KR20130032316A

KR20130032316A - 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20130032316A
Application number: KR1020127032723A
Authority: KR
Inventors: 이창규; 박상근
Original assignee: 주식회사 네비팜
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2013-04-01
Also published as: RU2012157127A; KR101465077B1; JP2013530220A; CN102958513A; WO2012005500A2; EP2591773A4; US20130095180A1; MX2013000001A; WO2012005500A3; EP2591773A2; CA2804341A1

Abstract

본 발명은 속방출상 및 지연 서방출상으로 이루어지며, 상기 속방출상 및 지연 서방출상 내에 각각 다폭세틴을 유효성분으로 포함하고 있는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 속방출상과 지연 서방출상 내에 조루증 치료제인 다폭세틴을 동시에 포함시킴으로써, 신속한 약효 발현을 통한 복용 초기 환자들의 성적 만족도 충족과 함께, 지연 서방출상의 시간차 서방출을 통해 복용 초기 부작용 감소와 함께 지속적으로 다폭세틴을 체내에 흡수시킴으로써 약효 지속시간을 장기화할 수 있다. 또한, 속방출상 내에 실데나필이나 타달라필 등의 발기부전 치료제를 추가로 포함시킴으로써, 조루증과 발기부전 치료제 약물간에 반감기 차이가 있더라도 약효 지속시간을 일치시킬 수 있어 환자의 만족도를 극대화시킬 수 있다.

Description

다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물{TIME-DELAYED SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING DAPOXETINE FOR ORAL ADMINISTRATION}

본 발명은 속방출상 및 서방출상으로 이루어지며, 상기 속방출상 및 서방출상 내에 각각 다폭세틴을 유효성분으로 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물에 관한 것이다.

조루증은 가장 일반적인 성적 불만사항 중 하나로서, 성교전, 성교시 또는 성교 직후에 최소의 성적 자극으로 지속적으로 또는 되풀이하여 원하기 전에 사정이 일어나는 증상을 나타내며, 미국 남성의 30～40%가 이러한 질환을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 종래 조루증 치료제로는 주로 비경구용으로서 리도카인 등의 국소마취제가 사용되어 왔는데, 이것은 사용상 불편함이 있을 뿐만 아니라, 상대방의 성적 만족도를 감소시킬 수 있다는 문제점이 있었다. 그런데, 최근 발기부전 치료제와 더불어 해피 드럭(Happy Drug)의 일종으로서 최초의 경구용 조루 치료제가 시판되었다. 이것은 대개 항우울제로서 사용되고 있는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)의 일종으로서, 제품명은 프릴리지(Priligy), 성분명은 다폭세틴(Dapoxetine)이며, 화학 구조식은 (S)-(+)-N,N-디메틸-1-페닐-3-(1-나프탈레닐옥시)-프로판아민 또는 (S)-(+)-N,N-디메틸-α-[2-(1-나프탈레닐옥시)에틸-벤젠메탄아민이다(화학식 1).

다폭세틴은 (1) Tmax: 약 1시간, (2) 반감기(Half Life): 약 1.4시간의 특성을 가지며, 효과 발현이 여타의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에 비해 보다 신속하면서도 혈중 약물소실 속도가 빠르기 때문에, 반복 투여할 경우에도 체내 축적에 따른 부작용이 적다는 장점이 있다. 따라서, 다폭세틴은 성교전 1 내지 3시간 이내에 복용해야만 적합한 약효 발현 효과를 얻을 수 있게 되는데, 혈중 농도에서 보는 바와 같이 반감기가 짧고 투약 후 24시간 내에 혈액 내의 대부분의 약물이 소실되어 약효 지속시간도 오래가지 않기 때문에 이에 대한 개선의 필요성이 존재한다.

한편, 조루증 환자의 경우 발기부전 증상을 동반하는 경우가 많은데, 그동안 발기부전 환자의 경우 조루증과 관계없이 주로 비아그라와 같은 포스포디에스터라제-5(PDE-5) 억제제가 처방되어 왔다. 이들 주요 포스포디에스터라제-5 억제제들은 다음과 같은 특성을 갖는다:

(1) 실데나필(Sildenafil) - Tmax: 1시간

반감기: 3～4시간

(2) 타달라필(Tadalafil) - Tmax: 2시간

반감기: 17.5시간

(3) 발데나필(Vardenafil) - Tmax: 0.7시간

반감기: 4～5시간

(4) 유데나필(Udenafil) - Tmax : 1시간

반감기: 7～12시간

(5) 아바나필(Avanafil) _ Tmax: 0.3～0.5시간

반감기: 5～11시간

이상과 같이, 대부분의 포스포디에스터라제-5 억제제들은 Tmax 시간이 짧아 효과 발현 속도가 매우 빠르고, 반감기는 오히려 길어 효과가 오래 지속됨을 알 수 있다. 따라서, 조루증 치료제와 발기부전 치료제는 Tmax가 각각 1시간 내외로 유사하기 때문에, 이를 동시 병용투여할 경우 조루 및 발기부전의 효과 발현시간이 일치하여 복용 초기 환자들의 성적 만족도를 충족시킬 수 있지만, 두 약물간의 서로 다른 혈중 반감기로 인해 약물 투여후 일정 시간이 지나게 되면 동시 병용에 따른 효과를 나타낼 수 없다는 문제점이 있어 이에 대한 개선의 필요성이 존재한다.

본 발명의 목적은 속방출상 및 지연 서방출상으로 이루어지며, 상기 속방출상 및 지연 서방출상 내에 각각 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 속방출상 및 지연 서방출상으로 이루어지며, 상기 속방출상 및 지연 서방출상 내에 각각 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물은 약물 투여후 속방출상으로부터 활성 성분이 곧바로 방출되어 체내흡수에 따른 약효가 즉시 발현되도록 계획된 제1 펄스와, 일정 시간이 경과한 후 서방출상으로부터 활성 성분이 추가적으로 방출되어 복용 초기 부작용 감소는 물론 체내 흡수를 지속시킴으로써 약효가 장기간 발현되도록 하는 제2 펄스의 용출 프로파일로 최적화된다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 용출액 내에서 30분 내에 속방출상 내의 다폭세틴 함량의 80 중량% 이상이 용출되는 속방출상 및 용출액 내에서 30분 내에 지연 서방출상내의 다폭세틴 함량의 20 중량% 미만이 용출되는 지연 서방출상을 포함한다. 상기 속방출상은 용출액 내에서 30분 내에 다폭세틴 함량의 90 중량% 이상이 용출되는 것이 더욱 바람직한데, 이는 본 발명의 약학적 조성물이 성기능의 개선과 관련되어 있기 때문에 효과 발현 속도가 빠를수록 환자들의 만족도를 높일 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 용출액 내에서 30분 내에 속방출상에 포함된 다폭세틴 함량의 80～90 중량% 이상이 방출되도록 함으로서 초기 체내 흡수를 신속히 하여 약효를 발현시킬 수 있게 된다. 또한, 상기 지연 서방출상내 다폭세틴은 용출액내에서 용출 초기 30분 내에 10%내지 20% 미만이 용출되는 것이 바람직하며, 속방출상을 포함한 전체 조성물내 다폭세틴 함량의 40중량% 이상 70 중량% 미만, 특히 40중량%이상 50～60 중량% 미만으로 용출되는 것이 가장 바람직하다. 이는 상기 범위 미만으로 용출되면 복용 초기 환자의 약효발현 속도가 늦어져 성만족도가 떨어지는 문제점이 발생하고, 또한 초기 용출 함량이 너무 높으면 속방출상에서 방출되는 다폭세틴과 함께 체내에 과량으로 흡수되어 목표로 하는 다폭세틴의 Cmax를 높일 수 있고, 그 결과 부작용 발생률도 높아질 수 있다는 문제가 있기 때문이다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 지연 서방출상으로부터 용출액 내에서 30분 내지 10시간 내에 다폭세틴 함량의 80 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상이 용출되는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 지연 서방출상은 용출액 내에서 1시간 내지 7시간까지, 또는 1시간 내지 3～4시간까지 다폭세틴 함량의 80～90 중량% 이상이 용출된다. 이때, 다폭세틴의 용출이 너무 오래 지속되면 다폭세틴의 혈중 소실 속도가 빨라 부작용 발생 가능성이 낮다는 본 발명의 장점이 사라지고, 오히려 약물의 혈중 누적이 가능해져 부작용이 발생할 위험성이 증가하게 되는 문제점이 발생하므로, 지연 방출 시간을 너무 장기화하는 것은 바람직하지 않다.

본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 상기 속방출상 및 지연 서방출상은 각각 전체 다폭세틴 함량의 20～80 중량%를 포함한다. 일반적으로 다폭세틴은 용량 비례로 효과가 발현되므로 속방출상은 부작용이 나타나지 않는 범위에서 약학적 조성물 내에 30～70 중량%가 포함되는 것이 바람직하고, 40～60 중량%가 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 속방출상 내의 다폭세틴의 함량은 15～100㎎이 바람직하고, 20～90㎎이 더욱 바람직하며, 30～60㎎이 가장 바람직하다. 상기 범위보다 속방출상 내의 다폭세틴의 함량이 낮을 경우에는 목적하는 약효를 얻기 어렵고, 함량이 높을 경우에는 구토, 어지럼증 등과 같은 SSRI 계열의 약물이 갖는 부작용의 위험성이 높아져 바람직하지 않다.

또한, 지연 서방출상 역시 전체 다폭세틴 함량의 20～80 중량%를 포함하며, 그 함량은 연장하고자 하는 약효 지속시간과 부작용이 발생할 혈중 피크 농도 등을 고려하여 적절하게 조정될 수 있다. 이때, 지연 서방출상내의 다폭세틴의 함량은 15～100㎎이 바람직하고, 20～90㎎이 더욱 바람직하며, 30～60㎎이 가장 바람직하다. 특히, 지연 서방출상 내의 다폭세틴은 속방출상 내의 다폭세틴이 방출되어 흡수된 Cmax보다 낮은 함량인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 속방출상내에 PDE-5 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서, PDE-5 억제제로는 실데나필, 타달라필, 발데나필, 유데나필, 로데나필(Lodenafil), 미로데나필(Mirodenafil), 아바나필, 다산타필(Dasantafil), SLx2101, LAS34179 또는 이들의 혼합물 등이 제한없이 사용될 수 있다. 상기 PDE-5 억제제의 함량 범위는 통상적으로 현재 시판되고 있는 함량 범위를 포함하며, 특히 실데나필은 20～100㎎, 특히 50～100㎎이 더욱 바람직하고, 타달라필은 5～80㎎, 특히 10～20㎎이 더욱 바람직하며, 발데나필은 5～40㎎, 유데나필은 50～200㎎, 로데나필은 50～200㎎, 미로데나필은 20～100㎎, 아바나필은 25～300㎎의 범위인 것이 바람직하다. 예컨대, 속방출상내에 포함된 포스포디에스터라제-5 억제제가 실데나필이나 발데나필인 경우 지연 서방출상 내의 다폭세틴이 3～4시간 전후에서 80～90 중량% 이상 용출되어 흡수되도록 한다. 또한, 속방출상내에 포함된 포스포디에스터라제-5 억제제가 유데나필이나 아바나필인 경우 지연 서방출상내의 다폭세틴이 10시간 전후에서 80～90 중량% 이상 용출되어 흡수되도록 한다. 아울러, 속방출상내에 포함된 포스포디에스터라제-5 억제제가 타달라필인 경우 이보다 장시간 용출이 지속되도록 조절하여 본 발명의 약학적 조성물의 복용시 두 성분간의 효과 발현시간을 일치시킬 수 있도록 한다.

일반적으로 다폭세틴은 그 효과 발현 속도가 빠르고 혈중 소실 속도도 빨라서 여타 SSRI 계열 약물에 비해 체내 약물의 축적으로 인한 부작용이 적은 장점이 있지만, 체내 1차 반감기가 약 1.4시간에 지나지 않아 효과 지속시간이 너무 짧은 문제점이 있다. 더군다나, 환자들이 다폭세틴과 PDE-5 억제제를 병용하는 경우 이들의 효과 지속시간이 일치하지 않아 용법상 투약시점을 인위적으로 달리하여 병용 효과를 얻거나, 또는 동일시점 투약시 효과 지속 시간의 차이로 인해 효과 발현이 불일치하는 등의 불편한 점이 있었다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 효과 지속기간이 짧은 다폭세틴을 속방출상과 지연 서방출상 모두에 포함시킴으로써, 반감기가 긴 PDE-5 억제제와의 병용효과 시간을 일치시킬 수 있게 된다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물 내의 지연 서방출상은 과립이나 비드, 펠렛 제형, 서방코팅층을 포함하는 제형, 방출지연제를 내부에 포함하는 제형, 또는 매트릭스 제형 등으로 제조될 수 있으며, 특히 이들의 장용 코팅(enteric coating)을 통해 용출 부위를 장관으로 조절하거나 유핵정을 통해 내부 핵을 지연 서방출상으로 구성함으로서 용출 시점을 지연시키는 방법 등으로 용출 초기 30분내에 다폭세틴의 용출율을 10～20 중량% 미만으로 용출 시간을 제어할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물 내의 지연 서방출상은 용출시 30분까지 지연 서방출상내에 포함된 다폭세틴 함량의 10～20 중량% 미만이 용출되고, 또한 30분부터 10시간 내에 지연 서방출상 내에 포함된 다폭세틴 함량의 80～90 중량% 이상이 방출되도록 제어된 모든 방출 제형을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 이상에서와 같은 속방출상과 함께 과립이나 비드, 펠렛, 또는 서방코팅층, 방출지연제, 또는 매트릭스 등과 같은 여러 형태의 지연 서방출상을 포함하는 일반정제, 코팅정제, 유핵정제, 다층정제, 다중피복 정제, 캡슐 등의 형태로 제한없이 제형화할 수 있다.

이하, 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위한 제형의 바람직한 구현예에 대해 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물을 실시하기 위한 가장 간단한 형태의 구현예에서는 다폭세틴과 붕해제, 활택제 및 약제학적 부형제를 혼합하여 구성된 1차 혼합물과, 다폭세틴과 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카보폴 등의 고분자와 활택제 및 약제학적 부형제를 혼합하여 구성된 2차 혼합물을 각각 제조한 후, 이를 다층정 타정기에서 직접 타정법에 따라 다층정으로 제조한다. 다른 한편으로, 상기 2차 혼합물을 작은 정제로 압축 성형하여 핵을 만들고 1차 혼합물과 함께 유핵정 타정기에서 유핵정으로 제조하여 이중방출이 나타나도록 할 수도 있다. 이때, 유핵은 서방코팅층이나 장용코팅층으로 코팅을 진행할 수도 있고, 유핵 내부에 지연방출제를 포함시킬 수도 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물의 다른 구현예에서는 속방출상과 지연 서방출상을 각각 방출 패턴을 달리하는 과립물의 형태로 제조할 수도 있다. 예컨대, 속방형 과립은 다폭세틴을 부형제, 붕해제 또는 활택제 등의 첨가제를 사용하여 습식 또는 건식과립 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 지연 서방형의 용출 패턴을 나타내는 과립물은 다폭세틴을 고분자 중합체 등과 함께 혼합하여 습식 또는 건식방법에 의해 제조하거나, 형성된 과립물을 추가로 고분자 중합체로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 또한 유동층 코팅기를 이용하여 다폭세틴에 직접 고분자 결합액을 분사하여 제조할 수 있으며, 적절한 입자에 다폭세틴이 함유된 코팅액을 분사하여 코팅함으로써 제조할 수도 있다. 이렇게 제조된 지연 서방형 과립물은 속방형 과립물 또는 다폭세틴을 통상의 첨가제와 단순 혼합하여 제조한 속방형 혼합물과 추가로 혼합한 후 압축함으로써, 하나의 정제나 캡슐 내에 일정량의 속방과립 또는 혼합물과 지연 서방형 과립물이 함유되도록 하여 이중방출이 나타나도록 할 수 있다.

다른 한편으로, 상기 지연 서방형 과립물과 속방형 과립물 또는 혼합물은 별도의 층으로 분리되어 압축된 다층정의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 지연 서방형 과립물을 작은 정제로 압축 성형하여 핵을 만들고, 그 외부에 속방형 과립물 또는 혼합물을 배치하여 유핵정 타정기를 이용하여 압축함으로써 이중방출이 나타나도록 할 수도 있다.

상기 방법으로 제조된 정제는 최종적으로 코팅을 추가하여 제조될 수도 있다. 또한, 상기의 지연 서방형 과립물과 속방형 과립물은 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제의 형태로 제조될 수도 있다.

또한, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 펠렛의 형태로 제조될 수 있다. 예컨대, 다폭세틴을 포비돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 적당한 고분자 중합체와 함께 유기용매 혼합액에 녹인 후, 설탕 스피어 또는 전분 입자 등에 코팅하여 속방형 펠렛을 제조할 수 있다. 추가로 에틸셀룰로오스나 유드라짓 등의 고분자를 적절한 유기용매 혼합액에 녹인 후, 상기 펠렛에 코팅함으로써 지연 서방형 펠렛을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 두 종의 펠렛을 경질 캡슐에 충전함으로써 두 가지 타입의 방출형을 나타내도록 구성할 수 있다. 또한, 상기와 같은 방식으로 지연 서방형 펠렛을 제조한 후 추가로 외부에 약물을 함유한 적당한 고분자 중합체 혼합액을 코팅함으로써 단일 펠렛내에 두층의 다른 약물층을 구성할 수 있다. 이렇게 제조된 펠렛은 경질 캡슐에 충전하여 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 매트릭스 형태의 서방출상을 포함할 수 있으며, 이에 대해서는 예컨대 USP5,700,410호에 예시되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 전술한 바와 같은 투약 형태 이외에도 속방출상과 서방출상의 2 가지로 이루어진 또 다른 형태의 모든 제형을 제한없이 포함하며, 여기서 각각의 제형에 사용되는 지연방출제로는 특허출원 WO2010/103544, WO2005/094825에 개시된 모든 성분을 제한없이 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 속방출상과 지연 서방출상에 조루증 치료제인 다폭세틴을 동시에 포함시킴으로써, 신속한 약효 발현을 통한 복용 초기 환자들의 성적 만족도 충족과 함께, 지연 서방출상의 시간차 서방출을 통해 복용 초기 부작용 감소는 물론 지속적으로 다폭세틴을 체내에 흡수시킴으로써 약효 지속시간을 장기화할 수 있다. 또한, 속방출상에 실데나필이나 타달라필 등의 발기부전 치료제를 추가로 포함시킴으로써, 조루증과 발기부전 치료제 약물간에 반감기 차이가 있더라도 약효 지속시간을 일치시킬 수 있어 환자의 만족도를 극대화시킬 수 있다.

도 1은 실시예 및 비교예에서 제조한 다폭세틴의 각 시점에서의 누적 용출률(%)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 실시예 및 비교예에서 제조한 다폭세틴의 각 구간에서의 방출량(㎎)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 속방출상과 서방출상 내의 다폭세틴의 용출률(%)을 보여주는 그래프이다.
도 4는 실시예 및 비교예에서 제조한 다폭세틴의 각 시점에서의 혈중 농도(ng/㎖)를 보여주는 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 약학적 조성물의 제조(1): 이층정의 제형

염산다폭세틴(Dapoxetine HCl) 33.6g을 유당수화물(Supertab 14SD) 89.4g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH 200) 80.0g 및 크로스포비돈(Kolidon CL) 12.0g과 혼합한 후 추가로 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 활택혼합하여 속방형 혼합물을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 33.6g을 유당수화물(Supertab 14SD) 24.4g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E50) 75.0g 및 콜리돈VA64(Kolidon VA64) 35g과 혼합한 후 추가로 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 혼합하여 지연 서방형 혼합물을 제조하였다. 1정당 각층에 속방형 혼합물 216㎎과 지연 서방형 혼합물 169㎎이 함유되도록 이층정 타정기에서 압축함으로써, 1정당 각층에 다폭세틴으로서 30㎎씩 총 60㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 2. 약학적 조성물의 제조(2): 혼합정제의 제형

염산다폭세틴 100.8g을 유당수화물(Pharmatose 200) 148.2g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH101) 300.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 36.0g과 혼합한 후, 미리 정제수에 포비돈(Kolidon K-30) 12.0g을 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 오실레이터에서 정립한 후 스테아르산마그네슘 3.0g을 넣어 혼합하여 속방형 과립을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 100.8g을 유당수화물(Pharmatose 200) 316.2g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E50) 135.0g과 혼합한 후 포비돈(Kolidon K-30) 15.0g을 정제수에 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 정립한 후 스테아르산마그네슘 3.0g을 넣어 혼합하여 지연 서방형 과립을 제조하였다. 속방형 과립물 및 지연 서방형 과립물을 혼합한 후 로타리 타정기에서 1정당 390㎎으로 압축함으로써 1정당 다폭세틴으로서 60㎎을 함유하는 정제를 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 3. 약학적 조성물의 제조(3): 이층정의 제형

상기 실시예 1에서 제조된 속방형 혼합물과 실시예 2에서 제조된 지연 서방형 과립물을 1정당 216㎎ 및 190㎎이 각각의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축함으로써, 1정당 각층에 다폭세틴으로서 30㎎씩 총 60㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 4. 약학적 조성물의 제조(4): 이층정의 제형

상기 실시예 2에서 제조된 속방형 과립물 및 지연 서방형 과립물을 1정당 200㎎ 및 190㎎이 각각의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축하여 1정당 각층에 다폭세틴으로서 30㎎씩 총 60㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 5. 약학적 조성물의 제조(5): 경질 캡슐의 제형

마이크로셀락(MicroceLac 100) 200.0g을 유동층 코팅기에서 유동화시킨 후 염산다폭세틴 67.2g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E5) 110.8g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 16.0g을 메틸렌클로라이드-에탄올 혼합액에 녹여 조제된 코팅액을 분사하여 펠렛을 제조하였고, 추가로 에틸셀룰로오스 40.0g 및 탈크 10.0g을 75% 에탄올에 넣어 용해시킨 액을 분무하여 지연 서방형 펠렛을 제조하였다. 여기에 염산다폭세틴 67.2g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E5) 39.8g, 폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g 및 탈크 4.0g을 75% 에탄올에 녹여 조제된 코팅액을 분사하여 속방층을 추가로 제조하였다. 제조된 펠렛을 1캡슐당 펠렛으로서 280㎎(다폭세틴으로서 60㎎)이 함유되도록 경질 캡슐에 충전하였다.

실시예 6. 약학적 조성물의 제조(6): 경질 캡슐의 제형

마이크로셀락(MicroceLac 100) 200.0g을 유동층 코팅기에서 유동화시킨 후 염산다폭세틴 67.2g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E5) 73.8g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 13.0g 및 탈크 6.0g을 메틸렌클로라이드-에탄올 혼합액에 녹여 조제된 코팅액을 분사하여 속방형 펠렛을 제조하였다. 이와 별도로 마이크로셀락(MicroceLac 100) 200g을 유동층코팅기에서 유동화시킨 후 염산다폭세틴 67.2g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E5) 50.8g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 12.0g을 메틸렌클로라이드-에탄올 혼합액에 녹여 조제된 코팅액을 분사하여 펠렛을 제조하였고, 추가로 에틸셀룰로오스 60.0g 및 탈크 10.0g을 75% 에탄올에 넣어 용해시킨 액을 분무하여 지연 서방형 펠렛을 제조하였다. 제조된 속방형 펠렛 및 서방형 펠렛을 1캡슐당 각각 180.0㎎(다폭세틴으로서 30㎎) 및 200.0㎎(다폭세틴으로서 30㎎)이 함유되도록 경질 캡슐에 충전하였다.

실시예 7. 약학적 조성물의 제조(7): 이층정의 제형

염산다폭세틴 33.6g을 유당수화물(Pharmatose 200) 49.4g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH101) 100.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 12.0g과 혼합한 후, 미리 정제수에 포비돈(Kolidon K-30) 4.0g을 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 오실레이터에서 정립한 후 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 혼합하여 속방형 과립을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 67.2g을 유당수화물(Pharmatose 200) 111.8g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E50) 45.0g과 혼합한 후 포비돈(Kolidon K-30) 5.0g을 정제수에 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 정립한 후 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 혼합하여 지연 서방형 과립을 제조하였다. 1정당 속방형 과립 200㎎(다폭세틴으로서 30㎎) 및 지연 서방형 과립 230㎎(다폭세틴으로서 60㎎)이 별도의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축하여 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 8. 약학적 조성물의 제조(8): 이층정의 제형

염산다폭세틴 33.6g을 타달라필 10.0g, 유당수화물(Pharmatose 200) 49.4g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH101) 90.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 12.0g과 혼합한 후, 미리 정제수에 포비돈(Kolidon K-30) 4.0g을 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 오실레이터에서 정립한 후 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 혼합하여 속방형 과립을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 33.6g을 유당수화물(Pharmatose 200) 105.4g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel E50) 55.0g과 혼합한 후 포비돈(Kolidon K-30) 5.0g을 정제수에 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 정립한 후 스테아르산마그네슘 1.0g을 넣어 혼합하여 지연 서방형 과립을 제조하였다. 속방형 과립물 200㎎ 및 지연 서방형 과립물 200㎎이 각각의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축하여 1정당 각층에 다폭세틴으로서 30㎎씩 총 60㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 9. 약학적 조성물의 제조(9): 이층정의 제형

염산다폭세틴 16.8g을 구연산실데나필(Sildenafil citrate) 35.12g, 유당수화물(Supertab 14SD) 41.99g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 25.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 4.35g과 혼합하였다. 이후 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 0.5g과 스테아르산마그네슘 1.25g을 40 mesh에 사과한 후 추가로 넣고 혼합하여 속방형 혼합물을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 16.8g을 유당수화물(Supertab 14SD) 14.3g, 미결정셀룰로오스(Vivapur12) 7.5g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat 606) 60.0g과 혼합하였다. 이후 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200) 0.4g과 스테아르산마그네슘 1.0g을 40 mesh에 사과한 후 추가로 넣고 혼합하여 지연 서방형 혼합물을 제조하였다. 정제 1정당 속방형 과립물 250㎎ 및 서방형 과립물 200㎎이 각각의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축함으로써, 1정당 속방층에 다폭세틴으로서 30㎎ 및 실데나필로서 50㎎이 함유되고, 서방층에 다폭세틴으로서 30㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 제조된 이층정은 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

실시예 10. 약학적 조성물의 제조(10): 이층정의 제형

염산다폭세틴 16.8g을 구연산실데나필 35.12g, 유당수화물(Supertab 14SD) 41.99g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 25.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 4.35g과 혼합하였다. 이후 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200) 0.5g과 스테아르산마그네슘 1.25g을 40 mesh에 사과한 후 추가로 넣고 혼합하여 속방형 혼합물을 제조하였다. 이와 별도로 염산다폭세틴 33.6g을 유당수화물(Supertab 14SD) 16.8g, 미결정셀룰로오스(Vivapur12) 7.5g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat 606) 90.0g과 혼합하였다. 이후 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200) 0.6g과 스테아르산마그네슘 1.5g을 40 mesh에 사과한 후 추가로 넣고 혼합하여 지연 서방형 혼합물을 제조하였다. 정제 1정당 속방형 과립물 250㎎ 및 지연 서방형 과립물 300㎎이 각각의 층에 함유되도록 이층정 타정기에서 압축함으로써, 1정당 속방층에 다폭세틴으로서 30㎎ 및 실데나필로서 50㎎을 함유하고, 지연 서방층에 다폭세틴으로서 60㎎을 함유하는 이층정을 제조하였다. 제조된 이층정은 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

비교예 1. 약학적 조성물의 제조(11): 단일 정제

염산다폭세틴 33.6g을 유당수화물(Pharmatose 200) 140.4g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH101) 100.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 16.0g과 혼합한 후, 미리 정제수에 포비돈(Kolidon K-30) 7.0g을 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 오실레이터에서 정립한 후 스테아르산마그네슘 3.0g을 넣어 혼합하였고, 로타리 타정기에서 1정당 300㎎의 중량으로 압축하여 1정당 다폭세틴으로서 30㎎이 함유되도록 정제를 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

비교예 2. 약학적 조성물의 제조(12): 단일 정제

염산다폭세틴 67.2g을 유당수화물(Pharmatose 200) 136.8g, 미결정셀룰로오스(Avicel pH101) 100.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 16.0g과 혼합한 후, 미리 정제수에 포비돈(Kolidon K-30) 7.0g을 녹여 제조된 결합액으로 연합 및 제립하여 건조하였다. 이를 오실레이터에서 정립한 후 스테아르산마그네슘 3.0g을 넣어 혼합하였고, 로타리 타정기에서 1정당 330㎎의 중량으로 압축하여 1정당 다폭세틴으로서 60㎎이 함유되도록 정제를 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

비교예 3. 약학적 조성물의 제조(13): 단일 정제

염산다폭세틴 33.6g을 구연산실데나필 35.12g, 유당수화물(Supertab 14SD) 100.19g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 50.0g 및 크로스카멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 4.35g과 혼합하였다. 이후 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 0.5g과 스테아르산마그네슘 1.25g을 40 mesh에 사과한 후 추가로 넣고 혼합하였고, 이를 로타리 타정기에서 1정당 450㎎의 중량으로 압축하여 1정당 다폭세틴으로서 60㎎ 및 실데나필로써 50㎎이 함유되도록 정제를 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

비교예 4. 약학적 조성물의 제조(14): 단일 정제

상기 실시예 2에서 제조된 속방형 과립물 300g과 지연 서방형 과립물 95g을 혼합한 후 로타리 타정기에서 1정당 정제 중량으로 395㎎이 되도록 압축함으로써 속방형 과립물내의 다폭세틴 45㎎(75%) 및 서방형 과립물내의 다폭세틴 15㎎(25%)을 함유하는 정제를 제조하였다. 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 15㎎이 함유되도록 하였다.

비교예 5. 약학적 조성물의 제조(15): 별도의 정제

상기 실시예 4를 위해 제조된 속방형 과립물과 지연 서방형 과립물을 각각의 정제로 제조하여, 다폭세틴 속방정(1정당 다폭세틴 30㎎ 함유)과 다폭세틴 서방정(1정당 다폭세틴 30㎎ 함유)을 제조하였다. 제조된 각각의 정제를 추가로 콜리코트아이알화이트를 정제수에 녹인 코팅액으로 코팅하여 1정당 콜리코트아이알화이트 7㎎이 함유되도록 하였다.

실험예 1. 활성 성분의 용출 실험

각각의 실시예 및 비교예에서 제조된 정제 1정에 대하여 USP 용출시험법 2법 패들법에 따라 0.1M 염산 900㎖ 내에서 50rpm으로 회전하여 용출을 진행하였다. 각 시점에서 채취된 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 후 액체 크로마토그래피법에 따라 시험하여 각 시점에서의 다폭세틴의 농도를 확인한 후, 각 시점에서의 다폭세틴의 누적 용출률(%)과 각 구간에서 방출된 다폭세틴의 양(㎎)을 그래프로 나타내었다.

그 결과, 염산다폭세틴을 일반 속방출성 제제로 만든 비교예 1 및 비교예 2의 약학적 조성물의 경우에는 초기 15분 이내에 투여된 약물의 90% 이상이 방출되었고, 후속적인 약물의 방출은 미미한 수준이었으나, 비교예 4의 약학적 조성물은 초기 용출 초기 30분까지 약 80% 용출이 일어났다. 이와 대조적으로, 실시예 1 내지 실시예 5의 약학적 조성물의 경우에는 초기에 전체약물의 50～70%(즉, 30㎎의 다폭세틴에 해당함)를 빠르게 방출시킨 후, 남은 30～50%의 약물은 120분 내지 180분에 걸쳐 서서히 방출됨을 확인하였다(도 1 및 도 2).

실험예 2. 활성 성분의 용출 실험

상기 비교예 5에서 제조된 각각의 속방형 정제와 지연 서방형 정제를 이용하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 용출실험을 진행하였다.

그 결과, 속방형 정제에서의 다폭세틴은 30분에 85% 이상의 용출되는 것을 확인할 수 있었으며, 지연 서방형 정제에서의 다폭세틴은 30분에 20% 미만의 용출을 나타내었고, 4시간까지 90% 이상이 용출되었다(도 3).

실험예 3. 활성 성분의 혈중 농도 측정

상기 실시예 4, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 각각의 정제를 10명의 지원자에게 단회 경구투여한 후 혈장농도를 측정하였다.

그 결과, 실시예 4에서 제조된 정제의 경우에는 속방출상의 빠른 용출로 인해 비교예 1 및 비교예 2의 경우와 마찬가지로 효과 발현속도가 신속하게 일어남을 확인하였다. 또한, 지연 서방출상의 함량과 방출 속도 조절을 통해 동일한 함량의 비교예 2에 비해 약효 지속시간이 장기화될 수 있을 뿐만 아니라, 부작용도 현저히 감소할 수 있음을 확인하였다(도 4).

실험예 4. 약학적 조성물의 관능평가

상기 실시예 4, 실시예 7, 실시예 9, 실시예 10, 비교예 2 및 비교예 3에서 제조된 정제를 이용하여 20세 이상의 조루 및 발기부전 환자 20명에 대해 본 발명의 약학적 조성물의 효능을 평가하였다. 이를 위하여, 피험자들은 예상되는 성행위의 2, 4, 6 또는 8시간 이전에 본 발명의 약학적 조성물을 투여하였다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성은 하기와 같은 전반적인 만족도 질문을 평가하고, 해당 항목의 백분율을 구함으로써 결정하였으며(대한민국 등록특허공보 제719977호 또는 WO2001/17521 참조), 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

- 훨씬 더 좋음

- 더 좋음

- 약간 좋음

- 같음

- 약간 더 나쁨

- 더 나쁨

- 매우 나쁨

그 결과, 본 발명의 약학적 조성물은 성행위 2 내지 8시간 전에 투여할 경우에 '약간 좋음', '더 좋음' 및 '훨씬 더 좋음'으로 나타난 비율이 적어도 80% 이상의 비율로 높게 나타났다. 특히, 속방층 내에 구연산실데나필을 포함하는 실시예 9 및 실시예 10의 약학적 조성물의 경우에는 상기 비율이 적어도 90% 이상, 대부분의 경우에 있어서는 95%의 비율을 나타내어, 환자의 만족도가 현저히 높은 것으로 나타났다. 이와 대조적으로, 단일한 정제 내에 다폭세틴만을 단독으로 또는 구연산실데나필과의 조합으로 함유하고 있는 비교예 2 및 비교예 3의 약학적 조성물의 경우에는 성행위 2시간 전에 약물을 투여할 경우에는 상대적으로 높은 만족도를 보이고 있지만, 6시간 또는 8시간 이전에 투여할 경우에는 50% 이하의 만족도를 나타내어, 본 발명의 약학적 조성물에 비해 약효 지속시간이 매우 짧다는 것을 확인하였다.

실험예 5. 약학적 조성물에 대한 부작용 조사

상기 실험예 4에서 본 발명의 약학적 조성물을 투여받은 자원자들을 대상으로 임의의 의학적 부작용이 일어나는지 여부를 관찰하였다.

그 결과, 대부분의 자원자에 있어서 부작용이 일어나지 않거나, 부작용이 있는 경우에도 매우 약한 정도의 설사, 어지러움, 구토 및 두통과 같은 가벼운 부작용만이 나타났다. 또한, 약학적 조성물 내에 포함되는 유효성분의 함량이 증가할수록, 그리고 비교예 4의 경우처럼 초기 용출함량이 70 중량%를 넘으면 부작용 증세도 다소 증가하는 경향을 나타내었다(표 2).

Claims

속방출상 및 지연 서방출상으로 이루어지며, 상기 속방출상 및 지연 서방출상 내에 각각 다폭세틴을 유효성분으로 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물로서,
상기 속방출상 내의 다폭세틴은 용출액 내에서 30분 내에 80 중량% 이상이 용출되고, 상기 지연 서방출상 내의 다폭세틴은 용출액 내에서 용출 초기 30분까지 20 중량% 미만이 용출되는 것을 특징으로 하는 시간차 서방출 경구 투여형 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 약학적 조성물은 용출 초기 30분까지 전체 다폭세틴 함량의 40 중량% 이상 70 중량% 미만이 용출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 속방출상 및 지연 서방출상 내의 다폭세틴의 함량은 각각 전체 함량의 20～80 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 3에 있어서,
상기 속방출상 및 지연 서방출상 내의 다폭세틴의 함량은 각각 전체 함량의 40～60 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 속방출상 및 지연 서방출상 내의 다폭세틴의 함량은 각각 15～100㎎ 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서,
상기 속방출상 및 지연 서방출상 내의 다폭세틴의 함량은 각각 30～60㎎ 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 지연 서방출상은 과립 제형, 비드 제형, 펠렛 제형, 서방코팅층을 포함하는 제형, 방출지연제를 내부에 포함하는 제형 및 매트릭스 제형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 지연 서방출상은 용출 후 30분 내지 10시간까지 지연 서방출상 내의 다폭세틴 함량의 80 중량% 이상이 용출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 지연 서방출상은 장용 코팅되거나 또는 유핵정내의 내핵인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 약학적 조성물은 일반정제, 코팅정제, 유핵정제, 다층정제, 다중피복 정제 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물 내의 속방출상은 포스포디에스터라제-5 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 11에 있어서,
상기 포스포디에스터라제-5 억제제는 실데나필, 타달라필, 발데나필, 유데나필, 로데나필, 미로데나필, 아바나필, 다산타필, SLx2101, LAS34179 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 12에 있어서,
상기 실데나필의 함량은 20～100㎎ 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 13에 있어서,
상기 약학적 조성물 내의 속방출상은 30㎎의 다폭세틴 및 50㎎의 실데나필을 포함하고, 지연 서방출상은 30～60㎎ 범위의 다폭세틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 12에 있어서,
상기 타달라필의 함량은 5～80㎎ 범위인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 15에 있어서,
상기 약학적 조성물 내의 속방출상은 30㎎의 다폭세틴 및 10～20mg의 타달라필을 포함하고, 지연 서방출상은 30～60㎎ 범위의 다폭세틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.