CN117017965A - 中链三甘油酯组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中链三甘油酯组合物，尤其公开了一种包含中链三甘油酯(MCT)的组合物，其中所述组合物包含：(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT‑C8)以及(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT‑C10)；其中MCT‑C8与MCT‑C10的比率为10:90至90:10(mol/mol)，并且其中MCT‑C8与MCT‑C10的组合量构成了所述组合物中至少50摩尔％的MCT。
Description
申请人于2016年12月2日提交发明名称为“中链三甘油酯组合物”的PCT申请PCT/EP2016/079521，所述PCT申请于2018年5月17日进入中国国家阶段，申请号为201680067187.4。本申请为该中国申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含中链三甘油酯(MCT)的组合物，尤其是包含MCT-C8和MCT-C10的组合物。本发明还涉及用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的组合物的用途。本发明还涉及用于治疗或者预防与脑能量缺乏症或疾病和神经病症相关联的病症的组合物的用途。
背景技术
虽然葡萄糖被理解为哺乳动物脑部的主要能量源，但葡萄糖代谢受损可产生脑中的能量不足，并且可能导致神经元损失和形态变化(Hoyer，1990年，Aling(Milano)，第2卷：第245-258页)。
酮，诸如丙酮、乙酰乙酸(acetoacetate)和β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)，可用作替代能量源，尤其是在长期禁食或碳水化合物缺乏期间。酮可易于由线粒体用于ATP生成，并且可替代葡萄糖被神经组织使用(Tetrick等人，2010年，Comparative Medicine，第60卷：第486-490页)。酮还可对来自自由基损伤的神经元施加保护作用(Vanltallie TB等人，2003年，Ketones：metabolism's ugly duckling.Nutr.Rev，第61卷：第327-341页)。
研究表明，缺血性损伤后的酮施用降低了对缺血性损伤的脑部的影响。事实上，酮补充剂已被认为是创伤性脑部损伤的治疗方案(White and Venkatesh，2011年，CriticalCare，第15卷：第219页)。此外，研究表明，诸如帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病将从酮施用中受益。以举例的方式，Reger等人，(2004年，Neurobiol Aging，第25卷：第311-414页)发现阿尔茨海默病患者的血清酮水平的升高提高了认知评分。
游离脂肪酸可被代谢成酮，并且还可用作替代能量源，因为当脂肪酸被代谢时释放大量ATP。
中链三甘油酯(MCT)为甘油中的中链脂肪酸酯。在摄取MCT后，通过脂肪酶(诸如胰腺和胃肠道脂肪酶)将酯化脂肪酶从MCT中裂解，并且将释放的中链脂肪酸(MCFA)作为游离脂肪酸经由门静脉运输到肝脏。MCT可被动地从胃肠道扩散到门静脉系统，而无需像长链脂肪酸或极长链脂肪酸那样的修饰(You等人，2008年，JPEN，第32卷：第169-175页)。
MCT提供易于获得的非碳水化合物燃料源，因为它们可被快速吸收并且代谢成中链脂肪酸和酮(Traul等人Food Chem Toxicol 2000年；第38卷：第79-98页)。酮通过例如单羧酸转运蛋白1(MCT1)主动运输至脑部，在这里它们主要由神经元代谢。游离脂肪酸，诸如C8游离脂肪酸和C10游离脂肪酸，也可通过扩散到达脑部，在这里它们主要由星形胶质细胞代谢。因此，中链脂肪酸可同时提供直接和间接的脑部燃料源。
因此，由MCT产生的游离脂肪酸和酮可提供替代能量源或补充能量，并且可用于治疗广泛范围的疾病，该疾病包括神经障碍和病症和与脑能量缺乏相关联的障碍。
发明内容
本发明人已惊奇地发现，施用包含C8和C10 MCT的共混物，其中MCT作为同质三甘油酯存在(即，每种MCT包含连接到甘油主链的三个C8脂肪酸或者连接到甘油主链的三个C10脂肪酸)，在体液(诸如血浆)中产生比对应组合物更大比例的酮和游离C10脂肪酸，其中MCT的一部分作为异质三甘油脂存在(所谓异质三甘油脂，它意指MCT包含连接到甘油主链的C8脂肪酸和C10脂肪酸的组合物，诸如MCT(混合C8/C10 2:1)或者MCT(混合C8/C10 1:2))。
具体而言，本发明人已惊奇地发现，在相同的总C8:C10比率下，包含同质三甘油酯MCT(包括每个脂肪酸结构部分具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分(本文称作MCT-C8))和(ii)同质三甘油酯MCT(包括每个脂肪酸结构部分具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分(本文称作MCT-C10))的共混物在体液(诸如血浆)中产生比对应组合物产生更大比例的酮和C10游离脂肪酸，所述对应组合物具有(i)MCT-C8、(ii)MCT-C10、(iii)MCT(混合C8/102:1)和(iv)MCT(混合C8/C10 1:2)的混合物。
因此，在本发明的第一方面，提供了包含MCT的组合物，其中所述组合物包含MCT-C8和MCT-C10，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为10:90至90:10(mol/mol)，并且其中MCT-C8与MCT-C10的组合量构成组合物中至少50mol％的MCT。
优选地，MCT-C8与MCT-C10的组合量构成组合物中至少60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、95mol％、98mol％或99mol％的MCT。
MCT-C8与MCT-C10的比率可为20:80至85:15、20:80至80:20、30:70至85:15、40:60至75:25、50:50至70:30、50:50至67:33、55:45至65:35或者58:42至62:38(mol/mol)。
在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为58:42至62:38(mol/mol)。
在另一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约60:40(mol/mol)。
在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为87:13至83:17(mol/mol)。
在另一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约85:15(mol/mol)。
在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为18:82至22:78(mol/mol)。
在另一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约20:80(mol/mol)。
根据本发明的另一方面，提供了包含MCT的组合物，其中所述组合物包含MCT-C8和MCT-C10，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为50:50至67:33(mol/mol)。MCT-C8与MCT-C10的比率可为55:45至65:35或者58:42至62:38(mol/mol)。
根据本发明，MCT-C8优选地包含三个辛酸部分。
即，MCT-C8优选地具有以下结构：
其中R1、R2和R3各自为C 7H15。
根据本发明，MCT-C10优选地包含三个癸酸部分。
即，MCT-C10优选地具有以下结构：
其中R1、R2和R3各自为C 9H17。
在一个实施方案中，组合物中至少50mol％、60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、95mol％、98mol％或99mol％的MCT为同质三甘油酯。
优选地，组合物不含或基本上不含任何其它MCT(即，除了MCT-C8和MCT-C10外)。
组合物可不含或基本上不含任何其它三甘油酯(即，除了MCT-C8和MCT-C10外)。
根据本发明的另一方面，提供了用于向受试者提供酮(例如β-羟基丁酸(BHB)和/或乙酰乙酸(AcA))和/或C10脂肪酸(例如癸酸)的本发明的组合物。与当使用对应组合物(其中更大比例的MCT作为异质三甘油酯存在)时相比，优选地向受试者提供更高浓度的酮和/或C10脂肪酸。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防脑能量缺乏症或疾病、神经病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相情感障碍、精神分裂症、和/或癫痫的本发明的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的本发明的组合物，该受试者患有脑能量缺乏症或疾病、神经病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相情感障碍、精神分裂症、和/或癫痫。
在一个实施方案中，受试者在口服施用本发明的组合物后暴露于酮和/或C10脂肪酸的量大于口服施用包含以下所示MCT物质的组合物后的暴露量：
| 摩尔％ | |
| MCT-C8 | 22％ |
| MCT-C10 | 10％ |
| MCT(混合C8/C10)2:1 | 34％ |
| MCT(混合C8/C10)1:2 | 34％ |
优选地，受试者在口服施用本发明的组合物后暴露于酮和/或C10脂肪酸的量大于口服施用包含上表示出的MCT物质的组合物后的暴露量至少2mol％、3mol％、4mol％、5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％或10mol％。
优选地该组合物是经肠施用。
在一个实施方案中，组合物可为食料或饲料的形式。
在一个实施方案中，组合物可为医疗食品、管饲、营养补充剂或营养组合物的形式。
在另一个实施方案中，组合物可为全营养产品的形式。在另一个实施方案中，组合物可提供部分营养。
在另一个实施方案中，组合物为粉末形式，优选地喷雾干燥粉末的形式。
在一个实施方案中，组合物为水包油型乳剂的形式。
在另一个实施方案中，组合物为饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味牛奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌鸡蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖果棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶或具有基于脂肪的馅或含水的馅的食品的形式。
本发明还提供了向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的方法，其中所述方法包括向受试者施用本发明的组合物。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗或预防受试者的脑能量缺乏症或疾病、神经病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相情感障碍、精神分裂症、和/或癫痫的方法，其中所述方法包括向受试者施用本发明的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制造药物的本发明的组合物的用途，该药物用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸。
根据本发明的另一方面，提供了用于制造药物的本发明的组合物的用途，该药物用于治疗或预防脑能量缺乏症或疾病、神经病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相情感障碍、精神分裂症、和/或癫痫。
根据本发明的另一方面，提供了用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的本发明的组合物的用途。
附图说明
图1-葡萄糖、酮和游离脂肪酸(FFA)跨越血脑屏障(BBB)的示意图。此示例中的酮(β-羟基丁酸-BHB)乙酰乙酸-AcA)和游离脂肪酸(C8 FFA和C10 FFA)来源于MCT加(MCT+)。该图显示MCT可用作脑部能量源。
图2-大鼠口服喂食(i)MCT-C8、(ii)MCT-C10、(iii)MCT-C8加MCT-C8加MCT-C10(PLUS)或(iv)MCT(C8/C10 MIX)油(MIX)的混合物。大鼠血浆中的C8游离脂肪酸、C10游离脂肪酸和酮的水平分别在图(a)、图(b)和图(c)中示出。
图3-在施用(i)MCT-C8加MCT-C10(PLUS)或(ii)MCT(C8/C10混合)油(MIX)后，在0小时至24小时内血浆中的C8游离脂肪酸和C10游离脂肪酸的AUC。
具体实施方式
中链三甘油酯(MCT)
三甘油酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。
脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。
中链三甘油酯(MCT)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的三甘油酯。如本文所定义，中链脂肪酸(MCFA)为具有6至12个碳原子的脂肪酸。具有8个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为C8脂肪酸或C8。具有10个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为C10脂肪酸或C10。
术语“脂肪酸结构部分”指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的MCT的部分。在一个示例中，甘油与仅辛酸之间的酯化反应将产生具有辛酸结构部分的MCT。在另一个示例中，甘油与仅癸酸之间的酯化反应将产生具有癸酸结构部分的MCT。
辛酸(也被称为亚羊脂酸)是式CH3(CH2)6COOH的饱和脂肪酸。
癸酸(也被称为羊脂酸)是式CH3(CH2)8COOH的饱和脂肪酸。
本发明的组合物优选地包含同质三甘油酯(即，MCT的所有脂肪酸结构部分具有相同的同一性，例如，C8同质三甘油酯可包含3个辛酸结构部分)。
MCT可以是包含每个脂肪酸结构部分具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯；在本文中也被称为MCT-C8。优选地，用于本发明的组合物中的MCT-C8的所有三个脂肪酸结构部分是辛酸结构部分。
MCT可以是包含每个脂肪酸结构部分具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯；在本文中也被称为MCT-C10。优选地，用于本发明的组合物中的MCT-C10的全部三个脂肪酸结构部分是癸酸结构部分。
包含具有8个碳原子的一个脂肪酸结构部分并且其中其余的两个脂肪酸结构部分具有10个碳原子的MCT在本文中被称为MCT(混合C8/101:2)。
包含具有8个碳原子的两个脂肪酸结构部分并且其中其余的脂肪酸结构部分具有10个碳原子的MCT在本文中被称为MCT(混合C8/102:1)。
MCT的天然来源的示例包括植物来源，诸如椰子、椰子油、棕榈仁、棕榈仁油，以及动物来源诸如乳。癸酸和辛酸分别构成椰子油的脂肪酸组合物的约5％至8％和4％至10％。
MCT还可以通过将甘油与一个或多个具有6至12个碳原子的尾部的中链脂肪酸(MCFA)进行酯化来合成。例如，可以通过甘油与C8脂肪酸(例如辛酸)的酯化合成MCT-C8，并且可以通过甘油与C10脂肪酸(例如癸酸)的酯化合成MCT-C10。
组合物
本文提供了包含中链三甘油酯(MCT)的组合物，其中该组合物包括：(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯MCT(MCT-C8)以及(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯MCT(MCT-C10)。
在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为10:90至90:10(mol/mol)。在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为20:80至85:15(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为20:80至80:20(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为30:70至85:15(mol/mol)。在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为30:70至70:30(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约50:50至约70:30(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约50:50至约67:33(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约55:45至约65:35(mol/mol)。在另一实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约56:44至约62:38(mol/mol)。在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约58:42至约62:38(mol/mol)。在一个实施方案中，MCT-C8与MCT-C10的比率为约60:40(mol/mol)。
例如，MCT-C8与MCT-C10的比率可为约90:10、约89:11、约88:12、约87:13、约86:14、约85:15、约84:16、约83:17、约82:18、约81:19、约80:20、约79:21、约78:22、约77:23、约76:24、约75:25、约74:26、约73:27、约72:28、约71:29、70:30、约69:31、约68:32、约67:33、约66:34、约65:35、约64:36、约63:37、约62:38、约61:39、约60:40、约59:41、约58:42、约57:43、约56:44、约55:45、约54:46、约53:47、约52:48、约51:49、约50:50、约49:51、约48:52、约47:53、约46:54、约45:55、约44:56、约43:57、约42:58、约41:59、约40:60、约39:61、约38:62、约37:63、约36:64、约35:65、约34:66、约33:67、约32:68、约31:69、约30:70、约29:71、约28:72、约27:73、约26:74、约25:75、约24:76、约23:77、约22:78、约21:79、约20:80、约19:81、约18:82、约17:83、约16:84、约15:85、约14:86、约13:87、约12:88、约11:89或约10:90(mol/mol)。
优选地，组合物中至少50mol％、60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、95mol％、98mol％或99mol％的MCT是同质三甘油酯。
优选地，组合物中至少60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、95mol％、98mol％或99mol％的MCT是MCT-C8和MCT-C10。
在一个实施方案中，组合物中至少60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、95mol％、98mol％或99mol％的三甘油酯是MCT-C8和MCT-C10。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物不含或基本上不含任何其它MCT。如本文所用，术语“不含任何其它MCT”是指组合物不包含除MCT-C8和MCT-C10以外的任何MCT。如本文所用，术语“基本上不含任何其它MCT”是指组合物包含MCT-C8和MCT-C10，但可能存在痕量(例如，少于3mol％、2mol％、1mol％或0.5mol％)的其它MCT。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物不含或基本上不含任何其它三甘油酯。如本文所用，术语“不含任何其它三甘油酯”是指组合物不包含除MCT-C8和MCT-C10以外的任何三甘油酯。如本文所用，术语“基本上不含任何其它三甘油酯”是指组合物包含MCT-C8和MCT-C10，但可能存在痕量(例如，少于5mol％、3mol％、2mol％、1mol％或0.5mol％)的其它三甘油酯。
组合物还可包含物质诸如矿物质、维生素、盐、功能添加剂，包括例如增味剂、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其它防腐剂。可用于这类组合物的矿物质包括例如钙、磷、钾、钠、铁、氯、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物等。可用于本文所述组合物的维生素的示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)、泛酸(维生素B5)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、肌醇(维生素B8)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)和维生素C)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K)。在各种实施方案中包括可使用的菊粉、牛磺酸、肉碱、氨基酸、酶、辅酶等。
组合物还可以包含促进或维持一般的神经健康或进一步增强认知功能的一种或多种物质。此类物质的示例包括胆碱、磷脂酰丝氨酸、α-硫辛酸、辅酶Q10、乙酰基-L-肉碱、草药提取物(诸如，诸如银杏(Gingko biloba)、假马齿苋(Bacopa monniera)、旋花科田旋花(Convolvulus pluricaulis)和夏雪片莲(Leucojum aestivum))，ω-3或ω-6多不饱和脂肪酸(诸如，二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸作为游离脂肪酸)、脂肪族酯(诸如，乙酯、三甘油酯或甘油单酯形式)和鱼油提取物。
在一个实施方案中，组合物为片剂、糖衣丸、胶囊、胶丸、粉末、颗粒、溶液、乳剂、悬浮液、包衣颗粒、喷雾干燥颗粒或丸剂的形式。
在另一实施方案中，该组合物可为粉末的形式。该粉末可以例如是喷雾干燥粉末或冷冻干燥粉末。
组合物可用于在水中重构。
组合物可为乳剂的形式。该乳剂可例如为水包油型乳剂。
组合物可以掺入或混入食品物质中。该组合物可为食料或饲料的形式。在一个实施方案中，食料是人类食料。
该组合物可为医疗食物的形式。如本文所用，术语“医疗食物”是指专门配制用于医疗疾病或病症的饮食管理的食物产品；例如，医疗疾病或病症可具有单靠正常饮食无法满足的独特的营养需求。医疗食物可以在医疗监督下施用。医疗食物可用于口服摄取或管饲。
该组合物可为管饲的形式。术语“管饲”是指旨在通过饲管将营养物质直接引入受试者的胃肠道的产品。管饲可通过例如穿过受试者的鼻子放置的饲管(诸如鼻胃管、鼻窦管和鼻空肠管)或者直接放置到受试者的腹部中的饲管(诸如，胃造口术、胃空肠吻合术或空肠造口术饲管)来施用。
组合物可以是营养组合物或营养补充剂的形式。术语“营养补充剂”是指旨在补充受试者的一般饮食的产品。
组合物可为全营养产品的形式。术语“完全营养产品”是指能够成为受试者营养的唯一来源的产品。
在各种实施方案中，组合物可为饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味牛奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌鸡蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖果棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶或具有基于脂肪的馅或含水的馅的食品的形式。
在一个实施方案中，组合物可为婴儿配方食品。
在又一些实施方案中，本发明的组合物可用于涂覆食品、小吃、宠物食品或宠物犒赏物。
该组合物可以呈药物组合物的形式并且可包括一种或多种合适的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本文所述组合物的此类适合赋形剂的示例可见于由A Wade和PJ Weller编辑的“Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，(1994)”中。
用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在制药领域是众所周知的，并且描述于例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)。
合适的载体的示例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。合适的稀释剂的示例包括乙醇、甘油和水。
可参照预期的施用途径和标准药学实践选择药用载体、赋形剂或稀释剂的选项。药物组合物可包含以下物质作为载体、赋形剂或稀释剂或除了载体、赋形剂或稀释剂之外还包含以下物质：任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
合适的粘结剂的示例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的示例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
可以在组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至风味剂。防腐剂的示例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
营养学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂包括适合人类或动物食用的那些，并在食品工业中作为标准使用。典型的营养学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂对于本领域的技术人员来说是熟悉的。
施用
本文所述组合物可以经肠施用或非肠道施用。
优选地，经肠施用组合物。例如，组合物可以食料或补充剂的形式施用。
经肠施用可以是口服、胃和/或直肠施用。
在一个实施方案中，口服施用组合物。
一般来讲，如本文所述的组合物的施用可例如通过口服途径或另一种途径进入肠胃道，例如可通过管饲施用。
受试者可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛、羊、猪、鹿和灵长类动物。优选地，受试者是人。
在一个实施方案中，受试者是婴幼儿。婴儿可以例如是人类，诸如新生婴儿(即，28日龄以下的婴儿)或早产儿(即，在完成37周怀孕之前出生的婴儿)。
在一个实施方案中，受试者是年老的受试者。例如，当受试者达到其可能寿命的40％、50％、60％、66％、70％、75％或80％时，受试者可能是年老的受试者。寿命的确定可以基于死亡率统计表、计算、或估计，并且可以考虑已知会对寿命造成正面或负面影响的过去、现在和未来的影响或因素。在确定寿命时，物种、性别、体型大小、遗传因素、环境因素和应激物，当前和过去的健康状态、过去和现在的营养状况、和应激物的考虑可以被纳入考虑中。例如，年老的受试者可以是例如40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁或100岁年龄段的人类受试者。
治疗
应认识到，本文对治疗的所有提及包括治愈性、缓和性和预防性治疗。治疗还可以包括阻止疾病加重的进展。
人类和兽医治疗均在本发明的范围之内。
由MCT产生的游离脂肪酸和酮可提供葡萄糖的替代能量源以补充或替代细胞中的能量，这些细胞为诸如星形胶质细胞、肌细胞、心肌细胞或神经元细胞。
脑组织按其体积比例消耗大量能量。在平均健康的受试者中，大脑从葡萄糖的氧依赖性代谢中获得大部分能量。通常情况下，大部分大脑能量用于帮助神经元或神经细胞发送信号，其余能量用于保持细胞健康。
脑能量缺乏(例如，由葡萄糖利用受损引起)可导致神经元活动过度、癫痫发作和认知损害。
脑能量缺乏症或疾病的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后的重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
如本文所用，术语“神经病症”是指神经系统障碍。神经病症可能是由于疾病或受伤而引起的对大脑、脊柱或神经的损伤。神经病症的症状的示例包括瘫痪、肌无力、协调性差、感觉丧失、癫痫、意识混乱、疼痛和意识水平改变。可以对触摸、压力、振动、肢体位置、热、冷和疼痛以及反射的响应进行评估，以确定受试者的神经系统是否受损。
一些神经病症是终生的，并且可以在任何时候发生。其它神经病症，诸如脑瘫，从出生开始就存在。一些神经病症(诸如杜氏肌营养不良症)通常出现在儿童早期，其它神经病症(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)主要影响老年人。一些神经病症由于受伤或疾病而突然发作，诸如头部受伤或中风，或者大脑和脊柱的癌症。
在一个实施方案中，神经病症是对大脑的创伤性损伤的结果。
除此之外或另选地，神经病症是大脑或肌肉中能量缺乏的结果。
神经病症的示例包括偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后的重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
偏头痛是伴有其它症状的剧烈头痛，诸如恶心(身体不适)、视觉障碍和对光或声音的敏感度增加。偏头痛具有先兆；先兆的主要症状是视觉障碍，诸如视力模糊(聚焦困难)、盲点、光线闪烁或从中央视野向边缘移动的锯齿形图案。
当大脑血流不畅导致细胞死亡时，中风(也被称为脑血管意外(CVA)和脑血管侵害(CVI))发生。存在两种主要类型的中风：由于缺乏血流的缺血和由于出血的出血。中风导致部分大脑无法正常工作。中风的病征和症状可包括无法移动或感觉身体的一侧、理解或说话障碍、感觉世界正在旋转或者一侧视力丧失。病征和症状通常在中风发生后立即出现。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(也被称为Lou Gehrig疾病、沙尔科病和运动神经元疾病)涉及负责控制随意肌的神经元的死亡。ALS的特征在于肌肉僵硬、肌肉抽搐并且由于肌肉萎缩而逐渐恶化无力；这会导致说话、吞咽和最终呼吸困难。
多发性硬化症影响大脑和脊髓中的神经，引起各种各样的症状，包括肌肉运动问题、移动和平衡问题、麻木和麻刺感、视力模糊(通常一只眼睛视力下降)和疲劳。
帕金森病是主要影响运动系统的中枢神经系统的退行性疾病。在疾病的早期阶段，最明显的症状与运动有关；这些包括静止性震颤、僵硬、运动缓慢以及步行和步态困难。在后来的疾病过程中可能会出现思考和行为问题，而痴呆通常发生在疾病的晚期。其它症状包括抑郁症、感觉、睡眠和情绪问题。
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病。阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。症状包括记忆力减退以及思考、解决问题或语言方面的困难。简明精神状态检查(MMSE)是用于诊断阿尔茨海默病的一种测试的示例。
亨廷顿舞蹈病是一种遗传性病症，它会损害脑中的某些神经细胞。亨廷顿舞蹈病影响肌肉协调并导致精神衰退和行为症状。最早的症状往往是情绪或认知上的微妙问题。随之而来的大体是缺乏协调和不稳定的步态。随着该疾病的发展，不协调的、不平稳的身体运动变得更加明显，伴随着精神能力和行为症状的下降。体能逐渐恶化，直到协调运动变得困难。心理能力大体会衰退为痴呆。
遗传性代谢障碍是由缺陷基因引起的一系列疾病。一般地，一个或多个缺陷基因导致了酶或转运蛋白中的缺陷，其导致以化合物被身体加工的方式阻断，使得该化合物存在毒性积聚。遗传性代谢障碍可影响任何器官，并且通常影响多于一种器官。症状常常倾向于非特异性，并且通常与主要器官功能障碍或衰竭有关。代谢障碍的发病和严重程度可以因环境因素诸如饮食和并发症而加剧。
葡萄糖转运蛋白1型(Glut1)缺乏综合征是一种遗传性代谢障碍，其涉及使葡萄糖穿过血脑屏障或从脑组织分离出微小血管边界的GLUT1蛋白。最常见的症状是癫痫(癫痫症)，其通常在出生后头几个月内开始。可能发生的另外症状包括不同程度的认知损害和以共济失调、肌张力障碍和舞蹈病为特征的运动障碍。Glut1缺乏综合征可以由产生GLUT1蛋白的SLC2A1基因中的突变引起。
丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症(丙酮酸脱氢酶缺乏症或PDCD)是与线粒体代谢异常和碳水化合物代谢破坏相关的神经退行性障碍。PDCD的特征在于乳酸在身体内的积聚和各种神经问题。这种病症的体征和症状通常首先在出生后不久出现，并且它们在受影响的个体之间可能差异很大。最常见的特征是可能危及生命的乳酸积聚(乳酸性酸中毒)，这可能引起恶心、呕吐、严重的呼吸问题和心跳异常。其它症状包括：神经问题；心智能力和运动技能的发展延迟，诸如坐立和行走；智力残疾；癫痫；肌张力减弱(张力减退)；协调性差和行走困难。一些受影响的个体具有异常的脑结构，诸如连接大脑的左半球和右半球的组织(胼胝体)发育不良，称为大脑皮层的脑外部分消失(萎缩)，或大脑的某些部位的受损组织(病变)斑块。PDCD是丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)中蛋白质中的一个的缺陷。丙酮酸脱氢酶复合体包括三种被鉴定为E1、E2和E3的酶；E1酶含有被鉴定为α和β的亚基。PDCD最常见的形式是由位于X染色体上的E1α亚基(PDHA1基因)中的异常基因引起的。一些PDCD病例是由丙酮酸脱氢酶复合体的另一个亚基诸如PDHX基因、PDHB基因、DLAT基因、PDP1基因和DLD基因中的基因突变引起的。
双相性精神障碍是一种引起情绪、能量、活动水平和执行日常任务能力异常改变的脑部障碍。双相性精神障碍的特征在于情绪升高的周期和抑郁的周期。双相性精神障碍可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization's International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
精神分裂症是一种慢性的、严重的和致残的脑障碍，其中个人异常地解释现实。精神分裂症可导致幻觉、听觉声音、妄想以及极端混乱的思维和行为的某些组合。精神分裂症可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization'sInternational Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
癫痫症是一种神经障碍，其中脑中的神经细胞活动被破坏，从而引起癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉和有时意识的丧失。
术语“认知损害”和“认知能力损害”是指引起认知受损的障碍，尤其是主要影响学习、记忆、知觉和/或解决问题的障碍。
在重症监护之后，受试者可能会出现认知损害。作为老化过程的一部分，认知损害可能会发生。
术语“认知能力”是指所有心智能力和过程的集合，包括知识、注意力、记忆和工作记忆、判断和评估、推理和“计算”、解决问题和决策、理解和语言的生成。
本领域技术人员可以使用本领域已知的任何合适的神经学和认知测试，包括被设计用于评估信息处理速度、执行功能和记忆的认知测试来容易地评估认知能力的水平和改善。合适的示例性测试包括：简明精神状态检查(MMSE)、剑桥神经心理测试自动测试组系(CANTAB)、阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、威斯康辛卡片分类测验、语言和图形的流畅性测试和连线测验、韦氏记忆量表(WMS)、即时和延迟的视觉复制测试(Trahan等人，Neuropsychology，1988 19(3)，第173页至189页)、雷伊听觉语言学习测验(RAVLT)(Ivnik,RJ.等人，Psychological Assessment：AJournal of Consulting and ClinicalPsychology，1990(2)：第304页至312页)、脑电图(EEG)、脑磁图描记法(MEG)、正电子发射断层显影(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(fMRI)、计算机断层扫描和长期增效作用。
EEG(大脑的电活动的量度)是通过将电极放置在各种界标处的头皮上并记录极大放大的脑信号来完成的。MEG与EEG类似，它测量与电场有关的磁场。MEG用于测量自发性脑活动，包括神经系统中的同步波。
PET提供了氧利用率和葡萄糖代谢的量度。在该技术中，施用放射性正电子发射示踪剂，并且脑摄取示踪剂与脑活动相关。这些示踪剂发射的伽玛射线由头部周围的传感器检测，从而得到脑激活的3D绘制图。一旦该示踪剂被脑摄取，则检测到的放射性就作为局部大脑血流量的函数发生。在激活期间，大脑血流量和神经元葡萄糖代谢的增加可以在数秒内被检测到。
合适的分析也可以基于神经精神测试、临床检查和个体对认知能力功能丧失(如主观记忆丧失)的抱怨。
合适的测试还可以基于对运动、记忆和注意力、癫痫易感性和社交互动和/或识别的评估。
记忆障碍是脑结构神经损伤的结果，从而导致储存、保留和记忆回忆受阻。记忆障碍可以随着年龄逐渐增加(如阿尔茨海默病)，或者它们可以立即由例如头部损伤所致。技术人员可以使用本领域已知的任何合适的测试容易地评估记忆障碍的水平和改善，诸如阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、简明精神状态检查(MMSE)、计算机断层(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)和脑电图(EEG)。
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所述组合物施用给患有病症的受试者以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、减降低或阻断该病症的进展。
“预防”是指将如本文所述的组合物施用给受试者没有显示任何降低或预防与该病症相关的至少一种病症发展的症状。
酮
口服吸收之后，MCT代谢为游离脂肪酸并进一步代谢为酮。游离脂肪酸最初被代谢为β-羟基丁酸(BHB)，然后代谢为乙酰乙酸(AcA)。
根据所用的MCT，MCFA和酮可以在体液中以不同的量生产，并且它们可以用作葡萄糖能量的可选的来源或补充葡萄糖产生的能量。
酮可以通过例如单羧酸转运蛋白1(MCT1)转运至脑，其中它们主要由神经元代谢。游离脂肪酸，诸如C8游离脂肪酸和C10游离脂肪酸可以通过扩散到达脑，其中主要由星形胶质细胞代谢(参见图1)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物用于将酮和/或C10脂肪酸提供给受试者的体液。
优选地是，酮是β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸。
在一个实施方案中，与口服施用包含表1所示的MCT物质的组合物之后相比，受试者在口服施用本发明的组合物之后暴露于酮和/或C10脂肪酸更高：
表1
在一个实施方案中，与口服施用包含表1所示的MCT物质的组合物之后相比，受试者在口服施用根据本发明的组合物之后暴露于酮和/或C10脂肪酸高至少1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％、6mol％、7mol％或8mol％。
在一个实施方案中，受试者暴露于酮和/或C10脂肪酸是通过测量受试者的血浆中的酮和/或C10脂肪酸的水平来量化的。
在一个实施方案中，在口服施用后8小时内测量受试者暴露于酮和/或C10脂肪酸。
受试者暴露于酮和/或C10脂肪酸可以通过在体液如血浆中的酮和/或C10脂肪酸的浓度与时间(如超过8小时或24小时)的曲线中确定该曲线下的面积(AUC)来计算。在分析之前，使用有机溶剂处理生物流体以沉淀蛋白质并且在质谱(MS)兼容溶剂中进行重构。使用与高分辨率质谱(LC-MS)耦合的液相色谱评估酮体和中链脂肪酸的水平。尤其是，使用外部校准方法对β-羟基丁酸(BHB)、乙酰乙酸(AcA)、C8脂肪酸和C10脂肪酸的浓度进行定量测量。
在一方面，本发明提供如下条目的实施方案
1.一种包含中链三甘油酯(MCT)的组合物，其中所述组合物包含：(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C8)以及(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C10)；其中MCT-C8与MCT-C10的比率为10:90至90:10(mol/mol)，并且其中MCT-C8与MCT-C10的组合量构成了所述组合物中至少50摩尔％的MCT。
2.根据条目1所述的组合物，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为20:80至85:15、20:80至80:20、30:70至85:15、40:60至75:25、50:50至70:30、50:50至67:33、55:45至65:35或58:42至62:38(mol/mol)。
3.根据条目1或2所述的组合物，其中MCT-C8与MCT-C10的所述组合量构成了所述组合物中至少90摩尔％、95摩尔％、98摩尔％或99摩尔％的MCT。
4.一种包含中链三甘油酯(MCT)的组合物，其中所述组合物包含：(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C8)以及(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C10)；其中MCT-C8与MCT-C10的比率为50:50至67:33(mol/mol)。
5.根据前述条目中任一项所述的组合物，其中每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的所述三个脂肪酸结构部分是辛酸结构部分和/或每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的所述三个脂肪酸结构部分是癸酸结构部分。
6.根据条目1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含促进或维持神经系统健康或增强认知功能的一种或多种物质，其中所述物质选自由以下项组成的组：维生素、胆碱、磷脂酰丝氨酸、α-硫辛酸、CoQ10、乙酰-L-肉碱、草药提取物(诸如银杏(Gingkobiloba)、假马齿苋(Bacopa monniera)、旋花科田旋花(Convolvulus pluricaulis)和夏雪片莲(Leucojum aestivum))、ω-3或ω-6多不饱和脂肪酸(诸如为游离脂肪酸的二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)、脂肪族酯(诸如乙酯、三甘油酯或甘单油酯形式)和鱼油提取物。
7.根据前述条目中任一项所述的组合物，所述组合物用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的用途。
8.用于根据条目7所述的用途的组合物，其中所述酮选自β-羟基丁酸和乙酰乙酸。
9.用于根据条目7或8所述的用途的组合物，其中与口服施用包含以下MCT物质的组合物相比，所述受试者在口服施用所述组合物之后暴露于酮更高，优选高至少5％：
| MCT中的物质(混合C8/C10 60:40) | 摩尔％ |
| MCT-C8 | 22％ |
| MCT-C10 | 10％ |
| MCT(混合C8/C10)2:1 | 34％ |
| MCT(混合C8/C10)1:2 | 34％ |
其中混合C8/10 2:1是包括具有8个碳原子的两个脂肪酸结构部分和具有10个碳原子的一个脂肪酸结构部分的MCT，并且
其中混合C8/10 1:2是包括具有8个碳原子的一个脂肪酸结构部分和具有10个碳原子的两个脂肪酸结构部分的MCT。
10.根据条目1至9中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防受试者的脑能量缺乏症、神经病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、认知损害后的重症监护、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症的用途。
11.用于根据条目7至10中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物是经肠施用的。
12.用于根据条目7至11中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物为食料或饲料的形式。
13.用于根据条目7至12中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物为医疗食物、管饲、营养组合物或营养补充剂的形式。
14.用于根据条目7至13中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物为饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味牛奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌鸡蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖果棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶或具有基于脂肪的馅或含水的馅的食品的形式。
15.根据条目1至6中任一项所述的组合物用于向受试者提供酮和/或C10脂肪酸的用途。
具体实施方式
现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。
实施例
除非另外指明，本发明的实践将采用常规化学技术、分子生物学技术、微生物学技术、重组DNA技术和免疫学技术，这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围之类。此类技术在文献中有所阐述。参见：例如，J.Sambrook、E.F.Fritsch和T.Maniatis，1989年，“Molecular Cloning：ALaboratory Manual”，第二版，书籍1-3，Cold Spring HarborLaboratory Press；Ausubel,F.M.等人(1995和定期增刊；Current Protocols inMolecular Biology,ch.9,13,and 16,John Wiley&Sons,New York,N.Y.)；B.Roe、J.Crabtree和A.Kahn，1996年，“DNA Isolation and Sequencing：Essential Techniques,John Wiley&Sons”；J.M.Polak和James O’D.McGee，1990年，“In Situ Hybridization：Principles and Practice”；Oxford University Press；M.J.Gait(编者)，1984年，“Oligonucleotide Synthesis：A Practical Approach”，IrL Press；D.M.J.Lilley和J.E.Dahlberg，1992年，“Methods of Enzymology：DNA Structure Part A：Synthesis andPhysical Analysis of DNA Methods in Enzymology”，Academic Press；以及E.M.Shevach和W.Strober,1992年和定期增刊，“Current Protocols in Immunology,JohnWiley&Sons”，New York,NY。这些一般性文本中的每一个以引用的方式并入本文。
实施例1—MCT-C8和MCT-C10的共混物比MCT(C8/C10MIX)提供更多的C10 FFA和酮
材料和方法
表2
本文所用的MCT油“PLUS”包括：(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯中链三甘油酯(MCT)(MCT-C8)以及(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质三甘油酯MCT(MCT-C10)；其中MCT-C8与MCT-C10的比率为约60:40(mol/mol)。
一般地，MCT油是三甘油酯和同质三甘油酯的混合物。表2的右栏详述了一种此类混合物。这些油是通过用给定比率的C8和C10酸的混合物酯化甘油而合成的。
对一种MCT混合物(C8/C10 60:40)(用于制备的油)的质谱分析显示，纯MCT-C8(同质三甘油酯)和MCT-C10(同质三甘油酯)的量仅为32％，其余的68％包括C8:C10比率为2:1或1:2的混合骨架，如下所示：
| MCT中的物质(混合C8/C10 60:40) | 摩尔％ |
| MCT-C8 | 22％ |
| MCT-C10 | 10％ |
| MCT(混合C8/C10)2:1 | 34％ |
| MCT(混合C8/C10)1:2 | 34％ |
本文所用的MCT油混合物“MCT(C8/C10 MIX)”包含：(i)MCT-C8,(ii)MCT-C10，(iii)MCT(混合C8/C10 2:1)以及(iv)MCT(混合C8/C101:2)。术语“MCT(C8/C10 MIX)和“MCT(C8/C10 MIX 60:40)”和“MIX”可以互换。
MCT混合物(C8/C10 MIX 60:40)中的8种分子物质的生物分布和代谢各不相同。因此，MCT(C8/C10 MIX)的整体性质是观察到的8种物质的平均值。此外，这8种物质的量在合成步骤中不能被控制并且没有被充分表征(参见上表2)。
给大鼠口服饲喂60:40比率的MCT-C8加MCT-C10(本文称为PLUS)的混合物或MCT(C8/C10 MIX)油(本文称为MIX)。使用口腔灌服法探针在未经麻醉的自由移动的动物上进行化合物制剂的口服施用。在室温下施用MCT-C8油和MIX油。加热MCT-C10油和PLUS油，直至获得溶液(在大约50℃)并且在大约30℃下施用给动物。
通过前一天植入的导管采集血样。对于每个时间点，收集足够量的血液并将其转移到K3-EDTA管中，以在离心后获得至少140微升的血浆。在每次采血之后，通过该导管将相同体积的盐水与少量含有肝素的盐水一起施用给该动物。
在对每个血样进行离心(以3500rpm在4℃离心10分钟)之后，将收集到的血浆体积分成两个大致相等体积的等分试样(70μl)并储存在约-60℃，直到采用LC-MS对游离脂肪酸和酮进行分析(参见上文)。
结果与讨论
本发明人发现，在施用给哺乳动物时，在相同C8/C10比率下，MCT-C8加MCT-C10(PLUS)的共混物在提供更多血浆C10游离脂肪酸方面优于MCT(混合C8/10)。同时，酮的含量增加了8％。
各种不同的生物活性与每种C8脂肪酸、C10脂肪酸和酮类物质都有关。因此，调节受试者或受试者的组织暴露于C8游离脂肪酸、C10游离脂肪酸和酮的能力能够调节他们的整体生物活性。
惊奇的是，本发明人发现，在口服饲喂大鼠中，MCT-C8加MCT-C10(本文称为PLUS)以60:40比率的混合物比具有相同C8/C10以60:40比率的MCT(C8/C10 MIX)油(MIX)提供更多的血浆C10游离脂肪酸。在PLUS和MIX中总MCFA AUC(C8 FFA和C10 FFA)保持不变。参见图2。
同时，与由MIX产生的酮(表3)相比，在前8小时通过AUC确定的PLUS的酮水平大于约8％。
表3—8小时内的血浆酮暴露
| AUC(μM/h) | |
| Plus | 11365 |
| Mix | 10484 |
表4—24小时内的血浆C8 FFA和C10FFA暴露
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和实质的情况下，本发明的所述组合物或用途的各种修改形式和变型形式对于本领域的技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地限于此类具体实施方案。实际上，对生物化学和生物技术或相关领域的技术人员显而易见的是对用于实践本发明的所述模式的各种修改形式旨在落在以下权利要求书的范围内。
Claims (6)
1.一种包含中链三甘油酯(MCT)的组合物在制备用于治疗受试者的葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和/或用于治疗或预防受试者的癫痫症的药物中的用途，其中所述组合物包含：
(i)包括每个脂肪酸结构部分都具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C8)以及
(ii)包括每个脂肪酸结构部分都具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的MCT(MCT-C10)；
其中MCT-C8与MCT-C10的比率为90:10至10:90(mol/mol)；并且
其中MCT-C8与MCT-C10的组合量构成了所述组合物中至少50摩尔％的MCT。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物是经肠施用的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为30:70至10:90(mol/mol)。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为18:82至22:78(mol/mol)。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中MCT-C8与MCT-C10的比率为约20:80(mol/mol)。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其中在相同的总C8:C10比率下，所述组合物相比对应组合物在体液中提供增加的酮和C10游离脂肪酸，所述对应组合物具有(i)MCT-C8、(ii)MCT-C10、(iii)MCT(混合C8/10 2:1)和(iv)MCT(混合C8/C10 1:2)的混合物。
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