­ lierte hydratisierte Hydroxyäthylzellulose zubereitet, in­ dem 50 Gew.-Teile Hydroxyäthylzellulose mit 2 bis 3 Volumen­ teilen Wasser pro Gew.-Teil hydratisiert und anschließend granuliert werden. Das Morphin wird entweder in den Alkohol oder in die Hydroxyäthylzellulose oder verteilt auf diese Komponenten miteingearbeitet. Die beiden Granulate, die eingebunden das Morphin enthalten, werden getrocknet und anschließend mit dem Papaverin vermischt.

Diese Mischung kann als Pulver verabreicht, zusammen mit Tablettierungshilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt werden.

Statt der Alkohol-Hydroxyäthylzellulose-Mischung können auch andere Retardierungs-Hilfsstoffe verwendet werden. Beispielsweise könnte das Opioidanalgetikum innerhalb der Zubereitung auch an einem Adsorptionsmittel, wie Cholesty­ raminharz adsorbiert sein. Bei Verwendung verschiedener Retardierungsmittel ergeben sich unterschiedliche Retar­ dierungszeiten, die jedoch durch Variation der Mengenver­ hältnisse jeweils eingestellt bzw. ausgeglichen werden kön­ nen.

Beispiel 3

Morphin/Papaverin
Retardierungshilfsstoffe, nämlich Cetylalkohol und Hydroxyäthylzellulose im Verhältnis 3 : 1, wie in Beispiel 1 zubereitet und granuliert
30 Gew.-Teile
Lactose	35 Gew.-Teile
Talk	10 Gew.-Teile
Morphin	20 Gew.-Teile
Tablettier-Hilfsstoffe, nämlich Talk und Magnesiumstearat, ad	100 Gew.-Teile

Die Granulatmischung der Retardierungshilfsstoffe wird mit dem Morphin, den Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen ver­ mischt, getrocknet und zu Tabletten à 100 mg verpreßt.

Papaverin
10 Gew.-Teile
Lactose	85 Gew.-Teile
Magnesiumstearat	5 Gew.-Teile

Das Papaverin wird mit den Hilfsstoffen vermischt und in zweiter Schicht à 100 mg je Tablette auf die Morphin-Re­ tardtabletten aufgepreßt. Es werden Zweischichttabletten zu 200 mg erhalten.

Beispiel 4

Morphin/Papaverin
Retardierungshilfsstoffe
60 Gew.-Teile
Morphin	20 Gew.-Teile
Papaverin	4 Gew.-Teile

Morphin und Papaverin werden mit den Retardierungshilfs­ stoffen wie in Beispiel 1 oder 2 zu einer Granulatmischung verarbeitet. Das Granulat wird in Kapseln abgefüllt. Anstelle eines Granulats können zwei verschiedene Granulate - einmal mit Morphin und einmal mit Papaverin - hergestellt werden, die verschiedene Retardierungen der beiden Stoffe bewirken.

Beispiel 5

Dihydrocodein/ Papaverin
Retardierungshilfsstoffe
90 Gew.-Teile
Dihydrocodein	15 Gew.-Teile
Lactose	50 Gew.-Teile
Maisstärke	20 Gew.-Teile
Papaverin	15 Gew.-Teile

Die Retardierungshilfsstoffe werden mit dem Dihydrocodein und dem Papaverin innig gemischt und in üblicher Weise gra­ nuliert. Das Granulat wird getrocknet, mit den Verdünnungs­ mitteln gemischt und in Kapseln abgefüllt. Die Dihydroco­ deindosis kann über die Kapselgröße variiert werden.

Beispiel 6

Oxycodon/Papaverin
Retardierungshilfsstoffe
100 Gew.-Teile
Oxycodon	100 Gew.-Teile
Papaverin	60 Gew.-Teile
Lactose	65 Gew.-Teile
Talk	40 Gew.-Teile
Magnesiumstearat, ad	400 Gew.-Teile

Das Oxycodon wird mit den Retardierungshilfsstoffen in üb­ licher Weise zubereitet und das Granulat getrocknet. Das Papaverin wird mit den Verdünnungsmitteln und dem Magne­ siumstearat innig vermischt. Diese Mischung wird mit dem Granulat vermischt und tablettiert. Die Mischung kann auch in Kapseln gefüllt werden, wobei das Papaverin ggf. ganz oder teilweise mikroverkapselt werden kann.

Beispiel 7

Propoxyphen/Papaverin
Retardierungshilfsstoffe
100 Gew.-Teile
Propoxyphen	10 Gew.-Teile
Papaverin	2 Gew.-Teile
Lactose, ad	300 Gew.-Teile

Das Propoxyphen wird mit 70 Teilen der Retardierungshilfs­ stoffe und das Papaverin mit 30 Teilen der Retardierungs­ hilfsstoffe in üblicher Weise zubereitet und granuliert. Die Granulate werden mit der Lactose vermischt und in Kap­ seln gefüllt.

Beispiel 8

Morphin/Papaverin-Granulat für hohe Dosen
Retardierungshilfsstoffe
30 Gew.-Teile
Morphin	10 Gew.-Teile
Papaverin	2 Gew.-Teile

10 Teile Cetylalkohol werden geschmolzen und fein granu­ liert. Das Morphin und ggf. Teile des Papaverins werden mit der granulierten Schmelze gemischt. Die Mischung wird mit 20 Gew.-Teilen Hydroxyäthylzellulose, die mit 2 bis 3 Volumenteilen Wasser hydratisiert und frisch granuliert wurde, vermengt. Die Granulatmischung wird getrocknet, ggf. mit dem restlichen Papaverin vermischt und mit Hilfe von wäßriger Stärkelösung in üblicher Weise zu einem gro­ ben Granulat verarbeitet.

Beispiel 9 Morphin/ Papaverin-Sirup

Von einem mit Morphin gesättigten Adsorbens (z. B. einem Harz, wie Cholestyraminharz, oder funktionalisiertem Sili­ cagel) wird eine 1 g Morphin enthaltende Menge abgenommen und gemeinsam mit 200 bis 500 mg Papaverin mit einem Sirup ad 100 ml vermischt. Falls notwendig, wird das Gemisch un­ ter Zusatz eines Emulgators emulgiert.

Claims (18)

1. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerzthera­ pie, das ein Opioidanalgetikum enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es neben dem Opioidanalgetikum Papaverin in einer the­ rapeutisch wirksamen Dosis zur Verringerung der durch das Opioidanalgetikum bewirkten Obstipation enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Opioidanalgetikum und Papaverin in einem Verhältnis vorlie­ gen, das einem Verhältnis von Morphin zu Papaverin oder pharmakodynamisch entsprechender Äquivalente anderer Opioidanalgetika zu Papaverin von größer oder gleich 2 : 1 entspricht.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Verhältnis von Opioidanalgetikum zu Papaverin zwischen 2 : 1 und 10 : 1 liegt, vorzugsweise zwischen 5 : 2 und 5 : 1, weiter vorzugsweise etwa gleich 5 : 2 ist.

4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Opioidanalgetikum aus der Gruppe Mor­ phin, Methadon, Codein, Thebain, Oxycodon, Hydromorphon, Hydrocodon, Propoxyphen, Pethidin, Buprenorphin und pharma­ kologisch analog wirkender Stoffe ausgewählt ist.

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioidanalgetikum Morphin in einer Dosis zwischen 10 und 5000 mg ist.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Opioidanalgetikum in einer Zuberei­ tung vorliegt, aus der es retardiert freigesetzt wird, und das Papaverin in einer Zubereitung vorliegt, aus der es mit anderer oder keiner Retardierung freigesetzt wird.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die durch die Zubereitung erzielte Opiod- Retardierung über ca. 5 bis 24 Std. verläuft.

8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung eine Kombination des Opioidanalgetikums mit geeigneten Retardie­ rungshilfsstoffen, beispielsweise erhalten durch Mischen und gemeinsames Verpressen des Opioidanalgetikums mit dem oder den Hilfsstoffen, enthält.

9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung zusätzlich eine Kombi­ nation aus Papaverin ohne oder mit geeigneten Retardie­ rungshilfsstoffen enthält, wobei die Retardierungshilfs­ stoffe und/oder deren Konzentration so gewählt sind, daß die Retardierung des Papaverin größer, geringer oder gleich der des Opioidanalgetikums ist.

10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung für die Retardierung in einer Mikroverkapselung des Opioidanalgetikums mit ggf. vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen und einer höchstens teilweisen Mikroverkapselung des Papaverins mit ggf. vorhandenen Verdünnungs- und Hilfsstoffen besteht.

11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Präparat in einer für die orale Re­ tard-Anwendung geeigneten Darreichungsform, wie z. B. Ta­ bletten, Kapseln, Pulver, Retard-Sirup oder -Tropfen kon­ fektioniert ist.

12. Verwendung eines Opioidanalgetikums in Kombination mit Papaverin zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats für die Schmerztherapie, insbesondere für die Lang­ zeitschmerztherapie zur Verminderung oder Verhinderung einer dabei auftretenden Obstipation.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Opioidanalgetikum zu Papaverin, oder pharmakodynamisch entsprechender Äquivalente, größer oder gleich 2 : 1 ist, vorzugsweise zwischen 5 : 2 und 5 : 1 liegt, bevorzugt 5 : 2 beträgt.

14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Opioidanalgetikum aus der Gruppe Morphin, Methadon, Codein, Thebain, Oxycodon, Hydromorphon, Hydroco­ don, Propoxyphen, Pethidin, Buprenorphin und pharmakolo­ gisch analog wirkender Stoffe ausgewählt ist.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioidanalgetikum Morphin ist, vor­ zugsweise in einer Dosis zwischen 10 und 5000 mg.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle von oder neben Papaverin ein pharmakologisch entsprechend wirkender Metabolit eingesetzt wird.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das hergestellte pharmazeutische Präpa­ rat ein Retard-Präparat ist, aus dem das Opioidanalgetikum mit gleicher oder anderer Retardierung wie das Papaverin freigesetzt wird.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Applikation in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup oder Tropfen erfolgt.