CN110730659B - 用于提高l-dopa治疗功效的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于以下用途的组合物:(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能；(b)提高左旋多巴(L‑DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中的功效；和/或(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗中减少L‑DOPA相关的副作用，优选地选自舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动的不随意运动，包括向受试者共同施用L‑DOPA和包含治疗有效量的以下物质的组合物：(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；(iii)胆碱或者其盐或酯；和(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。

Description

用于提高L-DOPA治疗功效的组合物
技术领域
本发明属于医学营养领域，更具体地涉及用于治疗帕金森氏病的营养组合物。
背景技术
帕金森氏病(PD)的临床表现通常以运动损伤为主。然而，非运动症状，例如认知下降和胃肠道功能失调，可能在所述运动症状之前就已经出现，并且是生活质量的主要决定因素。L-3,4-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴或L-DOPA)是神经递质多巴胺的前体，可抑制某些PD运动症状，因为它通过在剩余末端中增强多巴胺合成来补偿多巴胺能细胞损失。迄今为止，左旋多巴的口服补充剂是治疗PD最有效的药物。在2001年至2012年之间，有85％的PD患者使用左旋多巴。
但是，这种疗法有多种副作用，不能防止多巴胺能神经元变性，而且许多非运动症状对左旋多巴无反应。左旋多巴的一些简单的副作用(如恶心和呕吐)，通常可以通过联合施用外周性脱羧酶抑制剂(如赛拉齐德或卡比多巴)来减轻。长期服用左旋多巴导致的最常报道的严重运动相关(非胃肠道)副作用，包括不随意运动(involuntary movement)和精神状态改变(接受长期疗法治疗的患者中多达50％)。左旋多巴引起的不随意运动的类型已被表征为舞蹈病样、张力障碍性和运动障碍性。
左旋多巴疗法引起的舞蹈病样运动可能发生在多达80％的治疗了一年的患者中，并且经常包括面部歪扭、夸张的咀嚼以及舌头的卷曲和伸出。可能会发生几种类型的运动波动，并导致“运动迟缓发作”。某些运动波动与施用时间有关。例如，患者可能会经历“剂量高峰期运动迟缓”和称为“剂量终止运动不能”的疗效减退效应。疗效减退效应可能导致清晨张力障碍。可以通过以下方式来控制这种运动波动：增加剂量施用频率和减少施用剂量来达到更平稳的治疗效果。其他运动波动与施用时间无关。这种波动的特征是左旋多巴效果突然丧失，可能持续数分钟至数小时，并导致运动不能，随后左旋多巴效果突然恢复。这些“开-关”波动每天可能发生多次。“开-关”波动可能响应于更频繁的施用。长期使用左旋多巴会带来这些副作用，并且本领域中实施的解决方案是更频繁和/或更高剂量地施用。然而，这在具有越来越多的导致左旋多巴吸收减少的肠道问题的患者中只会增加更多的问题。
在这种情况下，非常需要减少/调节运动和非运动症状并可以减少左旋多巴依赖性的其他疗法。
发明内容
本发明人研究了在纹状体中注射鱼藤酮或赋形剂的C57BL/6J小鼠中共同口服施用特定饮食干预与左旋多巴治疗的效果。当出现PD样症状时，饮食干预应在手术后四周时开始。每周评估不同剂量左旋多巴的口服治疗的效果。图1中报告的结果表明，左旋多巴和治疗性饮食干预共同减轻了鱼藤酮引起的旋转杆(rotarod)表现问题，其效果与单独的左旋多巴治疗的效果相比高出400％。
因此，本发明涉及用于以下用途的组合物:
(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能(即治疗受损的运动症状)；
(b)提高左旋多巴(L-DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中(即治疗受损的运动症状)的功效；和/或
(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗(即治疗受损的运动症状)中减少L-DOPA相关的副作用，
包括向受试者共同施用L-DOPA和包含治疗有效量的以下物质的组合物:
(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；
(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐或酯；和
(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
本发明还涉及如上文所定义的用于(a)、(b)和/或(c)的方法，所述方法包括向受试者共同施用L-DOPA和包含治疗有效量的如上文所详述的(i)-(iv)的组合物，该组合物任选地包含如下所述的其他成分。本发明还涉及这种组合物在制备如上文所定义的用于(a)、(b)和/或(c)的产品中的用途。
使用本发明的组合物减少的副作用是不希望的运动症状或不随意运动，优选不随意运动，其选自与长期左旋多巴施用相关的舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动。受损运动技能的治疗优选地涉及或包括改善运动协调和平衡以及平衡感觉。
附图概述
下文将参考附图更详细地讨论本发明，该附图显示了饮食干预和不同左旋多巴剂量对旋转杆表现的影响，就保持姿势平衡和运动协调性以防止在试验结束前(即300秒内)从旋转杆上跌落而言。左旋多巴和饮食治疗均减轻了鱼藤酮引起的运动功能障碍。饮食和左旋多巴的联合施用显示出对旋转杆表现的额外(additive)有益效果。数据表示为平均值±SEM。不同字母表示平均值显著不同(p<0.05，带有相同字母的条带在统计学上相等)。
从该图可以得出结论，5mg/kg左旋多巴和干预的组合的效果至少与单独的20mg/kg左旋多巴一样有效，即实现至少400％的疗效提高。实际上，考虑到接受有效饮食(AD)的动物中的0mg/kg左旋多巴与接受对照饮食(CD)的动物中的20mg/kg左旋多巴的效果相同，且接受AD(字母d)的动物中的5mg/kg左旋多巴比接受CD(字母c)的动物中的20mg/kg左旋多巴更有效，共同施用的功效极有可能更高。
实施方案列表
1.一种用于以下用途的组合物：(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能；(b)提高左旋多巴(L-DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中的功效；和/或(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗中减少L-DOPA相关的副作用，优选地选自舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动的不随意运动，包括向受试者共同施用L-DOPA和包含治疗有效量的以下物质的组合物:
(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；
(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐或酯；和
(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
2.根据实施方案1使用的组合物，其中与当不共同施用所述组合物时的剂量相比，L-DOPA的剂量减少超过50％。
3.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述受试者是在所述共同施用开始之前少于5年时已开始接受L-DOPA处方的PD患者，更优选在所述共同施用开始之前少于3年，更优选少于2年，最优选少于1年。
4.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述运动技能受损的治疗涉及或包括改善运动协调和平衡，以及刺激平衡感觉。
5.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其包含(iv)至少两种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
6.根据实施方案5使用的组合物，其包含(iv)维生素B6、B9和B12。
7.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其包含治疗有效量的(v)膳食纤维，优选产生丁酸酯的纤维。
8.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其包含治疗有效量的(vi)维生素D。
9.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其包含500-5000mg DHA+EPA/天。
10.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述组合物提供0.1-6g/天尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐或酯中的一种或多种，以尿苷和胞苷计；优选0.1-6g/天尿苷或者其盐、磷酸盐或酯中的一种或多种，以尿苷计。
11.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述组合物提供超过50mg/天胆碱或者其盐或酯，以胆碱计。
12.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述组合物还包含治疗有效量的选自维生素C、维生素E和硒中的至少一种或多种，且更优选至少两种抗氧化剂。
13.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述组合物还包含至少一种磷脂。
14.根据前述实施方案中任一项使用的组合物，其中所述组合物每125ml液体包含:
200-900mg，优选300-800mg EPA；
900-1500mg，优选950-1300mg DHA；
50-600mg，优选60-200mg磷脂；
200-600mg，优选300-500mg胆碱；
400-800mg，优选500-700mg尿苷和/或UMP；
20-60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)；
60-100mg，优选60-90mg维生素C；
40-80μg，优选45-65μg硒；
1-5μg，优选2-4μg维生素B12；
0.5-3mg，优选0.5-2mg维生素B6；和
200-600μg，优选300-500μg叶酸。
15.组合物在制备用于以下用途的产品中的用途：(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能；(b)提高左旋多巴(L-DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中的功效；和/或(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗中减少L-DOPA相关的副作用，优选地选自舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动的不随意运动，所述用途包括向受试者共同施用L-DOPA和包含治疗有效量的以下物质的组合物:
(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；
(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐或酯；和
(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
16.根据实施方案15的用途，其中与不共同施用所述组合物的情况下L-DOPA的剂量相比，L-DOPA的剂量减少超过50％。
17.根据实施方案15或16的用途，其中所述受试者是在所述共同施用开始之前少于5年时已开始接受L-DOPA处方的PD患者，更优选在所述共同施用开始之前少于3年，更优选少于2年，最优选少于1年。
18.根据实施方案15-17中任一项的用途，其中所述受损运动技能的治疗涉及或包括改善运动协调和平衡，以及刺激平衡感觉。
19.根据实施方案15-18中任一项的用途，其包含(iv)至少两种选自维生素B6、B9和B12的维生素B，优选包含(iv)维生素B6、B9和B12。
20.根据实施方案15-19中任一项的用途，其包含治疗有效量的(v)膳食纤维，优选产生丁酸酯的纤维。
21.根据实施方案15-20中任一项的用途，其包含治疗有效量的(vi)维生素D。
22.一种用于以下用途的方法：(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能；(b)提高左旋多巴(L-DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中的功效；和/或(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗中减少L-DOPA相关的副作用，优选地选自舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动的不随意运动，所述方法包括向受试者共同施用L-DOPA和包含治疗有效量的以下物质的组合物:
(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；
(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐或酯；和
(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
23.一种试剂盒，其包括:
(a)L-DOPA；和
(b)组合物，其包含治疗有效量的以下物质:
(i)尿苷、胞苷或者其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的至少一种；
(ii)DHA、EPA和DPA中的至少一种，优选DHA和EPA中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐或酯；和
(iv)选自维生素B6、B9和B12的维生素B中的至少一种，优选至少两种。
24.根据实施方案23的试剂盒，所述组合物(b)还包含治疗有效量的(v)膳食纤维，优选产生丁酸酯的纤维。
25.根据实施方案23或24的试剂盒，所述组合物(b)还包含治疗有效量的(vi)维生素D。
具体实施方式
L-3,4-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴或L-DOPA)是神经递质多巴胺的前体，可抑制某些PD运动症状。此类药物的日剂量是技术人员容易获得的，例如参考帕金森基金会(http://wwww.toolkit.parkinson.org/content/levodopa)。目的是提高L-DOPA对运动功能的功效，特别是对运动协调、平衡和平衡感觉的功效，使得在L-DOPA与本发明的组合物共同施用的情况下，与不共同施用本发明的组合物的情况下L-DOPA的剂量相比，L-DOPA(每日)剂量可优选地降低大于50％，优选大于60％，更优选大于70％。
优选哺乳动物接受口服左旋多巴治疗。
该方法或用途可进一步包括将本发明的组合物和左旋多巴与治疗有效量的外周性脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴或苄丝肼)共同施用，所述外周性脱羧酶抑制剂通常用于减少左旋多巴在末梢(periphery)中的分解并因此增加其在中枢神经系统/大脑中的利用度，在其中其代谢为多巴胺。在本领域中，还声称苄丝肼减少左旋多巴的副作用(例如恶心)并增加左旋多巴的功效，从而可以减少日剂量。在所附的实验中，在接受L-DOPA的所有组中施用苄丝肼，除了在用苄丝肼已经实现的L-DOPA效力方面的任何声称的效力改善之外，还观察到本发明的组合物诱导的效力提高。
术语“共同施用”是指组合物和左旋多巴均每天施用，在一个实施方案中，其可以同时施用或以任何顺序依次施用。左旋多巴通常每天施用几次，而本发明的组合物优选地每天施用一次或两次，优选地每天施用一次。在一个实施方案中，本发明的组合物每天施用至少一次，而与左旋多巴的施用时间无关，只要左旋多巴是每日处方的。
本发明的组合物优选地用于口服施用。
患有帕金森氏病[PD]的哺乳动物优选地是人类。该人优选地是早期PD患者，即新诊断或前驱症状的PD患者，优选地在小于5年之前，更优选小于3年之前，更优选小于2年之前，最优选少于1年之前已开始接受左旋多巴处方的PD患者。在任何情况下，优选地在所谓的(运动)蜜月(或“左旋多巴蜜月”)期结束之前，将本发明的组合物与左旋多巴共同施用，该期通常是从左旋多巴治疗开始的3至5年，其中帕金森氏病的运动症状被左旋多巴充分地控制，而左旋多巴治疗的副作用，尤其是上述不随意运动没有过于造成障碍(disabling)。参考https://www.agingcare.com/articles/farewell-parkinsons-honeymoon-167436.htm。由于本发明的组合与药物的额外效果，有可能减少给予患者的左旋多巴剂量，减少不利的副作用，并有助于药物的更长久的有益使用。在一个实施方案中，PD患者是从左旋多巴治疗开始的初次接受药物的患者。
在本发明的一方面，本发明的组合物可以用作包含一种或多种药学上可接受的载体材料的药物产品。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以用作营养产品，例如作为营养补充剂，例如作为正常饮食的添加剂、强化剂，以添加到正常饮食中，或作为完整的营养。
药物产品(优选地用于肠内施用)可以是固体或液体盖伦制剂。固体盖仑制剂的实例是含有活性成分和常规盖仑载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉剂、颗粒剂等。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适合于口服施用的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油等。另外，可以按照公认的药物配方规范加入添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。
如果组合物是药物产品，则该产品可以含有以一个或多个剂量单位的日剂量。剂量单位可以是液体形式或固体形式，其中在后一种情况下，日剂量可以由一个或多个固体剂量单位提供，例如以一个或多个胶囊剂或片剂。
在本发明的一方面，本发明的组合物可以用于营养产品中，所述营养产品包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的成分。应当理解，营养产品与药物产品的不同之处在于存在营养物，所述营养物向被施用所述组合物的受试者提供营养，特别是存在蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维。它可能还含有例如矿物质、其他维生素、有机酸和调味剂的成分。尽管在文献中经常使用术语“营养产品”，但是它表示具有药物成分或药物目的的营养产品。因此，本发明的营养组合物也可以用于营养产品中。
本发明的产品是肠内组合物，用于口服施用。其优选地以液体形式施用。在一个实施方案中，所述产品包含脂质级分以及碳水化合物和蛋白质中的至少一种，其中脂质级分提供食品的20至50能量％。这是基于以下假设：脂质、碳水化合物和蛋白质分别产生约9、4和4kcal/g，这3种成分共同构成了所述组合物的所有热量作用。在一个实施方案中，食品是一种含有0.8至1.4kcal/ml的液体组合物。
DHA/EPA/DPA
本发明的方法、产品、组合物或试剂盒包含治疗有效量的选自以下的至少一种ω-3长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA；链长为18个或更多个碳原子)：二十二碳六烯酸(22:6，ω-3；DHA)、二十碳五烯酸(20:5，ω-3；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5，ω-3；DPA)，优选至少DHA和/或EPA，更优选至少DHA，最优选DHA和EPA。EPA转化为DPA(ω-3)，从而增加了大脑中DPA向DHA的后续转化。还认为EPA在控制帕金森氏病的炎症过程中起着重要作用。因此，本发明的组合物优选地含有大量EPA。
DHA、EPA和/或DPA优选地以甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯、游离脂肪酸或者其盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其组合的形式提供。优选地，本发明的组合物至少包含甘油三酸酯形式的DHA，更优选地包含DHA和EPA。合适的ω-3LCPUFA和/或DHA/EPA来源包括金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻类油、蛋黄或富含ω-3LCPUFA的磷脂，例如磷脂酰丝氨酸-DHA。优选地，本发明的产品、组合物或试剂盒包含提供ω-3LCPUFA的鱼油。ω-3LCPUFA的另一个特别合适的来源是藻类油。
就日剂量而言，本发明的方法优选地包括每天施用500至5000mg DHA+EPA+DPA。在一个优选的实施方案中，就日剂量而言，本发明的方法优选地包括每天施用500-5000mgDHA+EPA，更优选地每天1000-4000mg。DHA优选地以每天400-4500mg，更优选地每天750-3250mg的量施用。另外，EPA优选地以每天100-4600mg，更优选地每天250-3250mg的量施用。
就单位剂量而言，总脂肪酸中DHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)的比例优选地为5至95重量％，更优选地为10至80重量％，最优选地为15至70重量％，特别地为15至50重量％。所述组合物优选地包含少量的花生四烯酸(AA)，优选地基于总脂肪酸计小于5重量％的AA，更优选地小于2.5重量％，最优选地低至0.5重量％。
EPA:DHA重量比优选地为1:10至5:1，特别地1:5至2:1，更优选地1:5至1:2。上述比例和量考虑并优化了几个方面，包括口味(过高的LCP水平会降低口味，导致顺应性降低)，DHA及其前体之间的平衡，以确保最佳效果，同时保持低容量制剂。优选地，DHA:AA的重量比为至少5:1，优选地至少10:1，更优选地至少15:1，优选地最高达60:1，更优选地最高达30。
尿苷或胞苷
本发明的组合物、产品、方法或试剂盒包含治疗有效量的尿苷、胞苷和/或其等价物，包括盐、磷酸盐、酰基衍生物和/或酯。就尿苷而言，组合物优选地包含至少一种尿苷或其等价物，其选自尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸盐(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物。在一个实施方案中，也可以应用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，本发明的组合物包含尿苷和/或尿苷磷酸盐，其选自尿苷单磷酸盐(UMP)、尿苷二磷酸盐(UDP)和尿苷三磷酸盐(UTP)；和/或磷酸胞苷(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。最优选地，本发明组合物的尿苷源包含尿苷(即核糖基尿嘧啶)和UMP或由其组成。优选地，本发明组合物中至少50重量％的尿苷是由UMP提供，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。必须施用的剂量是以UMP的形式给予。尿嘧啶源的量可以取UMP量的摩尔等价量来计算。
本发明的方法优选地包括用以下量施用尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)：(i)每天0.1至6g，优选每天0.2至3g，更优选每天0.4至2g，和/或(ii)每100ml(液体)组合物0.1至6g，优选每100ml(液体)组合物0.2至3g，更优选每100ml(液体)组合物0.4至2g。上述量还考虑了组合物或方法中并入的胞苷、胞苷磷酸盐和胞磷胆碱的任何量。
胆碱
本发明的组合物、产品、方法或试剂盒包含治疗有效量的胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。胆碱盐优选地选自氯化胆碱、重酒石酸胆碱或硬脂酸胆碱。胆碱酯优选地选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明的方法优选地包括每天施用多于50mg胆碱，优选地每天施用80-3000mg胆碱，更优选地每天施用100-2000mg胆碱，最优选地每天施用150-1000mg胆碱。本发明的组合物优选地每100ml液体组合物包含80mg至3000mg胆碱，优选地每100ml包含100mg至2000mg胆碱，优选地每100ml组合物包含200-1000mg胆碱，最优选地每100ml包含200mg至600mg胆碱。以上数字是基于胆碱计，可以考虑胆碱的摩尔等价量来计算胆碱等价物或来源的量。
维生素B
本发明的组合物、产品、方法或试剂盒包含治疗有效量的至少一种维生素B，优选至少两种选自维生素B6(吡多辛、吡哆醛或吡哆胺，或盐酸吡多辛)、维生素B9(叶酸(folicacid)或叶酸盐(folate))和维生素B12(钴胺素)的维生素B。这些术语包括功能等价物。特别地，采用包含治疗有效量的所有维生素B6、维生素B12和维生素B9的组合已经获得了良好的结果。
维生素B将以有效剂量施用，其剂量取决于所用维生素B的类型。根据经验，可以根据已知的饮食建议选择合适的最小或最大剂量，例如美国国家科学院医学研究所(IOM)或食品科学委员会(EU的科学委员会)、本文公开的信息以及可选的有限量的常规测试所建议的。最低剂量可以基于估计的平均需求量(EAR)，尽管较低的剂量可能已经有效。根据IOM的建议，最大剂量通常不超过容许的摄入水平上限(UL)。
如果存在的话，维生素B6的存在量优选地提供0.1至100mg，特别是0.5至25mg，更特别是0.5至5mg的日剂量。本发明的组合物优选地每100g(液体)产品包含0.1-100mg维生素B6，更优选地每100g(液体)产品包含0.5-5mg维生素B6，更优选地每100g(液体)产品包含0.5-5mg维生素B6。
如果存在的话，维生素B12的存在量优选地提供0.5至100μg，特别是1至10μg，更特别是1.5至5μg的日剂量。本发明的组合物优选地每100g(液体)产品包含0.5-100μg维生素B12，更优选地每100g(液体)产品包含1-10μg维生素B12，更优选地每100g(液体)产品包含1.5-5μg维生素B12。术语“维生素B12”包含了本领域已知的所有钴蛋白(cobalbumin)等价物。
如果存在的话，维生素B9(叶酸)的存在量优选地提供50-5000μg，特别是100-1000μg，更特别是200-800μg的日剂量。本发明的组合物优选地每100g(液体)产品包含50-5000μg叶酸，更优选地每100g(液体)产品包含100-1000μg叶酸，更优选地每100g(液体)产品包含200-800μg叶酸。叶酸(folate)包括叶酸(folic acid)，亚叶酸，甲基化、亚甲基化(methenylated)和甲酰基化形式的叶酸(folate)，它们的盐或酯以及它们的衍生物与一种或多种谷氨酸，并且全部为还原或氧化形式。
特别优选的是，该组合物包含增加水平的维生素B6和维生素B12，因为左旋多巴降低了维生素B的水平并增加了血浆总同型半胱氨酸(homocystein)的水平。
磷脂
优选地在组合物中并入至少一种磷脂。术语“磷脂”不包括已经在胆碱级分中的PC。本发明的组合物优选地包含至少一种磷脂，其量为每100ml 0.01至1g，更优选地为每100ml 0.05至0.5g，最优选为每100ml 80至600mg。优选地使用卵磷脂提供至少一种磷脂。
维生素C、维生素E、硒
本发明的组合物、产品、方法或试剂盒优选地包含治疗有效量的至少一种，更优选地至少两种选自维生素C、维生素E和硒的抗氧化剂。
维生素C或其功能等价物的存在量可以提供20至2000mg，特别是30至500mg，更特别是75至150mg的日剂量。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物的存在量为每100ml组合物20至2000mg，特别是30至500mg，更特别是75至150mg。
生育酚和/或其等价物(即具有维生素E活性的化合物)的存在量可以提供10至300mg，特别是30至200mg，更特别是35至100mg的日剂量，以防止饮食PUFA引起的损伤部位的氧化损害。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物的存在量为每100ml组合物10至300mg，特别是30至200mg，更特别是35至100mg。如本说明书所用，术语“生育酚和/或其等价物”包括生育酚、生育三烯酚，其药物和/或营养上可接受的衍生物以及它们的任何组合。以上数字基于本领域公知的生育酚等价物。
本发明的组合物优选地含有硒。硒的抗氧化活性有利地防止和/或抑制了对大脑区域的损害。优选地，本发明的方法提供施用每100ml液体产品包含0.01至5mg硒，优选地每100ml液体产品包含0.02至0.1mg硒的组合物。硒的每天施用量优选地大于0.01mg，更优选0.01至0.5mg。
所述组合物、产品、方法或试剂盒可进一步包含蛋白质性质的材料。如果包括蛋白质级分，则该蛋白质级分包含完整蛋白、可以通过水解完整蛋白和通过合成获得的肽、包含超过80重量％的氨基酸的肽的衍生物。在本发明的上下文中，来自核苷物质和胆碱的氮将不会被算作蛋白质。
在一个实施方案中，优选地，组合物的蛋白质含量小于组合物总能量含量的15能量％，更优选地小于10能量％，最优选地小于5能量％。使用以下计算因子计算成分的能量百分比：组合物中每克脂质9kcal、每克蛋白质或每克可消化的碳水化合物4kcal，每克膳食纤维2kcal以及其他组分0kcal。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含小于0.5至10g蛋白质/100ml，更优选地包含小于1至6g蛋白质/100ml，最优选地包含2至6g蛋白质/100ml。
已经发现，在本发明的方法中，不需要增加的锰和钼水平。在本发明的方法中消耗/施用的锰的量优选地小于300μg/100ml，优选地小于250μg/100ml，更优选地小于100μg/100ml，特别是小于60μg/100ml。在一个实施方案中，每天施用的锰的量优选地小于100μg，更优选地小于50μg。在一个实施方案中，本发明的100ml液体组合物包含小于0.05mg的钼，优选地小于0.025mg的钼。
优选地，牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量小于0.1g，优选地小于0.05g日剂量。另外地或替代地，优选地牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量为小于5mg，更优选小于2.5g/100g组合物。在一个实施方案中，组合物包含小于25mg，更优选地小于20mg，最优选地小于15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml(液体)组合物。在一个实施方案中，组合物包含小于25mg，更优选地小于20mg，最优选地小于15mg的半胱氨酸/100ml(液体)组合物。优选地，蛋白质级分包含超过70重量％的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解产物，更优选80重量％或更多，因为与其他蛋白质来源相比，酪蛋白包含相对少量的半胱氨酸。进一步优选地加热液体组合物以氧化蛋白质中存在的半胱氨酸分子。这损害了配方中存在的任何残留半胱氨酸的生物利用度。优选的热处理包括灭菌。优选地将温度保持在低于135℃，优选地低于132℃，以及足够长的时间使半胱氨酸被氧化，即大于30秒，优选大于40秒。
营养组合物优选地进一步包含治疗有效量的(v)膳食纤维。本发明的膳食纤维的日总剂量优选地为1至15g，更优选地3至12g，特别是4至10g。就根据本发明使用的产品中的总纤维含量而言，纤维的含量优选地为1-15g/100g，特别是3-10g/100g产品。膳食纤维可以选自可溶性纤维和不溶性纤维。根据L.Prosky et al.,J.Assoc.Anal.Chem 71:1017-1023,1988所述的方法，在本发明的意义上，优选地将可溶纤维理解为至少50％可溶的那些。纤维通常由多个碳水化合物单元组成。纤维可以是短链(sc)不可消化的碳水化合物或长链(lc)不可消化的碳水化合物。根据纤维的类型，国家食品法规可能对短链或长链构成有不同的定义。如本文所用，短链纤维的聚合度通常小于20，特别是2-12，更特别是3-9；特别是3-9；长链纤维的聚合度比短链纤维的聚合度高至少1、10或更高、13或更高、或20或更高。
帕金森氏病患者可能会受益与产生丁酸酯的纤维。不囿于理论，本发明人考虑到这些纤维产生丁酸酯，丁酸酯被身体吸收并提供与改善协调或身体平衡有关的神经保护效果。产生丁酸酯的纤维是不可消化的碳水化合物，当其被结肠菌群发酵时，丁酸酯为分解产物。术语“产生丁酸酯的纤维”在本文中特别用于指这样的纤维，其在体外发酵24小时后能够产生至少0.5mmol或更多，优选地至少0.75mmol或更多，更优选地至少1.0mmol或更多的丁酸酯/克纤维。在实践中，在体外发酵24小时后，在这些条件下可产生的丁酸酯的最大量通常为5mmol或更低，特别是3.5mmol或更低，更特别是2.5mmol或更低的丁酸酯/克纤维。
可以使用半动态结肠模型(例如，使用TIM人工肠系统)来确定可产生的丁酸酯的量。在替代模型中，从健康成年人(没有胃肠道问题；在取样前的最后两周内不使用抗生素)采集新鲜的粪便样本。将粪便样品分成较小的部分，在厌氧柜中与甘油(10％)混合并储存在-80℃下。在每个实验中，将来自所有供体的粪便样品以相同的浓度合并，并在厌氧柜中混合在一起，以尽可能避免成人微生物群中受试者依赖性差异。在发酵条件下用纤维接种样品并进行发酵。24小时后使用GC测定丁酸酯产量。特别是：
-该模型使用了来自年龄为19-35岁的四个健康成年人(例如，三名男性供体和一名女性供体)的样本；
-将纤维以200mg/6ml粪便悬液的含量接种在粪便悬液中；
-通过将粪便与发酵培养基以1:5v/v混合来制成粪便悬液；
-发酵培养基：缓冲蛋白胨水3.0g/l，酵母提取物2.5g/l，胰蛋白3.0g/l，L-半胱氨酸-HCl 0.4g/l，胆盐0.05g/l，K2HPO4.3H2O 2.6g/l，NaHCO3 0.2g/l，NaCl 4.5g/l，MgSO4.7H2O 0.5g/l，CaCl2.2H2O 0.3g/l，FeSO4.7H2O 0.005g/l。可以将成分逐一地添加到800ml水中，用K2HPO4或NaHCO3将pH值调节至6.3±0.1，并将体积填充至1升。将培养基在121℃下灭菌15分钟；
-发酵温度为37℃。
根据本发明的产生丁酸酯的纤维的总剂量优选地为每剂量1至15g，更优选地为每剂量2至10g，特别是每剂量3至8g。基于根据本发明使用的组合物中的总纤维含量计，产生丁酸酯的纤维总含量最高为100重量％，特别是99重量％或更少，更特别是95重量％或更少。产生丁酸酯的纤维总含量，基于总纤维含量计优选地为至少50重量％，基于总纤维含量计优选地为至少70重量％，更优选地为至少80重量％，特别是90重量％或更多。
优选地，根据本发明使用的营养组合物包含膳食纤维，使用上述半动态结肠模型，其量足以产生0.3-5mmol，更优选0.5-3.5，特别是0.7-3，更特别是1.0-2.5mmol丁酸酯/克纤维。
优选的产生丁酸酯的可溶性纤维包括低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、麸和糊精(例如)。它们具有很好的溶解性，是发酵时结肠菌群产生丁酸酯的合适底物。优选的麸是燕麦麸、米糠和麦麸。在一个特别优选的实施方案中，使用几种产生丁酸酯的纤维，例如FOS和糊精加上任选的麸和/或GOS；或FOS和麸加上糊精和/或GOS。短链FOS、长链FOS、燕麦麸、GOS和糊精的组合已取得了良好的效果。在另一个优选的实施方案中，该组合是营养组合物的一部分，该营养组合物包含一种或多种产生丁酸酯的纤维，但是基本上不含GOS。
优选的产生丁酸酯的不溶性纤维包括抗性淀粉，例如高级直链淀粉或变性淀粉或RS3淀粉。抗性淀粉适于提供特别高的丁酸酯产量/克抗性淀粉。抗性淀粉定义为在Englystet al Am J Clin Nutr 1999,69,448-454的体系中消化2小时后保持完整的那些淀粉。可商购的抗性淀粉是Actistar和Novelose330。优选的抗性淀粉是来自大米或玉米的抗性淀粉。在一个具体的实施方案中，抗性淀粉包含大于50重量％的α1,4-葡聚糖的线性聚合物，其聚合度为10至35。这种抗性淀粉的合适来源是大豆、豌豆、热处理的土豆和热处理的谷物。同时存在于结肠中的抗性淀粉和β-葡聚糖，联合木聚糖将支持正确类型的产生丁酸酯的细菌物种的生长。
在一个优选的实施方案中，根据本发明使用的组合物包含治疗有效量的维生素D。维生素D的优点是减少平衡损害且降低跌倒风险。特别地，本发明人认识到帕金森患者受益于维生素D而获得这些效果。使用维生素D3(胆钙化固醇、骨化二醇、骨化三醇)已获得良好的结果。如果存在的话，根据本发明使用的营养组合物中维生素D(优选维生素D3)的浓度通常为5-110μg/100g，特别地为6-85μg/100g，优选地为10-50μg/100g，更优选地为15-45μg/100g产品。在本发明的上下文中，1IU的维生素D是0.025μg的生物等价物。因此，1000IU是25μg的生物等价物。
根据本发明使用的组合物通常以高达约50μg(优选25-40μg)的日剂量提供维生素D。对于液体产品，维生素D3含量优选地为5-85μg/单位剂量。液体产品的单位剂量的体积优选地为50-250ml，特别地为100-150ml。
在一个实施方案中，本发明的组合物日剂量或每125ml液体(优选水)包含以下物质:
200-900mg，优选300-800mg EPA；
900-1500mg，优选950-1300mg，更优选约1200mg DHA；
50-600mg，优选60-200mg，更优选约106mg磷脂；
200-600mg，优选300-500mg，更优选约400mg胆碱；
400-800mg，优选500-700mg，更优选约625mg尿苷和/或UMP(尿苷一磷酸)；
20-60mg，优选30-50mg，更优选约40mg维生素E(α-TE)；
60-100mg，优选60-90mg，更优选约80mg维生素C；
40-80μg，优选45-65μg，更优选约60μg硒；
1-5μg，优选2-4μg，更优选约3μg维生素B12；
0.5-3mg，优选0.5-2mg，更优选约1mg维生素B6；和
200-600μg，优选300-500μg，更优选约400μg叶酸。
根据本发明的一个实施方案的上述液体组合物以每天125ml施用。在优选的实施方案中，营养组合物优选地进一步包含治疗有效量的(v)膳食纤维，优选产生丁酸酯的纤维，更优选地包含一种或多种半乳糖-低聚糖和果聚糖。本发明的膳食纤维优选地为每天或每125ml液体组合物中1至15g，更优选3至12g，特别是4至10g。营养组合物优选地每天或每125ml液体产品还包含治疗有效量的(vi)维生素D，优选10-50μg，优选25-40μg。
发现上文详述的组合物提高了左旋多巴在治疗表现出帕金森氏病各种症状的哺乳动物的运动技能中的功效，特别是在运动协调和平衡以及平衡感觉方面。
运动技能是肌肉的运动和动作。它们分为两类：粗大运动技能和精细运动技能。粗大运动技能包括手臂、腿、脚或整个身体的运动。这包括例如跑步、爬行、散步、游泳和其他涉及较大肌肉的活动。精细运动技能是手、腕、手指、脚、脚趾、嘴唇和舌头上发生的小运动。它们是发生的较小动作，例如在拇指和手指之间拾起物体、用铅笔仔细写字、握住叉子并用它吃饭以及每天发生的其他小的肌肉任务。如实施例中详细描述的，测试哺乳动物的平衡能力(在实验室条件下)并因此还测试某种治疗是否对平衡紊乱有效果的合适方法是旋转杆测试，如实施例中详细描述的。
在人类中，平衡能力是通过伯格平衡量表(BBS)来衡量的，该平衡量表通常被认为是黄金标准。一方面，根据BBS，治疗因此涉及改善协调和平衡。BBS是一个人的静态和动态平衡能力的临床量度。该测试需要15-20分钟，包括一组14个与平衡有关的简单任务，范围包括从坐姿站起到单脚站立。完成每个任务的成功程度得分为零(无法)至四(独立)，而最终的量度是所有得分的总和(http://aabf.info/pdf/Berg_Balance_Scale.pdf)。BBS是用于评估神经系统疾病(如帕金森氏病)平衡能力的有效量度(Qutubuddin et al.,ArchPhys Med Rehabil.,2005,Apr；85(4):789-92。其他测试包括Tinetti Mobility测试，该测试还评估了帕金森氏病的跌倒风险(Kegelmeyer et al.,2007,Phys Ther.87(10):1369-78。可以使用配备有数字定时传感器的面板评估人类的精细运动技能，在特定的灵巧性任务过程中收集关于速度和准确性的信息，如Smith et al.,Neurology,53(7):1458-1458,1999中所述。
本文所用的“协调”通常是指四肢的协调。通过测试患者正确执行快速交替运动和点对点运动的能力，可以确定四肢的协调性。点对点运动是用同一根食指执行的从一个点到另一个点的运动，例如从受试者自己的鼻子到检查者伸出的手指。
在本发明的上下文中，“平衡感觉(equilibrioception)”也可以表述为“平衡感觉(sense of balance)”。因此，本发明的用途或方法是用于改善平衡感觉，也可以被称为促进、支持或刺激平衡感觉。平衡感觉可以通过上文所述的平衡能力测试来评估。
上文已经参考多个示例性实施方案描述了本发明。一些部分或元素的修改和替代性实施是可能的，并且被包括在所附权利要求书所限定的保护范围内。
具体实施方式
以下研究的目的是检查在小鼠的帕金森氏病的纹状体鱼藤酮模型中，本发明的饮食与左旋多巴之间是否存在相互作用和/或额外效应。
材料与方法
小鼠
将48只7周龄的C57BL/6J小鼠(Charles River，荷兰)在室温下以12小时的明暗循环饲养。无限制提供食物和水。所有动物程序均已获得荷兰乌特勒支大学动物研究伦理委员会(Ethical Committee of Animal Research of Utrecht University)的批准(DEC号2014.I.12.106)。
手术
小鼠在异氟烷麻醉下进行了立体定位性手术：在颅骨上钻一个洞，并在以下立体定位坐标处在右纹状体中插入了插管:距前囟AP+0.4、ML-2.0，硬脑膜以下DV-3.3。给鱼藤酮治疗的动物注射5.4μg新鲜制备的鱼藤酮溶液(溶于2μl DMSO中)。假手术处理的动物被注射溶剂(vehicle)(2μl DMSO)。手术后93天，通过断头术使小鼠安乐死。
运动功能测试
如Inden et al.“Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergicsystem induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate,a chemical chaperone“J.Neurochem.101,1491-1504(2007)中所述，在旋转杆测试中评估了每只小鼠的运动能力。简言之，将小鼠置于加速杆上，其速度从2rpm开始，逐渐增加到20rpm。第一次跌落的时间最长记录为300秒。进行该测试的目的是为了及时观察饮食干预期间的症状发展、功能恢复以及口服左旋多巴治疗的效果。
鱼藤酮小鼠模型中左旋多巴的功效
为了研究左旋多巴治疗是否能有效改善PD的纹状体鱼藤酮小鼠模型中的运动表现，在口服施用左旋多巴(20mg/kg)或溶剂后1h，将所有动物在旋转杆上进行了测试(如下所述)。口服施用左旋多巴前30min，所有动物皮下注射脱羧酶抑制剂苄丝肼(6.25mg/kg)。在手术后的第26天和第27天，即当鱼藤酮引发的运动功能障碍完全显现且在开始饮食干预之前，进行了旋转杆测试。根据拉丁方设计(表1)平衡治疗顺序(左旋多巴和盐水)。
分配 第26天 第27天
假手术n＝12 盐水 左旋多巴
假手术n＝12 左旋多巴 盐水
鱼藤酮n＝12 盐水 左旋多巴
鱼藤酮n＝12 左旋多巴 盐水
表1：根据拉丁方设计，动物接受的治疗的顺序说明。
饮食干预与口服左旋多巴的组合显示出对旋转杆表现具有额外效应。在手术后第26和27天施用20mg/kg口服左旋多巴或溶剂60分钟后，在旋转杆上评估表现(在旋转杆上的时间)。与假手术处理的小鼠相比，向纹状体中注射鱼藤酮会对动物留在杆上的能力产生不利影响(F(1,92)＝130.5，p<0.0001)。对于旋转杆测试，左旋多巴对动物的运动表现有总体效果(F(1,92)＝24.77，p<0.0001，手术与治疗之间的相互作用效果(F(1,92)＝27.66，p<0.0001)。
饮食
在手术后28天开始，即当运动症状稳定时，给小鼠喂食对照饮食(CD)或有效饮食(AD)，并在实验过程中持续进行。将动物分为四组，每组12只动物(假手术+CD、假手术+AD、鱼藤酮+CD和鱼藤酮+AD)。等热量饮食由Research Diet Services(Wijk bij Duurstede，荷兰)生产，并基于CD，即用于实验性啮齿动物AIN-93M30的标准动物食物，脂肪含量为5％。对于有效饮食，添加尿苷(0.51g/100g饮食)，并用鱼油代替对照饮食的部分脂质混合物，以提供DHA(0.75g/100g饮食)和EPA(0.50g/100g饮食)。AD还含有补充量的胆碱、磷脂、硒、叶酸，以及维生素B6、B12、C、D和E，高于对照饮食中的标准水平。此外，用AD中的益生元纤维(1.5g/100g饮食GOS、0.17g/100g饮食lcFOS(长链)、1.67g/100g饮食scFOS(短链)和1.67g/100g抗性糊精(nutriose))代替CD中的纤维素纤维。
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表2：实验饮食的组成
实验设计
从手术后第65天开始直到第93天(总计4周)，在口服施用盐水或三种剂量的左旋多巴之一(5、10和20mg/kg)后，每周一次对来自4个不同组的动物进行运动功能测试，其顺序根据拉丁方设计(表3)进行平衡。在口服施用左旋多巴前30min，对所有动物皮下注射脱羧酶抑制剂苄丝肼(6.25mg/kg)。在施用苄丝肼后1.5h开始旋转杆测试，并如下所述进行。
表3：根据拉丁方设计，不同实验组接受的治疗的顺序说明。
统计分析
实验结果表示为平均值±SEM。使用三因素ANOVA(方差分析)对组间的差异进行统计学分析，分析受试者间因素手术(鱼藤酮与溶剂)和饮食(CD对比AD)，受试者内因素治疗(左旋多巴剂量0、5、10和20mg/kg)及其相互作用之间的效果。在适当时，在ANOVA之后进行Tukey多重比较测试。对于随时间推移的旋转杆测试表现，使用受试者内因素时间以及受试者间因素手术和饮食，通过通用线性模型重复测量ANOVA，对数据进行分析。当p＜0.05时，结果被认为具有统计学显著性。使用SPSS22.0进行分析。
结果
在第65天至第93天之间，评估了鱼藤酮治疗和假手术处理动物中左旋多巴对行为表现的剂量反应关系。与假手术处理的动物相比，鱼藤酮治疗的动物表现出旋转杆表现的下降(F(1,176)＝425.95，p<0.0001)。旋转杆数据表明饮食(F(1,176)＝48.28，p<0.0001)和左旋多巴治疗(F(3,176)＝10.40，p<0.0001)具有效果。此外，手术与饮食之间有相互作用效果(F(1,176)＝44.89，p<0.0001)，手术与左旋多巴治疗之间有相互作用效果(F(3,176)＝8.94，p<0.0001)。事后分析表明，与用最低剂量(5mg/kg)或盐水(p<0.01)治疗的动物相比，当用最高剂量的左旋多巴(20mg/kg)治疗时，鱼藤酮治疗的食用CD的动物在旋转杆上的表现显著更好。在注射了鱼藤酮的食用AD的小鼠中，与用盐水或左旋多巴5mg/kg治疗的动物相比，用左旋多巴10或20mg/kg治疗的动物保持在杆上的能力更好(p<0.001)，显示出左旋多巴的额外有益效果。
在所有剂量(0、5、10和20mg/kg)下，与鱼藤酮治疗的食用AD的小鼠的表现均显著优于食用CD饮食的动物(所有p<0.05)。结果示于图1中。
讨论
本研究表明在完全诱发运动症状后的PD小鼠模型中特定饮食干预的治疗效果，该特定饮食含有磷脂前体尿苷和DHA以及增加膜磷脂合成的其他营养素和益生元纤维。
本研究表明，与单独施用的饮食或左旋多巴相比，AD结合口服左旋多巴治疗可更有效地减少运动功能障碍(旋转杆表现)。包括尿苷和Ω-3脂肪酸(如DHA)在内的磷脂前体的联合摄入可增加脑磷脂水平、突触蛋白水平、神经突向外生长、树突棘形成和多巴胺能神经传递。5mg/天左旋多巴与干预饮食(AD)的组合产生的旋转杆表现甚至比单独使用20mg/天左旋多巴时所观察到的旋转杆表现要好。由于所述效果，饮食与药物的组合能减少给予患者的剂量、减少不利的副作用并有助于药物的更长久的有益使用。
在PD的鱼藤酮模型中还发现AD对胃肠道功能具有有益效果(未示出)，并且可以假设AD可在长期治疗时改善左旋多巴的摄取和生物利用度。由于大多数PD患者口服左旋多巴，因此需要良好的肠道功能才能以有利的速率吸收药物。几项临床研究表明，单剂量或多剂量的左旋多巴会在健康志愿者中诱导胃排空延迟，因此可能加重PD患者中已经存在的胃肠道功能失调。左旋多巴利用大型中性氨基酸转运系统通过十二指肠和近端空肠吸收。长期使用口服左旋多巴与反应波动有关，部分原因是胃排空速度缓慢。PD患者中胃排空延迟会延迟左旋多巴的适当吸收，从而导致药物的血浆浓度降低和发生开-关振荡。这些运动波动以及运动障碍被认为是左旋多巴长期治疗的主要副作用。
总之，在鱼藤酮小鼠模型中，本发明的有效饮食(AD)被证明可以减轻多种PD样症状。AD减轻了胃肠道功能失调，并且对左旋多巴治疗的生物学效果没有负面影响。实际上，就运动性能而言，AD对左旋多巴具有额外效果。以上结果表明，这种饮食干预可能会给接受左旋多巴治疗的患者带来临床益处。由于所述额外效果，饮食与药物的组合可减少给予患者的剂量，减少不利的副作用并有助于药物的更长久的有益使用。

Claims (21)

1.一种结合物在制备用于以下用途的产品中的用途:(a)治疗患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能；(b)提高左旋多巴(L-DOPA)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能治疗中的功效；和/或(c)在患有帕金森氏病的哺乳动物的受损运动技能的治疗中减少L-DOPA相关的选自舞蹈病样运动、张力障碍性运动和运动障碍性运动的不随意运动，所述结合物包含组分(a)L-DOPA和(b)包含治疗有效量的以下物质的组合物:
(i)尿苷、胞苷或者其盐中的至少一种；
(ii)二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)中的至少一种；
(iii)胆碱或者其盐；和
(iv)至少一种选自维生素B6、B9和B12的维生素B；
其中与如果仅将L-DOPA用于制备用于上述作用的产品的L-DOPA的量相比，组分(a)中的L-DOPA的量减少超过50％。
2.根据权利要求1的用途，其中所述盐为尿苷/胞苷磷酸盐。
3.根据权利要求2的用途，其中所述盐为尿苷单磷酸盐、脱氧尿苷单磷酸盐、尿苷二磷酸盐和/或尿苷三磷酸盐。
4.根据权利要求1、2或3的用途，其中所述受损运动技能的治疗涉及或包括改善运动协调和平衡，以及刺激平衡感觉。
5.根据权利要求1、2或3的用途，所述组合物包含(iv)至少两种选自维生素B6、B9和B12的维生素B。
6.根据权利要求1、2或3的用途，所述组合物包含(iv)维生素B6、B9和B12。
7.根据权利要求1、2或3的用途，所述组合物包含治疗有效量的(v)膳食纤维。
8.根据权利要求7的用途，其中所述膳食纤维为产生丁酸酯的纤维。
9.根据权利要求1、2或3的用途，所述组合物包含治疗有效量的(vi)维生素D。
10.根据权利要求1的用途，其中所述组合物提供0.1-6g/天的尿苷、胞苷或者其盐中的一种或多种，以尿苷和胞苷计。
11.根据权利要求10的用途，其中所述盐为尿苷/胞苷磷酸盐。
12.根据权利要求11的用途，其中所述盐为尿苷单磷酸盐、脱氧尿苷单磷酸盐、尿苷二磷酸盐和/或尿苷三磷酸盐。
13.根据权利要求10的用途，其中所述组合物提供0.1-6g/天的尿苷或者其盐中的一种或多种，以尿苷计。
14.根据权利要求13的用途，其中所述盐为尿苷/胞苷磷酸盐。
15.根据权利要求13或14的用途，其中所述盐为尿苷单磷酸盐、脱氧尿苷单磷酸盐、尿苷二磷酸盐和/或尿苷三磷酸盐。
16.根据权利要求1、2或3的用途，其中所述组合物提供超过50mg/天的胆碱或者其盐，以胆碱计。
17.根据权利要求1、2或3的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的选自维生素C、维生素E和硒中的至少一种或多种抗氧化剂。
18.根据权利要求1、2或3的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的选自维生素C、维生素E和硒中的至少两种抗氧化剂。
19.根据权利要求1、2或3的用途，其中所述组合物还包含至少一种磷脂。
20.根据权利要求1的用途，其中所述组合物每125ml液体包含:
200-900mg EPA；
900-1500mg DHA；
50-600mg磷脂；
200-600mg胆碱；
400-800mg尿苷和/或UMP；
20-60mg维生素E(α-TE)；
60-100mg维生素C；
40-80μg硒；
1-5μg维生素B12；
0.5-3mg维生素B6；和
200-600μg叶酸。
21.根据权利要求20的用途，其中所述组合物每125ml液体包含:
300-800mg EPA；
950-1300mg DHA；
60-200mg磷脂；
300-500mg胆碱；
500-700mg尿苷和/或UMP；30-50mg维生素E(α-TE)；60-90mg维生素C；
45-65μg硒；
2-4μg维生素B12；
0.5-2mg维生素B6；和300-500μg叶酸。
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