NO326964B1 - Farmasoytisk aktive uridinestere, anvendelser derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning inneholdende slike forbindelser - Google Patents
Farmasoytisk aktive uridinestere, anvendelser derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning inneholdende slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO326964B1 NO326964B1 NO20034782A NO20034782A NO326964B1 NO 326964 B1 NO326964 B1 NO 326964B1 NO 20034782 A NO20034782 A NO 20034782A NO 20034782 A NO20034782 A NO 20034782A NO 326964 B1 NO326964 B1 NO 326964B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl chain
- acid
- compound
- branched
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims abstract description 23
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 123
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 3
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 51
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract description 51
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract description 51
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract 2
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 abstract 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 abstract 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 27
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 25
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 19
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 11
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 9
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 9
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 9
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 8
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 4
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- PAHGJZDQXIOYTH-UHFFFAOYSA-N pristanic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C(O)=O PAHGJZDQXIOYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N ricinoleic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N 0.000 description 4
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXQHFNIKBKZGRP-URPRIDOGSA-N (5Z,9Z,12Z)-octadecatrienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CC\C=C/CCCC(O)=O HXQHFNIKBKZGRP-URPRIDOGSA-N 0.000 description 3
- CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N (9Z,11E,13E)-9,11,13-Octadecatrienoic acid Natural products CCCCC=CC=CC=CCCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZONJATNKKGGVSU-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCC(O)=O ZONJATNKKGGVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVJPPFAOCXDDPW-UHFFFAOYSA-N 5-[chloro(difluoro)methyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC(F)(Cl)C1=CC=NO1 QVJPPFAOCXDDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUXYLFPMQMFGPL-WJTNUVGISA-N Catalpic acid Chemical compound CCCC\C=C/C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-WJTNUVGISA-N 0.000 description 3
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HXQHFNIKBKZGRP-UHFFFAOYSA-N Ranuncelin-saeure-methylester Natural products CCCCCC=CCC=CCCC=CCCCC(O)=O HXQHFNIKBKZGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- GVZXZHWIIXHZOB-UHFFFAOYSA-N tariric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC#CCCCCC(O)=O GVZXZHWIIXHZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQGMPXYVZZCNDQ-KBPWROHVSA-N (8E,10E,12Z)-octadecatrienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/C=C/CCCCCCC(O)=O DQGMPXYVZZCNDQ-KBPWROHVSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKRDVKGCQRKBI-UHFFFAOYSA-N 11,12-methyleneoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC1CC1CCCCCCCCCC(O)=O IJKRDVKGCQRKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWASUAHHCLARMF-UHFFFAOYSA-N 13-methylpentadecanoic acid Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O WWASUAHHCLARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUZYOAHCGSIXJH-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hexylcyclopropyl)octanoic acid Chemical compound CCCCCCC1CC1CCCCCCCC(O)=O MUZYOAHCGSIXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- DQGMPXYVZZCNDQ-UVZPLDOLSA-N Calendinsaeure Natural products CCCCCC=C/C=C/C=C/CCCCCCC(=O)O DQGMPXYVZZCNDQ-UVZPLDOLSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- OONXYOAWMIVMCI-UHFFFAOYSA-N D-Lesquerolinsaeure Natural products CCCCCCC(O)CC=CCCCCCCCCCC(O)=O OONXYOAWMIVMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- OONXYOAWMIVMCI-KWRJMZDGSA-N lesquerolic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O OONXYOAWMIVMCI-KWRJMZDGSA-N 0.000 description 2
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229950010421 mesocarb Drugs 0.000 description 2
- DMHQLXUFCQSQQQ-LVZFUZTISA-N mesocarb Chemical compound C=1\C(=N/C(=O)NC=2C=CC=CC=2)O[N-][N+]=1C(C)CC1=CC=CC=C1 DMHQLXUFCQSQQQ-LVZFUZTISA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XMVQWNRDPAAMJB-UHFFFAOYSA-N (+)-13-Cyclopent-2-enyl-tridecansaeure Natural products OC(=O)CCCCCCCCCCCCC1CCC=C1 XMVQWNRDPAAMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-URZBRJKDSA-N (5Z,11Z,14Z)-icosatrienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCC\C=C/CCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-URZBRJKDSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- XMVQWNRDPAAMJB-QGZVFWFLSA-N (S)-chaulmoogric acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC[C@H]1CCC=C1 XMVQWNRDPAAMJB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N (S)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OONXYOAWMIVMCI-SDNWHVSQSA-N (e)-14-hydroxyicos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O OONXYOAWMIVMCI-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHVBUDHMBQPMI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)C(O)=O LVHVBUDHMBQPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-Methylenedioxyamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKOENOBFIYBSA-GUTOPQIJSA-N 4,7,10,13,16-Docosapentaenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCC(O)=O AVKOENOBFIYBSA-GUTOPQIJSA-N 0.000 description 1
- AVKOENOBFIYBSA-UHFFFAOYSA-N 4,7,10,13,16-Docosapentaenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCC(O)=O AVKOENOBFIYBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N 9,12-Octadecadienoic Acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000056974 Adansonia digitata Species 0.000 description 1
- 235000003320 Adansonia digitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000003319 Adansonia gregorii Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- FCFDKLLWKOTERJ-KVVVOXFISA-N CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O FCFDKLLWKOTERJ-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- MMNWQJCKUOBZQU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)C(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)C(O)=O MMNWQJCKUOBZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCVIMINFCGUNI-MZJWIKHSSA-N CC\C=C\C\C=C\C\C=C\C=C\C=C\C=C\C\C=C\CCC(O)=O Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\C=C\C=C\C=C\C\C=C\CCC(O)=O ONCVIMINFCGUNI-MZJWIKHSSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000004528 Catalpa ovata Species 0.000 description 1
- 235000010005 Catalpa ovata Nutrition 0.000 description 1
- 244000146553 Ceiba pentandra Species 0.000 description 1
- 235000003301 Ceiba pentandra Nutrition 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000005019 Chlamydia pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005250 Chrysanthemum indicum Species 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- 244000061508 Eriobotrya japonica Species 0.000 description 1
- 235000009008 Eriobotrya japonica Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001671327 Hydnocarpus Species 0.000 description 1
- 241001179022 Hydnocarpus anthelminthicus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000004212 Madhuca longifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000134966 Malvales Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001671294 Picramnia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001632422 Radiola linoides Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000218998 Salicaceae Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001072888 Teucrium Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N adrenic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-DOFZRALJSA-N all-cis-docosa-7,10,13,16-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N amineptine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N amiphenazole Chemical compound S1C(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001798 amiphenazole Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- LWJALJDRFBXHKX-UHFFFAOYSA-N bromantane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC1C(C2)CC3CC2CC1C3 LWJALJDRFBXHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUOLNSQHLHDAS-UHFFFAOYSA-N cerebronic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O MSUOLNSQHLHDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007585 cortical function Effects 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- ZYYZWCHPJMNJGY-UHFFFAOYSA-N cyclopropene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC1 ZYYZWCHPJMNJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002136 electrolytic conductivity detection Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960001938 fencamfamin Drugs 0.000 description 1
- IKFBPFGUINLYQI-UHFFFAOYSA-N fencamfamin Chemical compound CCNC1C(C2)CCC2C1C1=CC=CC=C1 IKFBPFGUINLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032465 fenethylline Drugs 0.000 description 1
- NMCHYWGKBADVMK-UHFFFAOYSA-N fenetylline Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 NMCHYWGKBADVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010014977 glycine cleavage system Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004536 heart mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N pipradrol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCCCN1 XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000753 pipradrol Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000030773 pneumonia caused by chlamydia Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 1
- GDBJCCBRRCYCEG-UHFFFAOYSA-N tariric acid Natural products CCCCCCCCCCCCC#CCCCC(O)=O GDBJCCBRRCYCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003573 tenamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye uridinestere, deres anvendelse for fremstilling av farmasøytisk aktive midler mot et antall sykdommer, fremgangsmåte for fremstilling av nevnte uridinestere og farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst en uridinester som aktiv ingrediens.
Karboksylsyrer opptrer i mange molekylære former. Først skal det nevnes at hvis hoveddelen av fettsyrene som finnes i lipider er monokarboksylsyrer, er noen av fettsyrene dikarboksyliske og utgjør viktige metabolittiske produkter av tidligere nevnte typer.
For presis å beskrive strukturen til et fettsyremolekyl, må man angi lengden til karbon-kjeden (antall karbonatomer), antall dobbelbindinger og også den eksakte posisjonen til disse dobbelbindingene. Dette vil definere den biologiske reaktiviteten til fettsyremole-kylet.
De fleste fettsyrer er rettkjedede forbindelser med i de fleste tilfeller et like antall karbonatomer. Kjedelengdene varierer fra 2 til 80 karbonatomer, men vanligst fra 12 opp til 24. Med en kjedelengde på fra 2 til 4 karbonatomer, kalles de kortkjedede, fra 6 til 10 kalles de middelskjedede og fra 12 opp til 24 kalles de langkjedede fettsyrer. Deres fy-siske og biologiske egenskaper er relatert til denne fordelingen i tre klasser.
Fettsyrer kan bli ytterligere underoppdelt i vel definerte familier ifølge deres struktur:
a) Mettede fettsyrer
b) Monoenoiske fettsyrer
c) Polyenoiske fettsyrer - metylenavbrutt
- polymetylenavbrutt
- konjugert
- isolert
d) Mono- og multiforgrenede fettsyrer
e) Ringinneholdende fettsyrer
cyklopropansyrer
furanoidsyrer
epoksysyrer
liposyrer
f) Acetylenfettsyrer
g) Hydroksyfettsyrer
h) Svovelinneholdende fettsyrer
i) i Dikarboksylsyrer
j) Fettsyreamider
k) Ketofettsyrer.
De enkleste fettsyrene er referert til som mettede fettsyrer. De har ingen umettede bin-dinger og kan ikke forandres ved hydrogenering eller halogenering. Når dobbelbindinger er tilstede, angis fettsyrene å være umettedej monoumettede (MUFA) hvis bare en dobbelbinding er tilstede og polyumettede (PUFA) hvis de har to eller flere dobbelbindinger generelt separert ved en enkel metylengruppe (metylenavbrutt umettethet).
For å beskrive disse umettede fettsyrene, brukes to måter:
Kjemikerterminologi:
Karbonatomene telles fra karboksylgruppen som angir dobbelbindingen nærmest denne gruppen. Som eksempel: 18:2 A9,12-oktadekadiensyre eller cis-9, cis-12-oktadekadiensyre, trivialnavn: linolsyre. Dobbelbindingene har vanligvis en Z (cis) konfigurasjon, men kan også ha en E (trans) konfigurasjon.
Biokjemiker- ogfysiologiterminologi:
Dobbelbindingene telles fra metylengruppen som bestemmer den metabolittiske famili-en, angitt ved n-x (n angir totalt antall karbonatomer, x angir posisjonen til siste dobbelbinding). De andre dobbelbindingene avledes fra den første ved å tillegge 3 (dette er den vanligste strukturen for ikke-konjugerte fettsyrer, men til tider ved tillegging av 2, angis disse dobbelbindingene å være konjugerte).
Således navngis også linolsyre (konferer fig. 1) eller cis-9, cis-12-oktadekadiensyre og-så i den forkortede nomenklaturen 18:2 (n-6). Denne forbindelsen har 18 karbonatomer, 2 dobbelbindinger og 6 karbonatomer fra den siste dobbelbindingen til den terminale metylgruppen. I eldre litteratur, ble den angitt 18:2co6.18-6=12,12-3=9 herav D9,12.
Mettede fettsyrer har alle rette kjeder og like karbonantall (n=4-30). De har generell formel: CH3(CH2)nCOOH. Tabell 1 summerer noen mettede syrer og deres korresponderende trivalnavn.
Monoenfettsyrer er monoumettede normalfettsyrer som er spredt rundt i den levende verden hvor de først og fremst opptrer i deres cis-isomerer. De har den generelle strukturen CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH. De kan ha unike dobbelbindinger i et antall forskjellige posisjoner, men den vanligste er i n-9-seriene, som oljesyre fra olivenolje (cis-9-oktadecensyre) og fra nesten alle frøoljer. Noen viktige monoensyrer er listet nedenfor.
Oljesyre er trolig den vanligste fettsyren (60-70% i olivenolje). Flere posisjonelle isomerer av oljesyre eksisterer med cis-dobbelbinding (n-12) eller (n-7) posisjon, men trans-isomerer er kjent: Elaidsyre (t9-oktadecensyre) og t-vaksensyre (ti 1-oktadecensyre) finnes hos drøvtyggere og i lipider hos drøvtyggerdyr.
En uvanlig transfettsyre, t3-heksadecensyre (trans-1:1 n-13), finnes i eukaryote fotosyn-tetiske membraner fra høyere planter og grønnalger.
Polyenfettsyrer kalles også polyumettede fettsyrer (PUFA). Disse fettsyrene har to eller flere cis-dobbelbindinger som mest vanlig separeres fra hverandre ved en enkel metylengruppe (metylenavbrutte polyener). Linolsyre er et typisk medlem av denne gruppen. Noen andre polyumettede fettsyrer gjennomgår en migrasjon av en av deres dobbelbindinger som ikke igjen blir metylenåvbrutt og er kjent som konjugerte fettsyrer. Noen uvanlige fettsyrer har ikke den regulære strukturen med en metylengruppe mellom to dobbelbindinger, men er polymetylenavbrutte polyener. Disse finnes i visse klasser av planter, marine virvelløse dyr og insekter. Bromerte langkjedede fettsyrer har blitt isolert fra fosfolipider av primitive marine dyr, slik som svamper.
De viktigste polyenfettsyrene kan grupperes i to serier med et felles strukturelt trekk: CH3(CH2)XCH==CH—med x=4 for (n-6)-seriene og med x=l for (n-3)-seriene. Eikosa-pentaensyre er et vanlig polyen i (n-3)-seriene som har dobbelbindinger i 5, 8,11,14 og 17 posisjonene. Tabell 3 summerer de vanligste polyenfettsyrene.
De vanligste polyensyrene er oktadekatirensyrer (7 typer er kjent). Eleostearinsyre (9cl ltl3t) finnes i tangolje og har en industriell betydning, kalendinsyre (8tl0tl2c) finnes i Calendula officinalis og katalinpsyre (9c 1 ltl3c) finnes i Catalpa ovata.
Nylig, har nye polyenfettsyrer med forskjellige kjedelengder og forskjellig grad av umettethet blitt beskrevet: 16:5,18:4,20:5,20:6, og uventet 22:7. Alle disse typene har felles 4 konjugerte alle-cis dobbelbindinger som i 18:4 med deres posisjon i 6, 8,10 og 12, den nye konjugerte dokosaheptadekansyren som har dobbelbindinger i 4,7, 9,11, 13,16 og 19, og ble navngitt stellaheptaensyre.
Blant de umettede polymetylenavbrutte fettsyrene funnet i planteriket, er de med en cis-5 etylenbinding tilstede i forskjellige kilder. De tre vanligste fettsyrene med den strukturen er taksolensyre (alle-cis-5,9-18:2), pinolensyre (alle-cis-5,9,12-18:3) som finnes i
frø fra nåltrær, Teucrium og også i tallolje, og skiadonsyre (alle-cis-5,11,14-20:3). Disse fettsyrene er tilstede i frøolje i en mengde på fra 1% opp til 25%. Tilsvarende typer med 4 dobbelbindinger er også beskrevet.
Noen isoprenfettsyrer er kjente. I denne gruppen er retinosyre (konf. fig. 1) mest inter-essant som er avledet fra retinol og viktige funksjoner i celleregulering.
Mono- og multiforgrenede fettsyrer, foretrukket monometylforgrenede fettsyrer finnes i animalske og mikrobielle lipider, f.eks. mykobakterier. Som for hydrokarboner har de generelt enten en iso- eller en anteisostruktur. For eksempel, er 14-metylpentadekansyre (isopalmitinsyre) fra isoserien og 13-metylpentadekansyre er fra den korresponderende anteisomeren. Ytterligere eksempler på forgrenede fettsyrer er pristansyre og fytansyre som vist i fig. 1.
Noen fettsyrer inneholder enten i kjeden en cyklopropanring (tilstede i bakterielle lipider) eller en cyklopropenring (tilstede i noen frøoljer), eller ved enden av kjeden en cy-klopentenring (frøoljer). Blant cyklopropansyrene finnes laktobacillinsyre (11,12-metylenoktadekansyre) først og fremst i gram-negative bakterier. En annen cyklopro-panfettsyre (9,10-metylenheksadekansyre) ble nylig vist å være tilstede i fosfolipider i hjerte og levermitokondria.
Cyklopropensyrer finnes i Malvale-frøoljer, og Baobab-, Kapok- og Mowrah-frøoljer. Blant cyklopentenylsyrene finnes Chaulmoogrisyre i chaulmoograolje fra frø av Fla-courtiaceae ( Hydnocarpus), som ble anvendt i folkemedisin for behandling av spe-dalskhet.
Epoksysyrer er tilstede i et antall frøoljer. De naturlige forbindelsene er alle Cl 8-forbindelser, mettet eller umettet. For eksempel, finnes 9,10-epoksystearin- og 9,10-epoksyoktadek-12-ensyre (koronarsyre) syrer i solsikkefrø ( Chrysanthemum).
Liposyre (konf. fig. 1) ble først ansett som en mikrobiell vekstfaktor, men den ble ikke kun funnet i gjær, men også i okselever fra hvilken den først ble isolert i ren form. Liposyre ble også navngitt tioktinsyre eller l,2-ditiolan-3-pentansyre. Etter dens absorpsjon blir denne syren redusert enzymatisk med NADH eller NADPH til dihydroliposyre (eller 6,8-ditianoktanonsyre) i forskjellige vev.
Etter først å blitt vist nødvendig for bakterier ble det demonstrert at liposyren var et ko-enzym i glycinspaltningssystemet og i dehydrogenasekomplekset. Pr. i dag anses liposyre som en effektiv antioksidant siden, den med dens reduserte form, utgjør et re-dokspar via modulering av NADH/NAD-forholdet. Som en konsekvens av dette har liposyren oppnådd spesiell interesse som et terapeutisk middel. Den kan fange hydrok-syl- eller peroksylradikaler, men også gelatinere overgangsmetaller. Det anses også at liposyre kanskje er den kraftigste av alle antioksidanter, og kan gi en effektiv beskyttel-se mot mange hjertesykdommer, og har også blitt anvendt for å lindre komplikasjonene av diabetes.
Acetylenfettsyrer, også kjent som etynonsyrer, inkluderer fettsyrer som inneholder en trippelbinding og eventuelt en eller to dobbelbindinger. For eksempel ble tarirsyre (6-oktadecynsyre) funnet i taririfrø fra Picramnia sow, en plante fra Guatemala. Tabell 4 viser ytterligere eksempler på acetylenfettsyrer.
I hydroksyfettsyrer kan hydroksylgruppen opptre i forskjellige posisjoner i karbonkje-den som kan være mettet eller monoenisk. Noen polyhydroksyfettsyrer er kjente, som
oftest fremstilles ved lipoksygenaseaktiviteter. 2-hydroksysyrer (eller a-hydroksysyrer) finnes i planter (kjede fra 12 opp til 24 karbonatomer) og i dyreullvokser, hudlipider og spesialiserte vev, først og fremst i hjernen. 2-hydroksytetrakosansyre (cerebronsyre) og 2-hydroksy-15-tetrakosensyre (hydroksynervonsyre) er bestanddeler i ceramiddelen til cerebrosider og 3-hydroksysyrer (eller B-hydroksysyrer) opptrer i noen bakterielle lipider. Ytterligere eksempler er ricinolsyre (12-hydroksy-9-oktadecensyre) som kjennete-ger castorbønneolje og lesquerolsyre, C20-homologen av ricinolsyre (14-hydroksy-l 1-eikosensyre).
Selv om dikarboksylsyrene ikke også opptrer i betydelige mengder som komponenter i dyre- og plantelipider, er de generelt viktige metabolittiske produkter av fettsyrer siden de har opprinnelse fra dem ved oksidering. De har den generelle formelen: HOOC-(CH2)n-COOH. Kortkjedede dikarboksylsyrer er av stor viktighet i den generelle meta-bolismen og opp til n=3 kan de ikke anses som lipider siden deres vannløselighet er viktig. Det enkleste av disse intermediatene er oksalsyre (n=0), de andre er malonsyre (n=l), ravsyre (n=2) og glutarsyre (n=3). De andre lipidmedlemmene av gruppen funnet i naturprodukter eller fra syntese har "n"-verdi fra 4 opp til 21. Eksempler derav er: adipinsyre (n=4), pimelinsyre (n=5), suberinsyre (n=6), azelansyre (n=7), sebacinsyre (n=8), brassylinsyre (n=l 1) og tapsinsyre (n=14).
Ribose og deoksvribose:
Ribose og deoksyribose er pentoser. Ribose kalles også ribofuranose på grunn av den strukturelle likheten med furan. Den eneste strukturelle forskjellen mellom ribose og deoksyribose er fjerning av en hydroksygruppe i posisjon 2'C i den heterocykliske ring-en. Figur 2 viser strukturene av ribose og deoksyribose.
Nukleosider og nukleotider:
Disse er forbindelser hvori en purin- eller pyrimidinbase er kovalent bundet til en suk-kerforbindelse. Hvis basen bindes til ribose er resultatet et ribonukleosid (base + sukker = nukleosid), og hvis den bindés til deoksyribose da er nukleosidet deoksyribonukleo-sid. I deoksyribose blir OH-gruppen på 2'C erstattet med hydrogen og blir således deoksy.
Bindingen mellom basen og sukkeret involverer 1 'C OH-gruppen til sukkeret, og N9-nitrogenet til et purin eller NI til et pyrimidin i en N-beta-glykosidisk binding. Nukleosidene som inneholder deoksyribose fremviser samme type glykosidisk binding.
Figur 2 viser de tre purinbasene uracil, cytosin og tymin.
For å skille mellom nummereringen av sukkerringen og nummereringen av basene er sukkertallene merket, f.eks. 3' 5\ Således refererer 5' til 5'C i sukkerringen.
Disse er fosfatestere av nukleosider og de er relativt sterke syrer. Fosforsyren blir alltid forestret til sukkergruppen (base + sukker + fosfat = nukleotid). Fosforsyren kan lokali-seres på 2', 3' eller 5'C i sukkerresten. Imidlertid har naturlige ribonukleotider og deok-syribonukleotider fosforsyren i 5'C-posisjonen.
Fosforsyren kan gjennomgå ytterligere fosforylering for å gi difosfater eller trifosfater, f.eks. ADP og ATP. Så for hvert nukleotidmonofosfat er det også et nukleotiddifosfat og et nukleotidtrifosfat. Di- og trinukleotidene opptrer ikke i DNA eller RNA, bare mo-nofosfatnukleotidene. Di- og trifosfatnukleotidene opptrer naturlig og kan spille viktige roller i mange aspekter av biokjemisk metabolisme.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som kan anvendes for profylakse og/eller behandling av et antall sykdommer og forstyrrelser som innbefatter diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av det perifere og/eller sentralnervesystemet, tungmetallfor-gjftning, ischemiske sykdommer eller ischemisk hjertesykdom, leversykdommer eller dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumonia, og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS) og farmasøytiske sammensetninger anvendt ved behandlingen.
Dette formålet løses ved foreliggende beskrivelse og selvstendige krav. Videre fordelaktige trekk, aspekter og detaljer ved foreliggende oppfinnelse fremgår av de uselvstendi-ge kravene, beskrivelse, eksemplene og figurene i foreliggende søknad.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som har generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO;
R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karboner som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav fremviser svært god aktivitet overfor et antall sykdommer og forstyrrelser og er derfor anvendelig som farmasøytisk aktivt middel.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO;
R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av farmasøytisk aktive midler.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO;
R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et stimulantlegemiddel og/eller for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller slag.
Forbindelsene med formel (I) kan syntetiseres med utgangspunkt i hydroksygruppe-beskyttede nukleosider eller deoksynukleosider. Som beskyttende grupper for de to nukleosidhydroksygruppene i posisjon 3 og 4, blir normalt acetaler og foretrukket ketaler anvendt. Som beskyttende grupper for deoksynukleosidhydroksygruppen i posisjon 3 blir foretrukket syresensitive OH-beskyttende grupper for sekundære alkoholer anvendt. Disse OH-beskyttede nukleosidene eller deoksynukleosidene anvendes som ut-gangsmateriale og omsettes med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylsyreanhydrid. I tilfelle en ikke-aktivert karboksylsyre anvendes, er reagenser slik som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) nød-vendig for å støtte esterdannelsen.
I tilfelle karboksylsyreklorid, -bromid, -cyanid eller -azid anvendes, kan en base, foretrukket en organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin (DMAP), trietylamin, imidazol etc. tilsettes reaksjonsblandingen.
Normalt blir ekvimolare mengder av (deoksy)nukleosid og karboksylsyre eller karbok-sylsyrederivater (karboksylsyrehalogenider, -cyanider, -azider, -anhydrider) anvendt i prosessen, men også stort overskudd av en reaktant kan anvendes. Foretrukne løsemid-ler innbefatter polare aprotiske løsemidler slik som diklormetan, kloroform, DMF eller etere (THF, dioksan, dietyleter, TBDME, etc).
I siste trinn i fremgangsmåten blir den OH-beskyttende gruppen fjernet, foretrukket under milde sure betingelser, eventuelt ved hevet temperatur mellom 80 og 100°C. Løse-midler slik som eddiksyre eller en blanding av vann og eddiksyre eller alkoholer slik som metanol eller etanol gir gode resultater. Et bredt spekter av organiske syrer slik som benzensulfonsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, etc. kan anvendes i katalytiske mengder for ketal- og acetalspalting.
Videre har det vist seg fordelaktig å utføre alle reaksjonstrinn under utelukkelse av lys. Rensing av produktene ble utført ifølge standardfremgangsmåter kjente i litteraturen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), kjennetegnet ved at i nevnte fremgangsmåte
a) blir et deoksyuridin med en beskyttet 3 hydroksygruppe eller et uridin med beskyttet 3 eller 4 hydroksygrupper omsatt med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylanhydrid,
og
b) hydroksylgruppen(e) avbeskyttes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske og danner farmasøytisk akseptable salter
med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for slik syreaddisjons-saltdannelse er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, as-korbinsyre, maleinsyre, sulfonsyre, fosfonsyre, perklorsyre, salpetersyre, maursyre,
propionsyre, glukonsyre, melkesyre, vinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyl-eddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, p-hydroksybenzosyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, nitrogensyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre, sulfanilsyre, kamfersulfonsyre, kinasyre, mandelsyre, o-metylmandelsyre, hydrogenbenzensulfonsyre, pikrinsyre, adipinsyre, d-o-tolylvinsyre, tartronsyre, a-tolunsyre, (o, m, p)-tolunsyre, naftylaminsulfonsyre, og andre mineral-eller karboksylsyrer kjente for fagmannen. Saltene fremstilles ved å bringe den frie ba-seformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde for å gi et salt på vanlig måte.
De frie baseformene kan regenereres ved behandling av saltet med en egnet fortynnet vandig baseløsning, slik som fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, am-moniakk eller natriumbikarbonat. De frie baseformene er forskjellig fra deres korresponderende saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiskalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsemidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres korresponderende frie baseformer for formålene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) fremviser også sure egenskaper, på grunn av at uracildelen og i tillegg til det, avhengig av reagensene som anvendes for esterdannelsen, f.eks. i tilfelle dikarboksylsyre anvendes for esterdannelse, er ytterligere sure grupper tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er i stand til å danne salter med organiske eller uorganiske baser i tillegg. Således, hvis det f.eks. er karbok-sylsyresubstituenter i molekylet, kan saltene dannes med uorganiske så vel som organiske baser, slik som f.eks. NaOH, KOH, NH4OH, tetraalkylammoniumhydroksid, og lignende.
Således inkluderer egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen addisjonssalter dannet med organiske og uorganiske baser. Saltdanningsionet avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, slik som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner slik som kalsium eller magnesium, eller et aminsaltion, av hvilke et antall er kjente for dette formålet. Eksempler inkluderer alkali- eller jordalkalihydroksider, alkali- eller jordalkalialkoksider, alkali- eller jordalka-likarbonater eller -bikarbonater og/eller organiske baser, slik som blant annet ammoni-akk, primære, sekundære og tertiære aminer, slik som f.eks. etanolamin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin, arylalkylaminer, slik som dibenzylamin og N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer slik som metylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkylpiperidiner slik som N-etylpiperidin, cykloalkylaminer, slik som cyklohek-sylamin eller dicykloheksylamin, morfolin, 1-adamantylamin, benzatin, eller salter avledet fra aminosyrer, som arginin, lysin, ornitin eller amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer. Fysiologisk akseptable salter, slik som natrium- eller kaliumsalter og aminosyresalter kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor og er foretrukket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson' sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av perifere og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischerhisk hjertesykdom, leversykdommer og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fedme, slag, smerte, astma og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), som inkluderer opportunistiske infeksjoner.
Videre kan forbindelsene ifølge den generelle formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav bli anvendt for fremstilling av en farmasøytisk formulering anvendelig som stimulantlegemiddel og/eller for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av det perifert og/eller sentralnervesystemet, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdo-mer og ischemisk hjertesykdom, leversykdommer og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fedme, slag, smerte og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), inkludert opportunistiske infeksjoner.
Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som stimulantlegemidler eller stimulanter. Slik det anvendes heri refererer begrepet "stimulantlegemiddel" eller "stimulant" til farmasøytisk aktive forbindelser som midlertidig øker hastigheten på kroppsfunksjoner. Den viktigste farmakologiske effekten av stimulantlegemidler er å stimulere sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet til kroppen. Noen stimulanter påvirker kun et spesifikt organ, slik som hjerte, lunge, hjerne eller nervesystemet. Stimulanter innbefatter substanser slike som amineptin, amifenazol, amfetaminer, bro-mantan, koffein, karfedon, kokain, efedriner, fencamfamin, mesokarb, pentylenterrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalin og beslektede substanser. Stimulanter som påvirker sentralnervesystemet innbefatter metkation, tenamfetamin, MDMA, amfeta-min, metamfetamin, fenetyllin, metylfenidat, fenmetrazin, amfepramon, mesokarb, pe-molin, fentermin, og lignende.
Amfetamintypestimulanter kan anvendes for å behandle oppmerksomhetsviktforstyrrelser, narkolepsi og fedme. I tillegg anvendes stimulantene ved de viktigste terapeutiske applikasjoner av psykoaktive stimulantlegemidler som angst, depresjon, epilepsi, psy-kose og søvnforstyrrelser.
Slik det anvendes heri, refererer "stimulere organismen" til effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved formel (I) på spesifikke organer og særlig på sentralnervesystemet som resultat av en tilsvarende terapeutisk effekt som oppnås ved anvendelse av en stimulant ifølge litteraturen som nevnt ovenfor. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle oppmerksomhetsviktforstyrrelser, narkolepsi, fedme, angst, depresjon, epilepsi, psykoseforebyggelse og reversering av utmattelse, astma og søvnforstyrrelser og kan erstatte en vanlig stimulant.
Uridin- og deoksyuridinforbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) innbefatter en karboksylsyreester avledet fra den korresponderende fettsyren i posisjon 5'C til ribose- eller deoksyribosedelen. Alkylkjeden til nevnte fettsyrer innbefatter 8 til 30 karbonatomer. Foretrukket har disse alkylkjedene 8 eller 10 til 24 karbonatomer, mer foretrukket 14 til 22 karbonatomer, enda mer foretrukket 18 til 22 karbonatomer, og mest foretrukket 18,20 eller 22 karbonatomer.
Således er forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretrukket hvori R" representerer anvendelse ifølge et hvilket som helst av foregående krav, hvori R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer.
Også foretrukket er karbonkjeder med like antall karbonatomer.
Egnede fettsyrer som kan anvendes for dannelse av karboksylsyreesterene er beskrevet i avsnittet "Fettsyrer" i beskrivelsen, særlig i tabellene 1,2, 3 og 4 i foreliggende oppfinnelse.
Langkjedede karboksylsyrer er listet i tabell 1, forgrenede eller multiforgrenede karboksylsyrer som isopalmitinsyre, pristansyre eller fytansyre, og monoenoiske syrer som summeres i tabell 2 kan anvendes for syntese av forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen. Foretrukket er anvendelsen av acetylensyrer som vist i tabell 4 og hydroksygruppebærende syrer som cerebronsyre, hydroksynervosyre, ricinolsyre, og lesquerolsyre. Mer foretrukket er umettede karboksylsyrer. Eksempler på de vanligste umettede karboksylsyrene er gitt i tabell 3 i beskrivelsen. Ytterligere eksempler er eleostearinsyre, katalpinsyre, kalendinsyre, dokosanheptadekanonsyre, taksolensyre, pinolensyre, skiadonsyre, og retinonsyre.
Også foretrukket er karboksylsyrer som innbefatter karbocykliske eller heterocykliske ringer. Eksempler på ringinneholdende karboksylsyrer er 11,12-metylenoktadekansyre, 9,10-metylenheksadekansyre, koronarsyre, også kjent som tioktinsyre eller dens reduserte form, dihydroliposyre, også kjent som 6,8-ditianoktanonsyre.
Blant de umettede og ringinneholdende karboksylsyrene er mer foretrukket linolensyre, y-linolensyre, dihomo-y-linolensyre, arachidonsyre, 7,10,13,16-dokosatetraensyre, 4,7,10,13,16-dokosapentaensyre, a-linolensyre, stearidonsyre, 8,11,14,17-eikosatetraensyre, EP A, DPA, DHA, meadsyre, (R,S)-liponsyre, (S)-liponsyre, (R)-liponsyre, elaostearinsyre, katalpinsyre, kalendinsyre, dokosaheptadekanonsyre, taksolensyre, pinolensyre, skiadonsyre, og retinonsyre.
Mest foretrukket er følgende karboksylsyrer: y-linolensyre, a-linolensyre, EP A, DHA, (R,S)-liposyre, (S)-liposyre og (R)-liposyre.
Således, er forbindelser ifølge oppfinnelsen foretrukket, hvori R" representerer dodekanyl, heksadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis^9-tetradecenyl, cis-9-heksadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-oktadecenyl, cis-ll-oktadecenyl, cis-9-eikosanyl, cis-11-eikosanyl, cis-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl, 6,8-ditianoktanyl, dikosaheptadekanyl, eleostearyl, kalendyl, katalpyl, taksoleyl, pinolenyl, skiadonyl, retinyl, 14-metylpentadekanyl, pristanyl, fytanyl, 11,12-metylenoktadekanyl, 9,10-metylenheksadekanyl, 9,10-epoksystearyl, 9,10-epoksyoktadek-12-enyl, 6-oktadecynyl, tll-oktadecen-9-ynyl, 9-oktadecynyl, 6-oktadecen-9-ynyl, tl0-heptadecen-8-ynyl, 9-oktadecen-12-ynyl, t7,tll-oktadekadien-9-ynyl, t8,tl0-oktadekadien-12-ynyl, 5,8,11,14-eikosat traynyl, 2-hydroksytetrakosanyl, 2-hydroksy-15-tetrakosenyl, 12-hydroksy-9-oktadecenyl, og 14-hydroksy-11 -eikosenyl.
Mer foretrukket er forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R" representerer 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl og 6,8-ditianoktanyl.
Mest foretrukket er følgende forbindelsen med generell formel (I):
Forbindelse 1: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienonsyreog5'-(2,4-diokso-
3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3,,4,-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,
Forbindelse 2: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,
Forbindelse 3: (2'R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,ll,14,17-pentaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,
Forbindelse 4: (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,
Forbindelse 5: (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l -yl)-3 ',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,
Forbindelse S5: (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,
Forbindelse R5: (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,
Forbindelse 5': (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkapto-oktanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester, og
farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk aksep-
table salter derav kan administreres i en dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon i området 1-10 000 mg, foretrukket i området 1-5 000 mg, mer foretrukket i området 10-
1 000 mg, og mest foretrukket i områrdet 100-800 mg.
En annen foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelsen angår kombina-
sjonen av minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav og ytterligere terapeutiske legemidler, midler eller forbindelser. Nevnte ytterligere terapeutiske forbindelser er utvalgt fra gruppen som innbefatter vitaminer og anti-retrivirale legemidler. Egnede vitaminer er vitamin A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å hindre
og/eller behandle diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gast-
riske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, nedbryting av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemisk sykdom og ischemisk hjertesykdom, leversykdom og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fed-
me, slag, smerte og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), som inkluderer opportunistiske
infeksjoner, hos et pattedyr, som inkluderer et menneske, som innbefatter administrering til nærmeste pattedyr av en mengde av minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav som er effektiv for å behandle sykdom-men. Også beskrevet er en fremgangsmåte for å stimulere organismen, særlig spesifikke organer og/eller sentralnervesysemet til et pattedyr, særlig mennesker, som innbefatter trinnet med å administrere nevnte pattedyr en mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller et salt derav, effektivt for å stimulere kroppsfunksjoner hos nevnte pattedyr.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er rettet mot farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farma-søytisk akseptable salter derav som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient, adjuvant og/eller fortynningsmidler. Egnede farmasøytiske sammensetninger kan ytterligere innbefatte ytterligere terapeutisk aktive forbindelser som kan velges fra gruppen som innbefatter vitaminer og anti-retrovirale legemidler. Særlig vitaminer som A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E og farmasøytisk akseptable salter derav kan ytterligere tilsettes.
Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter eventuelt ved anvendelse av idet vesentlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, adjuvanter eller fortynningsmidler. Medisineringen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i en vanlig fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel og en vanlig farmasøytisk fremstilt adjuvant ved passende doseringsnivå på en i og for seg kjent måte. Foretrukne preparater og formuleringer er i administrerbar form som er egnet for oral applikasjon. Disse administrerbare formene inkluderer f.eks. piller, tabletter, filmtabletter, belagte tabletter, kapsler, pulvere og depotabletter. Andre enn oralt administrerbare former er også mulig. Uridin- og deoksyuridinforbindelsene eller farmasøytiske preparater eller formuleringer ifølge oppfinnelsen som inneholder nevnte forbindelser kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, som inkluderer injeksjon (intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, subkutan) ved enten absorbering gjennom epitel eller mukokutane innvendige flater (oral slimhinne, rektale og vaginale epiteliale innvendige flater, nasofa-ryngial slimhinne, intestinal slimhinne); oral, rektal, transdermal, topisk, intradermal, intragastral, intrakutan, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabukal, perkutan, sublingual, eller ved inhalering eller en hvilken som helst annen måte tilgjengelig innenfor farmasøytisk litteratur.
Innenfor de beskrevne fremgangsmåtene vil de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som. inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv ingrediens typisk administreres sammenblandet med egnet bærermateriale, hensiktsmessig utvalgt med hensyn til tiltenkt administrasjonsform, dvs. orale tabletter, kapsler (enten faste fylte, delvis faste fylte eller flytende fylte), pulvere for konstitusjon, orale geler, eliksirer, disperger-te granuler, siruper, suspensjoner og lignende, og i henhold til vanlig farmasøytisk prak-sis. For eksempel kan for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, den aktive ingrediensen kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer, slik som laktose, stivelse, sukfose, cellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, talkum, mannitol, etylalkohol (væskeform) og lignende. Videre, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, disintegrasjonsmidler og farvestoffer også inkorporeres i blandingen. Pulvere og tabletter kan innbefatte fra ca. 5 til ca. 95% av sammensetningen.
Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlige sukkere, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummiforbindelser, slik som akasia, natriumalginat, karboksy-metylcellulose, polyetylenglykol og vokser. Blant smøremidlene kan det nevnes for anvendelse i disse doseringsformene borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegrasjonsmidlene inkluderer stivelse, etylcellulose, guargum-mi og lignende. Søtnings- og smaksstoffer og konserveringsmidler kan også inkluderes hvis hensiktsmessig. Noen av begrepene angitt ovenfor, nemlig disintegrasjonsmidler, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler og lignende, er diskutert mer i detalj nedenfor.
I tillegg kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen formuleres i vedvarende frigivelses-form for å tilveiebringe en hastighetskontrollert frigivelse av en eller flere av kompo-nentene eller aktive ingredienser for å optimalisere den terapeutiske effekten. Egnede doseringsformer for vedvarende frigivelse inkluderer lagfremstilte tabletter som inneholder lag med forskjellige disintegrasjonshastigheter eller kontrollert frigivelsespoly-mermatrikser impregnert med de aktive ingrediensene og formet i tablettform eller kapsler som inneholder slike impregnerte eller innkapslede porøse polymere matrikser.
Preparater i flytende form inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykoUøsninger for parenterale injeksjo-ner eller tilsetning av søtningsstoffer og opasitetsfremmende midler for orale løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også inkludere løsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater egnet for inhalering og intranasal administrasjon kan inkludere løs-ninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer slik som inert sammenpresset gass, f.eks. nitrogen. I tillegg til oral administrasjon, er inhalering en foretrukket form for anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av stikkpiller, blir en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fett-syreglyserider, slik som kakaosmør først smeltet, og den aktive ingrediensen disperge-res homogent deri ved røring eller tilsvarende blanding. Den smeltede homogene blandingen blir deretter heilt over i støpeformer av hensiktsmessig størrelse, og tillates å kjøle og derved størkne.
Også inkludert er fastformpreparater som er tiltenkt å bli omdannet kort før anvendelse til flytendformpreparater enten for oral eller parenteral administrasjon. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Uridin- og deoksyuridinforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avleveres transdermalt. De transdermale sammensetningene kan være i form av kremer, lotioner, aerosoler og/eller emulsjoner og kan inkluderes i et transdermalt plaster av matriks- eller reservo-artypen som er vanlig i teknikken for dette formålet.
Begrepet kapsel refererer til en spesiell beholder eller innslutning fremstilt av metylcellulose, polyvinylalkoholer eller denaturerte gelatiner eller stivelse for å holde eller innbefatte sammensetningene som innbefatter de aktive ingrediensene. Hardskjellkapsler blir typisk fremstilt av blandinger av ben av relativt høy gelstyrke og svinehudgelatiner. Kapselen i seg selv kan inneholde små mengder av farvestoff, opasitetsfremmende midler, mykgjørere og konserveringsmidler.
Tablett betyr en sammenpresset eller støpt fast doseringsform som inneholder de aktive ingrediensene med egnede fortynningsmidler. Tabletten kan fremstilles ved sammenpressing av blandinger eller granulering oppnådd ved våtgranulering, tørrgranulering eller ved sammenpressing som er godt kjent for fagmannen.
Orale geler refererer til de aktive ingrediensene dispergert eller solubilisert i en hydrofil, delvis fast, matriks.
Pulvere for konstitusjon refererer til pulverblandinger som inneholder de aktive ingrediensene og egnede fortynningsmidler som kan suspenderes i vann eller juice.
Egnede fortynningsmidler er substanser som vanligvis utgjør hoveddelen av sammensetningen eller doseringsformen. Egnede fortynningsmidler inkluderer sukkere, slik som laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol, stivelser avledet fra hvete, maisris og potet, og celluloser slik som mikrokrystallinsk cellulose. Mengden fortynningsmiddel i sammensetningen kan variere fra 5 til ca. 95 vekt-% av total sammensetning, foretrukket fra ca. 25 til ca. 75%, mer foretrukket fra ca. 30 til ca. 60 vekt-%, mest foretrukket fra ca. 40 til
50 vekt-%.
Begrepet disintegreirngsmiddel refererer til materialer tilsatt til sammensetningen for å hjelpe opp med med oppbryting (disintegrering) og frigivelse av medikamentene. Egnede disintegreirngsmidler inkluderer stivelser, "kaldtvannløselig" modifiserte stivelser, slik som natriumkarboksymetylcellulose, naturlige og syntetiske gummier slik som lo-kustbønne, karaya, guar, tragakant og agar, cellulosederivater slik som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinske celluloser og tverrbundede mikrokrystallinske celluloser slik som natriumkroskarmellose, alginater slik som algininsyre og natriumalginat, leirer slik som bentonitt og bruseblandinger. Mengden disintegre-ringsmiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 1 til ca. 40 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 2 til ca. 30 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 3 til 20 vekt-% av sammensetningen og mest foretrukket fra ca. 5 til ca. 10 vekt-%.
Bindemidler karakteriserer substanser som binder eller "limer" pulvere sammen og gjør dem kohesive ved å danne granuler og således tjener som "limet" i formuleringen. Bindemidler tilfører kohesiv styrke allerede tilgjengelig i fortynningsmidlet eller bulkmid-let. Egnede bindemidler inkluderer sukkere slik som sukrose, stivelse avledet fra hvete, maisris og potet; naturlige gummier slik som akasia, gelatin og tragakant; derivater av alger slik som algininsyre, natriumalginat og ammoniumkalsiumalginat; cellulosemate-rialer slik som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropylme-tylcellulose; polyvinylpyrrolidon; og uorganiske bestanddeler slik som magnesiumalu-miniumsilikat. Mengden bindemiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 1 til 30 vekt-% av sammensetningen, foretrukket fra ca. 2 til ca. 20 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 3 til ca. 10 vekt-% og enda mer foretrukket fra ca. 3 til ca. 6 vekt-%.
Smøremidler refererer til en substans tilsatt doseringsformen for å muliggjøre at tablet-tene, granulene, etc. etter at de er sammenpresset, frigis fra støpeformen med redusert friksjon eller slitasje. Egnede smøremidler inkluderer metallstearater slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, eller kaliumstearat; stearinsyre; med høyt smeltepunkt og vannløselige smøremidler, slik som natriumklorid, natriumbenzoat, natriumacetat, na-triumoleat, polyetylenglykoler og d'1-leucin. Smøremidler blir vanligvis tilsatt i det siste trinnet før sammenpressing, siden de må være tilstede på overflaten til granulene og mellom dem og delene i tablettpressen. Mengden smøremiddel i sammensetningene kan variere fra ca. 0,05 til ca. 15 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 0,2 til ca. 5 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 0,3 til ca. 3%, og mest foretrukket fra ca. 0,3 til ca. 1,5 vekt-% av sammensetningen.
Glidemidler er materialer som hindrer kakedannelse og forbedrer strømningskarakteris-tikkene til granuleringene, slik at de strømmer lett og enhetlig. Egnede glidemidler inkluderer silisiumdioksid og talkum. Mengden glidemiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 0,01 til 10 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 0,1 til ca. 7 vekt-% av totalsammensetningen, mer foretrukket fra ca. 0,2 til 5 vekt-% og mest foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 2 vekt-%.
Farvemidler er eksipienter som tilveiebringer farve i sammensetningen eller doseringsformen. Slike eksipienter kan inkludere matkvalitetfarvestoffer og matkvalitetfarvestoffer adsorbert på en passende adsorbent slik som leire eller aluminiumoksid. Mengden farvestoff kan variere fra ca. 0,01 til 10 vekt-% av sammensetningen, foretrukket fra ca. 0,05 til 6 vekt-%, mer foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 4 vekt-% av sammensetningen, og mest foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 1%.
Teknikker for formulering og administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen finnes i "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA. En egnet sammensetning innbefatter minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller far-masøytisk akseptable salter derav som kan være en løsning av forbindelsen i en passende flytende farmasøytisk bærer eller en hvilken som helst annen formulering, slik som tabletter, piller, fylte tabletter, belagte tabletter, drageer, kapsler, pulvere og deponier, geler, siruper, oppslemminger, suspensjoner, emulsjoner og lignende.
Toksisiteten og den terapeutiske effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved standard farmasøytisk, farmakologisk og toksikologisk prosedyre i cel-lekulturer eller eksperimenter for å bestemme LD50 (dødelig dose for 50% av populasjonen) og ED50 (terapeutisk effektivitet i 50% av populasjonen). Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeksen og kan uttrykkes som forhold mellom LD50 og ED50. Dosering av forbindelsene ligger foretrukket innenfor området med sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer ED50 med liten eller ingen toksisitet. Den virkelige mengden av sammensetningen som administreres vil avhenge av subjektet som behandles, subjektets vekt, alvorlighet av sykdom, administrasjonsmå-le og bedømmelse av ansvarlig lege.
Beskrivelse av figurer:
Fig. 1 viser en gruppe av utvalgte fettsyrer; Fig. 2 viser ribose, deoksyribose og nukleosidene uracil, cytosin og tymin, de basiske restene av forbindelsene med generell formel(I); Fig. 3 beskriver strukturene til seks svært aktive forbindelser med generell formel (I): Forbindelse 1: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-triensyre 5?-(2,4-diokso-3,4-dihydro-
2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetyl ester, Forbindelse 2: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-triensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-
dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -
ylmetylester,
Forbindelse 3: (2'R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,l 1,14,17-pentansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -
ylmetylester,
Forbindelse 4: (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4 '-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -
ylmetylester,
Forbindelse 5: (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -
ylmetylester, og
Forbindelse 5': (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkapto-oktansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -diohydroksy-tetrahydrofuran-2' - ylmetylester. Fig. 4 viser effekten av forbindelse 5' på dopaminkonsentrasjonen i rottestriatum. Den skadelige malonatinduserte dopaminuttømmingen i rottestriatum kan tilnærmet bli kompensert ved administrasjon av relativt lave konsentrasjoner av forbindelse 5'; Fig. 5a viser at forbindelse 5' er i stand til signifikant å øke 5-HT-konsentrasjonen i
rotte substantia nigra;
Fig. 5b viser at forbindelse 5' er i stand til signifikant å øke 5-HIAA-nivået i rotte substantia nigra.
Eksempler
Eksempel 1: Generell fremgangsmåte for forestring
1 mol ekvivalent fettsyre løses i et polart aprotisk løsemiddel. Foretrukne løsemidler er diklormetan, kloroform eller etere, slik som THF. 0,1-2,0 molekvivalenter, foretrukket 0,5 til 1,2 molekvivalenter, av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) foretrukket løst i reak-sjonsløsemidlet tilsettes i en porsjon. Etter noen minutter blir 1,0 molekyivalent av et beskyttet nukleosid eller deoksynukleosid tilsatt løsningen og etter ytterligere noen minutter blir katalytiske eller semiekvimolare mengder dimetylaminopyridin (DMAP) tilsatt. Reaksjonsblandingen røres i 10 til 20 timer under utelukkelse av lys. Rensing av de oppnådde produktene utføres ifølge standard fremgangsmåter godt kjent i litteraturen.
Eksempel 2: Generell fremgangsmåte for ketals<p>alting
Spalting av ketaler utføres under sure betingelser. For eksempel kan benzylsulfonsyrer eller andre organiske syrer løst i organiske løsemidler anvendes. De beste resultatene oppnås med eddiksyre og mest foretrukket med 80% eddiksyre. Reaksjonen blir normalt utført ved hevede temperaturer, foretrukket mellom 80°C og 100°C i flere timer, foretrukket 2 til 6 timer avhengig av stabiliteten til reaktantene. Etter nøytralisering blir rensing av forbindelsene ifølge generell formel (I) utført i henhold til standardfremgangsmåter godt kjente for fagmannen.
Eksempel 3: Syntese av forbindelse 3
Trinn 1: Forestring
2,00 g (6,61 mmol) EPA løses under nitrogen i 10 ml diklormetan. 1,38 g (1,16 mmol) DCC løst i 20 ml diklormetan tilsettes og etter 5 minutter blir 1,88 g (6,61 mmol) ketalbeskyttet uridin som oppnås fra trinn 1 ifølge eksempel 5 tilsatt. Etter ytterligere 5 minutter blir 25 mg DMAP tilsatt løsningen. Reaksjonen røres over natten ved romtemperatur i mørke. Den resulterende løsningen fortynnes med 30 ml MTBE (metyl tert-butyleter), filtreres og konsentreres. Den brune og oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan:isopropanol (5:1) som eluent. En fargeløs olje oppnås.
Utbytte: 3,42 g (6,01mmol, 91% av teoretisk).
Trinn 2: Ketalspalting
3,10 g (5,45 mmol) ketalbeskyttet forbindelse 3 som oppnås fra trinn 1 ble løst i 40 ml 80% eddiksyre og varmet opp til ca. 95°C i 4,5 timer. Eddiksyren fjernes under redusert trykk og resten løses i 50 ml etylacetat, vaskes med mettet NaHC03-løsning, to ganger med saltvann, tørkes over Na2SC<4 og konsentreres. En brun olje oppnås som renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan:metanol (10:1) som eluent. En lys gul og svært viskøs olje oppnås.
Utbytte: 1,52 g (2,88 mmol, 53% av teoretisk).
Forbindelse 3:
MS (m/z(%)): 528 (2,37) M<+>; 113 (100)
<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3):
8 = 0.98 (t, 3H), 1.69-1.76 (m,2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.79-2.87 (m,8H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.25^.32 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.28-5.46(m,10H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d.1H), 10.15 (s,1H) <13>C-NMR (100.6 MHz; CDCI3): 8= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20,
70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92
Forbindelsene 1 og 2 har blitt syntetisert i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåten, hvori EPA erstattes enten med y-linolsyre eller a-linolsyre. Utbytte er over 90% i trinn 1 og ca. 50% i trinn 2.
Eksempel 4: Syntese av forbindelse 4
Trinn 1: Forestring
2,20.g (6,70 mmol) DHA løses under nitrogen i 20 ml diklormetan. 1,40 g (6,78 mmol) DCC løst i 20 ml diklormetan tilsettes og etter 5 minutter blir 1,90 g (6,69 mmol) ketalbeskyttet uridin som oppnås fra trinn 1 ifølge eksempel 5 tilsatt. Etter ytterligere 5 mi-
nutter blir 40 mg DMAP tilsatt løsningen. Reaksjonen utføres under utelukkelse av lys. Den resulterende løsningen fortynnes med 20 ml MTBE, filtreres, vaskes med 10 ml MTBE og konsentreres. Resten renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (2:1) som eluent. En fargeløs olje oppnås.
Utbytte: 3,15 g (5,30 mmol, 79% av teoretisk).
Trinn 2: Ketalspaltine
3,10 g (5,21 mmol) ketalbeskyttet forbindelse 4 som oppnås fra trinn 1 løses i 125 ml 80% eddiksyre og varmes til ca. 95°C. Reaksjonen detekteres med TLC eller HPLC.
Etter 2 timer ved 95°C blir ca. 90% av utgangsmaterialet omdannet til forbindelse 4. Eddiksyren fjernes under redusert trykk og resten gjenoppløses i 20 ml etylacetat, vas-
kes med mettet NaHC03-løsning, to ganger med saltvann, tørkes over Na2SC>4 og konsentreres. En brun olje oppnås som renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan:isopropanol (10:1) som eluent. En lys gul og svært viskøs olje oppnås. Utbytte: 1,20 g (2,17 mmol, 42% av teoretisk).
Forbindelse 4:
^H-NMR (400 MHz; CDCI3):
8 = 0.98 (t, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5.29-5.47 (m, 12H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.10 (s,
1H)
<13>C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):
8= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24,
70.23, 75.04, - 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61
Eksempel 5: Syntese av forbindelse 5
Trinn 1: Ketalisering
27,7 g uridin løses under nitrogen i 250 ml vannfri aceton og 11,8 g 2,2-dimetoksypropan. Etter tilsetning av 0,3 ml kons. svovelsyre blir reaksjonsblandingen rørt i ca. 20 timer ved romtemperatur. I løpet av denne tiden blir et voluminøst fint pre-
sipitat dannet. Etter filtrering, blir resten av løsningen behandlet med 2 ml trietylamin i 80 ml diklormetan og deretter blir blandingen vasket godt.
Utbytte: 21,9 g (77,0 mmol, 68% av teoretisk).
Smeltepunkt: 159-160°C.
Utbyttet kan økes ytterligere ved å redusere volumet aceton til ca. en tredjedel, og ved tilsetning av heptan som et anti-løsemiddel, og ved avkjøling av blandingen til 0-5°C før filtrering. Utbytter i området 80-85% kan oppnås.
Av kostnadsgrunner har det blitt vist at det vannfrie acetonet kari erstattes med bulkace-ton som har et vanninnhold på 0,1 vekt-% uten å vise en effekt på utbyttet.
Trinn 2: Forestring
4,00 g DL-cc-liposyre ble løst under nitrogen i 50 ml diklormetan og 4,00 g DCC (dicykloheksylkarbodiimid) løst i 70 ml diklormetan ble tilsatt. Etter 5 minutter ble 5,51 g av ketalet som ble oppnådd fra trinn 1 tilsatt løsningen og etter ytterligere 5 minutter ble 150 mg DMAP (dimetylaminopyridin) tilsatt. Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml MTBE (metyl tert-butyleter) og filtrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og den gjenværende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:2) som eluent. En gul viskøs olje ble oppnådd.
Utbytte: 8,06 g (17,1 mmol, 88% av teoretisk).
Trinn 2 reaksjonen kan også utføres i etylacetat sorii har fordelen at reaksjonsproduktet uten rensing direkte kan gjøres til gjenstand for reaksjonsbetingelsene i trinn 3. Etter røring av reaksjonsblandingen over natten ved romtemperatur, blir svakt overskudd DCC hydrolysert til DCU (dicykloheksylurea) ved hjelp av vandig 10% sitronsyrevask og overskudd DL-a-liposyre blir enkelt fjernet ved vasking med en vandig NaHCC"3-løsning. DCU fjernes i løpet av opparbeiding ved filtrering. Utbyttene er mellom 50 og 90% avhengig av skala og løsemiddel.
I tillegg til DCC/DMAP har også pivaloylklorid/DMAP blitt undersøkt som effektive koblingsreagenser. Løsemidler som toluen eller etere slik som THF eller dioksan kan anvendes istedenfor diklormetan. Istedenfor DCC kan N,N'-karbonyldiimidazol eller klormaursyreisobutylester anvendes.
Trinn 3: Avbeskvttelse
11,7 g ketalbeskyttet forbindelse 5 som ble oppnådd fra trinn 2 ble rørt i 5,5 timer i 300 ml eddiksyre ved en temperatur på ca. 95°C. Deretter ble eddiksyren fjernet under vakuum og resten ble gjenoppløst i 150 ml etylacetat. Nevnte løsning ble vasket to ganger med 70 ml mettet NaHCC>3-løsning hver gang og deretter to ganger med 100 ml mettet NaCl-løsning hver gang. Løsningen ble tørket over Na2SC>4 og løsemidlet ble nesten fjernet fullstendig (konsentrasjon til tørrhet bør unngås). Den gjenværende matte løs-ningen ble gjenoppløst i 150 ml etylacetat og eventuelt behandlet med ultralyd i 2-3 minutter mens et gult presipitat ble dannet. Presipitatet (forbindelse 5) ble separert ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket. I tillegg til etylacetat hair n-BuOH, toluen, 1-pentanol, acetonitril eller blandinger av disse løsemidlene blitt undersøkt som alternati-
ve presipitasjonsløsemidler.
Utbytte: 7,42 g (17,2 mmol, 69% av teoretisk).
Forbindelse 5:
Smeltepunkt: 95-97°C
Renhet: >98% (HPLC).
MS (m/z(%)): 432 (7.9) M<+>, 113(100)
<1>H-NMR (400 MHz, d4- metanol ):
8 = 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 3H), 4.29-4.37 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, d4- metanol ): 8= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8,
102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Eksempel 6: Syntese av forbindelse S- 5
Forbindelse S-5 ble syntetisert ifølge reaksjonsfremgangsmåten som angitt i eksempel
5. Istedenfor DL-a-liposyre ble enantiomerisk ren S-a-liposyre anvendt.
Forbindelse S-5:
Smeltepunkt: 109-110°C
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
6 = 1.30-1.40 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H),
4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
Eksempel 7: Syntese av forbindelse R- 5
Forbindelse R-5 ble syntetisert i henhold til reaksjonsfremgangsmåten som angitt i eksempel 5. Istedenfor DL-a-liposyre ble enantiomerisk ren R-a-liposyre anvendt.
Forbindelse R-5:
Smeltepunkt: 88-89°C.
Vl-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
8= 1.30-1.40 (m,2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H),
2.30-2.41 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 11.27 (s.1H).
Eksempel 8: Syntese av forbindelse 5'
2,28 g (5,27 mmol) av forbindelse 5 ble løst i 40 ml metanol under inert atmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 2,50 g (66,1 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt i løpet
av 15 minutter i små porsjoner. I løpet av NaBH4-tilsetning ble den gule løsningen far-
geløs. Etter fullstendig tilsetning av natriumborhydrid ble løsningen rørt i 45 minutter, fortynnet med 50 ml vann og surgjort med konsentrert HC1 til pH = 1. 50 ml kloroform
ble tilsatt og det organiske sjiktet ble separert, vasket to ganger med 10 ml saltvann,
tørket over Na2S04 og konsentrert. Etter rensing ble forbindelse 5' oppnådd som en fargeløs olje.
Utbytte: 1,63 g (3,75 mmol, 71% av teoretisk).
Forbindelse 5:
MS(m/z(%)): 401 (18.0) M<+->H2S; 113(100)
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO):
8 = 1.30-1.79 (m, 7H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.15 (s, br., 1H), 4.26 (s, br., 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.32 (s, br., 1H).
<13>C-NMR (100.6 MHz, d6-DMSO):
8= 25.7, 29.7, . 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8,
102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Eksempel 9: Diabetes og polvneuropati
Modellen som ble anvendt for å bestemme effekten av forbindelsene ifølge oppfinnel-
sen for behandling av diabetes og/eller polyneuropati innbefatter anvendelsen av in vitro Hippocampus-oppkuttinger for å bestemme oversensitiviteten til pyramideceller på
grunn av økning av glukosekonsentrasjonen. Nevnte oversensitivitet kan bli antagoni-
sert doseavhengig ved anvendelse av en forbindelse med generell formel (I).
Hippocampus-oppkuttinger av rotter representerer en validert modell for å bestemme interaksjon mellom en legemiddelsubstans som er i direkte kontakt med neuronalt vev. Interaksjon mellom en farmasøytisk aktiv forbindelse og hjernevev kan undersøkes di-
rekte, på grunn av opprettholdelsen av den tredimensjonale strukturen av vevet i in vitro Hippocampus-oppkuttinger. Nevnte forbindelser virker på en spesiell populasjon nerve-celler, pyramideceller i Hippocampus. Det er kjent at synapsen mellom pyramidecellene og Schaffer-kollateralene (som kan stimuleres elektrisk) anvender neurotransmitterglu-
tamat for prosessen med signaltransduksjon. Resultatene av den elektriske stimuleringen, såkalt populasjonsspike, representerer mengden aktiverte pyramideceller. Andre kjente modeller muliggjør in vitro bestemmelse av et neuronalt nettverk kun i løpet av en tidsramme på opp til 8 timer. Fordelen med denne modellen er at neuronalt nettverk kan analyseres in vitro over en langt lengre periode etter kjemisk eller elektrisk provo-kasjon av cellene. Cellene bringes til et hevet stimuleringsnivå som muliggjør langtids-måling av farmasøytisk aktive forbindelser under patofysiologiske betingelser (W. Dimpfel et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991,1142-1146; W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527).
Materialer oe fremgangsmåter
Innenfor foreliggende oppfinnelse ble stimuleringsnivået hevet ved anvendelse av en økt konsentrasjon av glukose i superfusjonsmediet for å måle den antagonistiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. På grunn av det faktum at a-liposyre har blitt anvendt i denne fremgangsmåten (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527), ble forbindelse 5' utvalgt som eh nært beslektet forbindelse for å gi rimelige resultater sammenlignet med a-liposyre og uridin med forbindelse 5'. Således ble a-liposyre og uridin valgt som referanse. 21 voksne hann CD-hannrotter ble anvendt i foreliggende studier. Hippocampus ble isolert etter anestesibehandling og eksanguinering av forsøksdyrene. Deiti midtre del av Hippocampus ble fiksert ved hjelp av lim i fosfatbufrét saltvann (NaCl: 124 mM; KC1: 5 mM; CaCl2: 2 mM; MgS04: 2 mM; NaH2P04: 1,25 mM; NaHC03: 26 mM; glukose: 10 mM; kontrolløsning: ACSF; Carl Roth, Karlsruhe, Tyskland). Hippocampus ble deretter kuttet i slides på 400 um ved hjelp av en Vibratom (Rhema Labortechnik). Hippocampus-oppkuttingene ble lagret i minst 1 time før test ble kjørt i et inkuberingskammer under karbogen (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345,279-284).
Eksperimentet ble utført i et såkalt "Base Unit with Haas Top" (Medical Systems Cor-poration, U.S.A.) ved en temperatur på 35°C ifølge protokollen til H.L. Haas og R.W. Greene (Neurotransmitter and cortical function; red. M. Avoli, T. A. Reader, R.W. Dy-kes og P. Gloor, s. 483-494, Plenum Publishing Corp.). Hippocampus-oppkuttingene ble plassert på et stykke gassbind og perfusert ved hjelp av en peristaltisk pumpe. Test-apparaturen ble overstrømmet med karbogen (strømningshastighet: 200 ml pr. time) for å opprettholde nødvendig oksygenlevering.
CA2-området ble stimulert ved hjelp av en stimulusgenerator (laboratory computer, Pro Science) og en bipolar konsentrisk stålelektrode (Rhodes Medical Systems, U.S.A.). En pulsbredde på 200 \ is ble anvendt og strømstyrken ble holdt konstant ved 200 uA. Sti-mulusgeneratoren frigir fire signalstimuleringssignaler i løpet av intervaller på 20 se-kunder som frigir et totalt antall på fire populasjonsspikes i Hippocampus-oppkuttingene. Gjennomsnittsverdien for fire amplituder av spikene ble beregnet.
Resultater
Tidligere oppdagelser om at a-liposyre er i stand til å antagonisere oversensitivitet in-dusert ved en økt glukosekonsentrasjon kan reproduseres (W. Dimpfel ét al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527). Videre ble uridin anvendt som en andre referanse. Det elektriske svaret fra hippocampiske pyramideceller i form av populasjonsspike ble økt med ca. 160% i løpet av tilstedeværelsen av 30 mM glukose sammenlignet med opprinnelig verdi på ca. 1 mV. Alle tre substansene, a-liposyre, uridin og forbindelse 5', var i stand til doseavhengig å redusere det hevede stimuleringsnivået.
Det kan vises at forbindelse 5' var aktiv innenfor et område på 1-25 uM mens nevnte konsentrasjonsområde ble utvidet til ca. 100 uM for uridin. a-liposyre viste en tilnærmet lineær effekt opp til en konsentrasjon på 400 uM. Således, er de beregnede IC50-verdiene for forbindelse 5' 5 uM, for uridin 40 uM, og for a-liposyre er ICso-verdien ca. 200 uM.
En direkte sammenligning mellom effektene av forbindelse 5' og a-liposyre og uridin på økning av glukoseindusert oversensitivitet kan utføres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne modellen. Det hevede nivået av oversensitivitet for hippocampiske pyramideceller kan mest effektivt behandles med forbindelse 5' mens uridin og a-liposyre viste kun svakere effekter.
Således, kan det understrekes at forbindelse 5' er i stand til signifikant å redusere den økte oversensitiviteten og derfor kan forbindelser ifølge generell formel (I) anvendes som farmasøytisk effektive midler for å behandle diabetes og polyneuropati.
Eksempel 10: Diabetes oe polvneuropati
Ifølgevfremgangsmåten og modellen som er angitt i eksempel 9 ble også S-5 og R-5 testet og testresultatene ble sammenlignet med dem for uridin og a-liposyre.
Som et svar på den elektriske stimuleringen ble populasjonsspike av aktiverte pyramideceller målt. Amplituden til populasjonsspiken representerer mengden aktiverte pyramideceller. Det elektriske svaret til hippocampiske pyramideceller i form av populasjonsspike ble økt med ca. 160% til 170% i løpet av tilstedeværelsen av 30 mM glukose sammenlignet med den opprinnelige verdien på ca. 1 mV. Amplituden til popu-lasjonsspiket ble målt i uV og middelverdien ble beregnet av minst tre målte amplituder.
Det kan vises at forbindelse R-5 var aktiv innenfor et område på 1-15 uM mens forbindelse S-5 var aktiv innenfor et område på 1-10 uM. Som beskrevet ovenfor, viste uridin aktivitet innenfor konsentrasjonsområdet 1-100 uM og a-liposyre viste en tilnærmet lineær effekt opptil en konsentrasjon på 400 uM. Den beregnede IC50-verdien for forbindelse S-5 er 4 uM, for R-5 8 uM, for uridin 40 uM og for a-liposyre er IC50-verdien ca. 200 uM.
En sammenligning av effekten av forbindelsen 5', S-5 og R-5 med ICso-verdier innenfor området 4-8 uM med a-liposyre (ICso-verdi» 200 uM) og uridin (ICso-verdi« 40 uM) etter økning av glukoseindusert oversensitivitet kan utføres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne modellen. Nevnte sammenligning viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å redusere det hevede nivået av oversensitivisering av hippocampiske pyramideceller på en svært tilsvarende måte, mens uridin og a-liposyre viste langt svakere effekter.
Således kan det slås fast at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til signifikant å indusere den økte oversensitiviseringen av pyramideceller og er derfor farmasøytisk effektive midler for å behandle diabetes og polyneuropati.
Eksempel 11: Neurobeskvttende effekter
Som vist ved dette eksemplet viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen neurobeskvttende potensiale. Neurobeskyttende effekter av a-liposyre og mer uttalt av dihydroliposyre er godt kjent (P. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Ba-sel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, s. 205-225). Således, ble dihydroliposyre valgt som en positiv kontroll for sammenligning. Den nærmeste forbindelsen til dihydroliposyre i forhold til foreliggende oppfinnelse er forbindelse 5'. Musemodellen som beskrevet nedenfor ble anvendt for å undersøke den doseavhengige neurobeskyttende effekten av forbindelse 5' sammenlignet med dihydroliposyre og med ubehandlet mus, dvs. mus behandlet kun med en vehikkel, men uten noen aktiv ingrediens.
Materialer og fremgangsmåter
Permanent fokal cerebral ischemi hos mus:
Permanent midtcerebralarterie (MCA)-okklusjon ble utført hos hann NMRI-mus (12 til 17 dyr pr. gruppe) i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Welsh et al. (J. Neuro-chem. 1987, 846-851). Kort fortalt etter at musene ble anestesibehandlet med tribrometanol (600 mg/kg intraperitonealt), ble små hull boret i skallen for å eksponere midtce-rebral arteri en. Stammen til midtcerebralarterien og begge grenene ble permanent okklu-dert ved elektrokoagulasjon. Kroppstemperaturen ble holdt ved 37°C ± 1°C med en varmelampe i løpet av den kirurgiske prosedyren. Deretter ble musene holdt ved en om-givelsestemperatur på 30°C i 2 timer etter MCA-okklusjon.
For histologisk evaluering ble musene anestesibehandlet igjen med tribrometanol og perfusert intraperitonealt med én 1,5% løsning av nøytral rød (0,5 ml) 2 dager etter midtcerebralarterieokklusjon. Hjernene ble fjernet og lagret i et fiksativ (4% formalin i fosfatbufret løsning, pH 7,4) i 24 timer.
I denne modellen med fokal cerebral ischemi hos mus, ble kun kortikalt vev funnet å bli irifarktert, og videre korrelerer infarktvolumet med infarktoverflaten (C. Backhauss et al., J. Pharmacol. Methods 1992,27,27-32). Vevet på hjerneoverflaten ikke-beiset med nøytral rød ble bestemt (i kvadratmillimeter) som infarktoverflateareal ved hjelp av et avbildningsanalysesystem (Kontron, Eching, Tyskland) ifølge publikasjonen til C. Backhauss.
Injeksjon av forbindelse 5', dihydroliposyre, og vehikkel ble kun utført intraperitonealt 1 time før MCA-okklusjon. Forbindelse 5' og dihydroliposyre ble løst i 25% makromol 400 (vehikkel). Injeksjonsvolumet var alltid 0,25-0,30 ml pr. mus. Doser på 100,150 og 500 mg/kg forbindelse 5' og 150 mg/kg dihydroliposyre ble anvendt. Kontrollgruppen mottok vehikkel (0,25-0,30 ml 25% makrogol 400 pr. mus) alene.
Resultater
Resultatene er gitt som middelverdi ± SD (standardavvik). Differanser mellom forbindelse 5'-behandlet, dihydroliposyrebehandlet og vehikkelbehandlet dyr ble evaluert statistisk i henhold til ANOVA- og DUNCAN-test.
I de første eksperimentseriene kunne det vises at forbindelse 5' signifikant reduserte infarktarealet på musehjerneoverflaten ved administrasjon i en konsentrasjon på 100 mg i 0,25-0,30 ml vehikkel (kf. tabell 6).
Denne effekten er ikke klart doseavhengig, fordi den synes å reduseres med økende dosering av forbindelse 5'. Således er det predikert at ved et sted mellom 20 mg/kg-100 mg/kg av forbindelse 5' pr. mus oppnås en maksimal neurobeskvttende effekt. Dette resultatet viser at lave doseringer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å oppnå en signifikant reduksjon av infarktert hjerneareal.
Middelverdien for infarktarealet oppnådd fra mus behandlet med 500 mg/kg forbindelse 5' ble ikke lenger statistisk redusert sammenlignet med kontroller. Effekten av laveste dose av forbindelse 5' synes å være den mest uttalte og en reduksjon av den neurobeskyttende effekten ble observert ved høyere konsentrasjoner av forbindelse 5'. Ved en konsentrasjon på 500 mg/kg forbindelse 5' ble kun en svakt neurobeskvttende effekt detektert mens dihydroliposyre ikke viste noen effekt i det hele tatt og reduserte ikke infarktarealet i denne studien.
Resultatene diskutert ovenfor viser klart den neurobeskvttende effekten av forbindelse ' 5'. I tillegg er det fordelaktige funnet at maksimal neurobeskvttende effekt oppnås ved lave konsentrasjoner beskrevet. Således er det blitt vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som anti-ischemiske legemidler for å behandle f.eks. slag. Videre er ikke-toksiske effekter detektert hos mus som gjennomgår den ovenfor angitte metoden.
Eksempel 12: Neurobeskvttende effekter
Dette eksemplet er valgt for å bestemme effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på konsentrasjon av dopamin, dens metabolitt 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC) og 5-hydroksytryptamin (5-HT eller serotonin) og dens metabolitt 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) i substantia nigra og Striatum til Wistar-rotter (Char-les River, Sulzbach Rosenberg).
Nevnte to hjerneområder ble valgt for å undersøke dopaminergiske neuroner, fordi det er godt kjent at nevnte neuroner er sensitive for neurotoksiner som kan forårsake M. Parkinson, Alzheimer og Chorea Huntington. Fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor ble anvendt for å bestemme de degenerative prosessene. Natriummalonat ble anvendt som en neurotoksisk substans i nevnte fremgangsmåte.
Materialer og fremgangsmåter
Det er kjent at natriummalonat øker frigivelsen av dopamin i Striatum til forsøksdyrene. Grupper på seks Wistar-rotter hver ble anvendt som testdyr. Således kan dopaminkonsentrasjonen anvendes som en indikator for å bestemme den skadelige effekten til neurotoksiner.
100 mg av forbindelse 5' blé løst i 5 ml 50% propan- 1,2-diol (Merck, Darmstadt). Fire 5 ml porsjoner av forbindelse 5' ble administrert intraperitonealt til testdyrene. Den før-ste porsjonen ble administrert på kvelden første testdag, den andre porsjonen i løpet av neste morgen, den tredje porsjonen på kvelden på andre testdag og den siste porsjonen i løpet av morgenen tredje testdag. 30 minutter etter den siste applikasjonen av forbindelse 5' ble 2 umol natriummalonat løst i fysiologisk natriumkloirdløsning injisert i venstre Striatum ved hjelp av en presisjonspumpe (strømningshastighet 0,5 |al/min.) etter å ha
anestesibehandlet rottene (ketamin: 80 mg/kg og xylasin: 6-10 mg/kg).
Fire dager etter natriummalonatapplikasjonen ble Striatum og den behandlede og ikke-behandlede delen av substantia nigra separat undersøkt, veid, homogenisert med perklorsyre og sentrifugert. Alikvoter av supernatantene ble deretter gjort til gjenstand for HPLC og ved hjelp av HPLC-ELCD ble mengden dopamin, DOP AC, 5-HT, 5-HIAA og 3-metoksytyramin kolorimetrisk målt.
Resultater
Anvendelse av natriummalonat fører til reduksjon av dopamin og dens metabolitter HVA og DOP AC. Neurotoksinmalonat reduserer konsentrasjonen av dopamin (-44%, p<0,001) og DOP AC (-30%, p<0,001). Forbindelse 5' er i stand til å øke konsentrasjonen av dopamin (+18%, p<0,05) og av DOP AC (+10%, p<0,05) i Striatum. Videre kan det vises at anvendelse av malonat sammen med forbindelse 5' førte ikke til en dramatisk reduksjon i dopamin og DOPAC-konsentrasjon. Ytterligere anvendelse av forbindelse 5' kompenserer malonateffekten (+44% mer dopamin sammenlignet med anvendelse av malonat alene) (kf. fig. 4).
Videre kan det vises at administrasjon av forbindelse 5' dramatisk øker nivået av 5-HT og dens metabolitt 5-HIAA (kf. fig. 5a og 5b). I tilfeller med reduserte nivåer av 5-HT og 5-HIAA, var administrasjon av forbindelse 5' i stand til signifikant å øke 5-HT og 5-HIAA nivåer til normale verdier. Således kompenserer eller overkompenserer administrasjon av forbindelse 5' den reduserende effekten på 5-HT og 5-HIAA-nivåene.
Resultatene som er vist demonstrerer klart den neurobeskvttende effekten av forbindelse 5'. Den fordelaktige avdekkingen viser at forbindelse 5' er i stand til å kompensere de skadelige effektene av neurotoksiner og er i stand til å øke 5-HT og 5-HIAA nivåene. Således har det blitt vist at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som legemidler for å behandle f.eks. Parkinson sykdom, Alzheimer, Chorea Huntington eller depresjon.
Claims (23)
1.
Forbindelse, karakterisert ved generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karboner som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av farmasøytisk aktive midler.
3.
Anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I):
hvori
R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;
R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et stimulantlegemiddel og/eller for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller slag.
4.
Anvendelse ifølge krav 2 eller 3 av en forbindelse med generell formel (I) og/eller far^ masøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en farmasøytisk formulering for anvendelse som stimulantlegemiddel og/eller for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller fedme.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av foregående krav, hvori R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, én monoinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer en monoenoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 20 karbonatomer, som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer.
7.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer en rest med et likt antall karbonatomer.
8.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor R" representerer dodekanyl, heksadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis-9-tetradecenyl, cis-9-heksadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-oktadecenyl, cis-11-oktadecenyl, cis-9-eikosanyl, cis-11-eikosanyl, cis-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolair-3-pentanyl, 6,8-ditianoktanyl, dikosaheptadekanyl, eleostearyl, kalendyl, katalpyl, taksoleyl, pinolenyl, skiadonyl, retinyl, 14-metylpentadekanyl, pristanyl, fytanyl, 11,12-metylenoktadekanyl, 9,10-metylenheksadekanyl, 9,10-epoksystearyl, 9,10-epoksyoktadek-12-enyl, 6-oktadecynyl, tll-oktadecen-9-ynyl, 9-oktadecynyl, 6-oktadecen-9-ynyl, tlO-heptadecen-8-ynyl, 9-oktadecen-12-ynyl, t7,tll-oktadekadien-9-ynyl, t8,tl0-oktadekadien-12-ynyl, 5,8,11,14-eikosat traynyl, 2-hydroksytetrakosanyl, 2-hydroksy-15-tetrakosenyl, 12-hydroksy-9-oktadecenyl, og 14-hydroksy-ll-eikosenyl.
9.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl og 6,8-ditianoktanyl.
10.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen er utvalgt fra en gruppe som består av
(2 'R,3' S,4'R,5 'R)-oktadeka-6,9,12-trienonsyre og 5 '-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3'S,4'R,5'R)-olctadeka-9,12,15-tirenonsyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidm-l-yl)-3^4'-dihydroksy-tetrahy<lrofuran-2'-ylmetylester, (2,R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,ll,14,17-pentaensyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3\4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, (2'R,3 'S,4'R,5 'R)-5-[ 1,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5 '-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3S,3 'S,4'R,5'R)-5-[l ,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3 \4,-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, (2'R,3' S,4'R,5 'R)-6,8-dimerkapto-oktanonsyre 5' -(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3 ',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
11.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 10, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 1-10 000 mg.
12.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 1-5 000 mg.
13.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 12, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 10-1 000 mg.
14.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 13, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i kombinasjon med ytterligere terapeutiske forbindelser.
15.
Anvendelse ifølge krav 14, hvori nevnte ytterligere terapeutiske forbindelser er utvalgt fra gruppen som består av vitaminer og anti-retrovirale legemidler.
16.
Anvendelse ifølge krav 15, hvori nevnte vitaminer er vitamin A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E og farmasøytisk akseptable salter derav.
17.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 16, hvori minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres int-ravenøst, intrapeirtonealt, intramuskulært, subkutant, mukokutant, oralt, rektalt, transdermalt, topisk, intradermalt, intragastralt, intrakutant, intravaginalt, intravasalt, intrana- . salt, intrabukkalt, perkutant, sublingualt, eller ved inhalering.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), k>a r akterisert ved at i nevnte fremgangsmåte a) blir et deoksyuridin med en beskyttet 3 hydroksygruppe eller et uridin med beskyttet 3 eller 4 hydroksygrupper omsatt med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylanhydrid, og b) hydroksylgruppen(e) avbeskyttes.
19.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient, adjuvant og/eller fortynningsmidler.
20.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter en ytterligere terapeutisk aktiv forbindelse.
21.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte ytterligere terapeutisk aktive forbindelser er utvalgt fra gruppen som består av vitaminer og anti-retrovirale legemidler.
22.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte vitaminer er vitamin A, B2,B2,B6,B12,C, E og farmasøytisk akseptable salter derav.
23.
Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 19-22, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske sammerisetning er egnet for intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, subkutan, mukokutan, oral, rektal, transdermal, topisk, intradermal, intragastral, intrakutan, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabukkal, perkutan, sublingual administrasjon eller for inhalering.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01110608 | 2001-04-30 | ||
US28809001P | 2001-05-03 | 2001-05-03 | |
EP01124879 | 2001-10-18 | ||
US33042901P | 2001-10-22 | 2001-10-22 | |
PCT/EP2002/004725 WO2002088159A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-29 | Pharmaceutically active uridine esters |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20034782D0 NO20034782D0 (no) | 2003-10-24 |
NO20034782L NO20034782L (no) | 2003-12-12 |
NO326964B1 true NO326964B1 (no) | 2009-03-23 |
Family
ID=27440125
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034782A NO326964B1 (no) | 2001-04-30 | 2003-10-24 | Farmasoytisk aktive uridinestere, anvendelser derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning inneholdende slike forbindelser |
NO20082222A NO20082222L (no) | 2001-04-30 | 2008-05-14 | Anvendelse av legemiddelkombinasjon innbefattende minst en fettsyre og minst en nukleosid- og/eller nukleotidforbindelse |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20082222A NO20082222L (no) | 2001-04-30 | 2008-05-14 | Anvendelse av legemiddelkombinasjon innbefattende minst en fettsyre og minst en nukleosid- og/eller nukleotidforbindelse |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1666092A3 (no) |
KR (1) | KR100660754B1 (no) |
CN (1) | CN1505636A (no) |
AT (1) | ATE433989T1 (no) |
AU (2) | AU2002308068B2 (no) |
BG (1) | BG108299A (no) |
BR (1) | BR0209320A (no) |
CA (2) | CA2594883A1 (no) |
CZ (1) | CZ20032957A3 (no) |
DE (1) | DE60232653D1 (no) |
DK (1) | DK1390378T3 (no) |
EE (1) | EE05434B1 (no) |
ES (1) | ES2327397T3 (no) |
HR (1) | HRP20030879A2 (no) |
HU (1) | HUP0400732A3 (no) |
IL (1) | IL158006A0 (no) |
IS (1) | IS6997A (no) |
MX (1) | MXPA03009737A (no) |
NO (2) | NO326964B1 (no) |
NZ (2) | NZ528634A (no) |
PL (1) | PL209031B1 (no) |
PT (1) | PT1390378E (no) |
SK (1) | SK287423B6 (no) |
UA (1) | UA74250C2 (no) |
WO (1) | WO2002088159A1 (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2425114T3 (es) | 2000-03-16 | 2013-10-11 | The Mclean Hospital Corporation | CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol |
NL1019368C2 (nl) | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
DE602004003389T2 (de) * | 2003-06-19 | 2007-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten |
CA2542023A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-09-22 | The Mclean Hospital Corporation | Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids |
US20070160554A1 (en) * | 2003-11-03 | 2007-07-12 | Cognis Ip Management Gmbh | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same |
EP1784199A4 (en) | 2004-08-11 | 2010-06-23 | Mclean Hospital Corp | COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION |
WO2006076681A2 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
GB0514463D0 (en) | 2005-01-31 | 2005-08-17 | Loders Croklaan Bv | Use of pinolenic acid |
WO2009002166A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Improving memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26 |
WO2009002146A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Supporting activities of daily living |
WO2009002148A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Food composition for prodromal dementia patients |
WO2009002145A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Lipid composition for improving function of brain functioning |
BRPI0813709A2 (pt) | 2007-07-09 | 2015-01-06 | Eastern Virginia Med School | Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana |
WO2009057994A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | N.V. Nutricia | Unit dosage for brain health |
PL2222311T3 (pl) | 2007-12-20 | 2013-08-30 | Nutricia Nv | Ciekły produkt zawierający nukleotydy/nukleozydy |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
WO2012091542A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-05 | N.V. Nutricia | Combination of components for the prevention and treatment of frailty |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
WO2015061507A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Chemgenes Corporation | Dithiolane functionalized nucleoside amidites and supports for stronger immobilization of bio-molecules on solid surfaces |
WO2015084158A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | N.V. Nutricia | A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation |
WO2016053085A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | N.V. Nutricia | Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders |
KR20230130175A (ko) | 2014-12-26 | 2023-09-11 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
DE202015105351U1 (de) | 2015-10-09 | 2016-01-07 | Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. | Diätetische Zusammensetzung |
WO2017069611A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | N.V. Nutricia | Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients |
WO2017069613A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | N.V. Nutricia | Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients |
WO2017155386A1 (en) * | 2016-03-08 | 2017-09-14 | N.V. Nutricia | Method for treating brain atrophy |
WO2017155387A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | N.V. Nutricia | Method for supporting memory function and/or cognitive function |
AU2018378832B9 (en) | 2017-12-07 | 2021-05-27 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
WO2022265964A1 (en) * | 2021-06-14 | 2022-12-22 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Orally-bioavailable nucleoside analogs |
CN114591386B (zh) * | 2022-05-10 | 2022-09-09 | 深圳厚存纳米药业有限公司 | 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
EP0367724B1 (en) * | 1988-10-31 | 1993-02-10 | Sandoz Nutrition Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
IT1241984B (it) * | 1990-06-13 | 1994-02-02 | Polifarma Spa | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete |
DE4218572A1 (de) * | 1992-06-05 | 1993-12-09 | Asta Medica Ag | Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E |
DE4343593C2 (de) * | 1993-12-21 | 1998-05-20 | Asta Medica Ag | Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz |
CA2231273A1 (en) * | 1995-10-12 | 1997-04-17 | Lise Sylvest Nielsen | A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface |
JP3627043B2 (ja) * | 1996-04-24 | 2005-03-09 | 明治乳業株式会社 | n−6系列/n−3系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品 |
IT1290781B1 (it) * | 1996-05-28 | 1998-12-10 | Polifarma Spa | Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali. |
JPH10327804A (ja) * | 1997-06-04 | 1998-12-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 核酸関連物質、dha、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物 |
JP3820805B2 (ja) * | 1999-07-08 | 2006-09-13 | 株式会社ノエビア | 皮膚外用剤 |
-
2002
- 2002-04-29 HU HU0400732A patent/HUP0400732A3/hu unknown
- 2002-04-29 AU AU2002308068A patent/AU2002308068B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 EE EEP200300536A patent/EE05434B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 DK DK02766645T patent/DK1390378T3/da active
- 2002-04-29 EP EP05017150A patent/EP1666092A3/en not_active Withdrawn
- 2002-04-29 UA UA2003109720A patent/UA74250C2/uk unknown
- 2002-04-29 PL PL363178A patent/PL209031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 SK SK1341-2003A patent/SK287423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 CA CA002594883A patent/CA2594883A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 EP EP02766645A patent/EP1390378B1/en not_active Revoked
- 2002-04-29 WO PCT/EP2002/004725 patent/WO2002088159A1/en active Application Filing
- 2002-04-29 NZ NZ528634A patent/NZ528634A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 BR BR0209320-0A patent/BR0209320A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 NZ NZ546060A patent/NZ546060A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 PT PT02766645T patent/PT1390378E/pt unknown
- 2002-04-29 IL IL15800602A patent/IL158006A0/xx unknown
- 2002-04-29 CN CNA028091604A patent/CN1505636A/zh active Pending
- 2002-04-29 AT AT02766645T patent/ATE433989T1/de active
- 2002-04-29 MX MXPA03009737A patent/MXPA03009737A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 CA CA002445861A patent/CA2445861A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 ES ES02766645T patent/ES2327397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CZ CZ20032957A patent/CZ20032957A3/cs unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037014215A patent/KR100660754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 DE DE60232653T patent/DE60232653D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-21 IS IS6997A patent/IS6997A/is unknown
- 2003-10-24 NO NO20034782A patent/NO326964B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 BG BG108299A patent/BG108299A/bg unknown
- 2003-10-30 HR HR20030879A patent/HRP20030879A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-01 AU AU2006200874A patent/AU2006200874A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-14 NO NO20082222A patent/NO20082222L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326964B1 (no) | Farmasoytisk aktive uridinestere, anvendelser derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning inneholdende slike forbindelser | |
US7417034B2 (en) | Pharmaceutically active uridine esters | |
AU2002308068A1 (en) | Pharmaceutically active uridine esters | |
AU2017379850B2 (en) | Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir | |
DK1957086T3 (en) | NICOTINOYL RIBOSIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE | |
EP3503895B1 (en) | Antiviral prodrugs of tenofovir | |
TW200844108A (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders | |
WO2013013009A2 (en) | 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF | |
CN108289931A (zh) | 4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备 | |
WO2020223530A1 (en) | Gemcitabine prodrugs | |
ZA200308420B (en) | Pharmaceutically active uridine esters. | |
AU2008312435B2 (en) | 2 ' -fluoro-2 ' -deoxytetrahydrouridines as cytidine deaminase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |