EA014539B1 - Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов - Google Patents

Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов Download PDF

Info

Publication number
EA014539B1
EA014539B1 EA200870182A EA200870182A EA014539B1 EA 014539 B1 EA014539 B1 EA 014539B1 EA 200870182 A EA200870182 A EA 200870182A EA 200870182 A EA200870182 A EA 200870182A EA 014539 B1 EA014539 B1 EA 014539B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
morphine
opiate
prolonged
naloxone
use according
Prior art date
Application number
EA200870182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870182A1 (ru
Inventor
Ларс Херманн
Original Assignee
Фенукс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36675685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014539(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фенукс Аг filed Critical Фенукс Аг
Publication of EA200870182A1 publication Critical patent/EA200870182A1/ru
Publication of EA014539B1 publication Critical patent/EA014539B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению неразделимой комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения вводимого перорально лекарственного средства для лечения наркотической зависимости у людей, а также к применению неделимой комбинации опиата и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения вводимого перорально лекарственного средства для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов.

Description

Настоящее изобретение относится к применению комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов, в частности налоксона, для лечения наркотической зависимости у людей. Кроме того, изобретение относится к применению комбинации опиата и по меньшей мере одного антагониста опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов.
Наркомания по-прежнему является проблемой в нашем обществе. Достаточно известно, что прием определенных веществ, как, например, героина, ведет к зависимости. При этом различают физическую зависимость и наркотическую психическую зависимость (наркоманию). Физическая наркотическая зависимость наступает при резком прекращении или существенном уменьшении количества принятого вещества. Дело доходит до абстинентного синдрома, такого как рвота и спазмы желудочно-кишечного тракта. При этом различают собственно наркоманию - физическую зависимость, которая может рассматриваться как отдельное неврологическое заболевание. Признаками наркомании являются отсутствие контроля над личным приемом наркотиков вплоть до попыток суицида, а также навязчивые желания завладеть наркотиками.
Под наркоманией в контексте настоящего изобретения понимается, в частности, зависимость от опиатов (физическая и нарушения поведения из-за опиоидов; Е11 по 1СЭ-10). Настоящим способом можно особенно хорошо лечить зависимость от героина или зависимость от опиатов.
В настоящее время наркоманию лечат тем, что пациента лечат замещением, т.е. переводят с опасного на менее опасный наркотик, или пациента восстанавливают путем уменьшения дозы в контролируемых условиях. При этом по различным причинам не каждый наркотик приемлем для пациента. В качестве средства замещения применяются метадон, героин, бупренорфин и морфин.
Метадон представляет собой синтетический опиат формулы
Метадон применяется в качестве заместительного средства с 60-х годов XX века, притом как в оптически активной Ь-форме, так и в форме рацемата. Метадон хорошо подходит для смягчения явлений ломки, прежде всего у пациентов с героиновой зависимостью. Он имеет большее время воздействия, чем героин, может приниматься перорально без существенной потери активности и не вызывает никакого кайфа (т.е. особого чувства эйфории, которое вызывается, например, героином и приводит к наркомании). Чтобы предотвратить противозаконное внутривенное введение, метадон в программе борьбы с наркоманией часто принимается как сироп, смешанный с сахаром или апельсиновым соком.
Правда, действие метадона у разных пациентов будет разным и поэтому его нелегко принимать. Метадон также вызывает сильную зависимость. Ломка в случае принятия метадона длится даже дольше, чем при использовании героина. Метадон, как все опиаты, приводит к запору, так как он действует парализующе на желудочно-кишечную мускулатуру. Кроме того, метадон имеет очевидные побочные эффекты.
Из документа УО 97/33566 А2 известна дозированная форма с пролонгированным морфином и пролонгированным налоксоном. Эта дозированная форма имеет полупроницаемую стенку, которая содержит двухслойную сердцевину из опиоида (наружный слой) и отделенного от него антагониста (внутренний слой). Физическим разделением опиоида и антагониста наркоману легко получить опиоид путем разделения, например тем, что он сначала соскребает наружную стенку дозированной формы и затем удаляет наружную оболочку раскрытой сердцевины.
Из УО 01/58447 А1 известны препараты с контролируемым выделением на основе пролонгированного морфина и пролонгированного антагониста. Правда, не имеется никаких указаний на то, что антагонист должен иметь низкую биодоступность.
Из документов УО 99/32119 А1 и ΌΕ 4325465 А1 известны препараты для обезболивающего лечения на основе пролонгированного морфина и непролонгированного налоксона, не относящиеся к области применения настоящего изобретения.
Из уровня техники известны также комбинированные препараты из определенных опиоидованальгетиков и налоксона. Торговый продукт Τα1\νίπ®Νχ содержит пентазоцин и налоксон. Продукт να1θΓοη®Ν содержит тилидин и налоксон. Однако при этом речь идет об обезболивающих препаратах, у которых добавленный налоксон должен предотвращать противозаконное применение как наркотиков. Возможность назначать эти торговые продукты как средства для замещения наркотиков до сих пор не рассматривалась. Напротив, в уровне техники пытались дискредитировать применение соответствующих препаратов как наркотиков.
Кроме того, уже известна комбинация бупренорфина и налоксона как средства для замещения наркотиков. Из-за слабой собственной активности вещества субстанция бупренорфин подходит как заместительное средство только для части опиатоманов.
Поэтому существует потребность в другом, улучшенном лечении наркомании.
- 1 014539
Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что комбинация морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме является подходящим заместительным средством для лечения наркомании. Одновременно надежно предотвращается противозаконное непероральное применение.
Поэтому настоящее изобретение относится к применению неделимой комбинация морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для лечения наркомании у людей, в частности для заместительного лечения наркоманов.
Настоящее изобретение относится также к применению неделимой комбинации опиата, предпочтительно морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов.
Комбинация веществ согласно изобретению неожиданно оказывается идеальным заместительным средством. В ходе исследований обнаружилось, что ее рецептура и ее физиологический способ расщепления особенно выгодны в рамках заместительной терапии.
Злоупотребление.
Благодаря комбинации субстанций согласно изобретению предотвращается ее противозаконный непероральный прием.
Под противозаконным непероральным приемом понимается внутривенный, легочный (через курение), назальный, сублингвальный или ректальный неправильный прием. При этом наркоманы пытаются получить опьяняющий эффект путем, не предусмотренным производителем соответствующего препарата. Например, препарат расплавляют или растворяют и впрыскивают внутривенно или препарат сжигают на алюминиевой фольге и вдыхают дым (противозаконное использование через легкие; курение с фольги).
Благодаря соответствующему изобретению выбору антагонистов с низкой биодоступностью при пероральном приеме, т.е. с биодоступностью ниже 5% при пероральном приеме, и агониста с биодоступностью, достаточной для физиологического уровня в крови при пероральном приеме, гарантируется, что только пероральный прием комбинированного препарата по изобретению приведет к хорошему результату замещения. Другие виды приема, например внутривенный, легочный, назальный или ректальный, при обходе пресистемного метаболизма через печень и/или метаболизма в стенке кишок и расщепляющей активности пищеварительных ферментов сразу приводят к явлениям ломки, так как наступает полное действие антагониста.
Неделимость.
Многие наркоманы разделяют предлагаемые им в рамках заместительной терапии комбинированные препараты, чтобы достичь соответствующего, делающего наркоманом, содержимого. Для этого они в случае многослойных препаратов растворяют отдельные слои в растворителе, например этаноле, и упариванием полученного так раствора получают чистый наркотик. Имеет место также разделение вручную, например путем сдирания или разламывания наружной оболочки препарата и высвобождения находящегося внутри наркотика. Ингредиенты препаратов, которые состоят из отдельных различимых элементов, например, с одной стороны, таблетки с агонистом и, с другой стороны, таблетки с антагонистом, и без того можно легко отделить друг от друга.
По этой причине особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что пациент, т. е. наркоман, не может отделить морфин или вообще опиат от антагониста.
Для этого подходят, например, формы введения, в которых агонист и антагонист присутствуют как порошковая или гранулированная смесь. Подходящие порошки могут иметь размер зерна от 25 мкм до 0,1 мм, подходящие грануляты могут иметь размер зерна от 0,1 до 2 мм (всякий раз максимальный размер из всех присутствующих в смеси частиц). Определение размера частиц можно провести путем процесса разделения, причем особенно подходит разделение на сите. При такой форме осуществления из-за смешения и визуальной неразличимости разных частиц наркоману невозможно надежно разделить отдельные частицы смеси на агонисты и антагонисты.
Кроме того, подходят формы введения, в которых агонист и антагонист находятся вместе введенными в матрицу и, например, спрессованы в таблетку. Здесь наркоману также больше невозможно отделить активные компоненты от матрицы. Растворение в растворителе ведет к тому, что все компоненты растворяются одновременно и разделение наркоманом имеющегося средства больше невозможно. Механическое разделение содержащей активные компоненты матрицы также не приводит к возможности получить агонист отдельно от антагониста.
В принципе, в настоящем изобретении выбирается неделимая форма приема агониста и антагониста, которая не позволяет разделить смесь на агонист и антагонист механическими и/или визуальными методами разделения, т.е., например, путем рассматривания и последующего отделения вручную разных компонентов смеси или путем растворения смеси и последующего выпаривания и/или осаждения отдельных компонентов смеси.
- 2 014539
Таким образом, предотвращается возможность легкого разделения или растворения физическими и/или химическими способами, в частности простыми домашними способами разделения, такими как фильтрование через кофейный фильтр, растворение в легкодоступных растворителях, фильтрация через сигаретный фильтр, разрыв, разделение в соответствии с разным молекулярным весом и/или разной плавучестью (вычерпывание).
Опиат.
В принципе, в рамках соответствующего изобретения для предотвращения противозаконного неорального приема могут применяться все известные опиаты в комбинации с соответствующим, противоположным действию опиата антагонистом. Сюда относятся, например, морфин, кодеин, папаверин и тебаин. Особенно предпочтителен морфин.
В рамках применения согласно изобретению в заместительной терапии используется морфин.
Морфин является опиатом формулы
Морфин, в обиходе называемый также морфием, является очень эффективным болеутоляющим, который может быть получен из коробочек мака снотворного. Он, как и героин, вызывает зависимость, но является менее эффективным.
Согласно настоящему изобретению, морфин принимается в пролонгированной или непролонгированной форме.
Под пролонгированной формой (или формой с пролонгированным действием) лекарственного средства понимается форма введения, при которой активное вещество выделяется замедленно. С помощью пролонгированных форм активное вещество может выделяться в организм контролировано и тем самым предотвращаются возможно опасные пики концентрации активного вещества в крови. Благодаря контролируемому выделению активного вещества достигается более продолжительное время воздействия лекарственного средства на пациента. Поэтому активное вещество нужно принимать менее часто.
Согласно настоящему изобретению предпочтительна пролонгированная форма морфина.
Это позволяет принимать опиат только один или два раза в день.
В контексте настоящего изобретения понятия пролонгированная форма, форма замедленного действия и 8И81атеб те1еабе-£отт используются как синонимы.
Благодаря применению морфина или вообще опиата в пролонгированной форме заместительное средство нужно принимать реже. Из-за сохраняющегося более длительное время действия морфина у наркомана смягчается желание как можно скорее достать себе новый наркотик. Кроме того, благодаря пролонгированной форме уменьшается опасность передозировки, так как активное вещество поступает в кровь контролировано при снижении пиков концентрации в крови.
Замедленные формы опиатов, в частност, морфина, достаточно известны специалисту. Согласно настоящему изобретению может использоваться любая пролонгированная форма морфина и вообще опиата. Согласно настоящему изобретению предпочтительна композиция, у которой морфин адсорбирован на полимере, например гидрофильном полимере, и встроен в матрицу, например гидрофобную матрицу. Антагонист также предпочтительно находится в матрице, чтобы гарантировать неразделимость согласно изобретению. Под полимером предпочтительно имеется в виду целлюлозный полимер, а под матрицей - воск. При контакте с желудочным соком полимер образует гель, через который активное вещество может пройти лишь замедленно. Другая предпочтительная композиция пролонгированного действия отличается тем, что в жидкой форме введения морфин суспендирован в полимере этилцеллюлозы и высвобождается с задержкой. Другой употребительной формой пролонгированного действия является таблетка, покрытая защитным слоем. Защитный слой растворяется в желудочном соке медленно, и активное вещество высвобождается соответственно замедленно.
Согласно настоящему изобретению опиаты, в частности морфин, могут назначаться во всех обычных формах введения. Предпочтительны физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлориды, гидраты, сульфаты, хлораты и четвертичные соли. Особенно предпочтительными солями морфина являются гидрохлорид морфина, пентагидрат сульфата морфина, хлорат морфина, метобромид морфина и другие четвертичные соли морфина, такие как аминоксид морфина.
Опасность противозаконного внутривенного введения препарата по изобретению можно еще больше уменьшить тем, что опиат находится в пролонгированной форме.
В препарате по изобретению содержится от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 100 до 1500 мг опиата. Количество может подбираться соответственно потребностям пациента.
- 3 014539
Антагонист.
Согласно настоящему изобретению опиат дается вместе по меньшей мере с одним антагонистом. Предпочтительным антагонистом опиатов является налоксон, или его производные, или соли. Налоксон имеет следующую структурную формулу:
Согласно настоящему изобретению антагонист, в частности налоксон, может назначаться в любых обычных формах введения. Предпочтительны физиологически приемлемые водорастворимые соли, такие как гидрохлорид или дигидрат гидрохлорида. Антагонист в препарате по изобретению находится в пролонгированной или непролонгированной форме. Предпочтительна непролонгированная форма.
Налоксон как антагонист опиатов действует совершенно противоположно агонистам опиатов, таким как морфин: налоксон блокирует рецепторы опиата и смягчает действие морфина. При соответствующей высокой дозировке налоксон полностью выключает действие морфина, и дело доходит до явлений ломки. Этот эффект известен и используется, например, для лечения отравлений опиатами путем приема налоксона.
Примечательно, что при внутривенном введении антагонистическое действие налоксона проявляется в существенной степени, а при пероральном приеме - незначительно. Причина этого заключается в том, что налоксон при пероральном приеме подвергается выраженному пресистемному метаболизму и поэтому быстро разлагается. Другими словами, биодоступность введенного перорально налоксона очень низкая, иногда ниже 5%, и опиоидное действие морфина налоксоном почти не ухудшается. Однако при внутривенном или другом противозаконном введении налоксон существенно ослабляет опиоидное действие морфина. Другими словами, в случае препарата по изобретению пациент вынужден принимать средство перорально. Внутривенное, назальное или пульмональное введение из-за быстро наступления действия (кайф), несомненно, является у наркоманов предпочтительным способом введения. Но с препаратом по изобретению внутривенное введение привело бы лишь к фрустрации, так как действие морфина из-за внутривенно активного налоксона существенно снижается, в предельном случае даже будет пресекаться, что привело бы к немедленному наступлению явлений ломки.
Антагонисты, применимые в рамках настоящего изобретения имеют биодоступность менее 5%, предпочтительно менее 3%, особенно предпочтительно менее 1%. Под биодоступностью здесь понимается процентная доля активного вещества, которая при пероральном введении смеси по изобретению неизменно появляется в крови. (Биодоступность впрыснутого внутривенно лекарственного средства по определению равна 100%. Для дополнительного определения см. Ваше г К. Ыеб1ке, ХУбПегЬиск бег Кйшксйеи Рйагтако1од1е, СиЦах Икейег Уег1ад, 81и11даП. Лете Уогк, 1980. Определение биодоступности дается также в \СНО Аппех 9, 1996.) Низкой биодоступностью гарантируется, что наркоман при приеме препарата по изобретению не ощутит никакого кайфа, но в крови пациента будет поддерживаться относительно низкий уровень антагониста. В этой связи неожиданным является то, что, несмотря на низкую биодоступность, возможна заместительная терапия с указываемыми ниже преимуществами.
Согласно изобретению применяется по меньшей мере один антагонист. Предпочтительно применение одного, двух или трех антагонистов в комбинации с соответствующим опиатом, предпочтительно морфином. Особенно предпочтительна комбинация морфина и налоксона.
Возможные комбинации пролонгированных и непролонгированных активных веществ включают пролонгированный морфин и непролонгированные антагонисты, пролонгированный морфин и пролонгированные антагонисты, непролонгированный морфин и непролонгированные антагонисты, а также непролонгированный морфин и пролонгированные антагонисты. Предпочтительным антагонистом в каждом случае может быть налоксон.
Согласно изобретению количество антагониста в препарате является настолько высоким, чтобы уменьшить вызываемые морфином нежелательные побочные эффекты, например запор.
Кроме того, показано, что благодаря присутствию налоксона понижается возникающая в противном случае толерантность пациента к морфину.
Тем самым препарат согласно изобретению имеет следующий удивительный профиль: уменьшение или предотвращение обусловленного морфином запора;
уменьшение или предотвращение развития толерантности к морфину;
предотвращение противозаконного внутривенного, дыхательного или назального введения (наркомания);
замечательная пригодность в качестве заместительного средства;
уменьшение или устранение дурного запаха, вызванного запором, обусловленным морфином, который дают пациентам, получающим заместительное лечение;
уменьшение или устранение сексуальной дисфункции, вызванной заместительным средством.
- 4 014539
Кроме того, применение согласно изобретению может способствовать уменьшению или предотвращению изменения индекса массы тела (ΒΜΙ), а также уменьшению или предотвращению разрушения зубов, которое наблюдается у пациентов, получающих заместительное лечение.
Согласно изобретению в таблетке на 100 мг пролонгированного морфина содержится от 0,1 до 10 мг налоксона, предпочтительно от 1 до 5 мг налоксона.
Одна особенно предпочтительная форма осуществления настоящего изобретения является препаратом, содержащим от 100 до 1500 мг пролонгированного морфина в комбинации с 1-5 мг налоксона.
Хотя согласно настоящему изобретению в качестве дополнительного активного вещества предпочтительно применяется налоксон, в принципе применимы все антагонисты опиатов с соответствующей низкой биодоступностью при пероральном приеме. Такие соединения специалисту известны. Относительно данных о количестве и типе введения для этих веществ справедливы аналогичные данные, приведенные выше для налоксона.
Препарат по изобретению отличается тем, что по описанным выше причинам он не может приниматься внутривенно. Препарат по изобретению может приниматься перорально (например, как раствор или таблетки). Соответствующие формы введения специалисту известны. Препарат по изобретению в зависимости от конкретной формы приема содержит обычные для этого добавки, которые также достаточно известны специалисту и которые не должны обсуждаться здесь более подробно.
Изобретение подробнее поясняется следующими примерами, но не должно ограничиваться ими.
Примеры
Морфин, использующийся в следующих примерах, является порошком с размером зерна <400 мкм; производитель: МсГаг1аиб. Использующийся налоксон произведен Запой-Луеийз. Еибгадй от КбЬт СтЪН, Дармштад, Германия.
Пример 1. Капсула пролонгированного действия морфин/налоксон.
Далее описывается получение гранулы пролонгированного налоксона и гранулы пролонгированного морфина, которыми наполняют твердую желатиновую капсулу.
Пример 1А. Гранула пролонгированного действия налоксон-НС1.
Рецептура.__
Компонент Количество/доза (мг) Количество/ наполнитель (г)
налоксон-НС1 2,0 33, 3
еисбгаддЛ РЗРО 70, 0 1166,7
еибгадФР ВЬРО 8,0 133,3
стеариновая кислота 40, 0 666, 7
Всего 120, 0 2000,0
Способ.
Налоксон-НС1, еибгадй К8РО, еибгадй КЬРО и стеариновую кислоту смешивают в двухбарабанном смесителе. Смешанный материал непрерывно подают в двухшнековый экструдер и полученные образцы собирают на транспортерную ленту. Образцы охлаждают на транспортерной ленте. Охлажденные образцы на грануляторе режут на гранулы. Гранулы просеивают и собирают желаемую гранулометрическую фракцию.
Пример 1В. Гранула пролонгированного действия морфин-НС1.
Рецептура.__
Компонент Количество/доза (мг) Количество/ наполнитель (г)
морфин-НС1 12,0 3,2
еибгадФЬ К.ЗРО 76, 5 20, 4
этилцеллюлоза 4,5 1,2
стеариловый спирт 27,0 7,2
Всего 120,0 32,0
- 5 014539
Способ.
Хлопья стеарилового спирта проводятся через ударную мельницу. Морфин-НС1, еийгадй К8РО, этилцеллюлозу и стеариловый спирт смешивают в двухбарабанном смесителе. Смешанный материал непрерывно подают в двухшнековый экструдер и полученные образцы собирают на транспортерную ленту. Образцы охлаждают на транспортерной ленте. Охлажденные образцы на грануляторе режут на гранулы. Гранулы просеивают и собирают желаемую гранулометрическую фракцию.
Гранулы, полученные в примерах 1А и 1В, засыпают в соотношении 1:1 в твердые желатиновые капсулы, которые закрывают.
Пример 2.
Гранулят пролонгированного действия опиат-агонист/антагонист (прессованный в виде таблеток).
Далее описывается получение таблеток пролонгированного действия, которые содержат морфинНС1 и налоксон-НС1, причем оба активных вещества находятся в виде гранулята. Гранулы, содержащие морфин и налоксон, диспергируют в матрице с контролируемым выделением. Гранулят соединяют с расплавленным воском (стеариловый спирт), чтобы получить вощеный гранулят, который затем размалывают, смешивают с другими вспомогательными веществами и прессуют в таблетки.
Способ.
Размол: Еийгадй размягчают триацетином путем перемешивания и в этом растворе растворяют налоксон НС1.
Гранулирование: Морфин-НС1, высушенную распылительной сушкой лактозу и повидон помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и добавляют в раствор, полученный на предыдущем этапе.
Размол: Гранулят проводят через ротационную воздуходувную дробилку.
Сушка: Если влагосодержание гранулята слишком высоко, его сушат.
Смазывание: Гранулят покрывают воском при перемешивании путем добавления расплавленного стеарилового спирта.
Охлаждение: Вощеный гранулят охлаждают в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Размол: Охлажденный и вощеный гранулят проводят через ротационную воздуходувную дробилку.
Смешение: Размолотый и вощеный гранулят смешивают со стеаратом магния.
Прессование: Полученный гранулят прессуют с применением пресса для таблетирования.
Покрытие: Орайгу белый диспергируют в очищенной воде, чтобы получить раствор для покрытий, который наносят на сердцевину таблетки.
- 6 014539
Пример 3. Таблетированные твердые желатиновые капсулы с экструдатами опиатагонист/ антагонист.
Рецептура.__
Компонент Количество/доза (мг) Количество/ наполнитель (г)
морфин-НС1 12,0 120, 0
еисЛгадтБ ΝΕ 30 ϋ 76,0 760, 0
этилцеллюлоза 4,5 45,0
стеариловый спирт 27,0 270,0
налоксон-НС1 0, 5 5,0
твердая желатиновая капсула V V
Всего 120,0 1200,0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Применение неделимой комбинации морфина или его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере одного антагониста опиатов или его физиологически приемлемых солей с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для заместительной терапии опиатозависимых или героинозависимых наркоманов.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что благодаря лекарственному средству уменьшаются или предотвращаются также специфичные для опиатов побочные эффекты.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что антагонистом опиатов является налоксон.
4. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин является пролонгированным и по меньшей мере один антагонист опиатов является пролонгированным, морфин является пролонгированным, а по меньшей мере один антагонист опиатов непролонгированным, морфин является непролонгированным, а по меньшей мере один антагонист опиатов пролонгированным, морфин является непролонгированным и по меньшей мере один антагонист опиатов также является непролонгированным.
5. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин адсорбирован на полимере и встроен в матрицу или тем, что морфин суспендирован в полимере этилцеллюлозы.
6. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что для лечения зависимости от героина применяется заместительная терапия.
7. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что имеется в виду препарат для однократного или двукратного суточного приема или введения.
8. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что морфин используется в форме гидрохлорида морфина или пентагидрата морфинсульфата.
9. Применение по одному из пп.3-8, отличающееся тем, что налоксон используется в форме гидрохлорида налоксона или дигидрата гидрохлорида налоксона.
10. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит от 100 до 2000 мг пролонгированного морфина.
11. Применение по одному из пп.3-10, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит от 0,1 до 10 мг налоксона на 100 мг пролонгированного морфина.
12. Применение неделимой комбинации опиата или его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере одного антагониста опиатов или его физиологически приемлемых солей с биодоступностью менее 5% при пероральном приеме для получения лекарственного средства, принимаемого только перорально, для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов.
13. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что пролонгированный морфин и непролонгированный налоксон находятся в виде смеси гранулятов, причем размер зерна гранулятов предпочтительно составляет от 0,1 до 2 мм.
14. Применение по предыдущему пункту, отличающееся тем, что морфин является пентагидратом морфинсульфата, а налоксон - гидрохлоридом налоксона или дигидратом гидрохлорида налоксона.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870182A 2006-01-19 2007-01-19 Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов EA014539B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06100578A EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2006-01-19 Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
PCT/EP2007/050540 WO2007082935A1 (de) 2006-01-19 2007-01-19 Verwendung einer kombination von morphin und mindestens einem opiatantagonisten zur behandlung von opiatabhängigkeit und zur verhinderung des nicht-oralen opiatmissbrauchs bei opiatsüchtigen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870182A1 EA200870182A1 (ru) 2009-02-27
EA014539B1 true EA014539B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=36675685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870182A EA014539B1 (ru) 2006-01-19 2007-01-19 Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20100221339A1 (ru)
EP (2) EP1810678A1 (ru)
CN (2) CN101370503A (ru)
AT (1) ATE465735T1 (ru)
AU (1) AU2007206914B2 (ru)
CA (1) CA2637458C (ru)
CY (1) CY1110152T1 (ru)
DE (1) DE502007003589D1 (ru)
DK (1) DK1976524T4 (ru)
EA (1) EA014539B1 (ru)
ES (1) ES2345286T5 (ru)
HK (1) HK1198744A1 (ru)
HR (1) HRP20100373T4 (ru)
PL (1) PL1976524T5 (ru)
PT (1) PT1976524E (ru)
RS (1) RS51388B2 (ru)
SI (1) SI1976524T1 (ru)
UA (1) UA92380C2 (ru)
WO (1) WO2007082935A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007024428A1 (de) 2007-05-25 2008-11-27 Hermann, Holger Lars, Dr. med. Verwendung von Naloxon als Abususschutz bei Nicht-Opioiden und Nicht-Opiaten
US20120040009A1 (en) 2009-04-22 2012-02-16 Lars Holger Hermann Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist
JP2012087101A (ja) 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
CN103695497B (zh) * 2013-12-20 2014-09-17 奇方(天津)医药科技有限公司 纳洛酮的酶法制备及其药物组合物
CA2875384A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
WO2015089530A1 (de) 2013-12-20 2015-06-25 G.L. PHARMA GmbH Orale darreichungsform mit verzögerter freisetzung enthaltend morphin und naloxon
US20160256451A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-08 Develco Pharma Schweiz Ag Dosage of naloxone
WO2016193456A2 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Develco Pharma Schweiz Ag Opioid receptor antagonist for use in treating patients with severe constipation

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
DE4325465A1 (de) * 1993-07-29 1995-02-02 Michael Prof Dr Med Zenz Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
WO1997033566A2 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
WO2001058447A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580876A (en) † 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
ATE284211T1 (de) 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
UA53774C2 (ru) * 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Способ предупреждения возможности злоупотребления при пероральном применении препаратов, содержащих опиоиды
AU2406299A (en) 1998-02-12 1999-08-30 Centrapharm Inc. Sublingual drug formulations having combined rapid onset of action and long lasting therapeutic effect
ATE493130T1 (de) † 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030044458A1 (en) † 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
DK1551372T3 (en) * 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES
US20050191244A1 (en) * 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
AT503858B1 (de) 2003-06-05 2008-08-15 Lannacher Heilmittel Verfahren zur herstellung einer festen oralen pharmazeutischen zusammensetzung, enthaltend ein jodsalz
WO2006079550A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
GB2438401A (en) 2006-05-25 2007-11-28 Alpharma Aps Preparation of morphinan derivatives comprising N-demethylation, reductive amination and O-demethylation steps
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
DE4325465A1 (de) * 1993-07-29 1995-02-02 Michael Prof Dr Med Zenz Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
WO1997033566A2 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
WO2001058447A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
UA92380C2 (ru) 2010-10-25
HRP20100373T1 (en) 2010-08-31
AU2007206914B2 (en) 2012-08-23
AU2007206914A1 (en) 2007-07-26
PL1976524T3 (pl) 2010-10-29
RS51388B2 (sr) 2018-02-28
US20100221339A1 (en) 2010-09-02
SI1976524T1 (sl) 2010-08-31
DK1976524T3 (da) 2010-08-09
PT1976524E (pt) 2010-07-05
EP1810678A1 (de) 2007-07-25
RS51388B (en) 2011-02-28
HRP20100373T4 (hr) 2016-12-16
DK1976524T4 (en) 2016-12-05
CN103893179A (zh) 2014-07-02
US10507205B2 (en) 2019-12-17
DE502007003589D1 (de) 2010-06-10
EP1976524B1 (de) 2010-04-28
HK1198744A1 (en) 2015-06-05
EP1976524A1 (de) 2008-10-08
ES2345286T3 (es) 2010-09-20
ES2345286T5 (es) 2017-04-25
PL1976524T5 (pl) 2017-12-29
CA2637458A1 (en) 2007-07-26
CN101370503A (zh) 2009-02-18
ATE465735T1 (de) 2010-05-15
US20170136005A1 (en) 2017-05-18
CY1110152T1 (el) 2015-01-14
EA200870182A1 (ru) 2009-02-27
EP1976524B2 (de) 2016-08-10
CA2637458C (en) 2015-03-10
WO2007082935A1 (de) 2007-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10507205B2 (en) Methods of treating opiate dependency and preventing non-oral opiate abuse among opiate addicts
CA2446738C (en) Abuse-resistant opioid dosage form
JP5566102B2 (ja) 医薬組成物
JP6258214B2 (ja) 注射による誤用に対処可能な錠剤
JP5484062B2 (ja) オピオイドを含む新規の非−乱用性医薬組成物
UA79069C2 (en) Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein
KR20080110601A (ko) 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 정제
JP2005515153A (ja) カプサイシンを含有する乱用防止薬学的組成物
DE20220917U1 (de) Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden
JP2011093927A (ja) 吸着剤と逆作用薬とを含有する不正使用防止投与剤型
US20120040009A1 (en) Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist
JP6544749B2 (ja) 過量服用を減らすための組成物および方法
JP6784596B2 (ja) 乱用防止機能を備えた医薬組成物
US20190231698A1 (en) Non-extractable Oral Solid Dosage Forms
US9101577B2 (en) Analgesic pharmaceutical composition for oral administration
JP2016518406A (ja) 嗜癖障害およびアルコール関連障害を治療するための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの使用