PL209031B1 - Estry urydyny, ich zastosowanie i sposób wytwarzania, oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Estry urydyny, ich zastosowanie i sposób wytwarzania, oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL209031B1
PL209031B1 PL363178A PL36317802A PL209031B1 PL 209031 B1 PL209031 B1 PL 209031B1 PL 363178 A PL363178 A PL 363178A PL 36317802 A PL36317802 A PL 36317802A PL 209031 B1 PL209031 B1 PL 209031B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
compound
pharmaceutically acceptable
disease
acceptable salts
Prior art date
Application number
PL363178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363178A1 (pl
Inventor
Rudy Susilo
Original Assignee
Trommsdorff Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27440125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209031(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Trommsdorff Arzneimittel filed Critical Trommsdorff Arzneimittel
Publication of PL363178A1 publication Critical patent/PL363178A1/pl
Publication of PL209031B1 publication Critical patent/PL209031B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe estry urydyny, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania, a takż e kompozycje farmaceutyczne zawierają ce estry urydyny.
Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Kwasy karboksylowe występują w wielu formach cząsteczkowych. Przede wszystkim trzeba przypomnieć, że większość kwasów tłuszczowych występujących w lipidach stanowią kwasy monokarboksylowe, niektóre z kwasów tłuszczowych są kwasami dikarboksylowymi i tworzą ważne produkty metabolizmu tych poprzednich kwasów.
W celu dokładnego opisania budowy cząsteczki kwasu tłuszczowego trzeba podać długość łańcucha węglowego (liczbę atomów węgla), liczbę wiązań podwójnych, a także dokładną pozycję tych wiązań. Zdefiniuje to biologiczną reaktywność cząsteczki kwasu tłuszczowego.
Większość kwasów tłuszczowych jest związkami prostołańcuchowymi posiadającymi w większości przypadków parzystą liczbę atomów węgla. Zakres długości łańcucha wynosi od 2 do 80 atomów węgla, lecz powszechnie od 12 do 24 atomów węgla. Przy długości łańcucha od 2 do 4 atomów węgla są one nazywane kwasami tłuszczowymi krótkołańcuchowymi, od 6 do 10 są nazywane kwasami tłuszczowymi o średnim łańcuchu i 12 do 24 są nazywane kwasami tłuszczowymi długołańcuchowymi. Ich fizyczne i biologiczne właściwości klasyfikuje się w 3 klasach.
Kwasy tłuszczowe można podzielić ponadto według ich budowy na dobrze określone rodziny:
a) Nasycone kwasy tłuszczowe
b) Monoenowe kwasy tłuszczowe
c) Polienowe kwasy tłuszczowe - przedzielone metylenem
- przedzielone polimetylenem
- sprzężone
- izolowane
d) Mono- i wielorozgałęzione kwasy tłuszczowe
e) Kwasy tłuszczowe zawierające pierścień kwasy cyklopropanowe kwasy furanoidowe epoksykwasy kwas liponowy
f) Acetylenowe kwasy tłuszczowe
g) Kwasy hydroksytłuszczowe
h) Kwasy tłuszczowe zawierające siarkę
i) Kwasy dikarboksylowe
j) Amidy kwasów tłuszczowych
k) Ketokwasy tłuszczowe.
Najprostsze kwasy tłuszczowe są nasyconymi kwasami tłuszczowymi. Nie mają one wiązań nienasyconych i nie mogą ulec przemianie poprzez uwodornienie lub fluorowcowanie. Gdy występują wiązania podwójne, kwasy tłuszczowe są zwane kwasami nienasyconymi, mononienasyconymi (MUFA) jeśli występuje tylko jedno wiązanie podwójne i polinienasyconymi (PUFA) jeśli mają dwa lub więcej wiązań podwójnych, na ogół oddzielonych poprzez pojedynczą grupę metylenową (nienasycenie przerwane metylenem).
Nienasycone kwasy tłuszczowe opisuje się dwoma metodami:
Terminologia chemiczna:
Atomy węgla liczy się od grupy karboksylowej uwzględniając wiązanie podwójne najbliższe tej grupie. Przykładem jest kwas 18:2 Δ9,12-oktadekadienowy lub cis,cis-oktadeka-9,12-dienowy o nazwie zwyczajowej kwas linolowy. Wiązania podwójne mają zazwyczaj konfigurację Z (cis) lecz mogą także mieć konfigurację E (trans).
Terminologia biochemiczna:
Wiązania podwójne liczy się od grupy metylowej określającej rodzinę metaboliczną, wskazane przez n-x (n oznacza ogólną liczbę atomów węgla, x - pozycję ostatniego wiązania podwójnego). Inne wiązania podwójne wyprowadza się z pierwszego przez dodanie 3 (najczęściej występująca struktura, niesprzężonych kwasów tłuszczowych, lecz czasem przez dodanie 2, te wiązania podwójne określa się jako sprzężone).
PL 209 031 B1
Zatem, kwas linolowy (porównaj Fig. 1) lub kwas cis,cis-oktadeka-9,12-dienowy określa się także w skróconej nomenklaturze jako 18:2 (n-6). Ten związek ma 18 atomów węgla, 2 wiązania podwójne i 6 atomów wę gla liczą c od ostatniego wią zania podwójnego do koń czą cej grupy metylowej. W starej literaturze wskazywano 18:2ω6. 18-6=12, 12-3=9 zatem D9,12.
Nasycone kwasy tłuszczowe mają powszechnie proste łańcuchy i parzystą liczbę atomów węgla (n = 4 - 30). Mają one ogólny wzór: CH3(CH2)nCOOH. Tablica 1 reasumuje pewne nasycone kwasy i ich odpowiednie nazwy zwyczajowe.
T a b l i c a 1:
Najpowszechniejsze nasycone kwasy tłuszczowe
Nazywa systematyczna Nazywa zwyczajowa Oznaczenie skrócone
Kwas butanowy Kwas masłowy 4 : 0
Kwas heksanowy Kwas kapronowy 6 : 0
Kwas oktanowy Kwas kaprylowy 8 : 0
Kwas dekanowy Kwas kaprynowy 10 : 0
Kwas dodekanowy Kwas laurynowy 12 : 0
Kwas tetradekanowy Kwas mirystynowy 14 : 0
Kwas heksadekanowy Kwas palmitynowy 16 : 0
Kwas heptadekanowy Kwas margarynowy 17 : 0
Kwas oktadekanowy Kwas stearynowy 18 : 0
Kwas ikozanowy Kwas arachidowy 20 : 0
Kwas dokozanowy Kwas behenowy 22 : 0
Kwas tetrakozanowy Kwas lignocerowy 24 : 0
Monoenowe kwasy tłuszczowe są mononienasyconymi normalnymi kwasami tłuszczowymi występującymi powszechnie w świecie ożywionym, przeważnie jako izomery cis. Mają one ogólną strukturę CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH. Mogą mieć jedyne wiązanie podwójne w różnych pozycjach, lecz najpowszechniejsze są kwasy serii n-9, jak kwas oleinowy z oliwy z oliwek (kwas cis-oktadek-9-enowy) i prawie ze wszystkich olejów nasiennych. Poniżej wymieniono pewne ważne kwasy monoenowe:
T a b l i c a 2:
Monoenowe kwasy tłuszczowe
Nazywa systematyczna Nazywa zwyczajowa Oznaczenie skrócone
Kwas cis-9-tetra-dekenowy Kwas mirystolejowy 14 : 1 (n-5)
Kwas cis-9-heksa-dekenowy Kwas palmitolejowy 16 : 1 (n-7)
Kwas cis-6-okta-dekenowy Kwas petroselinowy 18 : 1 (n-12)
Kwas cis-9-okta-dekenowy Kwas oleinowy 18 : 1 (n-9)
Kwas cis-11-okta-dekenowy Kwas wakcenowy 18 : 1 (n-7)
Kwas cis-9-ikozenowy Kwas gadoleinowy 20 : 1 (n-11)
Kwas cis-11-ikozenowy Kwas gondoinowy (gondoic acid) 20 : 1 (n-9)
Kwas cis-13-dokozenowy Kwas erukowy 22 : 1 (n-9)
Kwas cis-15-tetrakozenowy Kwas nerwonowy 24 : 1 (n-9)
Kwas oleinowy jest prawdopodobnie najpowszechniejszym kwasem tłuszczowym (60-70% w oliwie z oliwek). Kilka izomerów pozycyjnych kwasu oleinowego wystę puje z wią zaniem podwójnym cis w pozycji (n-12) lub (n-7), ale znane są izomery trans: kwas elaidynowy (kwas trans-9-oktadekenowy) i kwas trans-wakcenowy (kwas trans-11-oktadekenowy), które stwierdzono u żwaczy i w lipidach przeżuwaczy.
PL 209 031 B1
Nietypowy kwas trans-tłuszczowy, kwas trans-3-heksadekenowy (trans-16:1 n-13), występuje w eukariotycznych błonach fotosyntetycznych roślin wyższych i glonów zielonych.
Polienowe kwasy tłuszczowe nazywa się także polinienasyconymi kwasami tłuszczowymi (PUFA). Te kwasy tłuszczowe mają 2 lub więcej wiązań podwójnych cis, które są najczęściej oddzielone od siebie przez pojedynczą grupę metylenową (przedzielone metylenem polieny). Kwas linolowy jest typowym przedstawicielem tej grupy. W pewnych innych polinienasyconych kwasach tłuszczowych występuje migracja jednego spośród ich wiązań podwójnych, które nie są już przedzielone metylenem i są one znane jako sprzężone kwasy tł uszczowe. Niektóre nietypowe kwasy tł uszczowe nie mają regularnej struktury z grupą metylenową pomiędzy dwoma wiązaniami podwójnymi lecz są one przedzielonymi polimetylenem polienami. Stwierdzono je w pewnych klasach roślin, bezkręgowcach morskich i owadach. Bromowane długołańcuchowe kwasy tłuszczowe wyizolowano z fosfolipidów prymitywnych zwierząt morskich takich jak gąbki.
Najważniejsze polienowe kwasy tłuszczowe można zgrupować w 2 szeregach o wspólnej jednostce strukturalnej: CH3(CH2)xCH=CH- przy x=4 dla serii (n-6) i x=1 dla serii (n-3). Kwas ikozapentaenowy jest powszechnym polienem z serii (n-3) posiadającym wiązania podwójne w pozycjach 5, 8, 11, 14 i 17. Tablica 3 reasumuje najpowszechniejsze polienowe kwasy tłuszczowe.
T a b l i c a 3:
Poniżej wymieniono najpowszechniejsze polienowe kwasy tłuszczowe:
Nazywa systematyczna Nazywa zwyczajowa Oznaczenie skrócone
Kwas 9,12-oktadekadienowy Kwas linolowy 18 : 2 (n-6)
Kwas 6,9,12-oktadekatrienowy Kwas γ-linolenowy 18 : 3 (n-6)
Kwas 8,11,14-ikozatrienowy Kwas dihomo-Y-linolenowy 20 : 3 (n-6)
Kwas 5,8,11,14-ikozatetraenowy Kwas arachidonowy 20 : 4 (n-6)
Kwas 7,10,13,16-dokozatetraenowy - 22 : 4 (n-6)
Kwas 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy - 22 : 5 (n-6)
Kwas 9,12,15-oktadekatrienowy Kwas α-linolenowy 18 : 3 (n-3)
Kwas 6,9,12,15-oktadekatetraenowy Kwas stearydonowy 18 : 4 (n-3)
Kwas 8,11,14,17-ikozatetraenowy - 20 : 4 (n-3)
Kwas 5,8,11,14,17-ikozapentaenowy EPA 20 : 5 (n-3)
Kwas 7,10,13,16,19-dokozapentaenowy DPA 22 : 5 (n-3)
Kwas 4,7,10,13,16,19-dokozaheksenowy DHA 22 : 6 (n-3)
Kwas 5,8,11-ikozatrienowy Kwas miodowy (mead acid) 20 : 3 (n-9)
Najpowszechniejszymi polienowymi kwasami są kwasy oktadekatrienowe (znanych jest 7 odmian). Kwas eleostearynowy (9c11t13t) stwierdzono w oleju ze szczypców i ma on przemysłowe znaczenie, kwas kalendoinowy (8t10t12c) stwierdzono w Calendula officinalis (nagietek) i kwas katalpowy (catalpic acid) (9c11t13c) stwierdzono w Catalpa ovata (surmia).
Ostatnio opisano nowe polienowe kwasy tłuszczowe o różnych długościach łańcucha i zmiennych nienasyceniach: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6 i nieoczekiwanie 22:7. Wszystkie te odmiany mają wspólnie 4 sprzężone wszystkie wiązania podwójne cis jak w 18:4 w pozycjach w 6, 8, 10 i 12, a nowy sprzężony kwas dokozaheptadekanowy mający wiązania podwójne w pozycjach 4, 7, 9, 11, 13, 16 i 19 nazywano kwasem stellaheptaenowym.
Wśród nienasyconych, przedzielonych polimetylenem kwasów tłuszczowych znaleziono w królestwie roślin w różnych materiałach kwasy z wiązaniem cis-etyl-5-enowym. Trzy najczęściej występujące kwasy tłuszczowe o tej budowie stanowią kwas taksolenowy (wszystkie-cis-5,9-18:2), kwas pinolenowy (wszystkie-cis-5,9,12-18:3), które stwierdzono w nasionach iglaków, ożanki (Teucrium), a także w oleju talowym, oraz kwas sciadonowy (wszystkie-cis-5,11,14-20:3). Te kwasy tłuszczowe występują w oleju z nasion w ilościach od około 1% do 25%. Opisano także podobne gatunki z 4 wiązaniami podwójnymi.
PL 209 031 B1
Znane są pewne izoprenoidowe kwasy tłuszczowe. W tej grupie najbardziej interesujący jest kwas retinowy (porównaj Fig. 1), który pochodzi z witaminy A i ma ważne funkcje regulacyjne w komórkach.
Mono- i wielorozgałęzione kwasy tłuszczowe, korzystnie monometylorozgałęzione kwasy tłuszczowe stwierdzono w zwierzętach i lipidach bakteryjnych, np. w przypadku bakterii z rodzaju Mycobacterium. Jeśli chodzi o węglowodory, to mają one na ogół strukturę albo izo- albo anteizo-. Na przykład, kwas 14-metylopentadekanowy (kwas izopalmitynowy) należy do serii izo- i kwas 13-metylopentadekanowy należy odpowiednio do serii anteizo-. Kolejne przykłady rozgałęzionych kwasów tłuszczowych stanowią kwas pristanowy i kwas fitanowy, jak pokazano na Fig. 1.
Pewne kwasy tłuszczowe występują albo w łańcuchu pierścienia cyklopropanowego (występującego w lipidach bakteryjnych) lub pierścienia cyklopropenowego (występującego w pewnych olejach nasiennych), albo wreszcie w łańcuchu pierścienia cyklopentenowego (oleje nasienne). Spośród kwasów cyklopropanowych, kwas bakterii mlekowych (lactobacillic acid) (kwas 11,12-metylenoktadekanowy) stwierdzono głównie w bakteriach gram-ujemnych. Inny cyklopropanowy kwas tłuszczowy (kwas 9,10-metylenoheksadekanowy) wykazano ostatnio w fosfolipidach mitochondriów serca i wątroby.
Kwasy cyklopropenowe stwierdzono w olejach nasiennych ze ślazowców (Malvales) oraz olejach nasiennych z baobabu, puchowca (Kapok) i Mowrah (Madhuca latifolia). Spośród kwasów cyklopentenylowych, kwas chaulmoogric stwierdzono w oleju chaulmoogra z nasion strzeligłowatych Flacourtiaceae (Hydnocarpus), które stosowano w medycynie ludowej do leczenia trądu.
Epoksykwasy występują w pewnych olejach nasiennych. Wszystkie naturalne odmiany są nasyconymi lub nienasyconymi związkami C18. Np. kwasy 9,10-epoksystearynowy i 9,10-epoksy-12-oktadekenowy (coronaric acid) stwierdzono w nasionach słonecznika (Chrysanthemum).
Kwas liponowy (porównaj Fig. 1) rozważano najpierw jako czynnik wzrostu bakteryjnego lecz znaleziono go nie tylko w drożdżach lecz także w wątrobie wołu, z której po raz pierwszy wyizolowano go w czystej postaci. Kwas liponowy nazywa się także kwasem tiooktynowym lub kwasem 1,2-ditiolano-3-pentanowym. Po absorpcji w różnych tkankach, ten kwas ulega enzymatycznej redukcji pod wpływem NADH lub NADPH do kwasów dihydroliponowych (lub kwasu 6,8-ditiano-oktanowego).
Początkowo stwierdzono, że kwas liponowy jest niezbędny dla życia bakterii, lecz wykazano również, że jest koenzymem w układzie rozerwania glicyny i w kompleksie dehydrogenazy. Obecnie, kwas liponowy uważa się za efektywny przeciwutleniacz ponieważ w swej zredukowanej formie tworzy układ oksyredukcyjny poprzez modulację stosunku NADH/NAD. W konsekwencji, kwas liponowy zdobył szczególne zainteresowanie jako środek terapeutyczny. Może on wychwytywać rodniki hydroksylowe i nadtlenowe, lecz także chelatuje metale przejściowe. Uważa się także, że kwas liponowy jest zapewne najsilniejszym ze wszystkich przeciwutleniaczy i może stworzyć efektywne zabezpieczenie przeciw wielu chorobom serca, a obecnie jest stosowany do łagodzenia powikłań cukrzycowych.
Acetylenowe kwasy tłuszczowe, znane także jako kwasy etynowe, obejmują kwasy tłuszczowe, które zawierają wiązanie potrójne i ewentualnie jedno lub dwa wiązania podwójne. Na przykład kwas 6-oktadekynowy (tariric acid) znaleziono w nasionach tariri z Picramnia sow, rośliny pochodzącej z Gwatemali. Tablica 4 wskazuje dalsze przykłady acetylenowych kwasów tłuszczowych.
T a b l i c a 4:
Acetylenowe kwasy tłuszczowe
Nazywa systematyczna Nazywa zwyczajowa
Kwas 6-oktadekynowy Tariric acid
trans-oktadek-11-en-9-ynowy Santalbic lub ximenynic acid
Kwas oktadek-9-ynowy Stearolic acid
Kwas oktadek-6-en-9-ynowy Kwas oktadek-6,9-enynowy
Kwas trans-heptadek-10-en-8-ynowy Pyrulic acid
Kwas oktadek-9-en-12-ynowy Crepenynic acid
Kwas trans,trans-oktadeka-7,11-dien-9-ynowy Heisteric acid
Kwas trans,trans-oktadeka-8,10-dien-12-ynowy -
Kwas ikoza-5,8,11,14-tetraynowy ETYA
PL 209 031 B1
W kwasach hydroksytłuszczowych grupa hydroksylowa może występować przy różnych pozycjach w łańcuchu węglowym, który może być nasycony lub monoenowy. Znane są pewne kwasy polihydroksytłuszczowe, które powstają najczęściej w wyniku aktywności lipoksygenazy. Kwasy 2-hydroksylowe (lub α-hydroksykwasy) stwierdzono w roślinach (łańcuch od 12 do 24 atomów węgla) i w zwierzęcej lanolinie, lipidach skóry i wyspecjalizowanych tkankach, głównie w mózgu. Kwas 2-hydroksytetrakozanowy (kwas cerebronowy) i kwas 2-hydroksy-15-tetrakozenowy (kwas hydroksynerwonowy) są składnikami ceramidowej części cerebrozydów i 3-hydroksykwasy (lub β-hydroksykwasy) występują w pewnych lipidach bakteryjnych. Kolejne przykłady stanowi kwas rycynolowy (kwas 12-hydroksy-9-oktadekenowy) charakterystyczny dla oleju rycynowego z fasoli i homolog C20 kwasu rycynolowego kwas 14-hydroksy-11-ikozenowy (lesquerolic acid).
Chociaż kwasy dikarboksylowe nie występują w znacznych ilościach jako składniki lipidów zwierzęcych lub roślinnych, to są one na ogół ważnymi produktami metabolizmu kwasów tłuszczowych ponieważ pochodzą z ich utleniania. Mają one ogólny wzór typu: HOOC-(CH2)n-COOH. Krótkołańcuchowe kwasy dikarboksylowe mają ogromne znaczenie w ogólnym metabolizmie i aż do n=3 nie można ich rozważać jako lipidy z uwagi na istotność ich rozpuszczalności w wodzie. Najprostszym z tych związków pośrednich jest kwas szczawiowy (n=0), a innymi są kwasy malonowy (n=1), bursztynowy (n=2) i glutarowy (n=3). Inne związki z grupy lipidów występujące w produktach naturalnych lub otrzymywanych syntetycznie mają wartość „n od 4 do 21. Ich przykładami są: kwas adypinowy (n=4), kwas pimelinowy (n=5), kwas suberynowy (n=6), kwas azelainowy (n=7), kwas sebacynowy (n=8), kwas brasylowy (n=11) i kwas thapsic (n=14).
Ryboza i dezoksyryboza:
Ryboza i dezoksyryboza są pentozami. Ryboza jest nazywana również rybofuranozą ze względu na powiązanie strukturalne z furanem. Jedyną różnicą strukturalną pomiędzy rybozą i dezoksyryboza jest brak grupy hydroksylowej w pozycji 2'C pierścienia heterocyklicznego. Fig. 2 przedstawia wzory strukturalne rybozy i dezoksyrybozy.
Nukleozydy i nukleotydy:
Są to związki, w których zasada purynowa lub pirymidynowa jest związana kowalencyjnie z cukrem. Jeśli zasada jest związana z rybozą wówczas powstaje rybonukleozyd (zasada + cukier = nukleozyd), a jeśli związana jest z dezoksyryboza wówczas nukleozyd jest deoksyrybonukleozydem. W dezoksyrybozie grupę OH na 2'C zastępuje atom wodoru i w ten sposób staje się grupą dezoksy.
Wiązanie pomiędzy zasadą i cukrem wymaga 1'C grupy OH cukru i azotu N9 puryny lub N1 pirymidyny w wiązaniu N-beta-glikozydowym. Nukleozydy zawierające dezoksyrybozę posiadają taki sam typ wiązania glikozydowego.
Fig. 2 przedstawia trzy zasady purynowe uracyl, cytozynę i tyminę.
T a b l i c a 5: Nomenklatura
Zasada Rybonukleozyd 5-monofosforan rybonukleotydu
Adenina Adenozyna (A) AMP
Guanina Guanozyna (G) GMP
Uracyl Urydyna (U) UMP
Cytozyna Cytydyna (C) CMP
Tymina Tymidyna (T) TMP
Zasada Deoksyrybonukleozyd 5-monofosforan deoksyrybonukleotydu
Adenina Deoksyadenozyna (dA) dAMP
Guanina Deoksyguanozyna (dG) dGMP
Uracyl Dezoksyurydyna (dU) dUMP
Cytozyna Deoksycytydyna (dC) dCMP
Tymina Deoksytymidyna (dT) dTMP
W celu rozróżnienia numeracji pierścienia cukrowego i numeracji zasad numery cukru są oznaczone znakiem prim, np. 3' 5'. Tak więc, 5' odnosi się do pierścienia cukru 5'C.
PL 209 031 B1
Istnieją estry fosforanowe nukleozydów i są one dosyć silnymi kwasami. Kwas fosforowy jest zawsze estryfikowany w grupie cukrowej (zasada + cukier + fosforan = nukleotyd). Kwas fosforowy może być umieszczony na pozycji 2', 3' lub 5'C reszty cukrowej. Jednakże występujące w przyrodzie rybonukleotydy i deoksyrybonukleotydy mają kwas fosforowy w pozycji 5'C.
Kwas fosforowy może ulec kolejnej fosforylacji w wyniku czego powstają difosforany i trifosforany, np. ADP i ATP. Zatem, dla każdego monofosforanu nukleotydu istnieje także difosforan nukleotydu i trifosforan nukleotydu. Di i tri nukleotydy nie występują w DNA lub RNA, jedynie monofosforany nukleotydów. Nukleotydy di- i trifosforanowe występują w przyrodzie i odgrywają bardzo ważną rolę w wielu aspektach metabolizmu biochemicznego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki urydyny i nowe kombinacje leków, które można stosować w profilaktyce i/lub leczeniu rozmaitych chorób i zaburzeń.
Istotą wynalazku są związki urydynowe wybrane z grupy obejmującej:
ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanowego, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie wymienionych powyżej związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które charakteryzuje się tym, że mają one zastosowanie jako środki farmaceutycznie aktywne.
Szczególne zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmuje zastosowanie do wytwarzania leku stymulującego, i/lub leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych w tym choroby Alzheimera i choroby Parkinsona, chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, alergii, chorób wątroby i zaburzeń czynności wątroby, chorób sercowonaczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae i/lub infekcji retrowirusowych takich jak HIV, AIDS, w tym zakaż enia drobnoustrojami oportunistycznymi.
Inne szczególne zastosowanie związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmuje zastosowanie do wytwarzania leku stymulującego, i/lub leku do profilaktyki i/lub leczenia depresji, otyłości, udaru i bólu.
Inne szczególne zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmuje zastosowanie do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do zastosowania jako leku stymulującego i/lub w profilaktyce, i/lub leku do leczenia cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, chorób wątroby i zaburzenia czynnoś ci wątroby, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae i/lub infekcji retrowirusowych takich jak HIV, AIDS, w tym zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
Inne zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przydatnego jako lek stymulujący, i/lub w profilaktyce, i/lub do leczenia depresji, otyłości, udaru i bólu.
Dla zastosowania związku według wynalazku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli korzystne jest, gdy związek podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 10000 mg. Jeszcze korzystniej, gdy związek i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 5000 mg. Najkorzystniej, gdy związek i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 10 - 1000 mg.
PL 209 031 B1
Podobnie, dla zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku i/lub preparatu farmaceutycznego korzystne jest, gdy lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku według wynalazku w zakresie 1 - 10000 mg. Jeszcze korzystniej, gdy lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 5000 mg. A najkorzystniej, gdy lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 10 - 1000 mg.
Dla wymienionych wyżej zastosowań związku według wynalazku oraz dawek jego stosowania korzystne jest, gdy co najmniej jeden związek według wynalazku, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie, śluzówkowo-skórnie, doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, miejscowo, śródskórnie, dożołądkowo, śródskórnie, dopochwowo, donaczyniowo, donosowo, dopoliczkowo, przez nienaruszoną skórę, podjęzykowo, lub wziewnie.
Podobnie, dla wymienionych zastosowań związku według wynalazku do wytwarzania leku i/lub preparatu farmaceutycznego oraz korzystnych dawek ich stosowania, korzystne jest, gdy lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie, śluzówkowoskórnie, doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, miejscowo, śródskórnie, dożołądkowo, śródskórnie, dopochwowo, donaczyniowo, donosowo, dopoliczkowo, przez nienaruszoną skórę, podjęzykowo, lub wziewnie.
Wynalazkiem objęty jest również sposób wytwarzania związków oraz farmaceutyczne kompozycje.
Sposób wytwarzania związków objętych wynalazkiem, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:
a) dezoksyurydynę z zabezpieczoną grupą hydroksylową 3 lub urydynę z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi 3 i 4, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym, halogenkiem kwasu karboksylowego, cyjankiem kwasu karboksylowego, azydkiem kwasu karboksylowego, i/lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego, oraz
b) znosi się zabezpieczenie grupy hydroksylowej albo grup hydroksylowych.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozczynnik, środek wspomagający, i/lub rozcieńczalniki, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek według wynalazku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiot wynalazku ujawniają niezależne zastrzeżenia patentowe. Kolejne korzystne cechy, aspekty i szczegóły wynalazku są oczywiste na podstawie zastrzeżeń zależnych, opisu, przykładów i figur niniejszego zgłoszenia.
Związki według wynalazku można syntetyzować wychodząc z nukleozydów lub deoksynukleozydów z zabezpieczoną grupą hydroksylową. Jako grupy zabezpieczające dla dwóch nukleozydowych grup hydroksylowych w pozycji 3 i 4, stosuje się normalnie acetale i korzystnie ketale. Jako grupy zabezpieczające dla deoksynukleozydowej grupy hydroksylowej w pozycji 3 korzystnie stosuje się wrażliwe na kwas grupy zabezpieczające OH dla drugorzędowych alkoholi. Te nukleozydy lub deoksynukleozydy z zabezpieczoną grupą OH stosuje się jako substancję wyjściową i poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym, halogenkiem kwasu karboksylowego, cyjankiem kwasu karboksylowego, azydkiem kwasu karboksylowego i/lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego. W przypadku stosowania nieaktywowanego kwasu karboksylowego, potrzebne są reagenty takie jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) w celu promowania powstawania estru.
W przypadku stosowania chlorku, bromku, cyjanku lub azydku kwasu karboksylowego, do mieszaniny reakcyjnej można dodawać zasadę, korzystnie organiczną zasadę, taką jak pirydyna, dimetyloaminopirydyna (DMAP), trietyloamina, imidazol itp.
Normalnie w procesie stosuje się (deoksy)nukleozyd i kwas karboksylowy lub pochodne kwasu karboksylowego (halogenki, cyjanki, azydki, bezwodniki kwasu karboksylowego) w równomolowych ilościach, lecz także można stosować duży nadmiar jednego reagenta. Korzystnymi rozpuszczalnikami są polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak dichlorometan, chloroform, DMF lub etery (THF, dioksan, eter dietylowy, TBDME, itp.).
W ostatnim etapie procesu grupę zabezpieczającą OH usuwa się korzystnie w łagodnych warunkach kwasowych, ewentualnie w podwyższonych temperaturach pomiędzy 80 i 100°C. Dobre wyniki daje zastosowanie rozpuszczalników, takich jak kwas octowy lub mieszanina wody i kwasu octowego albo alkoholi, takich jak metanol lub etanol. Do rozerwania ketalu i acetalu można stosować
PL 209 031 B1 w katalitycznych iloś ciach wiele rozmaitych kwasów organicznych, takich jak kwasy benzenosulfonowe, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, itp.
Ponadto, korzystne jest przeprowadzanie wszystkich etapów reakcji bez dostępu światła. Oczyszczanie produktów prowadzi się standardowymi metodami dobrze znanymi w dziedzinie.
Związki według wynalazku mają charakter zasadowy i tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Przykłady odpowiednich kwasów do tworzenia takich soli addycyjnych z kwasem stanowią kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas sulfonowy, kwas fosfonowy, kwas nadchlorowy, kwas azotowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas pirogronowy, kwas fenylooctowy, kwas benzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas azotawy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas etylenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftylosulfonowy, kwas sulfanilowy, kwas kamfenosulfonowy, kwas chiński, kwas migdałowy, kwas o-metylomigdałowy, kwas wodorobenzeno-sulfonowy, kwas pikrynowy, kwas adypinowy, kwas d-o-tolilowinowy, kwas tartronowy, kwas α-toluilowy, kwas (o, m, p)-toluilowy, kwas naftyloaminosulfonowy, oraz inne kwasy mineralne lub karboksylowe dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Sole wytwarza się przez skontaktowanie związku w formie wolnej zasady z pożądanym kwasem w ilości wystarczającej do otrzymania soli w typowy sposób.
Formy wolnej zasady można odtwarzać traktując sól odpowiednio rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, takim jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Formy wolnej zasady różnią się nieco od odpowiadających form soli pod względem pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale dla celów wynalazku sole są równoważne ich odpowiednim formom wolnej zasady.
Związki według wynalazku wykazują także właściwości kwasowe, a to ze względu na grupę uracylową i ponadto, zależnie od reagentów stosowanych do tworzenia estru, np. w przypadku użycia kwasu dikarboksylowego do powstawania estru, występują dalsze grupy kwasowe i związki według wynalazku są zdolne też do tworzenia soli z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Tak więc, jeśli np. w cząsteczce znajdują się podstawniki kwasu karboksylowego, sole można tworzyć z nieorganicznymi, jak również organicznymi zasadami, takimi jak np. NaOH, KOH, NH4OH, wodorotlenek tetraalkiloamonu, itp.
Tak więc, odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według niniejszego wynalazku obejmują sole addycyjne utworzone z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Tworzący sól jon pochodzący od takiej zasady może być jonem metalu, np. glinu, metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas, metalu ziem alkalicznych, takiego jak wapń lub magnez, lub jonem soli aminy, które są znane do tego celu. Przykłady obejmują wodorotlenki alkaliczne lub ziem alkalicznych, alkoholany alkaliczne lub ziem alkalicznych, węglany lub wodorowęglany alkaliczne lub ziem alkalicznych i/lub organiczne zasady, takie jak np. amoniak, pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy, takie jak np. etanoloamina, glukamina, N-metylo- i N,N-dimetyloglukozoamina, aryloalkiloaminy, takie jak dibenzyloamina i N,N-dibenzyletylenodiamina, niższe alkiloaminy, takie jak metyloamina, t-butyloamina, prokaina, niższe alkilopiperydyny takie jak N-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, takie jak cykloheksyloamina lub dicykloheksyloamina, morfolina, 1-adamantyloamina, benzatyna, lub sole pochodzące od aminokwasów takich jak arginina, lizyna, ornityna lub amidy pierwotnie obojętnych lub kwasowych aminokwasów. Do celów medycznych można stosować i są korzystne, fizjologicznie dopuszczalne sole takie jak sole sodu lub potasu oraz sole aminokwasów, jak to opisano poniżej.
Związki według niniejszego wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przydatne w profilaktyce i/lub leczeniu cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, chorób wątroby i zaburzenia czynności wątroby, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae, depresji, otyłości, udaru, bólu, astmy i infekcji retrowirusowych (HIV, AIDS), obejmujących zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
Ponadto, związki według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przydatnego jako lek stymulujący i/lub w profilaktyce
PL 209 031 B1 i/lub leczeniu cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, chorób wątroby i zaburzenia czynności wątroby, alergii, chorób sercowonaczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae, depresji, otyłości, udaru, bólu i infekcji retrowirusowych (HIV, AIDS), obejmujących zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
Ponadto, związki według wynalazku są przydatne jako leki stymulujące lub środki pobudzające. Stosowany tu termin „lek stymulujący lub „środek pobudzający odnosi się do farmaceutycznie aktywnych związków, które czasowo zwiększają szybkość funkcji organizmu. Głównym efektem farmakologicznym leków stymulujących jest stymulacja ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego organizmu. Pewne środki pobudzające działają tylko na specyficzny organ taki jak serce, płuca, mózg, lub układ nerwowy. Środki pobudzające obejmują substancje takie jak amineptyna, amifenazole, amfetaminy, bromantan, kofeina, karfedon, kokaina, efedryny, fenkamfin, mezokarb, pentylentetrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalinę i substancje pokrewne. Środki pobudzające, działające na ośrodkowy układ nerwowy obejmują metkation, tenamfetaminę, MDMA, amfetaminę, metamfetaminę, fenetylinę, metyfenidat, fenmetrazynę, amfepramon, mezokarb, pemolinę, fenterminę, itp.
Środki pobudzające typu amfetaminy można stosować do leczenia deficytu uwagi, narkolepsji i otyłości. Oprócz zastosowania tych środków jako środków pobudzających głównymi zastosowaniami terapeutycznymi są stany lękowe, depresja, padaczka, psychoza i zaburzenia snu.
Stosowany tu termin „stymuluje organizm odnosi się do działania związków według wynalazku na specyficzne narządy i szczególnie na ośrodkowy układ nerwowy prowadzącego w efekcie do podobnego efektu terapeutycznego jaki otrzymuje się po zastosowaniu środka pobudzającego według stan techniki, jak wymieniono powyżej. Zatem, związki według wynalazku można stosować do leczenia deficytu uwagi, narkolepsji, otyłości, stanów lękowych, depresji, padaczki, zapobiegawczo w psychozie i w celu leczenia zmęczenia, astmy i zaburzeń snu i mogą zastąpić stosowany powszechnie środek pobudzający.
Urydyna i dezoksyurydyna, związki według wynalazku zawierają estry kwasu karboksylowego pochodzące od odpowiedniego kwasu tłuszczowego w pozycji 5'C grupy rybozy lub dezoksyrybozy. Łańcuch alkilowy tego kwasu tłuszczowego zawiera 8 do 30 atomów węgla. Korzystne są łańcuchy alkilowe z 8 lub 10 do 24 atomami węgla, korzystniej 14 do 22 atomami węgla, jeszcze korzystniej 18 do 22 atomami węgla i najkorzystniej 18, 20, lub 22 atomami węgla.
Odpowiednie kwasy tłuszczowe, które można stosować do tworzenia estrów karboksylowych ujawniono w części Kwasy Tłuszczowe tego opisu, szczególnie w Tablicach 1, 2, 3 i 4 niniejszego zgłoszenia.
Długołańcuchowe kwasy karboksylowe wyszczególnione w Tablicy 1, rozgałęzione lub wielorozgałęzione kwasy karboksylowe jak kwas izopalmitynowy, kwas pristanowy lub kwas fitanowy oraz kwasy monoenowe wskazane w Tablicy 2, można stosować w syntezie związków według wynalazku. Korzystne jest zastosowanie acetylenowych kwasów wskazanych w Tablicy 4 oraz kwasów z grupą hydroksylową jak kwas cerebronowy, kwas hydroksynerwonowy, kwas rycynolowy i kwas lesquerolic. Bardziej korzystne są nienasycone kwasy karboksylowe. Przykłady najpowszechniejszych nienasyconych kwasów karboksylowych podano w Tablicy 3 tego opisu. Kolejne przykłady stanowi kwas eleostearynowy, kwas katalpowy, kwas kalendoinowy, kwas dokozaheptadekanowy, kwas taksolenowy, kwas pinolenowy, kwas sciadonowy i kwas retinowy.
Korzystne są także kwasy karboksylowe zawierające pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny. Przykładami kwasów karboksylowych zawierających pierścień są: kwas 11,12-metylenoktadekanowy, kwas 9,10-metylenoheksadekanowy, kwas coronaric, także znany jako kwas tiooktynowy lub jego forma zredukowana, kwas dihydroliponowy znany także jako kwas 6,8-ditianooktanowy.
Spośród nienasyconych i zawierających pierścień kwasów karboksylowych bardziej korzystny jest kwas linolowy, kwas γ-linolenowy, kwas dihomo-Y-linolenowy, kwas arachidonowy, kwas 7,10,13,16-dokozatetraenowy, kwas 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy, kwas α-linolenowy, kwas stearydonowy, kwas 8,11,14,17-ikozatetraenowy, EPA, DPA, DHA, kwas miodowy, kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy, kwas (R)-liponowy, kwas eleostearynowy, kwas katalpowy, kwas kalendoinowy, kwas dokozaheptadekanowy, kwas taksolenowy, kwas pinolenowy, kwas sciadonowy i kwas retinowy.
Najkorzystniejsze są następujące kwasy karboksylowe: kwas γ-linolenowy, α-linolenowy, EPA, DHA, kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy i kwas (R)-liponowy.
PL 209 031 B1
Lekarstwa według niniejszego wynalazku wytwarza się w typowym stałym lub ciekłym nośniku lub rozcieńczalniku i typowym farmaceutycznym środku wspomagającym przy odpowiednim poziomie dawkowania sposobem znanym w dziedzinie. Korzystne preparaty i środki są w postaci odpowiedniej do podawania doustnego. Obejmują one np. pigułki, tabletki, tabletki drażowane, tabletki powlekane, kapsułki, proszki i kompozycje o opóźnionym uwalnianiu. Możliwe jest zastosowanie również postaci innych niż do podawania doustnie. Związki urydyny i dezoksyurydyny lub preparaty farmaceutyczne i ś rodki je zawierają ce wedł ug wynalazku moż na podawa ć dowolnymi odpowiednimi sposobami, obejmującymi lecz nie ograniczając do nich, zastrzyk (dożylny, dootrzewnowy, domięśniowy, podskórny) absorpcję przez nabłonek lub wyściółki śluzówkowo-skórne (śluzówka jamy ustnej, odbytu i pochwy, śluzówka jamy nosowej, jelita); podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, miejscowe, śródskórne, dożołądkowe, śródnaskórkowe, dopochwowe, dożylne, donosowe, dopoliczkowe, przezskórne, podjęzykowe, wziewnie lub dowolnymi innymi sposobami dostępnymi w farmaceutyce.
Kompozycje farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole jako substancję czynną, podaje się typowo w mieszance z odpowiednimi nośnikami wybranymi odpowiednio w zależności od zamierzonej postaci do podawania, tj. tabletek doustnych, kapsułek (wypełnionych ciałem stałym, półstałym lub ciekłym), proszków do rozpuszczania, żeli doustnych, eliksirów, dyspergujących granulek, syropów, zawiesin, itp. zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo, do podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek, substancję czynną można łączyć z dowolnym nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem do podawania doustnego, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, celuloza, stearynian magnezu, difosforan wapnia, siarczan wapnia, talk, mannitol, alkohol etylowy (postacie ciekłe) itp. Ponadto, gdy to pożądane lub potrzebne, do mieszaniny można także wprowadzić odpowiednie spoiwa, lubrikanty, środki rozdrabniające i środki barwiące. Proszki i tabletki mogą składać się z od około 5 do około 95 procent kompozycji według wynalazku.
Odpowiednie spoiwa obejmują skrobię, żelatynę, cukry występujące w przyrodzie, środki słodzące na bazie kukurydzy, naturalne i syntetyczne gumy takie jak guma arabska, alginian sodu, karboksymetylo-celuloza, glikol polietylenowy i woski. Przykłady lubrikantów, które można stosować w tych postaciach dawkowania obejmują , kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, itp. Substancje dezintegrujące obejmują skrobię, metylocelulozę, gumę guar itp. Tam gdzie to odpowiednie można zastosować środki słodzące, smakowe i środki konserwujące. Pewne wskazane powyżej terminy, mianowicie substancje dezintegrujące, rozcieńczalniki, lubrikanty, spoiwa itp., omówiono bardziej szczegółowo poniżej.
Ponadto, kompozycje według niniejszego wynalazku można komponować w postaci do przedłużonego uwalniania, uzyskując kontrolowaną szybkość uwalniania jednego lub więcej składników lub substancji czynnych w celu optymalizacji efektów terapeutycznych. Odpowiednie postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu obejmują tabletki warstwowe zawierające warstwy o zmiennych szybkościach rozdrabniania lub matryce polimeryczne o kontrolowanym uwalnianiu nasycone substancjami czynnymi i ukształtowane w postać tabletki lub kapsułki zawierającej takie ciągłe lub porowate matryce polimeryczne w kapsułkach.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można wymienić wodę lub roztwory woda-glikol propylenowy do iniekcji pozajelitowych lub dodatek środków słodzących i substancji zmiękczających do roztworów do podawania doustnego, zawiesin i emulsji. Preparaty w postaci ciekłej mogą także obejmować roztwory do podawania donosowego.
Preparaty aerozolowe odpowiednie do inhalacji i podawania donosowego mogą obejmować roztwory i części stałe w postaci proszku, które można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem takim jak obojętny gaz pod ciśnieniem, np. azot. Oprócz podawania doustnego, korzystną formą podawania związków według niniejszego wynalazku jest inhalacja.
W celu wytwarzania czopków, roztapia się wosk o niskiej temperaturze topnienia taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych takich jak masło kakaowe i substancję czynną zawiesza się w nim jednorodnie stosując mieszanie lub podobną technikę. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa następnie się do form o dogodnych wymiarach, pozostawia do ochłodzenia i tym samym zestala.
Wynalazek dotyczy również preparatów w postaci stałej, które na krótko przed użyciem, przekształca się w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnego lub pozajelitowego. Obejmują one roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki urydyny i dezoksyurydyny według niniejszego wynalazku można także podawać przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą mieć postać kremów, lotionów, aerozoli i/lub
PL 209 031 B1 emulsji i można je włączyć do opatrunku przezskórnego typu matrycy lub zbiornika stosowanych typowo w dziedzinie do tego celu.
Termin kapsułka odnosi się do specjalnego pojemnika lub osłonki, wykonanych z metylocelulozy, alkoholi poliwinylowych, lub denaturowanej żelatyny lub skrobi utrzymujących lub zawierających kompozycje zawierające substancje czynne. Twarde osłonki kapsułek wykonuje się typowo z mieszanki żelatyn z kości i skóry wieprzowej o względnie dużej mocy żelu. Sama kapsułka może zawierać małe ilości barwników, środków zmętniających, plastyfikatorów i środków konserwujących.
Termin tabletka oznacza sprasowane lub uformowane ciało stałe do podawania, zawierające substancje czynne wraz z odpowiednimi rozcieńczalnikami. Tabletkę można wytworzyć przez kompresowanie mieszanin lub granulatów otrzymanych metodą wilgotnej granulacji, suchej granulacji lub sprasowywania, dobrze znanych fachowcom w dziedzinie.
Termin żele do podawania doustnego odnosi się do substancji czynnych rozproszonych lub rozpuszczonych w hydrofilowym półstałym żelu.
Termin proszki do rozpuszczania odnosi się do mieszanek proszków zawierających substancje czynne i odpowiednich rozcieńczalników, które można zawiesić w wodzie lub sokach.
Odpowiednie rozcieńczalniki są substancjami stanowiącymi zazwyczaj główną część kompozycji lub postaci dawkowania.
Odpowiednie rozcieńczalniki obejmują cukry takie jak laktoza, sacharoza, mannitol i sorbitol, skrobie pszeniczne, kukurydziane, ryżowe i ziemniaczane, i celulozy takie jak mikrokrystaliczna celuloza. Ilość rozcieńczalnika w kompozycji mieści się w zakresie od około 5 do około 95% wagowych całkowitej kompozycji, korzystnie od około 25 do około 75%, korzystniej od około 30 do około 60% wagowych i najkorzystniej od około 40 do 50% wagowych.
Termin substancje dezintegrujące odnosi się do substancji dodanych do kompozycji wspomagających ich rozkład (rozpad) i uwalnianie lekarstw. Odpowiednie substancje dezintegrujące obejmują skrobie, „rozpuszczalne w zimnej wodzie zmodyfikowane skrobie takie jak sól sodowa karboksymetyloskrobi, gumy naturalne i syntetyczne takie jak guma grochodrzewia, karaya, guar, guma tragankowa i agar, pochodne celulozy takie jak metyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, mikrokrystaliczne celulozy i usieciowane mikrokrystaliczne celulozy takie jak kroskarmeloza sodu, alginiany takie jak kwas alginowy i alginian sodu, glinki takie jak bentonity i mieszaniny musujące. Ilość substancji dezintegrującej w kompozycji może się mieścić w zakresie od około 1 do około 40% wagowych kompozycji, korzystnie 2 do około 30% wagowych kompozycji, korzystniej od około 3 do 20% wagowych kompozycji i najkorzystniej od około 5 do około 10% wagowych.
Spoiwa charakteryzują substancje łączące lub „sklejające proszki i spajające je przy formowaniu granulek, służące zatem w preparacie jako „spoiwo. Spoiwa zwiększają spoistość występującą już w rozcieńczalniku lub środku spulchniającym. Odpowiednie spoiwa obejmują cukry takie jak sacharoza, skrobie pszeniczne, kukurydziane, ryżowe i ziemniaczane; naturalne gumy takie jak guma arabska, żelatyna i guma tragankowa; pochodne wodorostów morskich takie jak kwas alginowy, alginian sodu i alginian wapniowoamonowy; substancje celulozowe takie jak metyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksypropylometyloceluloza; poliwinylopirolidon; i substancje nieorganiczne takie jak glinokrzemian magnezu. Ilość spoiwa w kompozycji może mieścić się w zakresie od około 1 do 30% wagowych kompozycji, korzystnie od około 2 do około 20% wagowych kompozycji, korzystniej od około 3 do około 10% wagowych, i korzystniej od około 3 do około 6% wagowych.
Termin lubrikant odnosi się do substancji dodanej do postaci dawkowania w celu umożliwienia usunięcia tabletki, granulatu, itp. po procesie tabletkowania, z formy lub matrycy przez zmniejszenie tarcia lub przylegania. Odpowiednie lubrikanty obejmują stearyniany metali, takie jak stearynian magnezu, stearynian wapnia lub stearynian potasu; kwas stearynowy; woski o wysokiej temperaturze topnienia; i rozpuszczane w wodzie lubrikanty takie jak chlorek sodu, benzoesan sodu, octan sodu, oleinian sodu, glikole polietylenowe i d'1-leucyna. Lubrikanty dodaje się zazwyczaj tuż przez przed sprasowywaniem, ponieważ muszą one występować na powierzchni granulatu i pomiędzy granulkami i w częściach prasy tabletkującej. Ilość lubrikanta w kompozycji może mieścić się w zakresie od około 0,05 do około 15% wagowych kompozycji, korzystnie 0,2 do około 5% wagowych kompozycji, korzystniej od około 0,3 do około 3% i najkorzystniej od około 0,3 do około 1,5% wagowych kompozycji.
Substancje poślizgowe są substancjami zapobiegającymi zbrylaniu i wzmacniają właściwości płynięcia granulatów tak, aby przepływ był łagodny i równomierny. Odpowiednie substancje poślizgowe obejmują ditlenek krzemu i talk. Ilość substancji poślizgowej w kompozycji może mieścić się w zakresie od około 0,01 do 10% wagowych kompozycji, korzystnie 0,1% do około 7% wagowych
PL 209 031 B1 całkowitej kompozycji, korzystniej od około 0,2 do 5% wagowych i najkorzystniej od około 0,5 do około 2% wagowych.
Środki barwiące są rozczynnikami barwiącymi kompozycję lub postać dawkowania. Takie rozczynniki obejmują klasę barwników spożywczych i klasę barwników spożywczych zaadsorbowanych na odpowiednim adsorbencie takim jak glinka lub tlenek glinu. Ilość środka barwiącego może zmieniać się w zakresie od około 0,01 do 10% wagowych kompozycji, korzystnie od około 0,05 do 6% wagowych, korzystniej od około 0,1 do około 4% wagowych kompozycji i najkorzystniej od około 0,1 do około 1%.
Techniki wytwarzania i podawania związków według wynalazku można znaleźć w „Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA. Odpowiednią kompozycją zawierającą co najmniej jeden związek według wynalazku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole może być roztwór związku w odpowiednim ciekłym nośniku farmaceutycznym lub dowolny inny preparat, taki jak tabletki, pigułki, tabletki drażowane, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, proszki i kompozycje o opóź nionym uwalnianiu, ż ele, syropy, rzadkie zawiesiny, zawiesiny, emulsje, itp.
Toksyczność i efektywność terapeutyczną związków według wynalazku można określić stosując standardowe metody farmaceutyczne, farmakologiczne i toksykologiczne w hodowlach komórkowych lub na zwierzętach doświadczalnych w celu określania LD50 (dawka śmiertelna w 50% populacji) i ED50 (dawka terapeutycznie skuteczna w 50% populacji). Stosunek dawki toksycznej do terapeutycznej nosi nazwę indeksu terapeutycznego i można go wyrazić jako stosunek pomiędzy wartościami LD50 i ED50. Dawki związku mieszczą się korzystnie w zakresie stężenia krążącego o ED50 o małej lub żadnej toksyczności. Faktyczna podawana ilość kompozycji będzie zależna od pacjenta, jego masy ciała, stanu zaawansowania choroby, sposób podawania i opinii lekarza prowadzącego.
Związek według wynalazku może być w kombinacji leku zawierającego co najmniej jeden kwas tłuszczowy i/lub ester alkilowy kwasu tłuszczowego wybrany spośród takich jak grupa zawierająca kwas linolowy, kwas γ-linolenowy, kwas dihomo-Y-linolenowy, kwas arachidonowy, kwas 7,10,13,16-dokozatetraenowy, kwas 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy, kwas α-linolenowy, kwas stearydonowy, kwas 8,11,14,17-ikozatetraenowy, EPA, DPA, DHA, kwas miodowy, kwas eleostearynowy, kwas kalendoinowy, kwas katalpowy, kwas stellaheptaenowy, kwas taksolenowy, kwas pinolenowy, kwas sciadonowy, kwas retinowy, kwas izopalmitynowy, kwas pristanowy, kwas fitanowy, kwas 11,12-metylenoktadekanowy, kwas 9,10-metylenoheksadekanowy, kwas coronaric, kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy, kwas (R)-liponowy, kwas (R,S)-6,8-ditianooktanowy, kwas (R)-6,8-ditiano-oktanowy, kwas (S)-6,8-ditianooktanowy, kwas tariric, kwas santalbic, kwas stearolic, kwas 6,9-oktadekenynowy, kwas pyrulic, kwas crepenynic, kwas heisteric, kwas trans-8,trans-10-oktadekadien-12-ynowy, ETYA, kwas cerebronowy, kwas hydroksynerwonowy, kwas rycynolowy, kwas lesquerolic, kwas brasylowy, kwas thapsic, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu linolowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu Ylinolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu dihomo-γ-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu arachidonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 7,10,13,16-dokozatetraenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 4,7,10,13,16-dokozapentaenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu α-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu stearydonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 8,11,14,17-ikozatetraenowego, ester C1-C7 alkilowy EPA, ester C1-C7 alkilowy DPA, ester C1-C7 alkilowy DHA, ester C1-C7 alkilowy kwasu miodowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu eleostearynowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu kalendoinowy, ester C1-C7 alkilowy kwas katalpowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu stellaheptaenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu taksolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu pinolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu sciadonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu retinowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu izopalmitynowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu pristanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu fitanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 11,12-metylenoktadekanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 9,10-metylenoheksadekanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu coronario, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu tariric, ester C1-C7 alkilowy kwasu santalbic, ester C1-C7 alkilowy kwasu stearolic, ester C1-C7 alkilowy kwasu 6,9-oktadekenynowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu pyrulic, ester C1-C7 alkilowy kwasu crepenynic, ester C1-C7 alkilowy kwasu heisteric, ester C1-C7 alkilowy kwasu trans8,trans-10-oktadekadien-12-ynowego, ester C1-C7 alkilowy ETYA, ester C1-C7 alkilowy kwasu cerebronowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu hydroksynerwonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu rycynolowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu lesguerolic, ester C1-C7 alkilowy kwasu brasylowego, ester
PL 209 031 B1
C1-C7 alkilowy kwasu thapsic, razem z co najmniej jednym związkiem typu nukleozydu i/lub nukleotydu wybranym z grupy obejmującej urydynę, dezoksyurydynę, monofosforan urydyny, monofosforan dezoksyurydyny, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna jest kombinacja urydyny, dezoksyurydyny, monofosforanu urydyny lub monofosforanu dezoksyurydyny z takim związkiem jak kwas linolowy, kwas γ-linolenowy, kwas dihomo-γ-linolenowy, kwas arachidonowy, kwas 7,10,13,16-dokozatetraenowy, kwas 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy, kwas α-linolenowy, kwas stearydonowy, kwas 8,11,14,17-ikozatetraenowy, EPA, DPA, DHA, kwas miodowy, kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy, kwas (R)-liponowy, kwas (R,S)-6,8-ditianooktanowy, kwas (R)-6,8-ditianooktanowy, kwas (S)-6,8-ditianooktanowy, kwas eleostearynowy, kwas katalpowy, kwas kalendoinowy, kwas dokozaheptadekanowy, kwas taksolenowy, kwas pinolenowy, kwas sciadonowy, kwas retinowy i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu linolowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu γ-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu dihomo-Y-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu arachidonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 7,10,13,16-dokozatetraenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 4,7,10,13,16-dokozapentaenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu α-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu stearydonowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu 8,11,14,17-ikozatetraenowego, ester C1-C7 alkilowy EPA, ester C1-C7 alkilowy DPA, ester C1-C7 alkilowy DHA, ester C1-C7 alkilowy kwasu miodowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu eleostearynowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu katalpowy, ester C1-C7 alkilowy kwasu kalendoinowy, ester C1-C7 alkilowy kwasu dokozaheptadekanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu taksolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu pinolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu sciadonowego, i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu retinowego.
Bardziej korzystna jest kombinacja leku zawierająca urydynę, dezoksyurydynę, monofosforan urydyny lub monofosforan dezoksyurydyny ze związkiem takim jak kwas γ-linolenowy, kwas α-linolenowy, EPA, DHA, kwas (R,S)-6,8-ditianooktanowy, kwas (R)-6,8-ditianooktanowy, kwas (S)-6,8-ditianooktanowy, kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy i/lub kwas (R)-liponowy, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu γ-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu α-linolenowego, ester C1-C7 alkilowy EPA, ester C1-C7 alkilowy DHA, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-liponowego i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-liponowego.
Najkorzystniejsza jest kombinacja leku zawierająca kwas (R,S)-liponowy, kwas (S)-liponowy, kwas (R)-liponowy, kwas (R,S)-6,8-ditianooktanowy, kwas (R)-6,8-ditianooktanowy, i/lub kwas (S)-6,8-ditianooktanowy, i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-liponowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R,S)-6,8-ditianooktanowego, ester C1-C7 alkilowy kwasu (R)-6,8-ditianooktanowego, i/lub ester C1-C7 alkilowy kwasu (S)-6,8-ditianooktanowego z urydyną, dezoksyurydyną, monofosforanem urydyny lub monofosforanem dezoksyurydyny, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Alkoholami odpowiednimi do tworzenia estru C1-C7 alkilowego powyżej wymienionych kwasów tłuszczowych są: metanol, etanol, propanol, izo-propanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, izo-butanol, pentanol, izo-pentanol, cyklopentanol, heksanol, cykloheksanol, heptanol.
Ta kombinacja leku może ponadto zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozczynniki, środek wspomagający i/lub rozcieńczalniki jak szczegółowo opisano powyżej.
Inny aspekt niniejszego wynalazku jest związany z zastosowaniem kombinacji leku w profilaktyce i/lub leczeniu cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, chorób wątroby i zaburzenia czynności wątroby, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae, depresji, otyłości, udaru, bólu i infekcji retrowirusowych (HIV, AIDS), obejmujących zakażenie drobnoustrojami oportunistycznymi. Ponadto, jako lek stymulujący można stosować kombinację leku zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, szczególnie do leczenia deficytu uwagi, narkoPL 209 031 B1 lepsji, otyłości, stanów lękowych, depresji, padaczki, psychozy i zaburzeń snu i w celu stymulacji specyficznych funkcji organizmu, szczególnie ośrodkowego układu nerwowego.
Tę kombinację leku można także stosować do wytwarzania kompozycji lub preparatu do użytku w profilaktyce i/lub leczeniu cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żo łądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae, depresji, otyłości, udaru, bólu i infekcji retrowirusowych (HIV, AIDS), obejmują cych zakaż enie drobnoustrojami oportunistycznymi. Ten preparat farmaceutyczny zawierający kombinację leku jest również przydatny jako środek pobudzający w leczeniu deficytu uwagi, narkolepsji, otyłości, stanów lękowych, depresji, padaczki, psychozy i zaburzeń snu i w celu stymulacji specyficznych funkcji organizmu, szczególnie ośrodkowego układu nerwowego.
Tę kompozycję lub preparat można wytworzyć w postaci odpowiedniej do podawania dożylnego, dootrzewnowego, domięśniowego, podskórnego, doustnego, doodbytniczego, nabłonkowego, jelitowego, przezskórnego, miejscowego, doskórnego, dożołądkowego, śródnaskórkowego, dopochwowego, dożylnego, donosowego, dopoliczkowego, przezskórnego, podjęzykowego, lub w dowolny inny sposób. Ponadto, ten preparat farmaceutyczny może zawierać również co najmniej jeden w zasadzie nietoksyczny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozczynniki, środki wspomagające lub rozcieńczalniki jak opisano szczegółowo powyżej.
Kombinację leku według wynalazku podaje się w dawkach odpowiednich do uzyskania stężenie skuteczne w zakresie 1 -15000 mg, korzystnie 1 - 8000 mg, korzystniej 1 - 5000 mg, jeszcze korzystniej w zakresie 10 - 2000 mg i najkorzystniej w zakresie 100 - 1000 mg.
Inny korzystny aspekt wynalazku dotyczy kombinacji leku, zawierającej ponadto inny środek terapeutyczny lub związek, w którym związek terapeutyczny jest wybrany spośród grupy obejmującej witaminy i leki przeciwretrowirusowe. Odpowiednimi witaminami są witamina A, B1, B2, B6, B12, C, E i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Po raz pierwszy ujawnia się sposób zapobiegania i/lub leczenia cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae, depresji, otyłości, udaru, bólu i infekcji retrowirusowych (HIV, AIDS), obejmujących zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, u ssaków, w tym człowieka, który obejmuje podawanie temu ssakowi w skutecznej ilości tej kombinacji leku, w leczeniu choroby lub zaburzenia czynności. Ponadto ujawnia się dodatkowo sposób stymulacji organizmu i specyficznych funkcji organizmu tego ssaka obejmują cy podawanie temu ssakowi wymienionej kombinacji leku w ilości skutecznej dla stymulacji organizmu i wymienionych specyficznych funkcji organizmu.
Kombinację leku według wynalazku podaje się w dawkach odpowiednich dla uzyskania stężenia skutecznego w zakresie 1 - 30000 mg, korzystnie w zakresie 10 - 20000 mg, korzystniej w zakresie 50 - 15000 mg, jeszcze korzystniej w zakresie 100 - 10000 mg i najkorzystniej w zakresie 1000 - 6000 mg.
Opis rysunków
Fig. 1 przedstawia grupę wybranych kwasów tłuszczowych;
Fig. 2 przedstawia rybozę, dezoksyrybozę i nukleozydy uracyl, cytozynę i tyminę, reszty zasadowe związków według wynalazku;
Fig. 3 przedstawia budowę sześciu silnie aktywnych związków według wynalazku:
Związek 1: ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienowego,
Związek 2: ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienowego,
Związek 3: ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-ikoza-5,8,11,14,17-pentaenowego,
Związek 4: ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksenowego,
PL 209 031 B1
Związek 5: ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]ditiolan-3-ylo-pentanowego, i
Związek 5': ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylo-metylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanowego.
Fig. 4 przedstawia wpływ związku 5' na stężenie dopaminy w prążkowiu szczura. Szkodliwy spadek dopaminy w prążkowiu szczura wywołany malonianianem można prawie całkowicie skompensować przez podawanie związku 5' we względnie małych stężeniach;
Fig. 5a wskazuje, że związek 5' może znacznie zwiększyć stężenie 5-HT w istocie szarej pnia mózgu szczura;
Fig. 5b wskazuje, że związek 5' może znacznie zwiększyć zawartość 5-HIAA w istocie szarej pnia mózgu szczura.
Przykłady
P r z y k ł a d 1: Ogólna procedura estryfikacji mol równoważnika kwasu tłuszczowego rozpuszczono w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku. Korzystnymi rozpuszczalnikami są dichlorometan, chloroform lub etery takie jak THF. 0,1 - 2,0 równoważniki molowe, korzystnie 0,5 do 1,2 równoważnika molowego, dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), korzystnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, dodano w jednej porcji. Po upływie kilku minut do roztworu dodano 1,0 równoważnik molowy zabezpieczonego nukleozydu lub deoksynukleozydu i po upływie jeszcze kilku minut dodano dimetyloaminopirydynę (DMAP) w katalitycznej lub półmolowej ilości. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 do 20 godzin bez dostępu światła. Produkty oczyszczano standardowymi metodami dobrze znanymi w dziedzinie.
P r z y k ł a d 2: Ogólna procedura rozerwania ketalu
Rozerwanie ketali przeprowadza się w warunkach kwasowych. Przykładowo, można stosować kwasy benzylosulfonowe lub inne kwasy organiczne rozpuszczone w rozpuszczalnikach organicznych. Najlepsze wyniki otrzymuje się z kwasem octowym i najkorzystniej z 80% kwasem octowym. Reakcję normalnie prowadza się w podwyższonej temperaturze, korzystnie pomiędzy 80°C i 100°C przez kilka godzin, korzystnie 2 do 6 godzin zależnie od trwałości reagentów. Po zobojętnieniu związek oczyszcza się zgodnie ze standardowymi metodami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie.
P r z y k ł a d 3: Synteza związku 3
Związek 3 HO OH
Etap 1: Estryfikacja
2,00 g (6,61 mmola) EPA rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu w atmosferze azotu. Dodano 1,3 8 g (1,16 mmola) DCC rozpuszczonego w 2 0 ml dichlorometanu i po 5 minutach dodano 1,88 g (6,61 mmola) urydyny zabezpieczonej w formie ketalu uzyskanej według etapu 1 przykładu 5. Po kolejnych 5 minutach do roztworu dodano 25 mg DMAP. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc bez dostępu światła w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór rozcieńczono 30 ml MTBE (eter metylotertbutylowy), przesączono i zatężono. Brunatną i oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę heksan:izopropanol (5:1). Otrzymano bezbarwny olej.
Wydajność: 3,42 g (6,01 mmola, 91% wydajności teoretycznej)
PL 209 031 B1
Etap 2: Rozerwanie ketalu
3,10 g (5,45 mmol) związku 3 zabezpieczonego w formie ketalu uzyskanego według etapu 1 rozpuszczono w 40 ml 80% kwasu octowego i ogrzewano aż do około 95°C przez 4,5 godziny. Kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono ponownie w 50 ml octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, dwukrotnie solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano brunatny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan:metanol (10:1). Otrzymano jasnożółty i wysoko lepki olej.
Wydajność: 1,52 g (2,88 mmola, 53% wydajności teoretycznej)
Związek 3:
MS (m/z(%)): 528 (2,37) M+; 113 (100) 1H-NMR (400 MHz; CDCI3):
δ = 0,98 (t, 3H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 4H), 2,35-2,39 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 8H), 4,12-4,14 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 2H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,28-5,46 (m, 10H), 5,75 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 10,15 (s, 1H) 13C-NMR (100,6 MHz; CDCI3):
δ = 14,24, 20,54, 24,67, 24,82, 25,55, 25,63, 26,45, 32,12, 33,45, 63,20, 70,22, 75,01, 82,23, 91,27, 102,48, 127,03, 127,89, 128,05, 128,34, 128,57, 128,61, 128,72, 128,76, 129,24, 132,05, 139,71, 151,18, 163,63, 173,92
Związki 1 i 2 zsyntetyzowano zgodnie z wymienioną powyżej procedurą, w której EPA zastąpiono kwasem γ-linolenowym lub kwasem α-linolenowym. Wydajność dla etapu 1 wynosiła ponad 90% i około 50% dla etapu 2.
2,20 g (6,70 mmol) DHA rozpuszczono w atmosferze azotu w 20 ml dichlorometanu. Dodano 1,40 g (6,78 mmola) DCC rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i po 5 minutach dodano 1,90 g (6,69 mmola) urydyny zabezpieczonej w formie ketalu otrzymanej według etapu 1 przykład 5. Po kolejnych 5 minutach do roztworu dodano 40 mg DMAP. Reakcję prowadzono bez dostępu światła. Uzyskany roztwór rozcieńczono 20 ml MTBE, przesączono, przemyto 10 ml MTBE i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę heksan octan etylu (2:1). Otrzymano bezbarwny olej.
Wydajność: 3,15 g (5,30 mmol, 79% wydajności teoretycznej)
Etap 2: Rozerwanie ketalu
3,10 g (5,21 mmola) związku 4 zabezpieczonego w formie ketalu otrzymanego według etapu 1 rozpuszczono w 125 ml 80% kwasu octowego i ogrzewano do temperatury około 95°C. Reakcję wy18
PL 209 031 B1 krywano metodą TLC lub HPLC. Po dwóch godzinach w temperaturze 95°C około 90% substancji wyjściowej przekształcono w związek 4. Kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono ponownie w 20 ml octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, dwukrotnie solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano brunatny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan:izopropanol (10:1). Otrzymano jasnożółty i wysoko lepki olej.
Wydajność: 1,20 g (2,17 mmola, 42% wydajności teoretycznej)
Związek 4:
MS (m/z(%)): 555 (2,37) M+; 113 (100) 1H-NMR (400 MHz; CDCI3):
δ = 0,98 (t, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,80-2,89 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 4,13-4,16 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 2H), 4,36-4,44 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,29-5,47 (m, 12H), 5,75 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 10,10 (s, 1H) 13C-NMR (100,6 MHz; CDCl3):
δ = 14,24, 20,55, 22,12, 22,62, 25,32, 25,55, 25,61, 25,65, 34,00, 63,24, 70,23, 75,04, 82,26, 91,13, 102,47, 127,03, 127,40, 127,88, 128,05, 128,07, 128,33, 128,49, 128,60, 129,86, 132,05, 139,67, 151,19, 163,56, 172,61
PL 209 031 B1
Etap 1: Ketalizacja
27.7 g urydyny rozpuszczono w atmosferze azotu w 250 ml bezwodnego acetonu i 11,8 g 2,2-dimetoksypropanu. Po dodaniu 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 20 godzin w temperaturze pokojowej. W tym czasie powstał drobny, objętościowy osad. Po filtracji pozostały roztwór potraktowano 2 ml trietyloaminy w 80 ml dichlormetanu i następnie starannie przemyto.
Wydajność: 21,9 g (77,0 mmol, 68% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 159-160°C
Wydajność można dodatkowo zwiększyć przez zmniejszenie o około jedną trzecią objętości acetonu i dodanie heptanu jako antyrozpuszczalnika oraz oziębiając mieszaninę przed filtracją do temperatury 0-5°C. Wydajności wynoszą 80-85%.
Biorąc pod uwagę koszty stwierdzono, że bezwodny aceton można bez wpływu na wydajność zastąpić acetonem (nieznacznie zanieczyszczonym) o zawartości wody 0,1% (wagowo).
Etap 2: Estryfikacja
4,00 g kwasu DL-a-liponowego rozpuszczono w 50 ml dichlormetanu w atmosferze azotu i dodano 4,00 g DCC (dicykloheksylokarbodiimid) rozpuszczonego w 70 ml dichlormetanu. Po 5 minutach do roztworu dodano 5,51 g ketalu otrzymanego według etapu 1 i po kolejnych 5 minutach dodano 150 mg DMAP (dimetyloaminopirydyna). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 100 ml MTBE (eter metylotertbutylowy) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę heksan:octan etylu (1:2). Otrzymano żółty lepki olej.
Wydajność: 8,06 g (17,1 mmola, 88% wydajności teoretycznej)
Reakcję etapu 2 można również prowadzić w octanie etylu z tą zaletą, że produkt reakcji można bezpośrednio bez oczyszczania poddać reakcji według etapu 3. Po wymieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez noc w temperaturze pokojowej nieznaczny nadmiar DCC hydrolizuje się do DCU (dicykloheksylomocznik) wodnym roztworem 10% kwasu cytrynowego, a nadmiar kwasu DL-a-liponowego łatwo usuwa się przemywając wodnym roztworem NaHCO3. DCU usuwa się poprzez filtrację. Osiąga się wydajności w zakresie pomiędzy 50 i 90% wydajności teoretycznej, zależnie od skali procesu i rozpuszczalnika.
Oprócz DCC/DMAP, na skuteczność jako środki sprzęgające badano także chlorek piwaloilu/DMAP. Zamiast dichlorometanu można stosować rozpuszczalniki takie jak toluen lub etery takie jak THF lub dioksan. Zamiast DCC można stosować N,N'-karbonylodiimidazol lub ester izobutylowy kwasu chloromrówkowego.
Etap 3: Odbezpieczanie
11.7 g związku 5 zabezpieczonego w formie ketalu otrzymanego według etapu 2 mieszano 5,5 godziny w 300 ml kwasu octowego w temperaturze około 95°C. Następnie, kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ponownie rozpuszczono w 150 ml octanu etylu. Roztwór ten przemyto dwa razy 70 ml roztworu nasyconego NaHCO3, a następnie dwa razy 100 ml roztworu nasyconego NaCl. Roztwór osuszono nad Na2SO4 i prawie całkowicie usunięto rozpuszczalnik (należy unikać zatężania do suchej masy). Pozostałość w jasnym kolorze ponownie rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i ewentualnie traktowano ultradźwiękami przez 2 - 3 minuty uzyskując żółty osad. Osad (związek 5) oddzielono przez filtrację, przemyto octanem etylu i osuszono. Oprócz octanu etylu, jako alternatywne rozpuszczalniki do wytrącania badano n-BuOH, toluen, 1-pentanol, acetonitril lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Wydajność: 7,42 g (17,2 mmola, 69% wydajności teoretycznej)
Związek 5:
Temperatura topnienia: 95-97°C
Czystość: > 98% (HPLC)
MS (m/z(%)): 432 (7,9) M+, 113 (100) 1H-NMR (400 MHz, d4-metanol):
δ = 1,41-1,50 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 3H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,06-4,19 (m, 3H), 4,29-4,37 (m, 2H), 5,71 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7, 66 (d, 1H).
13C-NMR (100,6 MHz, d4-metanol):
δ = 25,7, 29,7, 34,7, 35,7, 39,3, 41,3, 57,5, 64,6, 71,2, 75,2, 82,9, 91,8, 102,9, 142,3, 152,2, 166,0, 174,8
PL 209 031 B1
P r z y k ł a d 6: Synteza związku S-5
Związek S-5 zsyntetyzowano metodą przedstawioną w Przykładzie 5. Zamiast kwasu DL-a-liponowego zastosowano enancjomerycznie czysty kwas S-a-liponowy.
Związek S-5:
Temperatura topnienia: 109-110°C 1H-NMR (40 0 MHz, d6-DMSO):
δ = 1,30-1,40 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 3H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 2H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,13-4,23 (m, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
P r z y k ł a d 7: Synteza związku R-5
Związek R-5 zsyntetyzowano metodą przedstawioną w Przykładzie 5. Zamiast kwasu DL-a-liponowego zastosowano enancjomerycznie czysty kwas R-a-liponowy.
Związek R-5:
Temperatura topnienia: 88-89°C 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
δ = 1,30-1,40 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 3H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 2H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 11,27 (s, 1H).
P r z y k ł a d 8: Synteza związku 5'
2,28 g (5,27 mmola) związku 5 rozpuszczono w 40 ml metanolu w obojętnej atmosferze. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i w ciągu 15 minut małymi porcjami dodano 2,50 g (66,1 mmola) borowodorku sodu. Podczas dodawania, żółty roztwór NaBH4 uległ odbarwieniu. Po dodaniu całości borowodorku sodu roztwór mieszano przez 45 minut, rozcieńczono 50 ml wody i zakwaszono stężonym HCl do pH = 1. Dodano 50 ml chloroformu, warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwukrotnie 10 ml solanki, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po oczyszczaniu związek 5' otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 1,63 g (3,75 mmola, 71% wydajności teoretycznej)
Związek 5:
MS (m/z(%)): 401 (18,0) M+ - H2S; 113 (100) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
δ = 1,30-1,79 (m, 7H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,61-2,76 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 1H), 4,15 (s, br., 1H), 4,26 (s, br., 2H), 4,32-4,42 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 10,32 (s, br., 1H).
13C-NMR (100,6 MHz, d6-DMSO):
δ = 25,7, 29,7, 34,7, 35,7, 39,3, 41,3, 57,5, 64,6, 71,2, 75,2, 82,9, 91,8, 102,9, 142,3, 152,2, 166,0, 174,8
PL 209 031 B1
P r z y k ł a d 9: Cukrzyca i polineuropatia
Model stosowany do oceny działania związków według niniejszego wynalazku w leczeniu cukrzycy i/lub polineuropatii obejmuje zastosowanie wycinków hipokampa in vitro w celu wykrywania nadwrażliwości komórek piramidalnych wywołanej wzrostem stężenia glukozy. Efekt nadwrażliwości można odwrócić zależnie od dawki, stosując związek według wynalazku.
Wycinki hipokampa szczurów stanowią udokumentowany model oceny oddziaływania pomiędzy lekiem podawanym bezpośrednio a tkanką nerwową. Oddziaływanie pomiędzy farmaceutycznie aktywnym związkiem a tkanką mózgową można zbadać bezpośrednio, ze względu na zachowanie trójwymiarowej budowy tkanki w wycinku hipokampa in vitro. Wspomniane związki oddziaływują na specjalną populację komórek nerwowych, komórki piramidalne hipokampa. Wiadomo, że w synapsie między komórkami piramidalnymi a kolaterami Schaffera (które mogą być stymulowane elektrycznie) neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za transdukcję sygnału jest glutaminian. Efekt stymulacji elektrycznej, tak zwany zbiorczy potencjał wywołany z warstwy synaptycznej (population spike), oznacza liczbę uaktywnionych komórek piramidalnych. Inne znane modele umożliwiają ocenę działania sieci neuronalnej in vitro tylko w zakresie czasowym do 8 godzin. Zaletą tego modelu jest to, że sieć neuronalną można analizować in vitro po chemicznej lub elektrycznej prowokacji komórek przez znacznie dłuższy okres czasu. Komórki doprowadza się do podwyższonego poziomu stymulacji, który umożliwia długotrwały pomiar działania farmakologicznych substancji czynnych w warunkach patofizjologicznych (W. Dimpfel i in., Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 1991, 1142-1146; W. Dimpfel i in., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527).
Materiały i metody
W stosowanej metodzie, poziom stymulacji podwyższa się przez zastosowanie zwiększonego stężenia glukozy w przechłodzonym medium w celu pomiaru antagonistycznego działania związków według niniejszego wynalazku. Ze względu na fakt, że w metodzie zastosowano kwas α-liponowy (W. Dimpfel i in., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527), wybrano związek 5' jako zbliżony pokrewny związek w celu otrzymania rozsądnych wyników przy porównaniu kwasu α-liponowego i urydyny ze związkiem 5'. Zatem, jako odniesienie wybrano kwas α-liponowy i urydynę.
W niniejszym badaniu posłużono się 21 dorosłymi samcami szczurów CD. Po znieczuleniu i skrwawieniu zwierząt testowych wyizolowano hipokamp. Środkową część hipokampa utrwalono za pomocą kleju w solance buforowanej fosforanem (NaCl: 124 mM, KCl: 5 mM, CaCl2: 2 mM, MgSO4: 2 mM, NaH2PO4: 1,25 mM, NaHCO3: 26 mM, glukoza: 10 mM; roztwór kontrolny: ACSF; Carl Roth, Karlsruhe, Germany). Hipokamp następnie pocięto na skrawki 400 μM za pomocą urządzenia Vibratom (Rhema Labortechnik). Wycinki hipokampa przechowywano co najmniej jedną godzinę przed rozpoczęciem testu w inkubatorze w karbogenie (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345, 279-284).
Doświadczenie prowadzono w tak zwanym trybie „Base Unit with Haas Top (Medical Systems Corporation, USA) w temperaturze 35°C według procedury H.L. Haas'a i R.W. Greene'a (Neurotransmitter and cortical function; wydawca M. Avoli, T.A. Reader, R.W. Dykes i P. Gloor, str. 483-494, Plenum Publishing Corp.). Wycinki hipokampa umieszczono na fragmencie gazy i poddano perfuzji za pomocą pomp perylstatycznych. Urządzenie testowe przepłukano karbogenem (szybkość przepływu: 200 ml na godzinę) w celu utrzymania koniecznego dopływu tlenu.
Obszar CA2 stymulowano za pomocą generatora bodźców (laboratory Computer, Pro Science) i bipolarnej koncentrycznej elektrody stalowej (Rhodes Medical Systems, USA). Zastosowany czas trwania impulsu wynosił 200 ps, a natężenie prądu utrzymywano stałe na poziomie 200 μΑ.
Generator bodźców wytwarzał cztery pojedyncze sygnały pobudzające co 20 sekund, które wywoływały w wycinku hipokampa cztery zbiorcze potencjały z warstwy synaptycznej. Obliczono średnią wartość czterech amplitud tych potencjałów.
Wyniki
Potwierdzono poprzednie wyniki badań wykazujące, że kwas α-liponowy jest zdolny do antagonizacji nadwrażliwości wywołanej zwiększonym stężeniem glukozy (W. Dimpfel i in., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527). Ponadto, jako drugi związek odniesienia zastosowano urydynę. Odpowiedź elektryczną komórek piramidalnych hipokampa w formie zbiorczego potencjału wywołanego z warstwy synaptycznej zwiększono o około 160% przy stężeniu glukozy 30 mM w porównaniu z wartością początkową około 1 mV. Wszystkie trzy substancje, kwas α-liponowy, urydyna i związek 5', zmniejszały, w sposób zależny od dawki, podwyższony poziom pobudzenia.
PL 209 031 B1
Wykazano, że związek 5' był aktywny w zakresie 1-25 μΜ podczas gdy wspomniany zakres stężenia dla urydyny zwiększono do około 100 μM. Kwas α-liponowy wykazał prawie liniowy efekt aż do stężenia 400 μM. Zatem, obliczone wartości IC50 dla związku 5' wynoszą 5 μM, dla urydyny 40 μM i dla kwasu α-liponowego wartość IC50 wynosi w przybliżeniu 200 μM.
Stosując opisany powyżej model można przeprowadzić bezpośrednie porównanie wpływu związku 5' z kwasem α-liponowym i urydyną na wzmocnienie nadwrażliwości wywołanej glukozą. Podwyższony poziom nadwrażliwości komórek piramidalnych hipokampa można najskuteczniej leczyć podając związek 5' podczas gdy urydyna i kwas α-liponowy wykazały jedynie słabsze działanie.
Zatem, można zaznaczyć, że związek 5' istotnie obniża zwiększoną nadwrażliwość i dlatego, związki według wynalazku można stosować jako farmaceutycznie skuteczne środki do leczenia cukrzycy i polineuropatii.
P r z y k ł a d 10: Cukrzyca i polineuropatia
Zgodnie z procedurą i modelem przedstawionym w Przykładzie 9 badano także związki S-5 i R-5, a wyniki testu porównano z wynikami otrzymanymi dla urydyny i kwasu α-liponowego.
Jako odpowiedź na stymulację elektryczną zmierzono zbiorczy potencjał wywołany z warstwy synaptycznej pobudzonych komórek piramidalnych. Amplituda tego potencjału oznacza ilość pobudzonych komórek piramidalnych. Odpowiedź elektryczną komórek piramidalnych hipokampa w formie potencjału zbiorczego wzrosła o około 160% do 170% w obecności 30 mM glukozy w porównaniu z wartością początkową około 1 mV. Amplitudę potencjału zbiorczego zmierzono w μV, i następnie obliczono średnią wartość z co najmniej trzech ostatnio zmierzonych amplitud.
Można wykazać, że związek R-5 był aktywny w zakresie 1 -15 μM podczas gdy związek S-5 był aktywny w zakresie 1-10 μM. Jak opisano powyżej, urydyna wykazała aktywność w zakresie stężeń 1 - 100 μM, a kwas α-liponowy dawał efekt prawie liniowy aż do stężenia 400 μM. Obliczona wartość IC50 dla związku S-5 wynosi 4 μM, dla R-5 8 μM, dla urydyny 40 μM i dla kwasu α-liponowego wartość IC50 wynosi w przybliżeniu 200 μM.
Stosując opisany powyżej model można przeprowadzić porównanie wpływu związków 5',S-5 i R-5 na wartości IC50 w zakresie 4 - 8 μM z zastosowaniem kwasu α-liponowego (wartość IC50 - 200 μM) i urydyną (wartość IC50 = 40 μM) na wzmocnienie nadwrażliwości wywołanej glukozą. Porównanie to potwierdza, że związki według niniejszego wynalazku zmniejszają podwyższony poziom nadwrażliwości komórek piramidalnych hipokampa w bardzo podobny sposób podczas gdy urydyna i kwas α-liponowy wykazały znacznie słabsze efekty.
Zatem, można stwierdzić, że związki według niniejszego wynalazku istotnie obniżają zwiększoną nadwrażliwość komórek piramidalnych i dlatego są farmaceutycznie skutecznymi środkami do leczenia cukrzycy i polineuropatii.
P r z y k ł a d 11: Działanie neuroprotekcyjne
Jak pokazano na tym przykładzie, związki według niniejszego wynalazku wykazują moc neuroprotekcyjną. Działanie neuroprotekcyjne kwasu α-liponowego i bardziej znane kwasu dihydroliponowego są dobrze znane (P. Wolz, J. Krieglstein, Acid in Health and Disease, Nowy York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, str. 205 - 225). Z tego powodu, do celów porównawczych, jako kontrolę pozytywną wybrano kwas dihydroliponowy. Związkiem według niniejszego wynalazku najbardziej podobnym do kwasu dihydroliponowego jest związek 5'. W celu zbadania zależnego od dawki neuroprotekcyjnego działania związku 5' w porównaniu z kwasem dihydroliponowym zastosowano model mysi jak opisano poniżej, badając też myszy nie traktowane, tj. myszy potraktowane tylko rozczynnikiem bez jakiejkolwiek substancji czynnej.
Materiały i metody
Stałe ogniskowe niedokrwienie mózgu u myszy: U samców myszy NMRI przeprowadzono trwałe zamknięcie środkowej tętnicy mózgowej (MCA) (12 do 17 zwierząt w grupie) zgodnie ze sposobem opisanym przez Welsh'a i in. (J. Neurochem. 1987, 846-851). W skrócie, po znieczuleniu myszy tribromoetanolem (600 mg/kg dootrzewnowo), w czaszce wywiercono mały otwór w celu odsłonięcia środkowej tętnicy mózgowej. Trzon środkowej tętnicy mózgowej i oba odgałęzienia trwale zamknięto metodą elektrokoagulacji. Podczas operacji temperaturę ciała utrzymywano na poziomie 37°C ± 1°C stosując ogrzewanie lampowe. Następnie, przez 2 godziny po zamknięciu MCA myszy pozostawiono w temperaturze otoczenia 30°C.
W celu przeprowadzenia badania histologicznego 2 dni po zamknięciu środkowej tętnicy mózgowej, myszy ponownie znieczulono tribromoetanolem i poddano perfuzji dootrzewnowej 1,5% rozPL 209 031 B1 tworem czerwieni obojętnej (0,5 ml). Mózgi wyizolowano i przechowywano w utrwalaczu (4% formalina w roztworze buforu fosforanowego, pH 7,4) przez 24 godziny.
W tym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu u myszy, stwierdzono, że niedokrwiona była tylko tkanka korowa ponadto, objętość zawału korelowała z powierzchnią zawału (C. BackhauS i in., J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32). Tkankę na powierzchni mózgu niewybarwioną czerwienią obojętną określono (w milimetrach kwadratowych) jako powierzchnię zawału, za pomocą układu analizy obrazu (Kontron, Eching, Germany) według publikacji C. BackhauSa.
Dootrzewnową iniekcję związku 5', kwasu dihydroliponowego i samego rozczynnika przeprowadzono na 1 godzinę przed zamknięciem MCA. Związek 5' i kwas dihydroliponowy rozpuszczono w 25% makrogolu 400 (rozczynnik). Wstrzykiwana objętość wynosiła zawsze 0,25 - 0,30 ml na mysz. Zastosowano dawki 100, 150 i 500 mg/kg związek 5' i 150 mg/kg kwasu dihydroliponowego. Grupa kontrolna otrzymała tylko rozczynnik (0,25 - 0,30 ml 25% makrogolu 400 na mysz).
Wyniki
Wyniki podano jako średnie ± SD (odchylenie standardowe). Różnice między zwierzętami potraktowanymi związkiem 5', kwasem dihydroliponowym i rozczynnikiem oszacowano statystycznie zgodnie z testem ANOVA i DUNCAN.
W pierwszych seriach doświadczeń stwierdzono, że związek 5', podawany w stężeniu 100 mg w 0,25-0,30 ml rozczynnika, znacznie zmniejszał powierzchnię zawału na powierzchni mózgu myszy (porównaj Tablica 6).
T a b l i c a 6:
Wpływ związku 5' i kwasu dihydroliponowego na powierzchnię zawału po trwałym zamknięciu MCA u myszy NMRI
Związek Średnia SD
0,25-0,30 ml samego rozczynnika 29,89 ± 2,59
100 mg/kg związku 5' 26,22 ± 4,75
150 mg/kg związku 5' 27,00 ± 3,50
500 mg/kg związku 5' 28,24 ± 4,12
150 mg/kg kwasu dihydroliponowego 27,94 ± 3,02
Działanie to nie jest wyraźnie zależne od dawki, ponieważ wydaje się, że zmniejsza się wraz z zwiększeniem dawki związku 5'. Zatem, przypuszcza się, że maksymalny efekt neuroprotekcyjny osiągnie się stosując dawkę pomiędzy 20 mg/kg - 100 mg/kg związku 5' na mysz. Wynik ten wskazuje, że w celu osiągnięcia znaczącego zmniejszenia powierzchni mózgu dotkniętej zawałem można stosować małe dawki związku według niniejszego wynalazku.
Średnia powierzchnia zawału u myszy potraktowanych 500 mg/kg związku 5', w porównaniu z kontrolami, statystycznie nie uległa zmniejszeniu. Wpływ najniższej dawki związku 5' wydaje się być najwyraźniejszy, a przy większych stężeniach związku 5' obserwowano spadek działania neuroprotekcyjnego. Przy stężeniu 500 mg/kg związku 5' wykrywano tylko nieznaczne działanie neuroprotekcyjne podczas gdy kwas dihydroliponowy w tym badaniu nie wykazał żadnego działania i nie zmniejszał powierzchni zawału.
Omówione powyżej wyniki wyraźnie wykazują neuroprotekcyjne działanie związku 5'. Ponadto stwierdzono, że maksymalne działanie neuroprotekcyjne uzyskuje się korzystnie przy małych stężeniach. Zatem, udowodniono, że związki według niniejszego wynalazku można stosować jako leki przeciwniedokrwienne w leczeniu, na przykład udaru. Ponadto, przy zastosowaniu wymienionej powyżej metody u myszy nie wykryto działań niepożądanych.
P r z y k ł a d 12: Działania neuroprotekcyjne
Ten przykład wybrano w celu określenia wpływu związków według niniejszego wynalazku na stężenie dopaminy, jej metabolitu kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i 5-hydroksytryptarniny (5-HT lub serotonina) i jej metabolitu kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w istocie szarej pnia mózgu i prążkowiu szczurów Wistar (Charles River, Sulzbach Rosenberg).
Wspomniane dwa obszary mózgu wybrano w celu zbadania neuronów dopaminergicznych, ponieważ dobrze wiadomo, że wymienione neurony są wrażliwe na neurotoksyny, które mogą wywoływać chorobę Parkinsona, Alzheimera i Huntingtona. W celu określenia procesów zwyrodnieniowych
PL 209 031 B1 zastosowano metodę opisaną poniżej. W metodzie tej, jako substancji neurotoksycznej użyto malonian sodu.
Materiały i metody
Wiadomo, że malonian sodu powoduje wzrost uwalniania dopaminy w prążkowiu zwierząt testowych. Jako zwierzęta testowe zastosowano szczury Wistar w grupach po sześć osobników. Zatem, w celu określenia szkodliwego działania neurotoksyn jako wskaźnik można wykorzystywać stężenie dopaminy.
100 mg związku 5' rozpuszczono w 5 ml 50% propano-1,2-diolu (Merck, Darmstadt). Zwierzętom testowym podawano dootrzewnowo cztery 5 ml porcje związku 5'. Pierwszą część podawano wieczorem pierwszego dnia testowego, drugą część następnego rano następnego dnia, trzecią część wieczorem drugiego dnia testowego i ostatnią część rano trzeciego dnia testowego. Trzydzieści minut po ostatnim podaniu związku 5' po znieczuleniu szczurów (ketamina: 80 mg/kg i ksylazyna: 6 - 10 mg/kg) 2 μmol malonianu sodu rozpuszczonego w roztworze fizjologicznym chlorku sodu wstrzykiwano w lewą część prążkowia za pomocą precyzyjnej pompy (szybkość przepływu 0,5 μl/min.).
Cztery dni po podaniu malonianu sodu, prążkowie, potraktowaną i nie traktowaną część istoty szarej pnia mózgu oddzielnie wyizolowano, zważono, shomogenizowano z kwasem nadchlorowym i odwirowano. Próbki supernatantów poddano następnie analizie HPLC i metodą HPLC-ELCD kolorymetrycznie zmierzono ilość dopaminy, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA i 3-metoksytyraminy.
Wyniki
Podanie malonianu sodu prowadzi do spadku stężenia dopaminy i jej metabolitów HVA i DOPAC. Neurotoksyna malonian obniża stężenie dopaminy (-44%, p<0,001) i DOPAC (-30%, p<0,001). Związek 5' jest zdolny do zwiększenia stężenia dopaminy (+18%, p<0,05) i DOPAC (+10%, p<0,05) w prążkowiu. Ponadto można wykazać, że podanie malonianu razem z związkiem 5' nie prowadzi do gwałtownego zmniejszenia stężenia dopaminy i DOPAC. Dodatkowe podanie związku 5' równoważyło działanie malonianu (+44% więcej dopaminy w porównaniu do podania samego malonianu) (porównaj Fig. 4).
Ponadto można wykazać, że podawanie związku 5' zwiększa gwałtownie stężenie 5-HT i jej metabolitu 5-HIAA (porównaj Fig 5a i 5b). W przypadkach obniżonego stężenia 5-HT i 5-HIAA, podawanie związku 5' znacznie zwiększało stężenie 5-HT i 5-HIAA do wartości prawidłowych. Zatem, podawanie związku 5' równoważy lub znacznie odwraca efekt obniżający stężenie 5-HT i 5-HIAA.
Przedstawione powyżej wyniki wyraźnie wykazują neuroprotekcyjne działanie związku 5'. Korzystne wyniki badań wskazują, że związek 5' ma zdolność równoważenia szkodliwego działania neurotoksyn i ma zdolność do zwiększania stężenia 5-HT i 5-HIAA. Udowodniono zatem, że związki według niniejszego wynalazku można stosować jako leki do leczenia, na przykład choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona lub depresji.

Claims (16)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]-ditiolan-3-ylopentanowego, ester 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylo)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylometylowy kwasu (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanowego, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
2. Związek określony w zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, do zastosowania jako środki farmaceutycznie aktywne.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku stymulującego, i/lub leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych w tym choroby Alzheimera i choroby Parkinsona, chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu
PL 209 031 B1 nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, alergii, chorób wątroby i zaburzeń czynności wątroby, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae i/lub infekcji retrowirusowych takich jak HIV, AIDS, w tym zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku stymulującego, i/lub leku do profilaktyki i/lub leczenia depresji, otyłości, udaru i bólu.
5. Zastosowanie zwią zku okreś lonego w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do zastosowania jako leku stymulującego i/lub w profilaktyce, i/lub leku do leczenia cukrzycy typu I i typu II, stanu zapalnego, raka, martwicy, wrzodów żołądka, chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), chorób neuropatycznych, bólu neuropatycznego i polineuropatii, chorób nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych, degradacji obwodowego i/lub ośrodkowego układu nerwowego, zatrucia metalami ciężkimi, chorób niedokrwiennych i niedokrwiennej choroby serca, chorób wątroby i zaburzenia czynności wątroby, alergii, chorób sercowo-naczyniowych, infekcji Chlamydia pneumoniae i/lub infekcji retrowirusowych takich jak HIV, AIDS, w tym zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
6. Zastosowanie zwią zku okreś lonego w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przydatnego jako lek stymulujący, i/lub w profilaktyce, i/lub do leczenia depresji, otyłości, udaru i bólu.
7. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek okreś lony w zastrz. 1 i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 10000 mg.
8. Zastosowanie wedł ug jednego z zastrz. 3 - 6, znamienne tym, ż e lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 10000 mg.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że związek i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 5000 mg.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 1 - 5000 mg.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związek i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 10 - 1000 mg.
12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się w dziennej dawce odpowiadającej skutecznemu stężeniu związku w zakresie 10 -1000 mg.
13. Zastosowanie według zastrz. 2, albo 7, albo 9, albo 11, znamienne tym, że co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie, śluzówkowo-skórnie, doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, miejscowo, śródskórnie, dożołądkowo, śródskórnie, dopochwowo, donaczyniowo, donosowo, dopoliczkowo, przez nienaruszoną skórę, podjęzykowo, lub wziewnie.
14. Zastosowanie według jednego z zastrz. 3 - 6, albo 8, albo 10, albo 12, znamienne tym, że lek i/lub preparat farmaceutyczny podaje się dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie, śluzówkowo-skórnie, doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, miejscowo, śródskórnie, dożołądkowo, śródskórnie, dopochwowo, donaczyniowo, donosowo, dopoliczkowo, przez nienaruszoną skórę, podjęzykowo, lub wziewnie.
15. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) dezoksyurydynę z zabezpieczoną grupą hydroksylową 3 lub urydynę z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi 3 i 4, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym, halogenkiem kwasu karboksylowego, cyjankiem kwasu karboksylowego, azydkiem kwasu karboksylowego, i/lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego, oraz
b) znosi się zabezpieczenie grupy hydroksylowej albo grup hydroksylowych.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozczynnik, środek wspomagający, i/lub rozcieńczalniki, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL363178A 2001-04-30 2002-04-29 Estry urydyny, ich zastosowanie i sposób wytwarzania, oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL209031B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/EP2002/004725 WO2002088159A1 (en) 2001-04-30 2002-04-29 Pharmaceutically active uridine esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363178A1 PL363178A1 (pl) 2004-11-15
PL209031B1 true PL209031B1 (pl) 2011-07-29

Family

ID=27440125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363178A PL209031B1 (pl) 2001-04-30 2002-04-29 Estry urydyny, ich zastosowanie i sposób wytwarzania, oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1390378B1 (pl)
KR (1) KR100660754B1 (pl)
CN (1) CN1505636A (pl)
AT (1) ATE433989T1 (pl)
AU (2) AU2002308068B2 (pl)
BG (1) BG108299A (pl)
BR (1) BR0209320A (pl)
CA (2) CA2594883A1 (pl)
CZ (1) CZ20032957A3 (pl)
DE (1) DE60232653D1 (pl)
DK (1) DK1390378T3 (pl)
EE (1) EE05434B1 (pl)
ES (1) ES2327397T3 (pl)
HR (1) HRP20030879A2 (pl)
HU (1) HUP0400732A3 (pl)
IL (1) IL158006A0 (pl)
IS (1) IS6997A (pl)
MX (1) MXPA03009737A (pl)
NO (2) NO326964B1 (pl)
NZ (2) NZ528634A (pl)
PL (1) PL209031B1 (pl)
PT (1) PT1390378E (pl)
SK (1) SK287423B6 (pl)
UA (1) UA74250C2 (pl)
WO (1) WO2002088159A1 (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068104A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
MXPA05013452A (es) * 2003-06-19 2006-03-09 Hoffmann La Roche Proceso para preparar derivados de 4'-azidonucleosido.
CA2542023A1 (en) * 2003-10-08 2005-09-22 The Mclean Hospital Corporation Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
WO2005049633A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-02 Cognis Ip Management Gmbh Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides
US7947661B2 (en) 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
JP2008527002A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
GB0514463D0 (en) 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
PT2170316E (pt) 2007-06-26 2014-01-30 Nutricia Nv Melhoramento de memória em indivíduos com exame de estado mini mental de 24-26
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
WO2009002148A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
US9296776B2 (en) 2007-07-09 2016-03-29 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
WO2009057994A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
CN101951923B (zh) 2007-12-20 2013-10-30 N.V.努特里奇亚 含核苷酸/核苷的液态产品
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
CA2928190C (en) * 2013-10-23 2023-09-19 Chemgenes Corporation Dithiolane functionalized nucleoside amidites and supports for stronger immobilization of bio-molecules on solid surfaces
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
FI3706762T3 (fi) 2017-12-07 2024-12-13 Univ Emory N4-hydroksisytidiini ja johdannaisia sekä niihin liittyviä virusten vastaisia käyttötapoja
TW202317144A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途
CN119504664B (zh) * 2025-01-17 2025-06-24 广东医科大学附属医院 二十碳五烯酸衍生物及其制备方法和应用、防治神经系统疾病药物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
ES2052066T3 (es) * 1988-10-31 1994-07-01 Sandoz Nutrition Ltd Mejoras en o relacionadas con compuestos organicos.
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
JPH11513393A (ja) * 1995-10-12 1999-11-16 ジーエス ディベロップメント エービー 皮膚又は粘膜表面へのもしくは介する活性物質の投与用医薬組成物
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR100660754B1 (ko) 2006-12-26
CA2594883A1 (en) 2002-11-07
HRP20030879A2 (en) 2005-08-31
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
PL363178A1 (pl) 2004-11-15
UA74250C2 (uk) 2005-11-15
SK287423B6 (sk) 2010-09-07
BG108299A (bg) 2004-09-30
WO2002088159A1 (en) 2002-11-07
NO20082222L (no) 2003-12-12
EP1390378A1 (en) 2004-02-25
IS6997A (is) 2003-10-21
CA2445861A1 (en) 2002-11-07
NO326964B1 (no) 2009-03-23
AU2002308068B2 (en) 2006-06-15
SK13412003A3 (sk) 2004-05-04
NZ528634A (en) 2005-04-29
HUP0400732A3 (en) 2007-05-29
EP1390378B1 (en) 2009-06-17
IL158006A0 (en) 2004-03-28
ATE433989T1 (de) 2009-07-15
EP1666092A3 (en) 2006-11-29
NZ546060A (en) 2006-11-30
CZ20032957A3 (cs) 2004-02-18
EE05434B1 (et) 2011-06-15
DE60232653D1 (de) 2009-07-30
ES2327397T3 (es) 2009-10-29
NO20034782D0 (no) 2003-10-24
DK1390378T3 (da) 2009-09-14
NO20034782L (no) 2003-12-12
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
PT1390378E (pt) 2009-07-23
EE200300536A (et) 2004-02-16
BR0209320A (pt) 2004-07-20
CN1505636A (zh) 2004-06-16
MXPA03009737A (es) 2005-03-07
KR20040016859A (ko) 2004-02-25
HUP0400732A2 (hu) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209031B1 (pl) Estry urydyny, ich zastosowanie i sposób wytwarzania, oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
US7915234B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
EP1957086B1 (en) Nicotinoyl riboside compositions and methods of use
MX2008012185A (es) Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos.
JP2013116920A (ja) アデノシンａ１レセプター・アゴニストとしてのプリン誘導体およびその使用方法
AU2005286946B2 (en) Purine derivatives and methods of use thereof
KR100529272B1 (ko) 레트로바이러스 역전사효소 및 ｂ형 간염바이러스(ｈｂｖ)의 ｄｎａ 중합효소의 억제제를 포함한항바이러스제와 같은 뉴클레오시드 유사체
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
DE60020891T2 (de) Arylphosphatderivate von d4t
HK1065318A (en) Pharmaceutically active uridine esters
HK1094149A (en) Pharmaceutically active uridine esters
NZ569140A (en) Dioxolane derivatives for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130429