ES2345286T3 - Uso de una combinacion de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiaceos y para evitar el abuso de opiaceos no oral en adictos a opiaceos. - Google Patents
Uso de una combinacion de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiaceos y para evitar el abuso de opiaceos no oral en adictos a opiaceos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una combinación no separable de morfina o sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un antagonista opioideo o sus sales fisiológicamente aceptables con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la preparación de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para terapia de sustitución en dependientes de opiáceos o dependientes de heroína.
Description
Uso de una combinación de morfina y al menos un
antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de
opiáceos y para evitar el abuso de opiáceos no oral en adictos a
opiáceos.
La presente invención se refiere al uso de una
combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo,
especialmente naloxona, para el tratamiento de la dependencia de
opiáceos en seres humanos.
La drogadicción sigue siendo un problema en
nuestra sociedad. Se conoce suficientemente que la toma de
determinadas sustancias como por ejemplo heroína lleva a una
dependencia. A este respecto se hace la distinción entre una
dependencia física y la drogodependencia psíquica (drogadicción). La
drogodependencia física aparece en caso de un abandono repentino o
de una reducción significativa de la cantidad de la sustancia
tomada. Se producen fenómenos de abstinencia tales como vómitos y
espasmos del tracto gastrointestinal. A partir de esto se distingue
la verdadera drogadicción, la dependencia psíquica, que se considera
en sí una enfermedad neurológica. Síntomas de la drogadicción son
la falta de control sobre el propio uso de la droga hasta la
exposición voluntaria a riesgos así como la necesidad compulsiva de
conseguir la droga.
Por drogadicción, en el sentido de la presente
invención se entiende especialmente una dependencia de opiáceos
(trastornos del comportamiento y psíquicos por opiáceos; F11 de la
CIE-10). Con el presente procedimiento puede
tratarse de manera especialmente buena una dependencia de heroína o
dependencia de opiáceos.
Actualmente, la drogadicción se trata,
sustituyendo en los pacientes, es decir, cambiando una droga
peligrosa por una menos peligrosa o reduciéndola en los pacientes
mediante reducción de la dosis en condiciones controladas. A este
respecto, por diferentes motivos, no todas las drogas encuentran
aceptación por parte de los pacientes. Como agente de sustitución
se utilizan metadona, heroína, buprenorfina y morfina. La metadona
es un opiáceo sintético de fórmula:
La metadona se utiliza desde los años 60 del
siglo 20 como agente de sustitución, y concretamente tanto en la
forma L ópticamente activa como en forma del racemato. La metadona
es adecuada para suavizar bastante los fenómenos de abstinencia
sobre todo en pacientes heroinómanos. Tiene una duración del efecto
más larga que la heroína, puede tomarse por vía oral sin pérdida de
efecto considerable y no provoca "subidón" (es decir la
sensación especialmente eufórica que se desencadena, por ejemplo,
por la heroína y lleva a la drogadicción). Para evitar una
administración intravenosa abusiva se administra metadona en
programas de lucha contra la adicción con frecuencia como jarabe,
mezclada con azúcar o zumo de naranja.
No obstante, el efecto de la metadona es
individualmente distinto y por tanto ésta no es fácil de
administrar. Asimismo, la metadona crea dependencia en alto grado.
Los fenómenos de abstinencia en el caso de la metadona persisten
aún más tiempo que en el caso de la heroína. La metadona lleva, como
todos los opiáceos a estreñimiento, dado que actúa de manera
paralizante sobre la musculatura gastrointestinal. Además, la
metadona parece presentar efectos secundarios importantes.
A partir del documento WO 97/33566 A2 se conoce
una forma farmacéutica con morfina retardada y naloxona retardada.
Esta forma farmacéutica contiene una pared semipermeable, que
presenta un núcleo de dos capas de un opiáceo (capa externa) y,
separado del mismo, un antagonista (capa interna). Mediante la
separación física del opiáceo y del antagonista es sencillo para el
drogodependiente obtener el opiáceo mediante medidas de separación,
raspando por ejemplo en primer lugar la pared externa de la forma
farmacéutica y desgastando luego la envoltura externa del núcleo
descubierto.
A partir del documento WO 01/58447 A1 se conocen
preparaciones con liberación controlada a base de morfina retardada
y antagonistas retardados. No obstante, no se encuentra ninguna
indicación de que el antagonista deba presentar una
biodisponibilidad reducida.
A partir del documento WO 99/32119 A1 y el
documento DE 43 25 465 A1 se conocen preparaciones para el
tratamiento del dolor a base de morfina retardada y naloxona no
retardada, sin afectar al campo de aplicación de la presente
invención.
A partir del estado de la técnica se conocen
también preparaciones de combinación a partir de determinados
analgésicos opiáceos y naloxona. El producto comercial Talwin®Nx
contiene pentazocina y naloxona. El producto Valoron®N contiene
tilidina y naloxona. A este respecto se trata en cambio de
preparaciones contra el dolor en las que la naloxona añadida
evitará un uso abusivo como droga. Hasta la fecha no se ha
considerado utilizar estos productos comerciales como agentes de
sustitución de drogas. En el estado de la técnica se intentó más
bien imposibilitar el uso de la preparación correspondiente como
droga.
Además ya se conoce una combinación de
buprenorfina y naloxona como agente de sustitución de drogas. Debido
a la débil actividad intrínseca del material, la sustancia
buprenorfina es adecuada sólo para una parte de los dependientes de
opiáceos como agente de sustitución.
Por tanto, existe una necesidad de un
tratamiento distinto y mejorado de la drogadicción.
Según la presente invención se encontró
sorprendentemente que una combinación de morfina y al menos un
antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en
caso de administración oral representa un agente de sustitución
adecuado para el tratamiento de la drogadicción. Simultáneamente se
evita de manera eficaz el abuso no oral.
La presente invención se refiere por tanto al
uso de una combinación no separable de morfina y al menos un
antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en
caso de administración oral para la producción de un fármaco que ha
de administrarse sólo por vía oral para el tratamiento de
drogadicción en seres humanos, especialmente para terapia de
sustitución en drogadictos.
La combinación de sustancias según la invención
representa sorprendentemente un agente de sustitución ideal. Se ha
demostrado en el transcurso de ensayos que su perfil de receptor y
su ruta de degradación fisiológica son especialmente ventajosos en
el contexto de una terapia de sustitución.
Mediante las combinaciones de sustancias según
la invención se evita abuso no oral de las mismas.
Por abuso no oral ha de entenderse abuso
intravenoso, pulmonar (fumando), nasal, sublingual o rectal. A este
respecto el drogadicto intenta obtener el efecto embriagador
mediante vías de aplicación no previstas por el fabricante de una
preparación correspondiente. Por ejemplo se funde o se disuelve una
preparación y se inyecta por vía intravenosa, o se quema una
preparación sobre papel de aluminio y se inhala el humo (abuso
pulmonar; fumar en papel de plata).
Mediante la elección según la invención de
antagonistas con biodisponibilidad reducida en caso de aplicación
oral, es decir una biodisponibilidad de menos del 5% en caso de
administración oral, y un agonista con biodisponibilidad suficiente
para los niveles sanguíneos fisiológicos en caso de administración
oral, se garantiza que sólo la toma oral de la preparación de
combinación según la invención lleva a un buen resultado de
sustitución. Otros tipos de toma, por ejemplo por vía intravenosa,
por vía pulmonar, por vía nasal o por vía rectal, llevan
directamente, evitando el metabolismo de primer paso por el hígado
y/o el metabolismo en la pared intestinal y la actividad de ruptura
de las enzimas digestivas, a fenómenos de abstinencia, dado que
tiene lugar completamente el efecto del antagonista.
Muchos drogodependientes separan las
preparaciones de combinación que se les ofrecen en el contexto de
una terapia de sustitución, para alcanzar el respectivo contenido
adictivo. Para ello, en el caso de preparación de varias capas,
disuelven las capas individuales en disolvente, por ejemplo etanol y
obtienen mediante evaporación de la disolución así obtenida el
agente de adicción puro. También tiene lugar una separación manual,
por ejemplo raspando o rompiendo la envoltura externa de una
preparación y liberando el agente de adicción que se encuentra en
su interior. El contenido de preparaciones que consisten en unidades
reconocibles individuales, por ejemplo por un lado comprimidos con
el agonista y por otro lado comprimidos con el antagonista, pueden
separarse de todos modos fácilmente entre sí.
En consecuencia, una ventaja especial de la
presente invención radica en que el paciente, o sea, el drogadicto
no puede separar la morfina o, en general, el opiáceo, del
antagonista.
Para ello son adecuadas por ejemplo
presentaciones farmacéuticas en las que el agonista y el antagonista
se encuentran como una mezcla de polvo o granulado. Los polvos
adecuados pueden presentar tamaños de grano de desde 25 \mum
hasta 0,1 mm, los granulados adecuados pueden presentar tamaños de
grano de desde 0,1 mm hasta 2 mm (en cada caso el tamaño máximo de
todas las partículas presentes en la mezcla). La determinación del
tamaño de partícula puede realizarse mediante procedimientos de
separación, siendo especialmente adecuada la separación por
cribado. En esta forma de realización, debido al mezclado y a la no
diferenciación visual de las distintas partículas no es posible
para el drogadicto separar las partículas individuales de la mezcla
de manera segura en agonistas y antagonistas.
También son adecuadas presentaciones
farmacéuticas en las que el agonista y el antagonista se encuentran
embebidos juntos en una matriz y, por ejemplo, se comprimen para
dar un comprimido. También en este caso ya no es posible para el
drogadicto separar los componentes eficaces de la matriz. Una
disolución en disolvente conduce a que todo el contenido se
disuelve en la misma medida y ya no es posible una separación con
los medios que tiene a su disposición el drogadicto. Asimismo, un
fraccionamiento mecánico de la matriz que contiene el contenido
activo tampoco lleva a que pueda obtenerse por separado el agonista
del antagonista.
En principio, en la presente invención se
selecciona una presentación farmacéutica no separable de agonistas
y antagonistas que no posibilita una separación de la mezcla en
agonistas y antagonistas con medios de separación mecánicos y/o
visuales, o sea, por ejemplo mediante inspección y posterior
separación manual de los distintos componentes de la mezcla, o
mediante disolución de la mezcla y posterior evaporación y/o
precipitación de los componentes individuales de la mezcla.
Se impide así una fácil capacidad de separación
o disolución con procedimientos físicos y/o químicos, especialmente
procedimientos de separación domésticos sencillos tales como
filtración mediante filtros de café, disolución en disolventes
fácilmente accesibles, filtración mediante filtros de cigarrillo,
separación con colador, separación debido al distinto peso
molecular y/o a las distintas propiedades de flotación
(decantación).
En el contexto del uso según la invención se usa
morfina en la terapia de sustitución.
La morfina es un opiáceo de fórmula:
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La morfina, también denominada coloquialmente
como morfio (Morphium), es un analgésico muy eficaz, que
puede obtenerse de las cápsulas de la adormidera. Crea adición igual
que la heroína pero es menos eficaz.
Según la presente invención la morfina se
administra en forma retardada o no retardada.
Por una forma retardada (o forma retard)
de un fármaco se entiende una presentación farmacéutica en la que
el principio activo se libera de manera retardada. Con ayuda de
formas retardadas puede liberarse el principio activo de manera
controlada en el organismo y, por consiguiente, evitar posiblemente
picos de concentración peligrosos del principio activo en la
sangre. Mediante la administración controlada del principio activo
se consigue una duración del efecto prolongada del fármaco en el
paciente. Por tanto, el principio activo debe tomarse menos a
menudo.
Según la presente invención se prefiere una
forma retardada de morfina.
Ésta puede posibilitar una toma de sólo una o
dos veces diarias del opiáceo.
En el sentido de la presente invención, las
expresiones "forma retardada", "forma retard" y
"forma de liberación sostenida" se usan como sinónimos.
Mediante el uso de morfina en forma retardada
debe tomarse con menor frecuencia el agente de sustitución. Debido
al efecto de la morfina que se mantiene durante más tiempo se calma
la necesidad en los drogadictos de deber conseguir lo antes posible
un nuevo estupefaciente. Además, mediante la forma retard se
mitigan los riesgos de una sobredosis, dado que el principio activo
se administra de manera controlada evitando picos de concentración
en la sangre.
El experto conoce suficientemente formas
retardadas de opiáceos y especialmente de morfina. Según la presente
invención pueden utilizarse todas las formas retardadas de morfina.
Según la presente invención se prefiere una formulación en la que
la morfina esté adsorbida sobre un polímero, por ejemplo un polímero
hidrófilo, y esté embebida en una matriz, por ejemplo una matriz
hidrófoba. Asimismo el antagonista se encuentra preferiblemente en
la matriz para garantizar la característica de no separación según
la invención. Preferiblemente, en el caso del polímero se trata de
un polímero de celulosa, y en el caso de la matriz de una cera. Al
entrar en contacto con el jugo gástrico el polímero forma un gel,
del que el principio activo sólo puede salir con retraso. Otra
formulación retard preferida se caracteriza porque en una
presentación farmacéutica líquida la morfina se suspende en un
polímero de etilcelulosa y sólo se libera con retraso. Una forma
retard común adicional es un comprimido recubierto con una
capa protectora. La capa protectora se disuelve en el jugo gástrico
sólo lentamente y, de manera correspondiente, el principio activo
se libera con
retraso.
retraso.
La morfina puede administrarse según la presente
invención en todas las presentaciones farmacéuticas habituales. Se
prefieren sales fisiológicamente aceptables tales como clorhidratos,
hidratos, sulfatos, cloratos y sales cuaternarias. Sales
especialmente preferidas de la morfina son clorhidrato de morfina,
sulfato de morfina pentahidrato, clorato de morfina, metobromuro de
morfina y otras sales cuaternarias de la morfina así como
morfina-N-óxido.
El riesgo de una toma intravenosa abusiva de la
preparación según la invención puede reducirse también
adicionalmente porque la morfina se encuentra en forma
retardada.
En la preparación según la invención están
contenidos de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 100 mg a 1500 mg de
morfina. La cantidad puede adaptarse de manera correspondiente a las
necesidades del paciente.
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Según la presente invención, la morfina se
administra junto con al menos un antagonista. Un antagonista
opioideo preferido es naloxona o uno de sus derivados o sales. La
naloxona presenta la siguiente fórmula estructural:
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El antagonista, especialmente la naloxona, puede
administrarse según la presente invención en todas las
presentaciones farmacéuticas habituales. Se prefieren sales
solubles en agua fisiológicamente aceptables tales como clorhidrato
o clorhidrato dihidrato. El antagonista, en la preparación según la
invención, se encuentra en forma retardada o en forma no retardada.
Se prefiere la forma no retardada.
La naloxona actúa como antagonista opioideo
justo de manera contraria a los agonistas opioideos tales como
morfina: la naloxona bloquea los receptores opioideos y reduce el
efecto de la morfina. En caso de una dosificación elevada de manera
correspondiente, la naloxona elimina completamente el efecto de la
morfina, y se producen fenómenos de abstinencia. Este efecto se
conoce y se utiliza por ejemplo para el tratamiento de intoxicación
por opiáceos mediante la administración de naloxona.
De manera notable el efecto antagonista de la
naloxona aparece en caso de administración intravenosa en grado
significativo, sin embargo escasamente en caso de administración
oral. El motivo para ello radica en que la naloxona en caso de
administración oral está sujeta a un metabolismo de primer paso
marcado y por tanto se degrada rápidamente. En otras palabras, la
biodisponibilidad de la naloxona administrada por vía oral es muy
escasa, en ocasiones inferior al 5%, y el efecto opioide de la
morfina se ve escasamente influido por la naloxona. Sin embargo en
caso de toma intravenosa u otra toma abusiva, la naloxona influiría
considerablemente en el efecto opioide de la morfina. En otras
palabras, en el caso de la preparación según la invención, el
paciente está obligado a tomar el agente por vía oral. La toma
intravenosa, nasal o pulmonar, en el caso de drogadictos, debido a
la rápida aparición del efecto ("subidón") es indudablemente la
vía de administración de elección. Sin embargo, con la preparación
según la invención la toma intravenosa llevaría sólo a frustración,
dado que el efecto de la morfina se reduce considerablemente
mediante la naloxona eficaz por vía intravenosa, en caso extremo
incluso lo impediría, lo que llevaría a la aparición directa de
fenómenos de abstinencia.
Los antagonistas que pueden usarse en el
contexto de la presente invención presentan una biodisponibilidad
inferior al 5%, preferiblemente inferior al 3%, de manera
especialmente preferida inferior al 1%. Por biodisponibilidad ha de
entenderse a este respecto la parte en porcentaje del principio
activo que aparece en la sangre inalterado en caso de
administración oral de la mezcla según la invención. (La
biodisponibilidad de un fármaco inyectado por vía intravenosa es
por definición del 100%. Para la definición extensa se remite a
Rainer K. Liedtke, Wörterbuch der Klinischen Pharmakologie, Gustav
Fischer Verlag, Stuttgart, Nueva York, 1980. La biodisponibilidad
se define también en el anexo 9 de la OMS, 1996). Mediante la escasa
biodisponibilidad se garantiza que el drogodependiente al tomar la
preparación según la invención no siente ningún "subidón", sino
que se obtiene un nivel relativamente reducido de antagonistas en
la sangre del paciente. En relación a esto, es sorprendente que a
pesar de la escasa biodisponibilidad se posibilite una terapia de
sustitución con las ventajas mencionadas más adelante.
\newpage
Según la invención se usa al menos un
antagonista. Se prefiere el uso de uno, dos o tres antagonistas en
combinación con morfina. Se prefiere especialmente la combinación
de morfina y naloxona.
Las combinaciones posibles de principios activos
retardados y no retardados comprenden morfina retardada y
antagonistas no retardados, morfina retardada y antagonistas
retardados, morfina no retardada y antagonistas no retardados así
como morfina no retardada y antagonistas retardados. En cada caso la
naloxona puede ser el antagonista preferido.
Según la invención la cantidad de antagonistas
en la preparación es tan alta que se reducen los efectos secundarios
no deseados provocados por la morfina, por ejemplo
estreñimiento.
Además se ha demostrado que mediante la
presencia de naloxona se reduce la tolerancia del paciente frente a
la morfina que aparece en otros casos.
Por consiguiente, la preparación según la
invención presenta el siguiente perfil sorprendente:
\bullet reducción o prevención del
estreñimiento provocado por la morfina;
\bullet reducción o prevención del desarrollo
de tolerancia frente a la morfina;
\bullet impedimento de una toma intravenosa,
por inhalación o nasal abusiva (abuso);
\bullet excelente aptitud como agente de
sustitución;
\bullet reducción o prevención del mal olor
producido por el estreñimiento provocado por la morfina, que
desprenden los pacientes con agente de sustitución;
\bullet reducción o prevención de la
disfunción sexual producida por el agente de sustitución.
\vskip1.000000\baselineskip
A parte de eso, el uso según la invención
contribuye a una reducción o prevención de la modificación del
índice de masa corporal (IMC) así como a una disminución o
prevención de la destrucción de los dientes, que se observa en los
pacientes con agente de sustitución.
Por cada 100 mg de morfina retardada están
contenidos según la invención de 0,1 a 10 mg de naloxona,
preferiblemente de 1 a 5 mg de naloxona o de 1 a 5 mg por
comprimido.
Una forma de realización especialmente preferida
de la presente invención es una preparación con de 100 mg a 1500 mg
de morfina retardada en combinación con de 1 mg a 5 mg de
naloxona.
Si bien según la presente invención se utiliza
preferiblemente naloxona como principio activo adicional, sin
embargo pueden utilizarse principalmente todos los antagonistas
opioideos con la correspondiente escasa biodisponibilidad en caso
de administración oral. El experto conoce compuestos de este tipo.
En cuanto a las cantidades y el tipo de administración, para estas
sustancias sirve de manera análoga lo explicado anteriormente para
naloxona.
La preparación según la invención se caracteriza
porque, por los motivos anteriores, no puede tomarse por vía
intravenosa. La preparación según la invención puede tomarse por vía
oral (por ejemplo como disolución o comprimido). El experto conoce
las correspondientes presentaciones farmacéuticas. La preparación
según la invención contiene según la presentación farmacéutica
específica los aditivos habituales para ella, que asimismo el
experto conoce suficientemente y no deben explicarse adicionalmente
en el presente documento.
La invención se explica en más detalle mediante
los siguientes ejemplos, sin que se limite la misma mediante los
mismos.
La morfina usada en los siguientes ejemplos es
un polvo con un tamaño de grano < 400 \mum; fabricante:
McFarland. La naloxona usada procede de
Sanofi-Aventis. El Eudragit de Röhm GmbH, Darmstadt,
Alemania.
A continuación se describe la producción de
microgránulos retard de naloxona y microgránulos
retard de morfina que se cargan en una cápsula de gelatina
dura.
\newpage
Ejemplo
1A
Formulación:
Procedimiento:
Se mezclan naloxona HCl, Eudragit RSPO, Eudragit
RLPO y ácido esteárico en un mezclador de tambores gemelos. Se
añade el material mezclado de manera consecutiva a un extrusor de
doble husillo y se reúnen los cordones resultantes sobre una cinta
transportadora. Se enfrían los cordones sobre la cinta
transportadora. Se cortan los cordones enfriadas en una granuladora
para dar microgránulos. Se criban los microgránulos y se reúne la
parte cribada deseada.
Ejemplo
1B
Procedimiento:
Se hacen pasar copos de alcohol estearílico por
un molino de martillos fijos. Se mezclan morfina HCl, Eudragit
RSPO, etilcelulosa y alcohol estearílico en un mezclador de tambores
gemelos. Se añade el material mezclado de manera consecutiva a un
extrusor de doble husillo y se reúnen los cordones resultantes sobre
una cinta transportadora. Se enfrían los cordones sobre la cinta
transportadora. Se cortan los cordones enfriadas en una granuladora
para dar microgránulos. Se criban los microgránulos y se reúne la
parte cribada deseada.
Los microgránulos producidos en los ejemplos 1A
y 1B se cargan en una cápsula de gelatina dura a una razón de 1:1 y
se cierran las mismas.
A continuación se describe la producción de
comprimidos retard, que contienen morfina HCl y naloxona HCl,
encontrándose ambos principios activos como granulado. Se dispersan
los granulados que contienen la morfina y la naloxona en una matriz
con liberación controlada. Se combinan los granulados con cera
fundida (alcohol estearílico), para obtener granulados encerados,
que entonces se muelen, se mezclan con otros adyuvantes y se
comprimen para dar comprimidos.
Formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento:
Molienda: Se ablanda Eudragit con
triacetina mediante mezclado y se disuelve naloxona HCl en esta
disolución.
Granulación: Se añaden morfina HCl,
lactosa secada por atomización y povidona a una granuladora de lecho
fluidizado y se añade la disolución preparada en la etapa
anterior.
Molienda: Se hace pasar el granulado por
un molino de aire forzado giratorio.
Secado: En caso de que el contenido en
humedad del granulado sea demasiado alto, se seca.
Encerado: Se encera el granulado mediante
la adición de alcohol estearílico fundido durante el mezclado.
Enfriamiento: Se enfría el granulado
encerado en una secadora de lecho fluidizado.
Molienda: Se hace pasar el granulado
enfriado y encerado por un molino de aire forzado giratorio.
Mezclado: Se mezcla el granulado molido y
encerado con estearato de magnesio.
Prensado: Se prensa el granulado
resultante mediante el uso de una prensa para comprimidos.
Recubrimiento: Se dispersa el
Opadry-blanco en agua purificada para obtener una
disolución de recubrimiento que se añade sobre los núcleos de los
comprimidos.
\newpage
Formulación:
Claims (13)
1. Uso de una combinación no separable de
morfina o sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un
antagonista opioideo o sus sales fisiológicamente aceptables con
una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral
para la preparación de un fármaco que ha de administrarse sólo por
vía oral para terapia de sustitución en dependientes de opiáceos o
dependientes de heroína.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque mediante el fármaco se evitan o alivian
también los efectos secundarios específicos de los opiáceos.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el antagonista opioideo es naloxona.
4. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque se retarda la morfina y se
retarda el al menos un antagonista opioideo, se retarda la morfina
y no se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se retarda
la morfina y se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se
retarda la morfina y no se retarda el al menos un antagonista
opioideo.
5. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la morfina está adsorbida
sobre un polímero y está embebida en una matriz o porque la morfina
está suspendida en un polímero de etilcelulosa.
6. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la terapia de sustitución se
aplica a dependientes de heroína.
7. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque se trata de una preparación
que ha de aplicarse o tomarse una o dos veces al día.
8. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la morfina se utiliza en
forma del clorhidrato de morfina o el sulfato de morfina
pentahidrato.
9. Uso según una de las reivindicaciones 3 a 8,
caracterizado porque la naloxona se utiliza en forma del
clorhidrato de naloxona o del clorhidrato de naloxona
dihidrato.
10. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el fármaco contiene de 100
mg a 2000 mg de morfina retardada.
11. Uso según una de las reivindicaciones 3 a
10, caracterizado porque el fármaco contiene de 0,1 a 10 mg
de naloxona por 100 mg de morfina retardada.
12. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque morfina retardada y naloxona
no retardada se encuentran como mezcla granulada, presentando los
granulados preferiblemente tamaños de grano de desde 0,1 mm hasta 2
mm.
13. Uso según la reivindicación anterior,
caracterizado porque la morfina es sulfato de morfina
pentahidrato y la naloxona es clorhidrato de naloxona o clorhidrato
de naloxona dihidrato.
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