ITFI20100047A1 - Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi. - Google Patents

Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi. Download PDF

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ITFI20100047A1
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IT
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magnesium stearate
lactose
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Roberto Angeli
William Raffaeli
Maria Adele Rigamonti
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Molteni & C
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Description

Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a forme solide orali a rilascio immediato contenenti un agonista oppioide ed un antagonista oppioide, in particolare a formulazioni in cui detti principi attivi sono contenuti rispettivamente in due strati separati fra loro.
Stato della tecnica
Come à ̈ noto farmaci a base di oppioidi sono largamente utilizzati per i controllo delle sindromi dolorose, in particolare quando il dolore non à ̈ controllabile tramite terapie minori (come ad esempio il caso del dolore postoperatorio e del dolore cronico oncologico e non oncologico).
D’altro canto in letteratura sono ampiamente documentati i numerosi e gravi effetti collaterali legati all’uso di questi farmaci, come sonnolenza, nausea, vomito, stipsi, confusione, prurito, cefalea, ritenzione urinaria, reazioni disforiche, depressione respiratoria e mioclono. Tali effetti collaterali influiscono sul trattamento con oppioidi, potendo indurre la sospensione della cura per la scarsa tollerabilità della stessa oppure interferendo negativamente sulla qualità della vita del paziente, specialmente quando sono necessari trattamenti a lungo termine. E’ pertanto ovvio, vista l’importanza dell’uso degli oppioidi nel controllo del dolore, che intensi studi siano stati effettuati per cercare di ovviare agli inconvenienti suddetti.
Ad esempio per contrastare la nausea ed il vomito si à ̈ pensato all’uso di antiemetici come la metaclopramide.
Alternativamente si à ̈ pensato all’uso di antagonisti oppioidi somministrati simultaneamente agli agonisti oppioidi, ad esempio USP 5580876 o WO 96/02251); nella domanda di brevetto italiano MI2001A000907 à ̈ riportato l’uso di dosi molto basse di naltrexone in pazienti sotto trattamento con oppioide per attenuarne gli effetti collaterali indesiderati.
Nella domanda di brevetto EP 1 935 421 à ̈ descritta una formulazione a rilascio controllato contenente un agonista oppioide e antagonista oppioide, miscelati fra loro ed in combinazione con composti che modificano il rilascio di entrambi, in dette formulazioni la quantità di antagonista e di 100 – 1000 volte inferiore a quella dell’agonista.
Infine in WO 2005/107726 sono descritte composizioni contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi miscelati fra loro per il trattamento del mal di schiena di natura artritica.
Alla luce dello stato dell’arte sopra riportato à ̈ evidente come il problema di un controllo farmacologico degli effetti collaterali degli oppioidi, mantenendone ovviamente l’efficacia analgesica, non sia ancora completamente risolto e siano quindi necessarie formulazioni diverse capaci di superare gli inconvenienti ancora esistenti nelle formulazioni al momento conosciute, in cui un agonista oppioide ed un antagonista oppioide vengono somministrati al paziente contemporaneamente.
Sommario dell’invenzione
Sono descritte formulazioni solide orali a rilascio immediato in forma di compresse contenenti un oppioide agonista e un oppioide antagonista, in cui detti due principi attivi sono mantenuti in strati separati tra loro.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione consente di mettere a disposizione del paziente formulazioni contenenti oppioidi agonisti ed antagonisti capaci di minimizzare gli effetti collaterali dovuti alla somministrazione di oppioidi. Rappresentano pertanto oggetto della presente invenzione formulazioni farmaceutiche somministrabili per via orale in forma di compresse, comprendenti come principi attivi un oppioide agonista ed un antagonista in cui detti principi attivi sono compresi in strati separati tra loro.
Mantenendo i due principi attivi in due strati separati fra di loro, ma nella stessa formulazione farmaceutica, à ̈ stato sorprendentemente possibile risolvere il problema degli effetti collaterali dovuti all’uso di oppioidi.
Sorprendentemente la somministrazione contemporanea dei due principi attivi (con l’antagonista micro-dosato) risulta in un assorbimento più rapido dell’antagonista che va a bloccare i recettori eccitatori responsabili del manifestarsi degli effetti collaterali dell’oppioide prima che esso si leghi ai recettori inibitori esercitando così la sua azione anti-dolorifica.
Secondo l’invenzione per agonisti oppioidi si intendono un gruppo di sostanze che esibiscono le proprietà dell’oppio o morfina-simili. Gli oppiacei sono gli oppioidi che si trovano nell’oppio e i loro derivati semi-sintetici.
Possibili esempi di agonisti oppioidi secondo l’invenzione sono: ossicodone, idromorfone, morfina, codeina, buprenorfina, fentanil, metadone
Per antagonisti oppioidi si intendono sostanze che occupano i recettori per gli oppioidi senza attivarli e sono in grado di scalzare dai recettori gli oppioidi agonisti.
Possibili esempi di antagonisti oppioidi secondo l’invenzione sono: naltrexone, naloxone.
Secondo una forma preferita dell’invenzione la quantità di antagonista oppioide compresa in una formulazione à ̈ 500 – 4000 volte inferiore rispetto alla quantità di agonista oppioide
In particolare secondo una forma preferita dell’invenzione una formulazione contiene 0,005 mg di antagonista oppioide ed una quantità di agonista compresa fra 2,5 – 20,0 mg.
Entrambi gli strati contenenti i due principi attivi sono costituiti da una miscela comprendente comuni eccipienti in uso nel settore farmaceutico, ad esempio diluenti (come ad esempio lattosio), disaggreganti (come ad esempio amido di mais, sodio croscarmellosa), modificatori di rilascio (come ad esempio cutina HR, macrogol 6000), glidanti (come ad esempio silice colloidale), lubricanti (come ad esempio magnesio stearato), possono poi essere aggiunti anche eventuali coloranti ammessi per uso farmaceutico
Le caratteristiche vantaggiose delle formulazioni dell’invenzione sono inoltre state ulteriormente migliorate con la scelta di eccipienti specificatamente scelti fra i tanti possibili e di uso consolidato in formulazioni solide orali.
Preferiti per la costituzione dello strato contenente l’agonista oppioide sono: lattosio s.d., amido di mais pregelatinizzato, pigmento, macrogol 6000, cutina HR, ed eventualmente silice colloidale e magnesio stearato.
Più preferibilmente i componenti suddetti sono presenti nelle seguenti percentuali, calcolate in peso sul peso totale dei componenti dello strato in questione: lattosio s.d. dal 40-60%, amido di mais pregelatinizzato dal 10-20%, pigmento dal 0.5-2%, macrogol 6000 dal 10-20% cutina HR dal 5-20%, silice colloidale da 0-2%, magnesio stearato da 0-2%. Preferiti per la costituzione dello strato contenente l’antagonista oppioide sono: lattosio granulac 200, amido di mais, sodio croscarmellosa, polivinilpirrolidone K30, ed eventualmente silice colloidale anidra e magnesio stearato. Più preferibilmente i componenti suddetti sono presenti nelle seguenti percentuali, calcolate in peso sul peso totale dei componenti dello strato in questione. lattosio granulac 200, dal 30-80%, amido di mais, dal 5-10%, sodio croscarmellosa dal 5-10%, polivinilpirrolidone K30 dal 2-5%, silice colloidale anidra da 0-2%, magnesio stearato da 0-2%.
I due granulati, costituiti dai componenti sopra riportati, vengono compressi mediante una comprimitrice adatta alla fabbricazione di compresse bistrato. Le compresse bistrato vengono infine sottoposte a filmatura, utilizzando un agente di rivestimento (come ad esempio HPMC “Metocel E5†) e un plasticizzante (come ad esempio Trietilcitrato). Le compresse bistrato dell’invenzione possono essere preparate, ad esempio, nel modo seguente. Strato con agonista oppioide
I componenti della miscela (agonista, diluente, disaggregante, eventuale pigmento, modificatori di rilascio ed eventualmente il glidante) vengono setacciati, miscelati in omogeneizzatore, e alla miscela viene eventualmente aggiunto il lubrificante continuando a miscelare.
Strato con antagonista oppioide
Si prepara la soluzione legante sciogliendo in acqua o alcool l'antagonista e il legante. Si esegue quindi la granulazione operando come segue: miscelare in un omogeneizzatore diluente, disaggreganti, aggiungere la soluzione legante. Si calibra l’imposto alle dimensioni volute, si essicca in stufa, calibrando poi alle dimensioni richieste il granulato secco, ed eventualmente anche il disaggregante e il glidante. Si esegue infine la miscelazione finale eventualmente aggiungendo il lubrificante.
Le compresse bistrato vengono preparate utilizzando un’opportuna comprimitrice bistrato che effettua la compressione delle due composizioni sopra descritte, quella contenente agonista e quella contenente antagonista. Le compresse bistrato così preparate possono essere eventualmente rivestite, utilizzando opportuni agenti rivestenti.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1
Strato contenente l’agonista oppioide
Componenti Quantità (mg)
ossicodone HCl 2.5
lattosio s.d. 105.0
amido di mais pregelatinizzato, 32.0
pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50
macrogol 6000 28.0
cutina HR 21.75
silice colloidale 1.0
magnesio stearato 0.75
totale strato 192.5
Strato contenente l’antagonista oppioide
Componenti Quantità (mg)
naltrexone HCl 0.005
lattosio granulac 200 64.0
amido di mais 7.0
Sodio croscaramellose 5.49
Polivinilpirrolidone K30 2.5
silice colloidale anidra 0.5
magnesio stearato 0.5
totale strato 80.0
rivestimento
HPMC “metocel E 5†4.5
Trietilacetato 0.5
totale rivestimento 5.0
Preparazione
(a) Strato con l’agonista oppioide.
Si setacciano i componenti (ossicodone HCl, lattosio S.D., amido di mais pregelatinizzato, pigmento, macrogol 6000, cutina HR, silice colloidale) con un setaccio da 20 mesh, si miscela per 120 giri, si aggiunge il magnesio stearato e si continua a miscelare per 25 giri.
(b) Strato con l’antagonista oppioide
Si prepara la soluzione legante sciogliendo in acqua o alcool, il naltrexone cloridrato e il polivinilpirrolidone K30. Si miscela per 50 giri il lattosio granulac 200, amido di mais, sodio croscarmellosa e si procede con la granulazione con soluzione legante, precedentemente preparata.
Si calibra l’impasto con setaccio da 5 mesh, si essicca in stufa (letto fluido) alla temperatura di 40°C, fino a raggiungere una perdita di peso <1.5%.
Si calibra il granulato secco, la silice colloidale, croscarmellosa attraverso un setaccio 18 mesh.
Si esegue infine la miscelazione finale per 120 giri, aggiungendo magnesio stearato e miscelando per 25 giri.
Preparazione delle compresse bistrato
I due granulati vengono compressi mediante una comprimitrice adatta alla fabbricazione di compresse bistrato, al peso di 192.5 mg, per il parte contenente agonista e al peso di 80 mg, per quella contenente antagonista. Preparazione della soluzione filmante.
In un adatto dissolutore, trasferire acqua demineralizzata, aggiungere HPMC “metocel E 5†e miscelare per 45 minuti. Aggiungere infine il Trietilcitrato e continuare a miscelare.
Filmatura
Le compresse vengono rivestite in bassina spruzzando la soluzione precedentemente preparata.
Operando in modo analogo a quanto descritto nell'esempio 1 si sono ottenute formulazioni come qui di seguito indicato.
Esempio 2
Componenti Quantità (mg)
ossicodone HCl 5.0
lattosio s.d. 105.0
amido di mais pregelatinizzato, 32.0
pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50
macrogol 6000 28.0
cutina HR 21.75
silice colloidale 1.0
magnesio stearato 0.75
totale strato 195.0
Strato contenente l’antagonista oppioide
Componenti Quantità (mg)
naltrexone HCl 0.005
lattosio granulac 200 64.0
amido di mais 7.0 Sodio croscaramellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento
HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5
totale rivestimento 5.0 Esempio 3
Strato contenente l’oppioide
Componenti Quantità (mg) Ossicodone HCl 10.0 lattosio s.d., 105.0 amido di mais pregelatinizzato, 32.0 pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50 macrogol 6000 28.0 cutina HR 21.75 silice colloidale 1.0 magnesio stearato 0.75 totale strato 200.0 Strato contenente l’oppioide antagonista
Componenti Quantità (mg) naltrexone HCl 0.005 lattosio granulac 200 64.0 amido di mais 7.0 Sodio croscarmellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento
HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5
totale rivestimento 5.0
Esempio 4
Strato contenente l’oppioide
Componenti Quantità (mg) Ossicodone HCl 20.0
lattosio s.d., 105.0
amido di mais pregelatinizzato, 32.0
pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50
macrogol 6000 28.0
cutina HR 21.75
silice colloidale 1.0
magnesio stearato 0.75
totale strato 210.0
Strato contenente l’oppioide antagonista
Componenti Quantità (mg)
naltrexone HCl 0.005
lattosio granulac 200 64.0
amido di mais 7.0
Sodio croscarmellose 5.49
Polivinilpirrolidone K30 2.5
silice colloidale anidra 0.5
magnesio stearato 0.5
totale strato
Rivestimento
HPMC “metocel E 5†4.5
Trietilacetato 0.5
totale rivestimento 5.0
Valutazione Sperimentale
Pazienti sotto trattamento con oppioidi sono stati sottoposti a test di screening intratecale ove l’evidenza degli effetti collaterali à ̈ estremamente significativa.
Si à ̈ somministrata una dose di oppioide con o senza naltexone e si sono monitorizzati a differenti fasi orarie gli eventi avversi/collaterali e gli effetti antinocicettivi.
In particolare si sono monitorati pazienti con dolore rachideo cronico (non oncologici) e pazienti oncologici in fase non terminale con evdienza di effetti collaterali a dosi minime di oppioide.
I risulati della sperimentazione sono riassunti nelle seguenti tabelle
Diagnosi Effetti collaterali Effetti Effetti collaterali Morfina collaterali Naltrexone Placebo
Tumori maligni Prurito (3) Stipsi. Nessun effettoPrurito migliorato delsecondari di 90%
osso e midollo
osseo
Lombalgia Morfina Naltrexone
30 min: vertigini (1). Nessun effetto h 17.30: tachicardia e 1 h: vertigini (1); dolore toracico. nausea (1). h 18.30: tachicardia.
2 h: vertigini (2); vomito
(2).
4 h: nausea (3);
vertigini (2); vomito (2).
8 h: prurito (2).
24 h: nausea (2);
vertigini (2).
Stenosi del Cefalea,vomito, Nessun effetto Naltrexone
canale nausea(4),
vertebrale sudorazione, prurito (1). Nausea (1).
lombare
Patologie non Morfina 0. Nessun effetto Morfina, Bupivacaina, specificate del 4h: vomito ripetuto. naltrexone
coccige 6h: vomito (3); nausea
(3), Nessuno
8h: astenia.
Efficacia 30-50%
Efficacia <30%
Lombalgia Morfina Nessun effetto Naltrexone
1 h: 1 h: sonnolenza (1).
sonnolenza 2 h: prurito (2).
(1). 4 h: sonnolenza (2); prurito 4 h: nausea (2).
(2); vomito (2). 6 h: prurito (2); sonnolenza 6 h: prurito (1).
(3); ritenzione Efficacia
urinaria (3); 1h:30-50%
nausea (3); 4h-8h: >50%
vomito (2).
8 h: nausea
(3); vomito (2);
prurito (3);
ritenzione
urinaria (3).
Dolore cronico Morfina, Nessun effetto Morfina, Bupivacaina, post- Bupivacaina naltrexone
traumatico 1h:
al bacino, confusione (2) 4h: prurito (2); confusione (1) sacro, coccige 2h:confusione 6h: prurito (2); ritenzione (3); parestesie urinaria (2)
4h: 8-24h: prurito (1) confusione
(2); prurito (2) Efficacia: a riposo
20h: 1h: 20%; 2h: 80%; 4h: 100%; ritenzione 8-24h: 80%
urinaria
Efficacia: sotto carico
1-4h: 100% a 2h: 40%; 8h: 80% riposo;
6h: 100%
sotto carico
Lombosciatalg Nausea; Nessun effetto Morfina cloridrato
ia in diabetico stipsi; Bupivacaina HCl
(VAS 6-7) inappetenza; Naltrexone
ritenzione
urinaria; Dopo 30 min dall'assunzione prurito; di naltrexone: prurito ridotto sonnolenza; del 100%, comparsa di edema confusione (1); inappetenza. moderato.
Algoneurodistr Morfina Nessun effetto Morfina
ofia 1h:prurito (3) naltrexone
2h:prurito (3) 6h: prurito lieve 6-8h: prurito Efficacia: 2h-8h 70%
(3)
Ritenzione
urinaria (1)
Efficacia:2 h
30-40%
8h 80%
14 h 70%
Spondilosi Morfina Nessun effetto Morfina -naltrexone Lombo- 2h-4h nausa,
sacrale vomito Scomparsa nausea Senza 6h-8h: vomito
mielopatia Efficacia:2h- Efficacia: 12h 50-60%
24h 80%
Tumori Stipsi (3); Naltrexone
maligni sonnolenza Nessun effetto
secondari di (3); Stipsi (3); sonnolenza (3); osso e midollo ritenzione ritenzione urinaria breve. osseo urinaria (2).
K pancreas Morfina naltrexone Nausea (3); Nessun effetto Stipsi
Stipsi.
Sindrome Vomito (4), Nessun effetto Naltrexone
dolorosa nausea, Nausea, vertigini, vomito, persistente vertigini. stipsi, sonnolenza, sudorazione.
Tumori Morfina Morfina Naltrexone maligni Nessun effetto
secondari Nausea (4); Inappetenza (3); Nausea di osso e Inappetenza (ridotta del 50%); Stipsi midollo osseo (4); Vertigini (ridotta del 60%); Vertigini (4); Vomito; forti.
Stipsi (1).
Efficacia: 100%
Efficacia:
100%
Lombosciatalg Naltrexone
ia dx Prurito (4); Nessun effetto
nausea (2); Prurito (4); nausea (2); vomito vomito (2); (2); ritenzione urinaria (2). ritenzione Prurito (1); ritenzione urinaria urinaria (2). (1).
Lombosciatalg sudorazione 2 h: vertigini Morfina
ia (2); vertigini (1). Bupivacaina Hcl
(2); prurito (2); 4 h: vertigini Naltrexone
vomito (3); (1).
nausea (2). 2 h: sudorazione (2); vertigini (2); prurito (2).
4 h: vomito (3); nausea (2). 6 h: vomito (3); nausea (2). 8 h: vomito (4); nausea (2).
Efficacia:2h-4h 80%; 8h 100%.
Cervicalgia Morfina Morfina Naltrexone Bupivacaina Nessun effetto
Nessun effetto collaterale
1-4h: prurito Efficacia: 1-2h 30%; 4h 50%. (2); 6-8h:
prurito (3).
Efficacia: 1h-2h 30%
cervicale e
70% lombare;
4h 50%
cervicale e
100%
lombare; 24h
100%.
Sclerosi nausea; Nessun effetto morfina
multipla inappetenza; ropivacaina
stipsi; naltrexone
vertigini. nausea; inappetenza; stipsi;
astenia; sonnolenza; vertigini. Diabete Prurito (4), Nessun effetto Naltrexone
mellito, tipo II nausea (3).
Beneficio 100% Rachialgia Morfina Nessun effetto morfina naltrexone dorsale Bupivacaina
Hcl Prurito e ritenzione urinaria diminuiti.
Prurito;
formicolio; Efficacia: 2h 70% al rachide; ritenzione 50% gambe e piedi. urinaria 100% a riposo.
4h 50% rachide; 30% gambe. Efficacia: 4h
50% al
rachide;
30% gambe e
piedi.
Rachialgia Morfina Nessun effetto Naltrexone
Bupivacaina
4 h: prurito (1); torpore (1). 4 h: prurito 6 h: prurito (1); torpore (1); (2);nausea nausea (1).
(2). 8 h: nausea (1).
6 h: prurito
(2); nausea Efficacia: 1h-8h a riposo (2); vomito (1); 100%;
ritenzione sotto carico 70%
urinaria (2).
8 h: prurito
(2); nausea
(2); ritenzione
urinaria (2).
24 h: prurito
(2).
Efficacia: 1h-8h a riposo
100%;
sotto carico
70%
Sindrome Morfina Naltrexone
dolorosa Bupivacaina Nessun effetto
rachidea Nessuno
persistente ad 1 h: ritenzione
incerta urinaria (2).
eziogenesi 2 h: ritenzione
urinaria (2).
4 h: ritenzione
urinaria (3).
* 0 = nessuno; 1 = lieve; 2 = moderato; 3 = intenso; 4 = grave

Claims (3)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni a rilascio immediato in forma di compresse bistrato contenenti un agonista oppioide ed un antagonista oppioide, in cui detti principi attivi sono mantenuti separati tra loro ciascuno in uno dei detti due strati.
  2. 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di antagonista oppioide à ̈ di 500 – 4000 volte inferiore rispetto alòl’agonista oppioide.
  3. 3. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui detti agonisti oppioidi sono scelti fra: ossicodone, idromorfone, morfina, codeina, buprenorfina, metadone 4. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui detti antagonisti oppioidi sono scelti fra: naltrexone e naloxone 5. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 – 4 in cui lo strato contenente l’agonista comprende: lattosio s.d., amido di mais pregelatinizzato, pigmento, macrogol 6000 , cutina HR, silice colloidale, magnesio stearato. 6. Formulazioni secondo la rivendicazione 5 in cui detti componenti dello strato contenente oppioide l'agonista sono presenti nelle seguenti percentuali calcolate in peso sul peso totale dei componenti dello strato in questione: lattosio s.d. dal 40-60%, amido di mais pregelatinizzato dal 10-20%, pigmento dal 0.5-2%, macrogol 6000 dal 10-20% cutina HR dal 5-20%, silice colloidale da 0 -2%, magnesio stearato da 0-2%. 7. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 - 6 in cui lo strato contenente l'antagonista oppioide comprende: lattosio granulac 200, amido di mais, sodio croscarmellosa, polivinilpirrolidone K30, silice colloidale, magnesio stearato. 8. Formulazioni secondo la rivendicazione 7 in cui detti componenti dello strato contenente l’agonista oppioide sono presenti nelle seguenti percentuali, calcolate in peso sul peso totale dei componenti dello strato in questione. lattosio granulac 200, dal 30-80%, amido di mais, dal 5-10%, sodio croscarmellosa dal 5-10%, polivinilpirrolidone K30 dal 2-5%, silice colloidale da 0-2%, magnesio stearato da 0-2%. 9. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 – 8 in cui le compresse sono filmate. 10. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 – 9 costituite da: a) Strato contenente agonista oppioide Componenti Quantità (mg) ossicodone HCl 2.5 lattosio s.d. 105.0 amido di mais pregelatinizzato, 32.0 pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50 macrogol 6000 28.0 cutina HR 21.75 silice colloidale 1.0 magnesio stearato 0.75 totale strato 192.5 Strato contenente l’antagonista oppioide Componenti Quantità (mg) naltrexone HCl 0.005 lattosio granulac 200 64.0 amido di mais 7.0 Sodio croscaramellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5 totale rivestimento 5.0 (b) Strato contenente l’ agonista oppioide Componenti Quantità (mg) Ossicodone HCl 5.0 lattosio s.d. 105.0 amido di mais pregelatinizzato, 32.0 pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50 macrogol 6000 28.0 cutina HR 21.75 silice colloidale 1.0 magnesio stearato 0.75 totale strato 95.0 Strato contenente l’antagonista oppioide Componenti Quantità (mg) naltrexone HCl 0.005 lattosio granulac 200 64.0 amido di mais 7.0 Sodio croscaramellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5 totale rivestimento 5.0 (c) Strato contenente l’agonista oppioide Componenti Quantità (mg) Ossicodone HCl 10.0 lattosio s.d., 105.0 amido di mais pregelatinizzato, 32.0 pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50 macrogol 6000 28.0 cutina HR 21.75 silice colloidale 1.0 magnesio stearato 0.75 totale strato 200.0 Strato contenente l’oppioide antagonista Componenti Quantità (mg) naltrexone HCl 0.005 lattosio granulac 200 64.0 amido di mais 7.0 Sodio croscarmellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5 totale rivestimento 5.0 (d) Strato contenente l’agonista oppioide Componenti Quantità (mg) Ossicodone HCl 20.0 lattosio s.d., 105.0 amido di mais pregelatinizzato, 32.0 pigmento Blend PB 24837 Pink 1.50 macrogol 6000 28.0 cutina HR 21.75 silice colloidale 1.0 magnesio stearato 0.75 totale strato 210.0 Strato contenente l’oppioide antagonista Componenti Quantità (mg) naltrexone HCl 0.005 lattosio granulac 200 64.0 amido di mais 7.0 Sodio croscarmellose 5.49 Polivinilpirrolidone K30 2.5 silice colloidale anidra 0.5 magnesio stearato 0.5 totale strato 80.0 rivestimento HPMC “metocel E 5†4.5 Trietilacetato 0.5 totale rivestimento 5.0
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