DE102015101273A1

DE102015101273A1 - Prophylaxe und Behandlung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen

Info

Publication number: DE102015101273A1
Application number: DE102015101273.1A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Bernhard; Axel Franz
Original assignee: Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Current assignee: Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Priority date: 2015-01-29
Filing date: 2015-01-29
Publication date: 2016-08-04
Also published as: US10898454B2; EP3250195A1; US20170326082A1; WO2016120471A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung und ein Verfahren zur Diagnose und/oder Bestimmung und/oder Prädiktion des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung sowie ein Verfahren zur Diagnose und/oder Bestimmung und/oder Prädiktion des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung und weitere damit zusammenhängende Gegenstände.
Laut einer aktuellen Studie der WHO wird eins von zehn Babys weltweit zu früh geboren. Die Zahl ist dabei in nahezu allen Ländern steigend. In Deutschland liegt die Frühgeborenenrate bei 9,2 Kinder pro 100. Pro Jahr werden in Deutschland rund 63.000 Kinder vor der 37. Schwangerschaftswoche geboren. Bei 3.000 davon handelt es sich um Frühstgeborene, die vor der 30. Schwangerschaftswoche auf die Welt kommen.
Bei Frühgeborenen kommt es häufig aufgrund von Entwicklungsstörungen zu verschiedenen gesundheitlichen Problemen. Besonders bedeutend und überlebensentscheidend ist das Ausmaß der Lungenreife. Aber auch Störungen der Gehirn- und/oder Augenentwicklungen sind zu beobachten.
Bernhard et al. (2013), Choline supply of preterm infants: assessment of dietary intake and pathophysiological considerations, Eur. J. Nutr. 52(3):1269–78; Bernhard et al. (2014), Plasma phospholipids indicate impaired fatty acid homeostasis in preterm infants, Eur. J. Nutr. 53(7):1533–47; Bernhard et al. (2014), Choline concentrations are lower in postnatal plasma of preterm infants than in cord plasma, Eur. J. Nutr., 23 August 2014, Epub ahead of print, haben anhand von deskriptiven Untersuchungen festgestellt, dass bei Frühgeborenen offenbar eine Unterversorgung mit Cholin sowie eine Störung der Fettsäurehomöostase vorliegt.
Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronische Lungenkrankheit, die vor allem bei frühgeborenen Kindern mit sehr geringem Geburtsgewicht auftritt. Sie kann zu einer langwierigen Schädigung der Lunge bis ins frühe Erwachsenenalter bzw. bei fortschreitender Lungenveränderung zum Tode führen. Eine unreife Lunge mit Mangel an Surfactant ist ein wesentlicher Risikofaktor für das Auftreten von BPD. Kinder, die über längere Zeit künstlich beatmet werden, um z.B. das Neugeborenen-Atemnot-Syndrom (IRDS) zu behandeln, sind ebenfalls gefährdet, eine BPD zu entwickeln. Die Entstehung der BPD ist einerseits das Resultat von Umbauvorgängen mit entzündlicher Bildung von Bindegewebe nach anfänglicher Wassereinlagerung in einer unreifen Lunge, die chemischen (Sauerstoffradikale), mechanischen (Drucktrauma, Volumentrauma) und biologischen (mikrobielle Erreger) Schädigungen ausgesetzt ist. Andererseits ist die BPD sehr unreifer Frühgeborener, die mit einem Gestationsalter von unter 28 Wochen geboren werden, insbesondere durch eine Störung bzw. einen Arrest der Alveolenbildung charakterisiert, bei der die Gesamtdiffusionsfläche für Sauerstoff und Kohlendioxid vermindert ist. Betroffen sind neben den Lungenbläschen auch die Atemwege, die sich verengen und damit den Atemwegswiderstand erhöhen und die Blutgefäße der Lunge, die durch Engstellung auch zu einem erhöhten Druck im Lungenkreislauf und einer Belastung für die rechte Herzkammer führen können.
Klinische Symptome der BPD können erhöhte Atemfrequenz, vertiefte angestrengte Atmung mit Einziehungen im Brustkorb, vermehrtes Bronchialsekret, Husten, Wachstumsverzögerung und livide Haut- und Schleimhaut sein. Im Röntgenbild der Lunge finden sich unter anderem Überblähungsbezirke neben unzureichend belüfteten Bereichen und ein fibrotischer, bindegewebiger Umbau. Diagnose und Einteilung erfolgen anhand des zu einer ausreichenden Sauerstoffsättigung des Blutes notwendigen Sauerstoffbedarfs zu einem festgelegten Alter des Kindes. Man unterscheidet zwischen einer milden, moderaten und schweren Verlaufsform.
Derzeitige Maßnahmen zur Vorbeugung gegen BPD sind die Vermeidung von Frühgeburtlichkeit, sogenannte Lungenreifeinduktion vor der Geburt mit Gabe von Glukokortikosteroiden an die Mutter, Vermeidung von Infektionen, schonende möglichst kurzzeitige Beatmung durch Inkaufnahme auch von erhöhten Kohlendioxid-Blutgaswerten, frühzeitige Diagnose und Verschluss eines offengebliebenen Ductus arteriosus, ggf. inhalative oder systemische Glukokortikosteroide und Vitamin-A-Gaben an das Kind.
Eine bereits bestehende BPD wird derzeit durch die Gabe von Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der physiologischen Sauerstoffsättigung des Blutes therapiert. Kortikosteroide wirken dem chronisch entzündlichen Prozess entgegen. Entwässernde Medikamente sollen ein Lungenödem behandeln. Bei Verengung der Atemwege kommt die Inhalation mit Bronchospasmolytika in Frage. Gefäßerweiternde Medikamente können ggf. einen erhöhten Druck im Lungenkreislauf senken.
Die derzeitigen prophylaktischen und therapeutischen Maßnahmen gegen frühgeburtlichkeitsassoziierte Entwicklungsstörungen, insbesondere die BPD, liefern jedoch nur bedingt zufriedenstellende Ergebnisse und sind häufig mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen verbunden. So führt bspw. die Gabe von Glukokortikosteroiden häufig zu Wachstumsstörungen, beeinträchtigter Gehirnentwicklung, Hyperglykämien, Magengeschwüren und Darmblutungen, der Entwicklung einer Osteoporose usw.
Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung bereitzustellen, mit der die im Stand der Technik bekannten Nachteile vermieden oder zumindest gelindert werden.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung einer Zusammensetzung gelöst, die Docosahexaensäure (DHA) und Cholin enthält.
Bei der Zusammensetzung kann es sich erfindungsgemäß um eine pharmazeutische bzw. Arzneimittelzusammensetzung handeln. Es versteht sich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung aufweisen kann. Pharmazeutisch akzeptable Formulierungen sind im Stand der Technik hinreichend bekannt. Beispielhaft wird auf die Abhandlung von Kibbe A. (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, verwiesen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner Zusätze enthalten. Diese umfassen jedwede Verbindung oder Zusammensetzung, die für die erfindungsgemäße Verwendung vorteilhaft sind, worunter Salze, Bindemittel, Lösungsmittel, Dispersionsmittel und weitere in Zusammenhang mit der Formulierung von Arzneimittel üblicherweise verwendete Stoffe fallen.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann es aber auch um eine Nahrungsergänzungsmittelzusammensetzung handeln. Es versteht sich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine im Bereich der Lebensmittel akzeptable Formulierung aufweisen kann. Lebensmittelformulierungen sind im Stand der Technik hinreichend bekannt.
Die Zusammensetzung kann in Form einer Suspension oder suspendierbaren Trockenzusammensetzung, einer Emulsion oder einer sonstigen geeigneten Zubereitung bereitgestellt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach einer Ausgestaltung DHA und Cholin als alleinige Wirkstoffe enthalten, kann jedoch nach einer anderen Ausgestaltung auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Docosahexaensäure (DHA) ist eine mehrfach ungesättigte Fettsäure. Sie gehört der Klasse der Omega-3-Fettsäuren an. DHA wird auch als all-cis-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure bezeichnet und hat den Lipidnamen C22:6-ω-3. Es hat die Summenformel C₂₂H₃₂O₂ und die CAS-Nummer 6217-54-5. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann das DHA bspw. als Neutrallipid vorliegen.
Cholin ist ein primärer, einwertiger Alkohol und eine quartäre Ammoniumverbindung. Es wird auch als 2-Hydroxy-N,N,N-trimethyl-amonium bezeichnet. Es liegt zumeist als Cholinchlorid vor und hat die Summenformel C₅H₁₄ClNO und die CAS-Nummer 67-48-1. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann das Cholin bspw. als Salz, zum Beispiel als Chloridsalz, vorliegen.
Erfindungsgemäß können DHA und/oder Cholin ausschließlich in freier Form enthalten sein. Nach einer alternativen Ausgestaltung liegen DHA und/oder Cholin allein oder zusätzlich in gebundener Form vor. Beispiele gebundener Formen von Cholin sind Sphingomyelin bzw. Phosphatidylcholin (Lecithin) und Arachidonsäure-enthaltendes Phosphatidylcholin (ARA-PC). DHA und/oder Cholin können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch gebunden in der Form von DHA-enthaltendem Phosphatidylcholin (DHA-PC) enthalten sein.
Erfindungsgemäß werden unter frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen körperliche und/oder kognitive Entwicklungseinschränkungen oder Verzögerungen des Frühgeborenen verstanden, die eng mit seiner biologischen Reifung verknüpft sind.
Erfindungsgemäß umfasst eine Prophylaxe und/oder Behandlung die Verabreichung der Zusammensetzung an das Frühgeborene.
Die Erkenntnisse der Erfinder waren überraschend. So ist im Stand der Technik die Verabreichung von Docosahexaensäure (DHA) zur Prophylaxe und Behandlung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen beschrieben, wobei die Verabreichung meinst an die schwangere Mutter erfolgt.
Derzeit wird eine Studie in Australien und Neuseeland durchgeführt, in der die Auswirkungen einer Verabreichung von DHA an Neugeborene auf die BPD untersucht werden soll; Trial ID ACTRN12612000503820, Public Title: Can omega 3 fatty acids improve respiratory outcomes in preterm infants?, Date submitted 8/05/2012.
Die Verabreichung einer Kombination von DHA und Cholin wird im Stand der Technik weder beschrieben noch nahegelegt.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird hiermit vollkommen gelöst.
Nach einer erfindungsgemäß bevorzugten Weiterentwicklung ist die Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von ≤ 30 Wochen vorgesehen.
Unter dem Gestationsalter wird der Zeitraum vom ersten Tag der letzten Regelblutung der Mutter bis zur Geburt des Kindes verstanden. Es entspricht der Schwangerschaftsdauer und dient als Bezugsgröße für die physische und kognitive Entwicklung des Säuglings.
Diese erfindungsgemäße Maßnahme hat den Vorteil, dass eine solche Zusammensetzung bereitgestellt wird, die bei besonders gefährdeten Frühgeborenen wirksam Abhilfe schafft und der Entwicklung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen entgegenwirken kann.
Nach einer erfindungsgemäß bevorzugten Weiterbildung ist die frühgeburtlichkeitsassoziierte Entwicklungsstörung eine solche der Lunge, des Gehirns und/oder des Auges.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen solcher Organe ausgebildet ist, deren Entwicklung für die Gesundung des Kindes von besonderer Relevanz ist.
Nach einer erfindungsgemäß bevorzugten Weiterbildung ist die Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer solchen frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung ausgebildet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei solchen frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen zum Einsatz kommen kann, die mit besonderer Häufung bei Frühgeborenen auftreten und bislang nur wenig zufriedenstellend behandelt werden können.
Nach einer bevorzugten Weiterbildung enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich Arachidonsäure (ARA) und/oder einen Präkursor hiervon.
Arachidonsäure (ARA) ist eine vierfach ungesättigte Fettsäure. Sie wird auch als 5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraensäure, Z,Z,Z,Z-Eicosa-5,8,11,14-tetraensäure bezeichnet und trägt den Lipidnamen 20:4(ω−6). ARA hat die Summenformel C₂₀H₃₂O₂ und die CAS-Nummer 506-32-1. Sie hat ein Molekulargewicht von 304,46 g·mol^–1. Arachidonsäure wird in dem tierischen Organismus aus der essentiellen Omega-6-Fettsäure Linolsäure über die Zwischenstufen γ-Linolensäure (GLA) und Dihomo-γ-linolensäure (DGLA) und weiteren Zwischenstufen synthetisiert. Als Präkursoren kommen alle Verbindungen in Frage, die als Ausgangsprodukt in Reaktionen des Synthesewegs von ARA eingehen.
Erfindungsgemäß kann ARA ausschließlich in freier Form enthalten sein. Nach einer alternativen Ausgestaltung liegt ARA allein oder zusätzlich in gebundener Form vor. Ein Beispiel einer gebundenen Form von ARA ist ARA-enthaltendes Phosphatidylcholin (ARA-PC).
Wie die Erfinder erkannt haben, kann mit der Dreierkombination von DHA, Cholin, und ARA/Präkursor frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen, wie bspw. der BPD, besonders gut vorgebeugt bzw. therapeutisch begegnet werden. Für diese Nährstoffe wurde von den Erfindern anhand von Analysen aus Nabelschnurplasma und Resten klinisch indizierter Blutentnahmen die Entwicklung eines postnatalen Mangels aufgezeigt.
Dabei kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach einer Ausgestaltung DHA, Cholin und ARA/Präkursor als alleinige Wirkstoffe enthalten, kann jedoch nach einer anderen Ausgestaltung auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Nach einer erfindungsgemäßen Weiterbildung handelt es sich bei dem Präkursor von ARA um all-cis-Eicosa-8,11,14-triensäure (DHGL; Lipidbezeichnung C20:3-ω-6).
Die Erfinder haben erkannt, dass ein solcher Präkursor von dem Frühgeborenen verstoffwechselt werden kann und deshalb besonders gute Ergebnisse liefert.
Nach einer bevorzugten Weiterbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt das Verhältnis von DHA:Cholin:ARA/Präkursor ca. 1:1:1 bis ca. 1:2:2.
Die Erfinder haben erkannt, dass diese Konzentrationsverhältnisse zu einer Zusammensetzung führen, mit der besonders wirksam frühgeburtlichen Entwicklungsstörungen entgegengewirkt werde kann bzw. frühgeburtliche Entwicklungsstörungen besonders effektiv behandelt werden können.
Dabei umfasst der Bereich 1:1:1 bis 1:2:2 alle Verhältnisse, in denen sich die relativen Anteile von Cholin und ARA/Präkursor in Bezug auf DHA in einem Verhältnis innerhalb eines Bereichs von 1 bis 2 bewegen, also bspw. jeweils unabhängig voneinander bei 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 oder 2 liegen. "Ca." umfasst Abweichungen von ± 10%.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist diese zur enteralen, parenteralen und/oder oralen Verabreichung ausgebildet.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die Zusammensetzung in einer solchen Form bereitgestellt wird, die sich zu einer Verabreichung an das Frühgeborene besonders eignet.
Bei einer enteralen Verabreichung kommen insbesondere folgende Galeniken in Frage:

(a) Phosphatidylcholin, das ARA und DHA als Fettsäuren enthält;
(b) Phosphatidylcholin, das nicht ARA und DHA in nennenswerter Menge enthält, ergänzt durch ARA- und DHA-haltige Triglyzerid-Emulsion;
(c) Kombination aus (a) und (b);
(d) Galenik analog (a) bis (c), bei der ARA durch einen ARA-Präkursor, z.B. DGLA, teilweise oder vollständig ersetzt ist.

Für eine parenterale Anwendung eignen sich insbesondere folgende Galeniken:

(a) Cholin als freies Salz, z.B. Cholinchlorid, kombiniert mit ARA und DHA-haltigen Neutrallipiden in Suspension oder als suspendierbare Trockengalenik;
(b) Cholin als freies Salz kombiniert mit ARA und/oder DHA-haltigen Phospholipiden in Suspension oder Emulsion oder als suspendier- bzw. emulgierbare Trockengalenik;
(c) Kombination aus (a) und (b);
(d) Kombination analog (a) bis (c), bei der ARA durch einen geeigneten Präkursor von ARA, z.B. DHGL, ersetzt ist.

Für eine orale Anwendung eignet sich bspw. folgende Galenik:

(a) Cholin aus freiem Salz, z.B. Cholinchlorid, kombiniert mit ARA- und DHA-haltigen Neutrallipiden als Suspension oder suspendierbare Trockensubstanz;
(b) Phospholipidgemisch als Öl/Suspension/Emulsion oder emulgierbare/suspendierbare Galenik,
(c) Kombination aus (a) und (b), oder
(d) Kombination analog (a) bis (c), bei der ARA durch einen geeigneten Präkursor von ARA, bspw. DHGL, ersetzt ist.

Nach einer bevorzugten Weiterbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält diese keine Eicosapentaensäure (EPA) oder einen Anteil von ≤ 30 Gew.-% des DHA-Gehaltes.
Eicosapentaensäure wird auch als all-cis-Eicosa-5,8,11,17-pentaensäure bezeichnet und hat die Lipidbezeichnung C20:5-ω-3. Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass den Empfehlungen der Expertenkommission "European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Committee, ESPGHAN Committee on Nutrition" zur Zufuhr von EPA in Relation zu DHA bei Frühgeborenen entsprochen wird; vgl. Agostoni C et al. (2010), Enteral nutrient supply for preterm infants: Commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. Vol. 50(1), S. 85–91.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Docosahexaensäure (DHA) und Cholin, vorzugsweise zusätzlich Arachidonsäure (ARA) und/oder einen Präkursor hiervon, zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen, vorzugsweise einer solchen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Die Ausgestaltungen, Weiterbildungen, Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gelten für diese erfindungsgemäße Verwendung gleichermaßen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung des Verhältnisses von Arachidonsäure(ARA)-Phosphatidylcholin(PC):Docosahexaensäure(DHA)-Phosphatidylcholin (PC) zur Diagnose und/oder Bestimmung und/oder Prädiktion des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung, vorzugsweise einer solchen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Die Erfinder haben erstmals erkannt, dass das Verhältnis ARA-PC:DHA-PC mit dem Schweregrad einer Entwicklungsstörung, insbesondere der BPD, bei Frühgeborenen korreliert. Je niedriger das Verhältnis, vorzugsweise im Nabelschnurplasma, desto höher der sich entwickelnde Schweregrad. Das Verhältnis von ARA-PC:DHA-PC korreliert demnach invers mit dem Schweregrad der Entwicklungsstörung bei Frühgeborenen.
Die Ausgestaltungen, Weiterbildungen, Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gelten auch für diese erfindungsgemäße Verwendung gleichermaßen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Diagnose und/oder Bestimmung und/oder Prädiktion des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung, das folgende Schritte aufweist:

(1) Bereitstellung einer Plasmaprobe des Frühgeborenen, vorzugsweise aus dem Nabelschnurblut;
(2) Bestimmung des Verhältnisses von Arachidonsäure(ARA)-Phosphatidylcholin(PC): Docosahexaensäure(DHA)-Phosphatidylcholin(PC) in der Plasmaprobe, vorzugsweise Nabelschnurblutplasma;
(3) inverse Korrelation des Verhältnisses ARA-PC:DHA-PC mit dem Schweregrad der frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung.

Die Plasmaprobe des Frühgeborenen stammt vorzugsweise aus dem Nabelschnurblut. Sie kann aber auch aus einer "normalen" Blutprobe stammen, die bspw. während eines stationären Aufenthaltes des Neugeborenen erhalten wurde.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen gekennzeichnet durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an das Frühgeborene.
Die Ausgestaltungen, Weiterbildungen, Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gelten für die erfindungsgemäßen Verfahren gleichermaßen.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, aus denen sich weitere Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben. Die Ausführungsbeispiele sind dabei nicht einschränkend.
Es versteht sich, dass einzelne Merkmale, die in den Ausführungsbeispielen offenbart sind, nicht nur im Kontext der ganz spezifischen Ausführungsform sondern in einer Allgemeingültigkeit offenbart sind und für sich genommenen einen eigenen Beitrag zur Erfindung liefern. Der Fachmann kann deshalb diese Merkmale frei mit anderen Merkmalen der Erfindung kombinieren.
Dabei wird Bezug genommen auf die beigefügten Abbildungen, in denen Folgendes dargestellt ist.
1: Versorgung von Frühgeborenen mit enteralem und parenteralem Cholin (A) und Fett (B). Die Daten wurden von individuellen Patientenakten berechnet und sind als Mediane (
,
) angegeben. Dicke Balken repräsentieren die 25er und 75er Perzentilen, dünne Balken die minimalen und maximalen Werte von 93 (ein verstorbener Patient an Tag 27) Patienten. Die gepunktete Linie in (A) definiert den berechneten medianen "adequate intake" (AI) der Studiengruppe (27.4mg/kg/d), während die graue Box die berechneten AI-Werte die Werte für 1200g (25.2mg/kg/d) and 290g (31.4mg/kg/d) Geburtsgewicht definiert.
2: Postnatale Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cholin (A), Betain (B) und Dimethylglyzin (C) bei Frühgeborenen. Die Daten zeigen Mediane und 25er /75er Perzentilen von n = 13 (postnataler Tag d0–1), n = 30 (d2–6), n = 23 (d7–13), n = 43 (d14–27) and n = 53 (d28–84) postnatalen Plasma-Proben von stationär behandelten frühgeborenen Patienten. Statistische Analysen wurden mit dem nicht-parametrische Dunn-Test für Gruppenvergleiche durchgeführt. Abkürzungen: *, p < 0.05, **, p < 0.01, ***, p < 0.001 im Vergleich zu postnatalem Alter d0–1
3: Differentielle postnatale Änderungen der polyunsaturierten Phosphatidylcholin-(PC; A) and Phosphatidylethanolamin-(PE; B)Untergruppen bei Frühgeborenen. Daten von 171 individuellen Bestimmungen an stationär behandelten Frühgeborenen zeigen die postnatale Kinetik von PC- and PE-Untergruppen mit langkettigen polyunsaturierten Fettsäuren, namentlich Arachidonsäure (ARA), Eicosapentaensäure (EPA) und Dokosahexaensäure (DHA). Der Verlauf von ARA-PE and EPA-PE entsprach linearen Regressionsmodellen. ARA-PC, EPA-PC, DHA-PC and DHA-PE wichen von dem linearen Verlauf ab, und folgten einem Modell zweier distinkter Kinetiken erster Ordnung. Für diese wurde nach Breakpoint-Analyse die individuellen Regressionsgeraden vor und nach dem Bruchpunkt abgebildet. Abkürzungen: r, Korrelationskoeffizient; p, Signifikanzniveau.
4: Veränderungen des fetalen und maternalen ARA-PC zu DHA-PC-Verhältnisses relativ zum postmenstruellen Alter des Fetus (A) und dem Schweregrad der sich entwickelnden Bronchopulmonalen Dysplasie (B). Die Verhältnisse (Ratios) ARA-PC zu DHA-PC wurden aus ihren jeweiligen Konzentrationen im Nabelschnurplasma (Fetus) und mütterlichem Serum zum Geburtszeitpunkt bestimmt. A zeigt Mediane und 25er/75er-Perzentilen relativ zum postmentruellen Alter, während B individuelle Messpunkte von Patienten mit hohem BPD-Risiko (unter 28 Wochen postmenstruelles Alter bei Geburt; N = 34) und die lineare Regressionsgerade nach Überprüfung der Linearität zeigt. Abkürzungen: PMA, postmenstruelles Alter; r, Korrelationskoeffizient; p, Signifikanzniveau.
5: Beziehung zwischen mütterlichen und fötalen PC-Subgruppen während der Schwangerschaft (24–42 Wochen postmenstruelles Alter). Die Konzentrationen (A,B) und Prozentanteile (C,D) zwischen 121 Nabelschnur-Blutplasmen (fötal) und den korrespondierenden mütterlichen Blutseren (Gebärende). Abkürzungen: Sat.-PC, gesättigtes PC; C18:1-PC, ölsäure-haltiges PC; C18:2-PC, Linolsäure-haltiges PC; ARA-PC, Arachidonsäurehaltiges PC; EPA, eicosapentaensäurehaltiges PC; DHA-PC, docosahexaensäurehaltiges PC; PC, Phosphatidylcholin; r, Korrelationskoeffizient; p, Signifikanzniveaus
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung betrifft die Behandlung und Verhinderung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen Frühgeborener, insbesondere der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), durch Applikation einer kombinierten Substitution von Nährstoffen, die an der Strukturbildung und Funktionalität parenchymatöser Organe grundlegend beteiligt sind. Diese umfassen Cholin [2-Hydroxy-N,N,N-trimethyl-ammonium], Arachidonsäure (ARA) [all-cis-Eicosa-5,8,11,14-tetraensäure; C20:4-ω-6] und Docosahexaensäure (DHA) [all-cis-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure; C22:6-ω-3].
Für diese Nährstoffe wurde von den Erfindern anhand von Analysen aus Nabelschnurplasma und Resten klinisch indizierter Blutentnahmen die Entwicklung eines postnatalen Mangels aufgezeigt. Für Cholin wurde eine rapide postnatale Konzentrationsabnahme um ca. 50 % der fetalen Plasmakonzentration nachgewiesen. Bei dem cholinhaltigen Plasma-Phospholipid Phosphatidylcholin (PC) zeigten Breakpointanalysen, dass der Anteil der ARA- und DHA-haltigen Komponenten bezogen auf das gesamte PC innerhalb von 3 (ARA-PC) bzw. 5,7 (DHA-PC) Tagen um ca. 50 % abnimmt. Dies geschah demnach bei Frühgeborenen zu einem unphysiologisch frühen Zeitpunkt. ARA-PC sank zudem während der stationären Behandlung weiter ab.
Analysen von Nabelschnurplasma sehr unreifer Frühgeborener (24–28 Wochen postkonzeptionelles Alter) ergaben, dass ein initial niedriges Verhältnis von ARA-PC zu DHA-DC mit der Entwicklung und dem Schweregrad der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) assoziiert ist. Ein niedriges ARA-PC/DHA-PC-Verhältnis prädisponiert demnach bei der Geburt für die Entwicklung der BPD bzw. erlaubt eine Prädiktion der postnatalen BPD-Entwicklung.
Die Erfinder haben deshalb erkannt, dass durch frühe Substitution von DHA und Cholin, sowie ggf. zusätzlich von ARA oder ihrer geeigneten Vorstufen in geeigneter Kombination und Dosierung die Entwicklung frühgeburtlichkeitsassoziierter Entwicklungsstörungen, insbesondere der BPD, verhindert werden kann. Dabei kann die Zufuhr der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowohl per os im Rahmen des oralen Kostaufbaus erfolgen als auch – z.B. bei klinisch bedingter Verzögerung oder Unterbrechung dieses Kostaufbaus – durch Zufuhr einer enteralen oder parenteralen, Cholin-, ARA- und DHA-haltigen Emulsion/Dispersion.
Die Phospholipid- und Cholin-Analytik mittels Tandemmassenspektrometrie erlaubte es den Erfindern, den Cholin-, DHA- und ARA-Metabolismus bzw. seine Homöostase gezielt und differenziert zu untersuchen.
Mit der Erfindung wird es möglich, frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen, insbesondere dem häufigen und chronischen Krankheitsbild der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) extrem kleiner Frühgeborener (< 30 Wochen Gestationsalter), vorzubeugen. Die BPD ist ein schwerwiegendes Krankheitsbild, das in Einzelfällen zum Tod führen kann und in der Mehrzahl der Fälle mit einer langfristigen Störung der Lungenfunktion und der neurokognitive Entwicklung assoziiert ist.
Von den Erfindern wurde erstmals erkannt, dass zwischen den adressierten lipidmetabolischen Parametern (ARA-PC/DHA-PC-Verhältnis) und dem klinischen Bild der BPD der Frühgeborenen eine deutliche Korrelation besteht, so dass aus der deskriptiven Lipidbiochemie ein klinisch anwendbares Konzept der Prophylaxe und Behandlung frühgeburtlichkeitsassoziierter Entwicklungsstörungen, insbesondere der BPD, resultiert.
Erkannt wurde außerdem erstmals, dass durch eine am spezifisch hohen Bedarf des Frühgeborenen und dem Metabolismus langkettiger polyungesättigter für den Fetus essentieller Fettsäuren (ARA, DHA) orientierte Nährstoffkombination zur Vorbeugung von frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörungen, insbesondere der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), eingesetzt werden soll. Der Metabolismus von ARA und DHA ist an den von Cholin gekoppelt, woraus sich eine sinnvolle Dreierkombination ergibt.
Ferner wurde erstmals erkannt, dass sich durch die Messung des ARA-PC/DHA-PC-Verhältnisses im Nabelschnurblut bzw. an den ersten Lebenstagen eine Prädiktion der frühgeburtlichen Entwicklungsstörungen, insbesondere der BPD, ergibt, was eine gezielte Behandlung bzw. Vermeidung von Behandlungsnebenwirkungen bei Kindern mit geringem Risiko ermöglicht.
Die Vorteile der Erfindung bestehen darin, dass das Problem der inadäquaten Entwicklung von Frühgeborenen, insbesondere ihrer Lunge, durch die gezielte und angepasste kombinierte Gabe der Präkursoren adressiert wird, die für den Metabolismus und die Strukturbildung der unreifen Lunge essentiell sind, aber bei Frühgeborenen, wie nun festgestellt, nicht hinreichend zugeführt werden.
Ein wirksames nutritives Instrument der BPD-Prophylaxe stellt einen wesentlichen Fortschritt für die Behandlung extrem unreifer Frühgeborener dar, welches durch keinen der bisherigen pharmakologischen Ansätze zufriedenstellend gelöst wurde. Die kombinierte Gabe von Cholin, DHA und ggf. ARA (und/oder seines Präkursors DHGL) stellt daher ein wesentliches Instrument der Prophylaxe frühgeburtlichkeitsassoziierter Entwicklungsstörung, insbesondere der BPD, und des Ersatzes von/Komplement zu antiinflammatorischen Therapeutika (katabol und insbesondere bei Frühgeborenen cerebro- und cerebellotoxisch wirkende Glucocorticoide) und anderen Pharmaka dar.
Die Erfinder haben in der Vergangenheit Untersuchungen der Cholin- und Phosphatidylcholin(PC)-Homöostase bei Müttern (perinatales Blutserum), Feten (Nabelschnur-Blutplasma) und stationär behandelten Frühgeborenen durchgeführt (24–42 Wochen postmenstruelles Gestationsalter (PMA)). Die Untersuchungen zeigten, dass die Cholinversorgung von Frühgeborenen nicht hinreichend und vor allem diskontinuierlich ist, entgegen der Situation in utero (1; aus Bernhard et al. (2013; a.a.O.)). Die Untersuchungen der Erfinder zeigten weiterhin, dass die Konzentration von Cholin im Plasma post partum innerhalb von 48 Std. auf 50 % des physiologischen Wertes abfällt, was bei der hohen Michaeliskonstante nicht-synaptischer Cholincarrier eine Halbierung der Gewebeaufnahme bedeutet (2; aus Bernhard et al. (2014), Eur. J. Nutr. vom 23 August 2014, a.a.O.). Ebenso nimmt der Anteil der ARA- und DHA-haltigen Phospholipide, insbesondere des cholinhaltigen Phosphatidylcholins (PC) innerhalb von 3 (ARA-PC) bzw. 5,7 (DHA-PC) Tagen post partum um ca. 50 % ab. Diese Werte normalisieren sich postnatal nicht (ARA-PC) oder nur stark verzögert (DHA-PC) auf die dem postkonzeptionellen Alter entsprechenden Werte (3; Bernhard et al. (2014), Eur. J. Nutr. 53(7):1533-47).
Neue Paaranalysen von Phospholipiden von Nabelschnurplasma und mütterlichem Serum wurden durchgeführt und insbesondere (1) die Abhängigkeit zwischen maternalem und fetalem Phospholipidstatus bestimmt, sowie (2) deren Beziehung zur bronchopulmonalen Displasie (BPD), der häufigsten langfristigen vegetativen Beeinträchtigung ehemaliger Frühgeborener, analysiert.
Dabei zeigte sich, dass das Verhältnis von ARA-PC zu DHA-PC insbesondere bei sehr kleinen Frühgeborenen hoch ist (4A). Es zeigte sich ferner, dass, überraschenderweise, ein niedriges ARA-PC/DHA-PC-Verhältnis mit der Inzidenz und dem Schweregrad der BPD korreliert (r = –0,7397; p = 0,0003) (4B).
Der Vergleich von maternalem und fetalem PC ergab zudem, dass die initialen neonatalen Konzentrationen von ARA-PC und DHA-PC mit maternalen Werten korrelieren, so dass die Zielgruppe der sehr unreifen Frühgeborenen mit einem unterschiedlich hohen ARA- und DHA "load" geboren wird (5).
Zusätzlich zu diesen Ergebnissen zeigt sich, dass die Messung des ARA-PC/DHA-PC-Verhältnisses einen neuen prädikativen Parameter bietet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Bernhard et al. (2013), Choline supply of preterm infants: assessment of dietary intake and pathophysiological considerations, Eur. J. Nutr. 52(3):1269–78 [0004]
Bernhard et al. (2014), Plasma phospholipids indicate impaired fatty acid homeostasis in preterm infants, Eur. J. Nutr. 53(7):1533–47 [0004]
Bernhard et al. (2014), Choline concentrations are lower in postnatal plasma of preterm infants than in cord plasma, Eur. J. Nutr., 23 August 2014 [0004]
Kibbe A. (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press [0012]
"European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Committee, ESPGHAN Committee on Nutrition" zur Zufuhr von EPA in Relation zu DHA bei Frühgeborenen entsprochen wird; vgl. Agostoni C et al. (2010) [0048]
Commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. Vol. 50(1), S. 85–91 [0048]
Bernhard et al. (2013; a.a.O.) [0078]
Bernhard et al. (2014 [0078]
Eur. J. Nutr. vom 23 August 2014, a.a.O. [0078]
Bernhard et al. (2014), Eur. J. Nutr. 53(7):1533-47 [0078]

Claims

Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung enthaltend Docosahexaensäure (DHA) und Cholin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von ≤ 30 Wochen vorgesehen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die frühgeburtlichkeitsassoziierte Entwicklungsstörung eine solche der Lunge, des Gehirn und/oder des Auges ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die frühgeburtlichkeitsassoziierte Entwicklungsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Arachidonsäure (ARA) und/oder einen Präkursor hiervon enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Präkursor von ARA all-cis-Eicosa-8,11,14-triensäure (DHGL) ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von DHA:Cholin:ARA/Präkursor ca. 1:1:1 bis ca. 1:2:2 beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur enteralen, parenteralen und/oder oralen Verabreichung ausgebildet ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine Eicosapentaensäure (EPA) oder ≤ 30 Gew.-% des DHA-Gehaltes enthält.
Verwendung einer Kombination von Docosahexaensäure (DHA) und Cholin, vorzugsweise zusätzlich Arachidonsäure (ARA) und/oder ein Präkursor hiervon, zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung, vorzugsweise einer solchen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Verwendung des Verhältnisses von Arachidonsäure(ARA)-Phosphatidylcholin(PC):Docosahexaensäure(DHA)-Phosphatidylcholin(PC) zur Diagnose und/oder Bestimmung und/oder Prädiktion des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung, die vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonale Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Verhältnis von ARA-PC:DHA-PC invers mit dem Schweregrad der frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung korreliert.
Verfahren zur Diagnose und/oder Bestimmung des Schweregrades einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung bei Frühgeborenen, das folgende Schritte aufweist: (1) Bereitstellung einer Plasmaprobe des Frühgeborenen, vorzugsweise aus dem Nabelschnurblut; (2) Bestimmung des Verhältnisses von Arachidonsäure(ARA)-Phosphatidylcholin(PC): Docosahexaensäure(DHA)-Phosphatidylcholin(PC) in der Plasmaprobe; (3) Inverse Korrelation des Verhältnisses ARA-PC:DHA-PC mit dem Schweregrad der frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die frühgeburtlichkeitsassoziierte Entwicklungsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD); Intelligenzdefizite, Zerebralparese, White Matter Disease; Frühgeborenenretinopathie.
Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer frühgeburtlichkeitsassoziierten Entwicklungsstörung gekennzeichnet durch die Verabreichung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.