CN117883381A - 磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳及其制备方法。本发明发明的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳具有以下特点：(1)以磷酯酰丝氨酸作为主要制剂包材，(2)制剂中同时含有治疗浓度的磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油。
Description
技术领域
本发明属于食品、保健品和医药生物领域，涉及磷酯酰丝氨酸脂肪乳，特别涉及磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂。
背景技术
元宝枫仔油的脂肪酸组成介于花生油和菜籽油之间，不饱和脂肪酸含量达90％，必需脂肪酸(亚油酸)含量高于橄榄油和棕榈油。更为重要的是，元宝枫仔油中含有5-7％的“神经酸”，(nervoic acid)，目前国内市场上销售的食用植物油均不含有神经酸，只有元宝枫仔油独有。此外，元宝枫仔油含有丰富的维生素E(125mg/100g)，它的维生素E含量是橄榄油、棕榈油的3倍，花生油的2倍。正是由于元宝枫仔油的宝贵的营养价值和独特性，2011年3月22日，国家卫生部正式发出公告，批准元宝枫籽油作为新资源食品。元宝枫籽油进入食用油市场，开启了我国富含神经酸的食用油的新篇章。
神经酸是世界科学界公认的、唯一能修复疏通受损大脑神经通路神经纤维，并促使神经细胞再生的双效神奇物质。它的缺乏，将会引起脑中风后遗症、老年痴呆、脑瘫、脑萎缩、记忆力减退、失眠健忘等脑疾病。大量研究数据显示，神经酸是大脑发育的必须营养物,是人体中构成细胞膜必不可少的组成成分,在人体各种组织中占有重要地位,对神经介质和受体起着重要的调节作用。神经酸对脑神经系统发育生长，脑细胞间的列界形成均有明显的作用。通过神经酸对脑细胞功能的调节,可增强信息在脑细胞间连接传递,提高钙离子的作用,对改善大脑,增强记忆有重要作用。现已证实,神经酸为胎儿及婴儿脑部和视觉功能发育所必需的营养成分。
神经酸具有健脑益智、预防和治疗脑病、促进大脑发育。还能用于各种神经系统疾病的治疗或辅助功效，已用于婴幼儿配方奶粉或益智保健食品，也用于延缓和改善机体衰老。
目前市场销售的保健产品是元宝枫仔油和元宝疯仔油软胶囊，生物利用度低，并且服用的口感差。由于元宝枫仔油不溶于水，未见到元宝枫仔油的注射液产品，也未见元宝枫仔油的药物制品报道。本发明采用磷酯酰丝氨酸包裹元宝枫仔油制备成的“磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂”显著提高了元宝枫仔油的药用和保健品的功效，改善了口服产品的吸收和生物利用度，首次获得了质量符合注射用脂肪乳药物制剂标准，能用于静脉注射的元宝枫仔油制剂。
口服磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂兼有把元宝枫仔油包裹在脂肪乳内核、提高元宝枫仔油在水中的溶解度，改善复用口感；又可以促进元宝枫仔油的吸收和药效，同时制备脂肪乳使用的磷脂又没有对人胃肠道黏膜损伤作用，还兼有磷酯酰丝氨酸和元宝疯仔油两者的保健治疗功效。
注射用磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂是首次报道公开。由于元宝枫仔油与其他植物油一样不溶于水，通过传统制剂方法，需加入助溶剂配成水溶液(加入助溶剂吐温80、乙醇、丙二醇、甘油等)。即便如此，仍不能很好的解决制剂的澄明度和稳定性。长期放置会析出油滴。有机溶剂有一定的毒性，对血管有刺激。近年来有关吐温80的药理作用及其质量的不可控性对中药注射液稳定性的影响、吐温80对药物检测的干扰、温度对吐温80溶液pH值和澄明度的影响的报道，已经引起了药品监督机构和药物研发单位的关注。吐温80虽有良好的增溶效果，但也有一定的药理作用和毒性，如对心脏有抑制作用；能引起血压轻度下降；对红细胞的稳定性尚有影响；能诱发人淋巴细胞姐妹染色单体互换频率增高，并损伤DNA复制模板，有致突变的可能性。也有人曾以2％吐温80注射液给志愿者肌肉注射，临床发现吐温80造成的局部涨痛感能持续24小时以上。
采用磷酯酰丝氨酸制备的脂肪乳即可以非常有效的把元宝枫仔油包裹在脂肪乳内核，形成粒径在200-300nm的脂肪乳适用于注射使用，不会引发血管刺激，也没有其他表面活性剂带来的副反应，可以使得元宝枫仔油中的药效成分和营养成分快速发挥作用。磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂在元宝枫资源科研研究和资源探索方面是一个创新，对元宝枫仔油的深度开发利用提供了新的技术工具。由于元宝枫子油是唯一含有神经酸的植物油，并且其不饱和脂肪酸含量较其他已经上市销售的植物油脂肪乳场外营养产品更全面、含量更高，所以磷酯酰丝氨酸元宝疯仔油脂肪乳开发成注射用场外营养产品的临床价值和必要性是显而易见的。
磷酯酰丝氨酸是由三部分组成：亲水性的甘油骨架为头部,两个较长烃链的亲油基团为尾部。天然来源的磷脂酰丝氨酸(PS)指的是不同比例的脂肪酸参与构成的一组化合物,而并非单一成分。磷脂酰丝氨酸有以下主要功效：1)、提高大脑机能，集中注意力，改善记忆力。2)、提高记忆力和语言能力。3)、缓解压力，促进用脑疲劳的恢复、平衡情绪。多项研究表明，磷脂酰丝氨酸能显著降低工作紧张者体内过多的应激激素的水平，减轻压力，缓解脑部疲劳。4)、帮助修复大脑损伤。磷脂酰丝氨酸是脑部神经的主要成分之一，可营养和活化脑中各种酶的活性，能延缓神经递质的减少进程，有助于修复、更新大脑受损细胞和清除有害物质。
同时磷酯酰丝氨酸也是天然两性分子具有较强的乳化功能。但是单独或者作为主要乳化剂制备脂肪乳还是首次被公开。磷脂酰丝氨酸这种本身既有保健和疾病治疗作用，又有作为乳化剂的功能使得本发明可以巧妙的采用它把油状的元宝枫仔油制备成同时含有这两种有效成分的药用制剂产品。
发明内容
本发明的目的是避免有副作用的助溶剂吐温80、乙醇和丙二醇，利用磷酯酰丝氨酸的乳化功能将药用元宝枫仔油乳化分散在水中，制成无毒副作用的同时含有磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油两种药用活性成分的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂。
脂肪乳注射制剂是非常成熟的肠外营养和能量补充药用注射液。其主要组份包括精制大豆油、卵磷脂和甘油。它们的功效分别是植物油、乳化剂和等渗调节剂。精制大豆油、卵磷脂和甘油都是天然产物，无毒，无副作用，作为口服制剂帮助了吸收、提高了生物利用度、发挥了二者的协同治疗效果，还能增加营养和能量补充。
本发明的特别之处在于：1)、第一次公开了采用磷酯酰丝氨酸为主要包材制备脂肪乳制剂的方法。2)、首次将元宝枫子油制备成脂肪乳。3)、首次制备了同时含有磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油的制剂。本发明在克服了常规药物油乳液注射液的缺陷的同时，把两种有保健功能和疾病治疗作用的活性物质包裹在同一脂肪乳中，避免了有副作用的表面活性剂的使用，强化了磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油的营养保健治疗协同作用，显著提高了生物利用度。
实现上述发明目的所采用的技术方案是，磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂所包含的有效组分有：1)药用元宝枫仔油，2)作为保健和治疗活性成分，同时也是主要乳化剂的磷酯酰丝氨酸，3)作为助乳化剂的卵磷脂，4)作为助乳化剂的单脂肪酸甘油酯，5)作为油溶性稀释剂的精制大豆油或其它精制油，6)作为等渗调节剂的甘油或者其他配剂；
本发明所述的脂肪乳制剂，包括注射剂和口服剂。
注射制剂的配方为：
口服制剂的配方为：
其中，磷酯酰丝氨酸选自：大豆磷酯酰丝氨酸、葵花籽磷酯酰丝氨酸、棉花籽磷酯酰丝氨酸、花生籽磷酯酰丝氨酸、松籽磷酯酰丝氨酸、蛋黄磷酯酰丝氨酸、合成磷酯酰丝氨酸的一种或几种，亦可以是几种不同磷酯酰丝氨酸以任意比例的混合物。
其中，卵磷脂助乳化剂为：大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成卵磷脂中的一种或几种，亦可以是几种不同磷脂以任意比例的混合物。
其中，油酸助乳化剂为：油酸或者油酸钠。
其中，元宝枫仔油经过精制提纯，其神经酸含量不低于5％，其芥酸含量不高于1％。
其中，等渗调节剂选自:甘油、果糖、葡萄糖、氯化钠、乳酸钠、碳酸氢钠。
其中，调味剂选自:淀粉、乳糖、蔗糖、无机盐类、微晶纤维素、糊精以及甘露醇。
其中，防腐剂选自:苯甲酸、山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、聚壳糖。
其中，口服制剂选自：口服液、冻干粉、冻干粉胶囊、冻干粉冲剂、糖浆剂。
根据实施例之一，优选的注射剂处方(示例的总量为1000mL，表中未体现的重量部分为水)
| 名称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 1.8 | 18 |
| 元宝枫仔油 | 20 | 200 |
| 油酸 | 0.3 | 3 |
| 卵磷脂 | 0.1 | 1 |
| 维生素E | 0.05 | 0.5 |
| 注射用水 | 适量 | 适量 |
根据实施例之一，优选的口服剂处方(示例的总量为1000mL，表中未体现的重量部分为水)
| 名称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 3 | 30 |
| 元宝枫仔油 | 30 | 300 |
| 油酸 | 0.2 | 2 |
| 卵磷脂 | 0.3 | 3 |
| 维生素E | 0.05 | 0.5 |
| 注射用水 | 适量 | 适量 |
原辅料在处方中的作用
本发明的目的在于提供磷脂酰丝氨酸元宝枫子油脂肪乳制剂的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
1)按注射剂或者口服制剂的配方备料；
2)将元宝枫仔油加入反应釜中，在氮气保护下加热至油温达60-80℃后，将磷酯酰丝氨酸、卵磷脂、油酸、维生素E加入元宝枫仔油中，在搅拌下使加入的物质完全溶解；
3)在适量的纯净水中加入甘油制备成水溶液备用；
4)在氮气保护下，搅拌下将预先制备的油溶液缓慢加入水溶液中(水温控制在60-80℃)，如果需要控制磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的粒径时，可以使用均质机、微射流泵等设备进行整粒；
5)加入余量的纯净水达到规定容量，搅拌；
6)灌装，高温灭菌，即得脂肪乳制剂。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
制备磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的生产过程在氮气保护下进行。
处方量磷酯酰丝氨酸、卵磷脂、油酸、和维生素E加入200mL元宝枫仔油中，加热(60-80℃)搅拌使之完全溶解。将元宝枫仔油溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的大约700mL纯净水/注射用水缓冲溶液中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得到磷酯酰丝氨酸包裹元宝枫仔油形成脂肪乳初乳。如果需要控制粒径，可以均质数次。作为口服产品，可以加入矫味剂、增稠剂(或者稀释剂)、色素、防腐剂，灌装并灭菌。作为注射产品，将磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳初乳经高压均质机均质7-8次，压力为100MPa，控制粒径在180nm-300nm范围。用注射用水稀释、定容，氮气保护下灌装，使用旋转高压水浴灭菌，灭菌温度为121℃，15分钟，即得最终静脉注射用产品。最终产品应该是均匀的白色乳状溶液，没有沉淀，分层现象。该产品装瓶后应阴凉和辟光条件下贮藏。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
整个生产过程在氮气保护下进行。
取处方量精制元宝枫仔油、加入磷酯酰丝氨酸、卵磷脂和单脂肪酸甘油酯加热搅拌10min使之完全溶解。另取注射用水，加入缓冲剂、甘油。在氮气保护的条件下，将磷脂油溶液缓慢的加入用剪切机高速搅拌(3000r/min)的甘油水溶液中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得初乳溶液。经高压均质机均质数次，压力为100MPa，至脂肪乳的粒径范围在180-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封，121℃灭菌15min，最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层和飘油现象。灯检合格后，包装。在25℃以下贮藏。
本发明的工艺流程图参见图1。
本发明的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳具有以下特点：(1)以磷酯酰丝氨酸作为主要制剂包材，(2)制剂中同时含有治疗浓度的磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油。磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂包含的主要组分有：作为抗衰老、治疗老年痴呆、治疗帕金森、神经保护、提高免疫力的含有神经酸的元宝枫仔油，兼有乳化剂和健脑、抗衰、和神经保护的磷酯酰丝氨酸，作为助乳化剂的卵磷脂，作为助乳化剂的油酸，作为等渗调节剂的甘油。由上述全部化合物或含有元宝枫仔油和磷脂酰丝氨酸的部分组分制备的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳可以很好的解决元宝枫仔油的水溶性，提高元宝枫仔油的稳定性，避免有副作用的乳化剂或者助溶剂的使用，元宝枫仔油脂肪乳作为口服产品可以显著提高元宝枫仔油中有效成分的生物利用度，改善口服液的吸收和口感。作为注射制剂可以减少药物以及助溶剂对血管的刺激，提高药效，通过脂肪乳制剂发挥了元宝枫仔油和磷酯酰丝氨酸的协同保健治疗作用，对老年痴呆、帕金森、记忆力衰退的治疗和减缓作用。帮助改善退行性或者疾病诱发的认知障碍，以及对于胃肠道疾病的缓解功效。
附图说明
图1、本发明的工艺流程图。
图2、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳注射液(安培瓶装成品图)
图3、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳口服液(西林瓶装成品图)
图4、注射制剂磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳剂的乳粒大小和分布
图5、口服制剂磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳剂乳粒大小和分布
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
下面结合具体实施例对本发明所述的产品及其制备方法作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
第一部分：注射制剂的元宝枫仔油的用量范围
本发明针对注射制剂，对元宝枫仔油的用量范围进行了验证。在本发明的工艺和条件下本发明权利要求所列元宝枫仔油的用量在10-30％重量含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的同时含有磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油的脂肪乳注射制剂。
实施例1：元宝枫仔油最低含量的注射制剂(元宝枫仔油含量10％)
处方：
取精制元宝枫仔油100mL，加入磷酯酰丝氨酸15g，卵磷脂3g，油酸2g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例2：元宝枫仔油中间含量的注射制剂(元宝枫仔油含量20％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 15 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 2 |
| 元宝枫仔油 | 200mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油200mL，加入磷酯酰丝氨酸15g，卵磷脂3g，油酸3g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例3：元宝枫仔油最高含量注射制剂(元宝枫仔油含量30％)
处方：
取精制元宝枫仔油300mL，加入磷酯酰丝氨酸15g，卵磷脂3g，油酸2g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
第二部分：注射制剂的磷酯酰丝氨酸的用量范围
本发明针对注射制剂，对所列磷酯酰丝氨酸的用量范围进行了验证。在本发明的工艺和条件下所列磷酯酰丝氨酸的用量在0.6-2.0％重量含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的磷酯酰丝氨酸脂肪乳元宝枫仔油注射制剂。
实施例4：磷酯酰丝氨酸最低含量的注射制剂(磷酯酰丝氨酸0.6％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 6 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 2 |
| 元宝枫仔油 | 150mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油150mL，加入磷酯酰丝氨酸6g，卵磷脂3g，油酸2g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到760℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例5：磷酯酰丝氨酸中位含量的注射制剂(磷酯酰丝氨酸1.2％)
处方：
取精制元宝枫仔油150mL，加入磷酯酰丝氨酸12g，卵磷脂3g，油酸2g，维生素E0.5g，氮气保护下，加入到60℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例6：磷酯酰丝氨酸最高含量的注射制剂(磷酯酰丝氨酸2.0％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 20 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 2 |
| 元宝枫仔油 | 150mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油150mL，加入磷酯酰丝氨酸20g，卵磷脂3g，油酸2g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
第三部分：口服制剂中元宝枫仔油范围实施例
本发明对口服制剂进行了验证。在本发明的工艺和条件下，本发明权利要求所列的元宝枫籽油用量在10-40％重量含量范围内的任一用量都可以制成稳定的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳口服制剂。由于过高的元宝疯仔油很难保证脂肪乳的稳定性，所以不在此给出实例验证。
实施例7：口服制剂中元宝枫仔油最低含量验证(含量10％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 20 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 100mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油100mL，加入磷酯酰丝氨酸20g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例8：口服制剂中元宝枫仔油中位含量的验证(含量25％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 20 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 250mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油250mL，加入磷酯酰丝氨酸20g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加入到60℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例9：口服制剂中元宝枫仔油最高含量验证(含量40％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 20 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 400mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油400mL，加入磷酯酰丝氨酸20g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
第四部分：口服制剂中磷酯酰丝氨酸的用量范围
本发明针对口服制剂，对所列磷酯酰丝氨酸的用量范围进行了验证。由于口服制剂需要考虑肠道吸收和提升生物利用度，磷脂酰丝氨酸的用量明显大于注射制剂中的用量。在本发明的工艺和条件下所列磷酯酰丝氨酸的用量在1.2-10％重量含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳口服制剂。
实施例10：口服制剂中磷酯酰丝氨酸最低用量验证(1.2％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 12 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 300mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油300mL，加入磷酯酰丝氨酸12g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例11：口服制剂中磷酯酰丝氨酸中位用量验证(5％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 50 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 300mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油300mL，加入磷酯酰丝氨酸50g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例12：口服制剂中磷酯酰丝氨酸最高含量验证(10％)
处方：
| 成分名称 | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 100 |
| 卵磷脂 | 3 |
| 油酸 | 5 |
| 元宝枫仔油 | 300mL |
| 维生素E | 0.5 |
取精制元宝枫仔油300mL，加入磷酯酰丝氨酸100g，卵磷脂3g，油酸5g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例13：最优选口服液配方筛选实验(总量为1000mL，表中未体现的重量部分为水)
| 名称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 2 | 20 |
| 元宝枫仔油 | 30 | 300 |
| 油酸 | 0.2 | 2 |
| 卵磷脂 | 0.3 | 3 |
| 维生素E | 0.05 | 0.5 |
| 注射用水 | 适量 | 适量 |
氮气保护下，在300g元宝枫子油中加入20g磷脂酰丝氨酸、3g卵磷脂、2g油酸、和0.5g维生素E，将油溶液加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
实施例14：最优选注射剂配方筛选实验(总量为1000mL，表中未体现的重量部分为水)
| 名称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 磷酯酰丝氨酸 | 1.8 | 18 |
| 元宝枫仔油 | 20 | 200 |
| 油酸 | 0.3 | 3 |
| 卵磷脂 | 0.1 | 1 |
| 维生素E | 0.05 | 0.5 |
| 注射用水 | 适量 | 适量 |
取精制元宝枫仔油200mL，加入磷酯酰丝氨酸18g，卵磷脂1g，油酸3g，维生素E0.5g，氮气保护下，加热到70℃，搅拌溶解约30min。另取注射用水600mL，加入甘油22g，配制成缓冲溶液。在氮气保护和搅拌的条件下，将元宝枫仔油/磷脂溶液加入甘油水溶液中，制备成初乳，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7-8次，均质压力为100MPa，至粒径范围在180nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121℃灭菌15min，灯检合格后，包装。阴凉处贮藏。
五、磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的质量评价和稳定性研究
5.1、磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的制剂质量评价
5.1.1、仪器、试剂和样品：
Emulsi Flex-C5高压乳匀机(Avestin公司),Waters HPLC系统，PSS NICOMP 380粒径测定系统(Santa Barbara,Calif,USA.)，100DIOL 250*4.0mm色谱拄(MerckLiChrospher),紫外可见分光光度计(Backman)；Labconco Stoppering Tray Dryer冷冻干燥机。
油酸对照品(Sigma，含量99％)、溶血磷脂对照品(Sigma，含量99％)、生化用棕榈酸(Sigma，含量≥99％)、鲎试剂和鲎试剂检查用水(湛江安度斯生物有限公司产)，甘油和维生素E等其它试剂为色谱纯、分析纯或化学纯。
试验样品来自本发明的实施例。
5.1.2、实验方法：
pH值及乳粒大小分布的测定参照中国药典方法。乳粒大小分布的测定用PSSNICOMP 380粒径测定系统，取0.5μl样品置测样杯加空白介质至10ml，摇匀后计数其中>1和>5μm的粒子百分数。在大于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得超过3％并不得有大于5μm的乳粒。另依据2005版中国药典方法，使用HPLC测定脂肪乳注射剂样品中游离脂肪酸、甘油三酯含量。同时用正向液相色谱法，采用二醇柱梯度洗脱和光散射检测器测定溶血磷脂含量。使用硫代硫酸钠液滴定法进行过氧化值测定，用紫外分光光度法测定氧基苯胺含量。
5.1.3、实验结果：
本发明制备的磷脂酰丝氨酸元宝疯仔油制备的脂肪乳外观均为白色乳状液(注射制剂见图2，口服制剂见图3)。使用PSS NICOMP 380粒径测定系统，测定了乳粒大小和分布，结果见图4和图5。注射剂和口服制剂两种样品的粒径都在210-220nm左右，其粒径分布也相对适中。磷脂酰丝氨酸元宝枫子油脂肪乳的外观、形状和粒径与目前已经上市的由大豆油制备的肠外营养脂肪乳产品基本一致或者相似。
实验考察了磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳样品的pH值、大粒径颗粒、元宝疯仔油及游离脂肪酸含量等关键质量参数，发现其均符合药典规定的脂肪乳产品的质量标准且与目前已经上市的大豆油肠外营养脂肪乳产品无显著的质量差异，见表1。
对于评价脂肪乳产品质量的标记物溶血磷脂、过氧化值和甲氧基苯胺值也进行了测定，结果表明实施例的样品完全符合国家要点标准(表2)。
5.2、磷脂酰丝氨酸元宝疯仔油脂肪乳样品的细菌内毒素检查
5.2.1：试验方法
试验前先对购得的鲎试剂进行灵敏度复核。参照中国药典细菌内毒素检查法，用一定灵敏度的鲎试剂与样品中的细菌内毒素发生反应形成凝胶，以判断检品中的细菌内毒素是否超限。然后各取样品原液用鲎试剂检查用水稀释，进行干扰试验，证实对鲎试剂无抑制和增强作用后再检查脂肪乳样品的内毒素，每毫升含内毒素不得超0.5EU。
5.2.2：实验结果
按中国药典细菌内毒素检查法，用鲎试剂法检测了磷脂酰丝氨酸元宝枫只有脂肪乳样品中的细菌内毒素是否超限。实验结果显示实施例制备的磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂样品中，每毫升含内毒素均小于0.3EU,两种制剂都完全符合中国药典规定的质量要求。
5.3、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂的稳定性
5.3.1、试验方法：
注射剂和口服制剂两种磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳样品在10℃、20℃、40℃条件下经0、3、6、12、18个月贮藏，分别参照中国药典方法测定pH值和游离脂肪酸浓度，同时记录样品的外观变化。
5.3.2、实验结果
按照实施例制备的磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的注射剂和口服制剂样品分别在10℃,20℃,40℃条件下经0，3,6,12,18个月贮藏，测定pH值和游离脂肪酸浓度，结果见(表3、表4和表5)。从中可以看出，随贮藏温度和贮藏时间的变化，对pH及游离脂肪酸两个项均有影响。结果表明磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂在放置12个月后其pH值和游离脂肪酸浓度变化略低于制备初期的样品。但相同贮存时间及温度条件下的两种样品的pH及游离脂肪酸浓度的变化趋势相同，并且仍然符合国家药典对脂肪乳产品的质量标准，表明两种用途的磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂的质量稳定性打多了药品临床使用的质量要求，注射剂和口服制剂的稳定性没有显著差异。
综上所述，本发明的磷酯酰丝氨酸脂肪乳元宝枫仔油制剂，有以下优势：1)、成功的首次公开了采用磷酯酰丝氨酸为唯一主要乳化剂制备了元宝枫仔油的脂肪乳制剂，解决了元宝枫仔油在水中的溶解性，也提高了元宝枫仔油的稳定性。2)、磷酯酰丝氨酸包裹元宝枫仔油保证了在每一个乳滴中都同时含有两种活性药物成分，使得磷酯酰丝氨酸和元宝枫仔油能更好的协同发挥作用，强化了治疗或者保健功效。3)、磷酯酰丝氨酸脂肪乳元宝枫仔油制剂既可以作为口服制剂产品，也可以作为注射制剂，拓宽了元宝枫仔油和磷酯酰丝氨酸的应用领域和范围。4)、在配方中全部使用了天然来源辅料，其生物相容性、匹配性好。采用的辅料既起到乳化剂作用，又具有营养作用和保健作用。总之本发明专利具有新颖性、创造性、实用性、重现性。
表1磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂的质量评价结果(n＝3,)
/>
口服剂样品取自实施例13，注射剂样品取自实施例14，*p>0.05.
表2、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂中溶血磷脂、过氧化值及甲氧基苯胺含量的测定结果(n＝3,)
口服剂样品取自实施例13，注射剂样品取自实施例14，*p>0.05
表3、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳稳定性评价(10℃，n＝3)
口服剂样品取自实施例13，注射剂样品取自实施例14
表4、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳稳定性评价(20℃，n＝3)
口服剂样品取自实施例13，注射剂样品取自实施例14
表5、磷脂酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳稳定性评价(40℃，n＝3)
口服剂样品取自实施例13，注射剂样品取自实施例14。
Claims (10)
1.一种磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂，其特征在于，该制剂为注射制剂，由以下成分制成：
2.一种磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳制剂，其特征在于，该制剂为口服制剂，由以下成分制成：
3.根据权利要求1或2所述的脂肪乳制剂，其特征在于，磷酯酰丝氨酸为：大豆磷酯酰丝氨酸、葵花籽磷酯酰丝氨酸、棉花籽磷酯酰丝氨酸、花生籽磷酯酰丝氨酸、松籽磷酯酰丝氨酸、蛋黄磷酯酰丝氨酸、合成磷酯酰丝氨酸的一种或几种，亦可以是几种不同磷酯酰丝氨酸以任意比例的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的脂肪乳制剂，其特征在于，卵磷脂助乳化剂为：大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成卵磷脂中的一种或几种，亦可以是几种不同磷脂以任意比例的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的脂肪乳制剂，其特征在于，所述油酸助乳化剂为：油酸或者油酸钠；
其中，等渗调节剂选自:甘油、果糖、葡萄糖、氯化钠、乳酸钠、碳酸氢钠；
其中，调味剂选自:淀粉、乳糖、蔗糖、无机盐类、微晶纤维素、糊精以及甘露醇；
其中，防腐剂选自:苯甲酸、山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、聚壳糖。
6.根据权利要求1或2所述的脂肪乳制剂，其特征在于，元宝枫仔油经过精制提纯，其神经酸含量不低于5％，其芥酸含量不高于1％。
7.根据权利要求1所述的脂肪乳制剂，其特征在于，该制剂为注射制剂，由以下成分制成：
。
8.根据权利要求1所述的脂肪乳制剂，其特征在于，该制剂为口服制剂，由以下成分制成：
。
9.权利要求1所述的脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)按注射剂或者口服制剂的配方备料；
2)将元宝枫仔油加入反应釜中，在氮气保护下加热至油温达60-70℃后，将磷酯酰丝氨酸、卵磷脂、油酸、维生素E加入元宝枫仔油中，在搅拌下使加入的物质完全溶解；
3)在适量的纯净水中加入甘油制备成水溶液备用；
4)在氮气保护下，搅拌下将预先制备的油溶液缓慢加入水溶液中(水溶液温度控制在60-70℃)，如果需要控制磷酯酰丝氨酸元宝枫仔油脂肪乳的粒径时，可以使用均质机、微射流泵等设备进行整粒；
5)加入余量的纯净水达到规定容量，搅拌；
6)灌装，高温灭菌，即得脂肪乳制剂。
10.权利要求1所述的脂肪乳制剂在预防和治疗抗衰老、治疗老年痴呆、治疗帕金森、神经保护、提高免疫力、记忆力衰退、改善退行性或者疾病诱发的认知障碍，胃肠道疾病的药物中的应用。
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