NO326964B1

NO326964B1 - Farmasoytisk aktive uridinestere, anvendelser derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk sammensetning inneholdende slike forbindelser

Info

Publication number: NO326964B1
Application number: NO20034782A
Authority: NO
Inventors: Rudy Susilo
Original assignee: Trommsdorff Arzneimittel
Priority date: 2001-04-30
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2009-03-23
Also published as: IS6997A; EP1666092A2; MXPA03009737A; ATE433989T1; AU2002308068B2; UA74250C2; AU2006200874A1; NO20082222L; HUP0400732A2; SK13412003A3; WO2002088159A1; KR100660754B1; IL158006A0; NZ546060A; CZ20032957A3; SK287423B6; PT1390378E; EE200300536A; CN1505636A; HUP0400732A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye uridinestere, deres anvendelse for fremstilling av farmasøytisk aktive midler mot et antall sykdommer, fremgangsmåte for fremstilling av nevnte uridinestere og farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst en uridinester som aktiv ingrediens.

Karboksylsyrer opptrer i mange molekylære former. Først skal det nevnes at hvis hoveddelen av fettsyrene som finnes i lipider er monokarboksylsyrer, er noen av fettsyrene dikarboksyliske og utgjør viktige metabolittiske produkter av tidligere nevnte typer.

For presis å beskrive strukturen til et fettsyremolekyl, må man angi lengden til karbon-kjeden (antall karbonatomer), antall dobbelbindinger og også den eksakte posisjonen til disse dobbelbindingene. Dette vil definere den biologiske reaktiviteten til fettsyremole-kylet.

De fleste fettsyrer er rettkjedede forbindelser med i de fleste tilfeller et like antall karbonatomer. Kjedelengdene varierer fra 2 til 80 karbonatomer, men vanligst fra 12 opp til 24. Med en kjedelengde på fra 2 til 4 karbonatomer, kalles de kortkjedede, fra 6 til 10 kalles de middelskjedede og fra 12 opp til 24 kalles de langkjedede fettsyrer. Deres fy-siske og biologiske egenskaper er relatert til denne fordelingen i tre klasser.

Fettsyrer kan bli ytterligere underoppdelt i vel definerte familier ifølge deres struktur:

a) Mettede fettsyrer

b) Monoenoiske fettsyrer

c) Polyenoiske fettsyrer - metylenavbrutt

- polymetylenavbrutt

- konjugert

- isolert

d) Mono- og multiforgrenede fettsyrer

e) Ringinneholdende fettsyrer cyklopropansyrer

furanoidsyrer

epoksysyrer

liposyrer

f) Acetylenfettsyrer

g) Hydroksyfettsyrer

h) Svovelinneholdende fettsyrer

i) i Dikarboksylsyrer

j) Fettsyreamider

k) Ketofettsyrer.

De enkleste fettsyrene er referert til som mettede fettsyrer. De har ingen umettede bin-dinger og kan ikke forandres ved hydrogenering eller halogenering. Når dobbelbindinger er tilstede, angis fettsyrene å være umettedej monoumettede (MUFA) hvis bare en dobbelbinding er tilstede og polyumettede (PUFA) hvis de har to eller flere dobbelbindinger generelt separert ved en enkel metylengruppe (metylenavbrutt umettethet).

For å beskrive disse umettede fettsyrene, brukes to måter:

Kjemikerterminologi:

Karbonatomene telles fra karboksylgruppen som angir dobbelbindingen nærmest denne gruppen. Som eksempel: 18:2 A9,12-oktadekadiensyre eller cis-9, cis-12-oktadekadiensyre, trivialnavn: linolsyre. Dobbelbindingene har vanligvis en Z (cis) konfigurasjon, men kan også ha en E (trans) konfigurasjon.

Biokjemiker- ogfysiologiterminologi:

Dobbelbindingene telles fra metylengruppen som bestemmer den metabolittiske famili-en, angitt ved n-x (n angir totalt antall karbonatomer, x angir posisjonen til siste dobbelbinding). De andre dobbelbindingene avledes fra den første ved å tillegge 3 (dette er den vanligste strukturen for ikke-konjugerte fettsyrer, men til tider ved tillegging av 2, angis disse dobbelbindingene å være konjugerte).

Således navngis også linolsyre (konferer fig. 1) eller cis-9, cis-12-oktadekadiensyre og-så i den forkortede nomenklaturen 18:2 (n-6). Denne forbindelsen har 18 karbonatomer, 2 dobbelbindinger og 6 karbonatomer fra den siste dobbelbindingen til den terminale metylgruppen. I eldre litteratur, ble den angitt 18:2co6.18-6=12,12-3=9 herav D9,12.

Mettede fettsyrer har alle rette kjeder og like karbonantall (n=4-30). De har generell formel: CH3(CH2)nCOOH. Tabell 1 summerer noen mettede syrer og deres korresponderende trivalnavn.

Monoenfettsyrer er monoumettede normalfettsyrer som er spredt rundt i den levende verden hvor de først og fremst opptrer i deres cis-isomerer. De har den generelle strukturen CH3(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOH. De kan ha unike dobbelbindinger i et antall forskjellige posisjoner, men den vanligste er i n-9-seriene, som oljesyre fra olivenolje (cis-9-oktadecensyre) og fra nesten alle frøoljer. Noen viktige monoensyrer er listet nedenfor.

Oljesyre er trolig den vanligste fettsyren (60-70% i olivenolje). Flere posisjonelle isomerer av oljesyre eksisterer med cis-dobbelbinding (n-12) eller (n-7) posisjon, men trans-isomerer er kjent: Elaidsyre (t9-oktadecensyre) og t-vaksensyre (ti 1-oktadecensyre) finnes hos drøvtyggere og i lipider hos drøvtyggerdyr.

En uvanlig transfettsyre, t3-heksadecensyre (trans-1:1 n-13), finnes i eukaryote fotosyn-tetiske membraner fra høyere planter og grønnalger.

Polyenfettsyrer kalles også polyumettede fettsyrer (PUFA). Disse fettsyrene har to eller flere cis-dobbelbindinger som mest vanlig separeres fra hverandre ved en enkel metylengruppe (metylenavbrutte polyener). Linolsyre er et typisk medlem av denne gruppen. Noen andre polyumettede fettsyrer gjennomgår en migrasjon av en av deres dobbelbindinger som ikke igjen blir metylenåvbrutt og er kjent som konjugerte fettsyrer. Noen uvanlige fettsyrer har ikke den regulære strukturen med en metylengruppe mellom to dobbelbindinger, men er polymetylenavbrutte polyener. Disse finnes i visse klasser av planter, marine virvelløse dyr og insekter. Bromerte langkjedede fettsyrer har blitt isolert fra fosfolipider av primitive marine dyr, slik som svamper.

De viktigste polyenfettsyrene kan grupperes i to serier med et felles strukturelt trekk: CH3(CH2)XCH==CH—med x=4 for (n-6)-seriene og med x=l for (n-3)-seriene. Eikosa-pentaensyre er et vanlig polyen i (n-3)-seriene som har dobbelbindinger i 5, 8,11,14 og 17 posisjonene. Tabell 3 summerer de vanligste polyenfettsyrene.

De vanligste polyensyrene er oktadekatirensyrer (7 typer er kjent). Eleostearinsyre (9cl ltl3t) finnes i tangolje og har en industriell betydning, kalendinsyre (8tl0tl2c) finnes i Calendula officinalis og katalinpsyre (9c 1 ltl3c) finnes i Catalpa ovata.

Nylig, har nye polyenfettsyrer med forskjellige kjedelengder og forskjellig grad av umettethet blitt beskrevet: 16:5,18:4,20:5,20:6, og uventet 22:7. Alle disse typene har felles 4 konjugerte alle-cis dobbelbindinger som i 18:4 med deres posisjon i 6, 8,10 og 12, den nye konjugerte dokosaheptadekansyren som har dobbelbindinger i 4,7, 9,11, 13,16 og 19, og ble navngitt stellaheptaensyre.

Blant de umettede polymetylenavbrutte fettsyrene funnet i planteriket, er de med en cis-5 etylenbinding tilstede i forskjellige kilder. De tre vanligste fettsyrene med den strukturen er taksolensyre (alle-cis-5,9-18:2), pinolensyre (alle-cis-5,9,12-18:3) som finnes i

frø fra nåltrær, Teucrium og også i tallolje, og skiadonsyre (alle-cis-5,11,14-20:3). Disse fettsyrene er tilstede i frøolje i en mengde på fra 1% opp til 25%. Tilsvarende typer med 4 dobbelbindinger er også beskrevet.

Noen isoprenfettsyrer er kjente. I denne gruppen er retinosyre (konf. fig. 1) mest inter-essant som er avledet fra retinol og viktige funksjoner i celleregulering.

Mono- og multiforgrenede fettsyrer, foretrukket monometylforgrenede fettsyrer finnes i animalske og mikrobielle lipider, f.eks. mykobakterier. Som for hydrokarboner har de generelt enten en iso- eller en anteisostruktur. For eksempel, er 14-metylpentadekansyre (isopalmitinsyre) fra isoserien og 13-metylpentadekansyre er fra den korresponderende anteisomeren. Ytterligere eksempler på forgrenede fettsyrer er pristansyre og fytansyre som vist i fig. 1.

Noen fettsyrer inneholder enten i kjeden en cyklopropanring (tilstede i bakterielle lipider) eller en cyklopropenring (tilstede i noen frøoljer), eller ved enden av kjeden en cy-klopentenring (frøoljer). Blant cyklopropansyrene finnes laktobacillinsyre (11,12-metylenoktadekansyre) først og fremst i gram-negative bakterier. En annen cyklopro-panfettsyre (9,10-metylenheksadekansyre) ble nylig vist å være tilstede i fosfolipider i hjerte og levermitokondria.

Cyklopropensyrer finnes i Malvale-frøoljer, og Baobab-, Kapok- og Mowrah-frøoljer. Blant cyklopentenylsyrene finnes Chaulmoogrisyre i chaulmoograolje fra frø av Fla-courtiaceae ( Hydnocarpus), som ble anvendt i folkemedisin for behandling av spe-dalskhet.

Epoksysyrer er tilstede i et antall frøoljer. De naturlige forbindelsene er alle Cl 8-forbindelser, mettet eller umettet. For eksempel, finnes 9,10-epoksystearin- og 9,10-epoksyoktadek-12-ensyre (koronarsyre) syrer i solsikkefrø ( Chrysanthemum).

Liposyre (konf. fig. 1) ble først ansett som en mikrobiell vekstfaktor, men den ble ikke kun funnet i gjær, men også i okselever fra hvilken den først ble isolert i ren form. Liposyre ble også navngitt tioktinsyre eller l,2-ditiolan-3-pentansyre. Etter dens absorpsjon blir denne syren redusert enzymatisk med NADH eller NADPH til dihydroliposyre (eller 6,8-ditianoktanonsyre) i forskjellige vev.

Etter først å blitt vist nødvendig for bakterier ble det demonstrert at liposyren var et ko-enzym i glycinspaltningssystemet og i dehydrogenasekomplekset. Pr. i dag anses liposyre som en effektiv antioksidant siden, den med dens reduserte form, utgjør et re-dokspar via modulering av NADH/NAD-forholdet. Som en konsekvens av dette har liposyren oppnådd spesiell interesse som et terapeutisk middel. Den kan fange hydrok-syl- eller peroksylradikaler, men også gelatinere overgangsmetaller. Det anses også at liposyre kanskje er den kraftigste av alle antioksidanter, og kan gi en effektiv beskyttel-se mot mange hjertesykdommer, og har også blitt anvendt for å lindre komplikasjonene av diabetes.

Acetylenfettsyrer, også kjent som etynonsyrer, inkluderer fettsyrer som inneholder en trippelbinding og eventuelt en eller to dobbelbindinger. For eksempel ble tarirsyre (6-oktadecynsyre) funnet i taririfrø fra Picramnia sow, en plante fra Guatemala. Tabell 4 viser ytterligere eksempler på acetylenfettsyrer.

I hydroksyfettsyrer kan hydroksylgruppen opptre i forskjellige posisjoner i karbonkje-den som kan være mettet eller monoenisk. Noen polyhydroksyfettsyrer er kjente, som

oftest fremstilles ved lipoksygenaseaktiviteter. 2-hydroksysyrer (eller a-hydroksysyrer) finnes i planter (kjede fra 12 opp til 24 karbonatomer) og i dyreullvokser, hudlipider og spesialiserte vev, først og fremst i hjernen. 2-hydroksytetrakosansyre (cerebronsyre) og 2-hydroksy-15-tetrakosensyre (hydroksynervonsyre) er bestanddeler i ceramiddelen til cerebrosider og 3-hydroksysyrer (eller B-hydroksysyrer) opptrer i noen bakterielle lipider. Ytterligere eksempler er ricinolsyre (12-hydroksy-9-oktadecensyre) som kjennete-ger castorbønneolje og lesquerolsyre, C20-homologen av ricinolsyre (14-hydroksy-l 1-eikosensyre).

Selv om dikarboksylsyrene ikke også opptrer i betydelige mengder som komponenter i dyre- og plantelipider, er de generelt viktige metabolittiske produkter av fettsyrer siden de har opprinnelse fra dem ved oksidering. De har den generelle formelen: HOOC-(CH2)n-COOH. Kortkjedede dikarboksylsyrer er av stor viktighet i den generelle meta-bolismen og opp til n=3 kan de ikke anses som lipider siden deres vannløselighet er viktig. Det enkleste av disse intermediatene er oksalsyre (n=0), de andre er malonsyre (n=l), ravsyre (n=2) og glutarsyre (n=3). De andre lipidmedlemmene av gruppen funnet i naturprodukter eller fra syntese har "n"-verdi fra 4 opp til 21. Eksempler derav er: adipinsyre (n=4), pimelinsyre (n=5), suberinsyre (n=6), azelansyre (n=7), sebacinsyre (n=8), brassylinsyre (n=l 1) og tapsinsyre (n=14).

Ribose og deoksvribose:

Ribose og deoksyribose er pentoser. Ribose kalles også ribofuranose på grunn av den strukturelle likheten med furan. Den eneste strukturelle forskjellen mellom ribose og deoksyribose er fjerning av en hydroksygruppe i posisjon 2'C i den heterocykliske ring-en. Figur 2 viser strukturene av ribose og deoksyribose.

Nukleosider og nukleotider:

Disse er forbindelser hvori en purin- eller pyrimidinbase er kovalent bundet til en suk-kerforbindelse. Hvis basen bindes til ribose er resultatet et ribonukleosid (base + sukker = nukleosid), og hvis den bindés til deoksyribose da er nukleosidet deoksyribonukleo-sid. I deoksyribose blir OH-gruppen på 2'C erstattet med hydrogen og blir således deoksy.

Bindingen mellom basen og sukkeret involverer 1 'C OH-gruppen til sukkeret, og N9-nitrogenet til et purin eller NI til et pyrimidin i en N-beta-glykosidisk binding. Nukleosidene som inneholder deoksyribose fremviser samme type glykosidisk binding.

Figur 2 viser de tre purinbasene uracil, cytosin og tymin.

For å skille mellom nummereringen av sukkerringen og nummereringen av basene er sukkertallene merket, f.eks. 3' 5\ Således refererer 5' til 5'C i sukkerringen.

Disse er fosfatestere av nukleosider og de er relativt sterke syrer. Fosforsyren blir alltid forestret til sukkergruppen (base + sukker + fosfat = nukleotid). Fosforsyren kan lokali-seres på 2', 3' eller 5'C i sukkerresten. Imidlertid har naturlige ribonukleotider og deok-syribonukleotider fosforsyren i 5'C-posisjonen.

Fosforsyren kan gjennomgå ytterligere fosforylering for å gi difosfater eller trifosfater, f.eks. ADP og ATP. Så for hvert nukleotidmonofosfat er det også et nukleotiddifosfat og et nukleotidtrifosfat. Di- og trinukleotidene opptrer ikke i DNA eller RNA, bare mo-nofosfatnukleotidene. Di- og trifosfatnukleotidene opptrer naturlig og kan spille viktige roller i mange aspekter av biokjemisk metabolisme.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser som kan anvendes for profylakse og/eller behandling av et antall sykdommer og forstyrrelser som innbefatter diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av det perifere og/eller sentralnervesystemet, tungmetallfor-gjftning, ischemiske sykdommer eller ischemisk hjertesykdom, leversykdommer eller dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumonia, og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS) og farmasøytiske sammensetninger anvendt ved behandlingen.

Dette formålet løses ved foreliggende beskrivelse og selvstendige krav. Videre fordelaktige trekk, aspekter og detaljer ved foreliggende oppfinnelse fremgår av de uselvstendi-ge kravene, beskrivelse, eksemplene og figurene i foreliggende søknad.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som har generell formel (I):

hvori

R representerer R"-COO;

R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;

R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karboner som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav fremviser svært god aktivitet overfor et antall sykdommer og forstyrrelser og er derfor anvendelig som farmasøytisk aktivt middel.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I):

hvori

R representerer R"-COO;

R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;

R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av farmasøytisk aktive midler.

hvori

R representerer R"-COO;

R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe;

R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et stimulantlegemiddel og/eller for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller slag.

Forbindelsene med formel (I) kan syntetiseres med utgangspunkt i hydroksygruppe-beskyttede nukleosider eller deoksynukleosider. Som beskyttende grupper for de to nukleosidhydroksygruppene i posisjon 3 og 4, blir normalt acetaler og foretrukket ketaler anvendt. Som beskyttende grupper for deoksynukleosidhydroksygruppen i posisjon 3 blir foretrukket syresensitive OH-beskyttende grupper for sekundære alkoholer anvendt. Disse OH-beskyttede nukleosidene eller deoksynukleosidene anvendes som ut-gangsmateriale og omsettes med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylsyreanhydrid. I tilfelle en ikke-aktivert karboksylsyre anvendes, er reagenser slik som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) nød-vendig for å støtte esterdannelsen.

I tilfelle karboksylsyreklorid, -bromid, -cyanid eller -azid anvendes, kan en base, foretrukket en organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin (DMAP), trietylamin, imidazol etc. tilsettes reaksjonsblandingen.

Normalt blir ekvimolare mengder av (deoksy)nukleosid og karboksylsyre eller karbok-sylsyrederivater (karboksylsyrehalogenider, -cyanider, -azider, -anhydrider) anvendt i prosessen, men også stort overskudd av en reaktant kan anvendes. Foretrukne løsemid-ler innbefatter polare aprotiske løsemidler slik som diklormetan, kloroform, DMF eller etere (THF, dioksan, dietyleter, TBDME, etc).

I siste trinn i fremgangsmåten blir den OH-beskyttende gruppen fjernet, foretrukket under milde sure betingelser, eventuelt ved hevet temperatur mellom 80 og 100°C. Løse-midler slik som eddiksyre eller en blanding av vann og eddiksyre eller alkoholer slik som metanol eller etanol gir gode resultater. Et bredt spekter av organiske syrer slik som benzensulfonsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, etc. kan anvendes i katalytiske mengder for ketal- og acetalspalting.

Videre har det vist seg fordelaktig å utføre alle reaksjonstrinn under utelukkelse av lys. Rensing av produktene ble utført ifølge standardfremgangsmåter kjente i litteraturen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), kjennetegnet ved at i nevnte fremgangsmåte

a) blir et deoksyuridin med en beskyttet 3 hydroksygruppe eller et uridin med beskyttet 3 eller 4 hydroksygrupper omsatt med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylanhydrid,

og

b) hydroksylgruppen(e) avbeskyttes.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske og danner farmasøytisk akseptable salter

med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for slik syreaddisjons-saltdannelse er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, as-korbinsyre, maleinsyre, sulfonsyre, fosfonsyre, perklorsyre, salpetersyre, maursyre,

propionsyre, glukonsyre, melkesyre, vinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyl-eddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, p-hydroksybenzosyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, nitrogensyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre, sulfanilsyre, kamfersulfonsyre, kinasyre, mandelsyre, o-metylmandelsyre, hydrogenbenzensulfonsyre, pikrinsyre, adipinsyre, d-o-tolylvinsyre, tartronsyre, a-tolunsyre, (o, m, p)-tolunsyre, naftylaminsulfonsyre, og andre mineral-eller karboksylsyrer kjente for fagmannen. Saltene fremstilles ved å bringe den frie ba-seformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde for å gi et salt på vanlig måte.

De frie baseformene kan regenereres ved behandling av saltet med en egnet fortynnet vandig baseløsning, slik som fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, am-moniakk eller natriumbikarbonat. De frie baseformene er forskjellig fra deres korresponderende saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiskalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsemidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres korresponderende frie baseformer for formålene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) fremviser også sure egenskaper, på grunn av at uracildelen og i tillegg til det, avhengig av reagensene som anvendes for esterdannelsen, f.eks. i tilfelle dikarboksylsyre anvendes for esterdannelse, er ytterligere sure grupper tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er i stand til å danne salter med organiske eller uorganiske baser i tillegg. Således, hvis det f.eks. er karbok-sylsyresubstituenter i molekylet, kan saltene dannes med uorganiske så vel som organiske baser, slik som f.eks. NaOH, KOH, NH4OH, tetraalkylammoniumhydroksid, og lignende.

Således inkluderer egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen addisjonssalter dannet med organiske og uorganiske baser. Saltdanningsionet avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, slik som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner slik som kalsium eller magnesium, eller et aminsaltion, av hvilke et antall er kjente for dette formålet. Eksempler inkluderer alkali- eller jordalkalihydroksider, alkali- eller jordalkalialkoksider, alkali- eller jordalka-likarbonater eller -bikarbonater og/eller organiske baser, slik som blant annet ammoni-akk, primære, sekundære og tertiære aminer, slik som f.eks. etanolamin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin, arylalkylaminer, slik som dibenzylamin og N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer slik som metylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkylpiperidiner slik som N-etylpiperidin, cykloalkylaminer, slik som cyklohek-sylamin eller dicykloheksylamin, morfolin, 1-adamantylamin, benzatin, eller salter avledet fra aminosyrer, som arginin, lysin, ornitin eller amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer. Fysiologisk akseptable salter, slik som natrium- eller kaliumsalter og aminosyresalter kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor og er foretrukket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson' sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av perifere og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischerhisk hjertesykdom, leversykdommer og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fedme, slag, smerte, astma og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), som inkluderer opportunistiske infeksjoner.

Videre kan forbindelsene ifølge den generelle formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav bli anvendt for fremstilling av en farmasøytisk formulering anvendelig som stimulantlegemiddel og/eller for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gastriske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, degenerering av det perifert og/eller sentralnervesystemet, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdo-mer og ischemisk hjertesykdom, leversykdommer og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fedme, slag, smerte og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), inkludert opportunistiske infeksjoner.

Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som stimulantlegemidler eller stimulanter. Slik det anvendes heri refererer begrepet "stimulantlegemiddel" eller "stimulant" til farmasøytisk aktive forbindelser som midlertidig øker hastigheten på kroppsfunksjoner. Den viktigste farmakologiske effekten av stimulantlegemidler er å stimulere sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet til kroppen. Noen stimulanter påvirker kun et spesifikt organ, slik som hjerte, lunge, hjerne eller nervesystemet. Stimulanter innbefatter substanser slike som amineptin, amifenazol, amfetaminer, bro-mantan, koffein, karfedon, kokain, efedriner, fencamfamin, mesokarb, pentylenterrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalin og beslektede substanser. Stimulanter som påvirker sentralnervesystemet innbefatter metkation, tenamfetamin, MDMA, amfeta-min, metamfetamin, fenetyllin, metylfenidat, fenmetrazin, amfepramon, mesokarb, pe-molin, fentermin, og lignende.

Amfetamintypestimulanter kan anvendes for å behandle oppmerksomhetsviktforstyrrelser, narkolepsi og fedme. I tillegg anvendes stimulantene ved de viktigste terapeutiske applikasjoner av psykoaktive stimulantlegemidler som angst, depresjon, epilepsi, psy-kose og søvnforstyrrelser.

Slik det anvendes heri, refererer "stimulere organismen" til effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved formel (I) på spesifikke organer og særlig på sentralnervesystemet som resultat av en tilsvarende terapeutisk effekt som oppnås ved anvendelse av en stimulant ifølge litteraturen som nevnt ovenfor. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle oppmerksomhetsviktforstyrrelser, narkolepsi, fedme, angst, depresjon, epilepsi, psykoseforebyggelse og reversering av utmattelse, astma og søvnforstyrrelser og kan erstatte en vanlig stimulant.

Uridin- og deoksyuridinforbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) innbefatter en karboksylsyreester avledet fra den korresponderende fettsyren i posisjon 5'C til ribose- eller deoksyribosedelen. Alkylkjeden til nevnte fettsyrer innbefatter 8 til 30 karbonatomer. Foretrukket har disse alkylkjedene 8 eller 10 til 24 karbonatomer, mer foretrukket 14 til 22 karbonatomer, enda mer foretrukket 18 til 22 karbonatomer, og mest foretrukket 18,20 eller 22 karbonatomer.

Således er forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretrukket hvori R" representerer anvendelse ifølge et hvilket som helst av foregående krav, hvori R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer.

Også foretrukket er karbonkjeder med like antall karbonatomer.

Egnede fettsyrer som kan anvendes for dannelse av karboksylsyreesterene er beskrevet i avsnittet "Fettsyrer" i beskrivelsen, særlig i tabellene 1,2, 3 og 4 i foreliggende oppfinnelse.

Langkjedede karboksylsyrer er listet i tabell 1, forgrenede eller multiforgrenede karboksylsyrer som isopalmitinsyre, pristansyre eller fytansyre, og monoenoiske syrer som summeres i tabell 2 kan anvendes for syntese av forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen. Foretrukket er anvendelsen av acetylensyrer som vist i tabell 4 og hydroksygruppebærende syrer som cerebronsyre, hydroksynervosyre, ricinolsyre, og lesquerolsyre. Mer foretrukket er umettede karboksylsyrer. Eksempler på de vanligste umettede karboksylsyrene er gitt i tabell 3 i beskrivelsen. Ytterligere eksempler er eleostearinsyre, katalpinsyre, kalendinsyre, dokosanheptadekanonsyre, taksolensyre, pinolensyre, skiadonsyre, og retinonsyre.

Også foretrukket er karboksylsyrer som innbefatter karbocykliske eller heterocykliske ringer. Eksempler på ringinneholdende karboksylsyrer er 11,12-metylenoktadekansyre, 9,10-metylenheksadekansyre, koronarsyre, også kjent som tioktinsyre eller dens reduserte form, dihydroliposyre, også kjent som 6,8-ditianoktanonsyre.

Blant de umettede og ringinneholdende karboksylsyrene er mer foretrukket linolensyre, y-linolensyre, dihomo-y-linolensyre, arachidonsyre, 7,10,13,16-dokosatetraensyre, 4,7,10,13,16-dokosapentaensyre, a-linolensyre, stearidonsyre, 8,11,14,17-eikosatetraensyre, EP A, DPA, DHA, meadsyre, (R,S)-liponsyre, (S)-liponsyre, (R)-liponsyre, elaostearinsyre, katalpinsyre, kalendinsyre, dokosaheptadekanonsyre, taksolensyre, pinolensyre, skiadonsyre, og retinonsyre.

Mest foretrukket er følgende karboksylsyrer: y-linolensyre, a-linolensyre, EP A, DHA, (R,S)-liposyre, (S)-liposyre og (R)-liposyre.

Således, er forbindelser ifølge oppfinnelsen foretrukket, hvori R" representerer dodekanyl, heksadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis^9-tetradecenyl, cis-9-heksadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-oktadecenyl, cis-ll-oktadecenyl, cis-9-eikosanyl, cis-11-eikosanyl, cis-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl, 6,8-ditianoktanyl, dikosaheptadekanyl, eleostearyl, kalendyl, katalpyl, taksoleyl, pinolenyl, skiadonyl, retinyl, 14-metylpentadekanyl, pristanyl, fytanyl, 11,12-metylenoktadekanyl, 9,10-metylenheksadekanyl, 9,10-epoksystearyl, 9,10-epoksyoktadek-12-enyl, 6-oktadecynyl, tll-oktadecen-9-ynyl, 9-oktadecynyl, 6-oktadecen-9-ynyl, tl0-heptadecen-8-ynyl, 9-oktadecen-12-ynyl, t7,tll-oktadekadien-9-ynyl, t8,tl0-oktadekadien-12-ynyl, 5,8,11,14-eikosat traynyl, 2-hydroksytetrakosanyl, 2-hydroksy-15-tetrakosenyl, 12-hydroksy-9-oktadecenyl, og 14-hydroksy-11 -eikosenyl.

Mer foretrukket er forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R" representerer 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl og 6,8-ditianoktanyl.

Mest foretrukket er følgende forbindelsen med generell formel (I):

Forbindelse 1: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienonsyreog5'-(2,4-diokso- 3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3,,4,-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,

Forbindelse 2: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,

Forbindelse 3: (2'R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,ll,14,17-pentaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,

Forbindelse 4: (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,

Forbindelse 5: (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l -yl)-3 ',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester,

Forbindelse S5: (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,

Forbindelse R5: (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester,

Forbindelse 5': (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkapto-oktanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2 '-ylmetylester, og

farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk aksep-

table salter derav kan administreres i en dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon i området 1-10 000 mg, foretrukket i området 1-5 000 mg, mer foretrukket i området 10-

1 000 mg, og mest foretrukket i områrdet 100-800 mg.

En annen foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelsen angår kombina-

sjonen av minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav og ytterligere terapeutiske legemidler, midler eller forbindelser. Nevnte ytterligere terapeutiske forbindelser er utvalgt fra gruppen som innbefatter vitaminer og anti-retrivirale legemidler. Egnede vitaminer er vitamin A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å hindre

og/eller behandle diabetes mellitus type I og type II, inflammasjon, kreft, nekrose, gast-

riske sår, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesykdommer, nedbryting av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemisk sykdom og ischemisk hjertesykdom, leversykdom og dysfunksjon i lever, allergier, kardiovaskulære sykdommer, Chlamydia pneumoniae, depresjon, fed-

me, slag, smerte og retrovirale infeksjoner (HIV, AIDS), som inkluderer opportunistiske

infeksjoner, hos et pattedyr, som inkluderer et menneske, som innbefatter administrering til nærmeste pattedyr av en mengde av minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav som er effektiv for å behandle sykdom-men. Også beskrevet er en fremgangsmåte for å stimulere organismen, særlig spesifikke organer og/eller sentralnervesysemet til et pattedyr, særlig mennesker, som innbefatter trinnet med å administrere nevnte pattedyr en mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller et salt derav, effektivt for å stimulere kroppsfunksjoner hos nevnte pattedyr.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er rettet mot farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farma-søytisk akseptable salter derav som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient, adjuvant og/eller fortynningsmidler. Egnede farmasøytiske sammensetninger kan ytterligere innbefatte ytterligere terapeutisk aktive forbindelser som kan velges fra gruppen som innbefatter vitaminer og anti-retrovirale legemidler. Særlig vitaminer som A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E og farmasøytisk akseptable salter derav kan ytterligere tilsettes.

Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter eventuelt ved anvendelse av idet vesentlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, adjuvanter eller fortynningsmidler. Medisineringen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i en vanlig fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel og en vanlig farmasøytisk fremstilt adjuvant ved passende doseringsnivå på en i og for seg kjent måte. Foretrukne preparater og formuleringer er i administrerbar form som er egnet for oral applikasjon. Disse administrerbare formene inkluderer f.eks. piller, tabletter, filmtabletter, belagte tabletter, kapsler, pulvere og depotabletter. Andre enn oralt administrerbare former er også mulig. Uridin- og deoksyuridinforbindelsene eller farmasøytiske preparater eller formuleringer ifølge oppfinnelsen som inneholder nevnte forbindelser kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, som inkluderer injeksjon (intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, subkutan) ved enten absorbering gjennom epitel eller mukokutane innvendige flater (oral slimhinne, rektale og vaginale epiteliale innvendige flater, nasofa-ryngial slimhinne, intestinal slimhinne); oral, rektal, transdermal, topisk, intradermal, intragastral, intrakutan, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabukal, perkutan, sublingual, eller ved inhalering eller en hvilken som helst annen måte tilgjengelig innenfor farmasøytisk litteratur.

Innenfor de beskrevne fremgangsmåtene vil de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som. inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv ingrediens typisk administreres sammenblandet med egnet bærermateriale, hensiktsmessig utvalgt med hensyn til tiltenkt administrasjonsform, dvs. orale tabletter, kapsler (enten faste fylte, delvis faste fylte eller flytende fylte), pulvere for konstitusjon, orale geler, eliksirer, disperger-te granuler, siruper, suspensjoner og lignende, og i henhold til vanlig farmasøytisk prak-sis. For eksempel kan for oral administrasjon i form av tabletter eller kapsler, den aktive ingrediensen kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer, slik som laktose, stivelse, sukfose, cellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, talkum, mannitol, etylalkohol (væskeform) og lignende. Videre, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, disintegrasjonsmidler og farvestoffer også inkorporeres i blandingen. Pulvere og tabletter kan innbefatte fra ca. 5 til ca. 95% av sammensetningen.

Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlige sukkere, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummiforbindelser, slik som akasia, natriumalginat, karboksy-metylcellulose, polyetylenglykol og vokser. Blant smøremidlene kan det nevnes for anvendelse i disse doseringsformene borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegrasjonsmidlene inkluderer stivelse, etylcellulose, guargum-mi og lignende. Søtnings- og smaksstoffer og konserveringsmidler kan også inkluderes hvis hensiktsmessig. Noen av begrepene angitt ovenfor, nemlig disintegrasjonsmidler, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler og lignende, er diskutert mer i detalj nedenfor.

I tillegg kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen formuleres i vedvarende frigivelses-form for å tilveiebringe en hastighetskontrollert frigivelse av en eller flere av kompo-nentene eller aktive ingredienser for å optimalisere den terapeutiske effekten. Egnede doseringsformer for vedvarende frigivelse inkluderer lagfremstilte tabletter som inneholder lag med forskjellige disintegrasjonshastigheter eller kontrollert frigivelsespoly-mermatrikser impregnert med de aktive ingrediensene og formet i tablettform eller kapsler som inneholder slike impregnerte eller innkapslede porøse polymere matrikser.

Preparater i flytende form inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykoUøsninger for parenterale injeksjo-ner eller tilsetning av søtningsstoffer og opasitetsfremmende midler for orale løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også inkludere løsninger for intranasal administrasjon.

Aerosolpreparater egnet for inhalering og intranasal administrasjon kan inkludere løs-ninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer slik som inert sammenpresset gass, f.eks. nitrogen. I tillegg til oral administrasjon, er inhalering en foretrukket form for anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

For fremstilling av stikkpiller, blir en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fett-syreglyserider, slik som kakaosmør først smeltet, og den aktive ingrediensen disperge-res homogent deri ved røring eller tilsvarende blanding. Den smeltede homogene blandingen blir deretter heilt over i støpeformer av hensiktsmessig størrelse, og tillates å kjøle og derved størkne.

Også inkludert er fastformpreparater som er tiltenkt å bli omdannet kort før anvendelse til flytendformpreparater enten for oral eller parenteral administrasjon. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Uridin- og deoksyuridinforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avleveres transdermalt. De transdermale sammensetningene kan være i form av kremer, lotioner, aerosoler og/eller emulsjoner og kan inkluderes i et transdermalt plaster av matriks- eller reservo-artypen som er vanlig i teknikken for dette formålet.

Begrepet kapsel refererer til en spesiell beholder eller innslutning fremstilt av metylcellulose, polyvinylalkoholer eller denaturerte gelatiner eller stivelse for å holde eller innbefatte sammensetningene som innbefatter de aktive ingrediensene. Hardskjellkapsler blir typisk fremstilt av blandinger av ben av relativt høy gelstyrke og svinehudgelatiner. Kapselen i seg selv kan inneholde små mengder av farvestoff, opasitetsfremmende midler, mykgjørere og konserveringsmidler.

Tablett betyr en sammenpresset eller støpt fast doseringsform som inneholder de aktive ingrediensene med egnede fortynningsmidler. Tabletten kan fremstilles ved sammenpressing av blandinger eller granulering oppnådd ved våtgranulering, tørrgranulering eller ved sammenpressing som er godt kjent for fagmannen.

Orale geler refererer til de aktive ingrediensene dispergert eller solubilisert i en hydrofil, delvis fast, matriks.

Pulvere for konstitusjon refererer til pulverblandinger som inneholder de aktive ingrediensene og egnede fortynningsmidler som kan suspenderes i vann eller juice.

Egnede fortynningsmidler er substanser som vanligvis utgjør hoveddelen av sammensetningen eller doseringsformen. Egnede fortynningsmidler inkluderer sukkere, slik som laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol, stivelser avledet fra hvete, maisris og potet, og celluloser slik som mikrokrystallinsk cellulose. Mengden fortynningsmiddel i sammensetningen kan variere fra 5 til ca. 95 vekt-% av total sammensetning, foretrukket fra ca. 25 til ca. 75%, mer foretrukket fra ca. 30 til ca. 60 vekt-%, mest foretrukket fra ca. 40 til

50 vekt-%.

Begrepet disintegreirngsmiddel refererer til materialer tilsatt til sammensetningen for å hjelpe opp med med oppbryting (disintegrering) og frigivelse av medikamentene. Egnede disintegreirngsmidler inkluderer stivelser, "kaldtvannløselig" modifiserte stivelser, slik som natriumkarboksymetylcellulose, naturlige og syntetiske gummier slik som lo-kustbønne, karaya, guar, tragakant og agar, cellulosederivater slik som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinske celluloser og tverrbundede mikrokrystallinske celluloser slik som natriumkroskarmellose, alginater slik som algininsyre og natriumalginat, leirer slik som bentonitt og bruseblandinger. Mengden disintegre-ringsmiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 1 til ca. 40 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 2 til ca. 30 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 3 til 20 vekt-% av sammensetningen og mest foretrukket fra ca. 5 til ca. 10 vekt-%.

Bindemidler karakteriserer substanser som binder eller "limer" pulvere sammen og gjør dem kohesive ved å danne granuler og således tjener som "limet" i formuleringen. Bindemidler tilfører kohesiv styrke allerede tilgjengelig i fortynningsmidlet eller bulkmid-let. Egnede bindemidler inkluderer sukkere slik som sukrose, stivelse avledet fra hvete, maisris og potet; naturlige gummier slik som akasia, gelatin og tragakant; derivater av alger slik som algininsyre, natriumalginat og ammoniumkalsiumalginat; cellulosemate-rialer slik som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropylme-tylcellulose; polyvinylpyrrolidon; og uorganiske bestanddeler slik som magnesiumalu-miniumsilikat. Mengden bindemiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 1 til 30 vekt-% av sammensetningen, foretrukket fra ca. 2 til ca. 20 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 3 til ca. 10 vekt-% og enda mer foretrukket fra ca. 3 til ca. 6 vekt-%.

Smøremidler refererer til en substans tilsatt doseringsformen for å muliggjøre at tablet-tene, granulene, etc. etter at de er sammenpresset, frigis fra støpeformen med redusert friksjon eller slitasje. Egnede smøremidler inkluderer metallstearater slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, eller kaliumstearat; stearinsyre; med høyt smeltepunkt og vannløselige smøremidler, slik som natriumklorid, natriumbenzoat, natriumacetat, na-triumoleat, polyetylenglykoler og d'1-leucin. Smøremidler blir vanligvis tilsatt i det siste trinnet før sammenpressing, siden de må være tilstede på overflaten til granulene og mellom dem og delene i tablettpressen. Mengden smøremiddel i sammensetningene kan variere fra ca. 0,05 til ca. 15 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 0,2 til ca. 5 vekt-% av sammensetningen, mer foretrukket fra ca. 0,3 til ca. 3%, og mest foretrukket fra ca. 0,3 til ca. 1,5 vekt-% av sammensetningen.

Glidemidler er materialer som hindrer kakedannelse og forbedrer strømningskarakteris-tikkene til granuleringene, slik at de strømmer lett og enhetlig. Egnede glidemidler inkluderer silisiumdioksid og talkum. Mengden glidemiddel i sammensetningen kan variere fra ca. 0,01 til 10 vekt-% av sammensetningen, foretrukket 0,1 til ca. 7 vekt-% av totalsammensetningen, mer foretrukket fra ca. 0,2 til 5 vekt-% og mest foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 2 vekt-%.

Farvemidler er eksipienter som tilveiebringer farve i sammensetningen eller doseringsformen. Slike eksipienter kan inkludere matkvalitetfarvestoffer og matkvalitetfarvestoffer adsorbert på en passende adsorbent slik som leire eller aluminiumoksid. Mengden farvestoff kan variere fra ca. 0,01 til 10 vekt-% av sammensetningen, foretrukket fra ca. 0,05 til 6 vekt-%, mer foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 4 vekt-% av sammensetningen, og mest foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 1%.

Teknikker for formulering og administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen finnes i "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA. En egnet sammensetning innbefatter minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller far-masøytisk akseptable salter derav som kan være en løsning av forbindelsen i en passende flytende farmasøytisk bærer eller en hvilken som helst annen formulering, slik som tabletter, piller, fylte tabletter, belagte tabletter, drageer, kapsler, pulvere og deponier, geler, siruper, oppslemminger, suspensjoner, emulsjoner og lignende.

Toksisiteten og den terapeutiske effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved standard farmasøytisk, farmakologisk og toksikologisk prosedyre i cel-lekulturer eller eksperimenter for å bestemme LD50 (dødelig dose for 50% av populasjonen) og ED50 (terapeutisk effektivitet i 50% av populasjonen). Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeksen og kan uttrykkes som forhold mellom LD50 og ED50. Dosering av forbindelsene ligger foretrukket innenfor området med sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer ED50 med liten eller ingen toksisitet. Den virkelige mengden av sammensetningen som administreres vil avhenge av subjektet som behandles, subjektets vekt, alvorlighet av sykdom, administrasjonsmå-le og bedømmelse av ansvarlig lege.

Beskrivelse av figurer:

Fig. 1 viser en gruppe av utvalgte fettsyrer; Fig. 2 viser ribose, deoksyribose og nukleosidene uracil, cytosin og tymin, de basiske restene av forbindelsene med generell formel(I); Fig. 3 beskriver strukturene til seks svært aktive forbindelser med generell formel (I): Forbindelse 1: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-triensyre 5?-(2,4-diokso-3,4-dihydro- 2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetyl ester, Forbindelse 2: (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-triensyre 5'-(2,4-diokso-3,4- dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -

ylmetylester,

Forbindelse 3: (2'R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,l 1,14,17-pentansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -

ylmetylester,

Forbindelse 4: (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4 '-dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -

ylmetylester,

Forbindelse 5: (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -

ylmetylester, og

Forbindelse 5': (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkapto-oktansyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -diohydroksy-tetrahydrofuran-2' - ylmetylester. Fig. 4 viser effekten av forbindelse 5' på dopaminkonsentrasjonen i rottestriatum. Den skadelige malonatinduserte dopaminuttømmingen i rottestriatum kan tilnærmet bli kompensert ved administrasjon av relativt lave konsentrasjoner av forbindelse 5'; Fig. 5a viser at forbindelse 5' er i stand til signifikant å øke 5-HT-konsentrasjonen i

rotte substantia nigra;

Fig. 5b viser at forbindelse 5' er i stand til signifikant å øke 5-HIAA-nivået i rotte substantia nigra.

Eksempler

Eksempel 1: Generell fremgangsmåte for forestring

1 mol ekvivalent fettsyre løses i et polart aprotisk løsemiddel. Foretrukne løsemidler er diklormetan, kloroform eller etere, slik som THF. 0,1-2,0 molekvivalenter, foretrukket 0,5 til 1,2 molekvivalenter, av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) foretrukket løst i reak-sjonsløsemidlet tilsettes i en porsjon. Etter noen minutter blir 1,0 molekyivalent av et beskyttet nukleosid eller deoksynukleosid tilsatt løsningen og etter ytterligere noen minutter blir katalytiske eller semiekvimolare mengder dimetylaminopyridin (DMAP) tilsatt. Reaksjonsblandingen røres i 10 til 20 timer under utelukkelse av lys. Rensing av de oppnådde produktene utføres ifølge standard fremgangsmåter godt kjent i litteraturen.

Eksempel 2: Generell fremgangsmåte for ketals<p>alting

Spalting av ketaler utføres under sure betingelser. For eksempel kan benzylsulfonsyrer eller andre organiske syrer løst i organiske løsemidler anvendes. De beste resultatene oppnås med eddiksyre og mest foretrukket med 80% eddiksyre. Reaksjonen blir normalt utført ved hevede temperaturer, foretrukket mellom 80°C og 100°C i flere timer, foretrukket 2 til 6 timer avhengig av stabiliteten til reaktantene. Etter nøytralisering blir rensing av forbindelsene ifølge generell formel (I) utført i henhold til standardfremgangsmåter godt kjente for fagmannen.

Eksempel 3: Syntese av forbindelse 3

Trinn 1: Forestring

2,00 g (6,61 mmol) EPA løses under nitrogen i 10 ml diklormetan. 1,38 g (1,16 mmol) DCC løst i 20 ml diklormetan tilsettes og etter 5 minutter blir 1,88 g (6,61 mmol) ketalbeskyttet uridin som oppnås fra trinn 1 ifølge eksempel 5 tilsatt. Etter ytterligere 5 minutter blir 25 mg DMAP tilsatt løsningen. Reaksjonen røres over natten ved romtemperatur i mørke. Den resulterende løsningen fortynnes med 30 ml MTBE (metyl tert-butyleter), filtreres og konsentreres. Den brune og oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan:isopropanol (5:1) som eluent. En fargeløs olje oppnås.

Utbytte: 3,42 g (6,01mmol, 91% av teoretisk).

Trinn 2: Ketalspalting

3,10 g (5,45 mmol) ketalbeskyttet forbindelse 3 som oppnås fra trinn 1 ble løst i 40 ml 80% eddiksyre og varmet opp til ca. 95°C i 4,5 timer. Eddiksyren fjernes under redusert trykk og resten løses i 50 ml etylacetat, vaskes med mettet NaHC03-løsning, to ganger med saltvann, tørkes over Na2SC<4 og konsentreres. En brun olje oppnås som renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan:metanol (10:1) som eluent. En lys gul og svært viskøs olje oppnås.

Utbytte: 1,52 g (2,88 mmol, 53% av teoretisk).

Forbindelse 3:

MS (m/z(%)): 528 (2,37) M<+>; 113 (100)

<1>H-NMR (400 MHz; CDCI3):

8 = 0.98 (t, 3H), 1.69-1.76 (m,2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.79-2.87 (m,8H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.25^.32 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.28-5.46(m,10H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d.1H), 10.15 (s,1H) <13>C-NMR (100.6 MHz; CDCI3): 8= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20,

70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92

Forbindelsene 1 og 2 har blitt syntetisert i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåten, hvori EPA erstattes enten med y-linolsyre eller a-linolsyre. Utbytte er over 90% i trinn 1 og ca. 50% i trinn 2.

Eksempel 4: Syntese av forbindelse 4

Trinn 1: Forestring

2,20.g (6,70 mmol) DHA løses under nitrogen i 20 ml diklormetan. 1,40 g (6,78 mmol) DCC løst i 20 ml diklormetan tilsettes og etter 5 minutter blir 1,90 g (6,69 mmol) ketalbeskyttet uridin som oppnås fra trinn 1 ifølge eksempel 5 tilsatt. Etter ytterligere 5 mi-

nutter blir 40 mg DMAP tilsatt løsningen. Reaksjonen utføres under utelukkelse av lys. Den resulterende løsningen fortynnes med 20 ml MTBE, filtreres, vaskes med 10 ml MTBE og konsentreres. Resten renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (2:1) som eluent. En fargeløs olje oppnås.

Utbytte: 3,15 g (5,30 mmol, 79% av teoretisk).

Trinn 2: Ketalspaltine

3,10 g (5,21 mmol) ketalbeskyttet forbindelse 4 som oppnås fra trinn 1 løses i 125 ml 80% eddiksyre og varmes til ca. 95°C. Reaksjonen detekteres med TLC eller HPLC.

Etter 2 timer ved 95°C blir ca. 90% av utgangsmaterialet omdannet til forbindelse 4. Eddiksyren fjernes under redusert trykk og resten gjenoppløses i 20 ml etylacetat, vas-

kes med mettet NaHC03-løsning, to ganger med saltvann, tørkes over Na2SC>4 og konsentreres. En brun olje oppnås som renses med kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan:isopropanol (10:1) som eluent. En lys gul og svært viskøs olje oppnås. Utbytte: 1,20 g (2,17 mmol, 42% av teoretisk).

Forbindelse 4:

^H-NMR (400 MHz; CDCI3):

8 = 0.98 (t, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5.29-5.47 (m, 12H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.10 (s,

1H)

<13>C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):

8= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24,

70.23, 75.04, - 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61

Eksempel 5: Syntese av forbindelse 5

Trinn 1: Ketalisering

27,7 g uridin løses under nitrogen i 250 ml vannfri aceton og 11,8 g 2,2-dimetoksypropan. Etter tilsetning av 0,3 ml kons. svovelsyre blir reaksjonsblandingen rørt i ca. 20 timer ved romtemperatur. I løpet av denne tiden blir et voluminøst fint pre-

sipitat dannet. Etter filtrering, blir resten av løsningen behandlet med 2 ml trietylamin i 80 ml diklormetan og deretter blir blandingen vasket godt.

Utbytte: 21,9 g (77,0 mmol, 68% av teoretisk).

Smeltepunkt: 159-160°C.

Utbyttet kan økes ytterligere ved å redusere volumet aceton til ca. en tredjedel, og ved tilsetning av heptan som et anti-løsemiddel, og ved avkjøling av blandingen til 0-5°C før filtrering. Utbytter i området 80-85% kan oppnås.

Av kostnadsgrunner har det blitt vist at det vannfrie acetonet kari erstattes med bulkace-ton som har et vanninnhold på 0,1 vekt-% uten å vise en effekt på utbyttet.

Trinn 2: Forestring

4,00 g DL-cc-liposyre ble løst under nitrogen i 50 ml diklormetan og 4,00 g DCC (dicykloheksylkarbodiimid) løst i 70 ml diklormetan ble tilsatt. Etter 5 minutter ble 5,51 g av ketalet som ble oppnådd fra trinn 1 tilsatt løsningen og etter ytterligere 5 minutter ble 150 mg DMAP (dimetylaminopyridin) tilsatt. Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml MTBE (metyl tert-butyleter) og filtrert. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og den gjenværende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:2) som eluent. En gul viskøs olje ble oppnådd.

Utbytte: 8,06 g (17,1 mmol, 88% av teoretisk).

Trinn 2 reaksjonen kan også utføres i etylacetat sorii har fordelen at reaksjonsproduktet uten rensing direkte kan gjøres til gjenstand for reaksjonsbetingelsene i trinn 3. Etter røring av reaksjonsblandingen over natten ved romtemperatur, blir svakt overskudd DCC hydrolysert til DCU (dicykloheksylurea) ved hjelp av vandig 10% sitronsyrevask og overskudd DL-a-liposyre blir enkelt fjernet ved vasking med en vandig NaHCC"3-løsning. DCU fjernes i løpet av opparbeiding ved filtrering. Utbyttene er mellom 50 og 90% avhengig av skala og løsemiddel.

I tillegg til DCC/DMAP har også pivaloylklorid/DMAP blitt undersøkt som effektive koblingsreagenser. Løsemidler som toluen eller etere slik som THF eller dioksan kan anvendes istedenfor diklormetan. Istedenfor DCC kan N,N'-karbonyldiimidazol eller klormaursyreisobutylester anvendes.

Trinn 3: Avbeskvttelse

11,7 g ketalbeskyttet forbindelse 5 som ble oppnådd fra trinn 2 ble rørt i 5,5 timer i 300 ml eddiksyre ved en temperatur på ca. 95°C. Deretter ble eddiksyren fjernet under vakuum og resten ble gjenoppløst i 150 ml etylacetat. Nevnte løsning ble vasket to ganger med 70 ml mettet NaHCC>3-løsning hver gang og deretter to ganger med 100 ml mettet NaCl-løsning hver gang. Løsningen ble tørket over Na2SC>4 og løsemidlet ble nesten fjernet fullstendig (konsentrasjon til tørrhet bør unngås). Den gjenværende matte løs-ningen ble gjenoppløst i 150 ml etylacetat og eventuelt behandlet med ultralyd i 2-3 minutter mens et gult presipitat ble dannet. Presipitatet (forbindelse 5) ble separert ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket. I tillegg til etylacetat hair n-BuOH, toluen, 1-pentanol, acetonitril eller blandinger av disse løsemidlene blitt undersøkt som alternati-

ve presipitasjonsløsemidler.

Utbytte: 7,42 g (17,2 mmol, 69% av teoretisk).

Forbindelse 5:

Smeltepunkt: 95-97°C

Renhet: >98% (HPLC).

MS (m/z(%)): 432 (7.9) M<+>, 113(100)

<1>H-NMR (400 MHz, d4- metanol ):

8 = 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 3H), 4.29-4.37 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, d4- metanol ): 8= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8,

102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8

Eksempel 6: Syntese av forbindelse S- 5

Forbindelse S-5 ble syntetisert ifølge reaksjonsfremgangsmåten som angitt i eksempel

5. Istedenfor DL-a-liposyre ble enantiomerisk ren S-a-liposyre anvendt.

Forbindelse S-5:

Smeltepunkt: 109-110°C

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):

6 = 1.30-1.40 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H),

4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).

Eksempel 7: Syntese av forbindelse R- 5

Forbindelse R-5 ble syntetisert i henhold til reaksjonsfremgangsmåten som angitt i eksempel 5. Istedenfor DL-a-liposyre ble enantiomerisk ren R-a-liposyre anvendt.

Forbindelse R-5:

Smeltepunkt: 88-89°C.

Vl-NMR (400 MHz, d6-DMSO):

8= 1.30-1.40 (m,2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H),

2.30-2.41 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 11.27 (s.1H).

Eksempel 8: Syntese av forbindelse 5'

2,28 g (5,27 mmol) av forbindelse 5 ble løst i 40 ml metanol under inert atmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 2,50 g (66,1 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt i løpet

av 15 minutter i små porsjoner. I løpet av NaBH4-tilsetning ble den gule løsningen far-

geløs. Etter fullstendig tilsetning av natriumborhydrid ble løsningen rørt i 45 minutter, fortynnet med 50 ml vann og surgjort med konsentrert HC1 til pH = 1. 50 ml kloroform

ble tilsatt og det organiske sjiktet ble separert, vasket to ganger med 10 ml saltvann,

tørket over Na2S04 og konsentrert. Etter rensing ble forbindelse 5' oppnådd som en fargeløs olje.

Utbytte: 1,63 g (3,75 mmol, 71% av teoretisk).

Forbindelse 5:

MS(m/z(%)): 401 (18.0) M<+->H2S; 113(100)

'H-NMR (400 MHz, de-DMSO):

8 = 1.30-1.79 (m, 7H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.15 (s, br., 1H), 4.26 (s, br., 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.32 (s, br., 1H).

<13>C-NMR (100.6 MHz, d6-DMSO):

8= 25.7, 29.7, . 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8,

102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8

Eksempel 9: Diabetes og polvneuropati

Modellen som ble anvendt for å bestemme effekten av forbindelsene ifølge oppfinnel-

sen for behandling av diabetes og/eller polyneuropati innbefatter anvendelsen av in vitro Hippocampus-oppkuttinger for å bestemme oversensitiviteten til pyramideceller på

grunn av økning av glukosekonsentrasjonen. Nevnte oversensitivitet kan bli antagoni-

sert doseavhengig ved anvendelse av en forbindelse med generell formel (I).

Hippocampus-oppkuttinger av rotter representerer en validert modell for å bestemme interaksjon mellom en legemiddelsubstans som er i direkte kontakt med neuronalt vev. Interaksjon mellom en farmasøytisk aktiv forbindelse og hjernevev kan undersøkes di-

rekte, på grunn av opprettholdelsen av den tredimensjonale strukturen av vevet i in vitro Hippocampus-oppkuttinger. Nevnte forbindelser virker på en spesiell populasjon nerve-celler, pyramideceller i Hippocampus. Det er kjent at synapsen mellom pyramidecellene og Schaffer-kollateralene (som kan stimuleres elektrisk) anvender neurotransmitterglu-

tamat for prosessen med signaltransduksjon. Resultatene av den elektriske stimuleringen, såkalt populasjonsspike, representerer mengden aktiverte pyramideceller. Andre kjente modeller muliggjør in vitro bestemmelse av et neuronalt nettverk kun i løpet av en tidsramme på opp til 8 timer. Fordelen med denne modellen er at neuronalt nettverk kan analyseres in vitro over en langt lengre periode etter kjemisk eller elektrisk provo-kasjon av cellene. Cellene bringes til et hevet stimuleringsnivå som muliggjør langtids-måling av farmasøytisk aktive forbindelser under patofysiologiske betingelser (W. Dimpfel et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991,1142-1146; W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527).

Materialer oe fremgangsmåter

Innenfor foreliggende oppfinnelse ble stimuleringsnivået hevet ved anvendelse av en økt konsentrasjon av glukose i superfusjonsmediet for å måle den antagonistiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. På grunn av det faktum at a-liposyre har blitt anvendt i denne fremgangsmåten (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527), ble forbindelse 5' utvalgt som eh nært beslektet forbindelse for å gi rimelige resultater sammenlignet med a-liposyre og uridin med forbindelse 5'. Således ble a-liposyre og uridin valgt som referanse. 21 voksne hann CD-hannrotter ble anvendt i foreliggende studier. Hippocampus ble isolert etter anestesibehandling og eksanguinering av forsøksdyrene. Deiti midtre del av Hippocampus ble fiksert ved hjelp av lim i fosfatbufrét saltvann (NaCl: 124 mM; KC1: 5 mM; CaCl2: 2 mM; MgS04: 2 mM; NaH2P04: 1,25 mM; NaHC03: 26 mM; glukose: 10 mM; kontrolløsning: ACSF; Carl Roth, Karlsruhe, Tyskland). Hippocampus ble deretter kuttet i slides på 400 um ved hjelp av en Vibratom (Rhema Labortechnik). Hippocampus-oppkuttingene ble lagret i minst 1 time før test ble kjørt i et inkuberingskammer under karbogen (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345,279-284).

Eksperimentet ble utført i et såkalt "Base Unit with Haas Top" (Medical Systems Cor-poration, U.S.A.) ved en temperatur på 35°C ifølge protokollen til H.L. Haas og R.W. Greene (Neurotransmitter and cortical function; red. M. Avoli, T. A. Reader, R.W. Dy-kes og P. Gloor, s. 483-494, Plenum Publishing Corp.). Hippocampus-oppkuttingene ble plassert på et stykke gassbind og perfusert ved hjelp av en peristaltisk pumpe. Test-apparaturen ble overstrømmet med karbogen (strømningshastighet: 200 ml pr. time) for å opprettholde nødvendig oksygenlevering.

CA2-området ble stimulert ved hjelp av en stimulusgenerator (laboratory computer, Pro Science) og en bipolar konsentrisk stålelektrode (Rhodes Medical Systems, U.S.A.). En pulsbredde på 200 \ is ble anvendt og strømstyrken ble holdt konstant ved 200 uA. Sti-mulusgeneratoren frigir fire signalstimuleringssignaler i løpet av intervaller på 20 se-kunder som frigir et totalt antall på fire populasjonsspikes i Hippocampus-oppkuttingene. Gjennomsnittsverdien for fire amplituder av spikene ble beregnet.

Resultater

Tidligere oppdagelser om at a-liposyre er i stand til å antagonisere oversensitivitet in-dusert ved en økt glukosekonsentrasjon kan reproduseres (W. Dimpfel ét al., Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527). Videre ble uridin anvendt som en andre referanse. Det elektriske svaret fra hippocampiske pyramideceller i form av populasjonsspike ble økt med ca. 160% i løpet av tilstedeværelsen av 30 mM glukose sammenlignet med opprinnelig verdi på ca. 1 mV. Alle tre substansene, a-liposyre, uridin og forbindelse 5', var i stand til doseavhengig å redusere det hevede stimuleringsnivået.

Det kan vises at forbindelse 5' var aktiv innenfor et område på 1-25 uM mens nevnte konsentrasjonsområde ble utvidet til ca. 100 uM for uridin. a-liposyre viste en tilnærmet lineær effekt opp til en konsentrasjon på 400 uM. Således, er de beregnede IC50-verdiene for forbindelse 5' 5 uM, for uridin 40 uM, og for a-liposyre er ICso-verdien ca. 200 uM.

En direkte sammenligning mellom effektene av forbindelse 5' og a-liposyre og uridin på økning av glukoseindusert oversensitivitet kan utføres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne modellen. Det hevede nivået av oversensitivitet for hippocampiske pyramideceller kan mest effektivt behandles med forbindelse 5' mens uridin og a-liposyre viste kun svakere effekter.

Således, kan det understrekes at forbindelse 5' er i stand til signifikant å redusere den økte oversensitiviteten og derfor kan forbindelser ifølge generell formel (I) anvendes som farmasøytisk effektive midler for å behandle diabetes og polyneuropati.

Eksempel 10: Diabetes oe polvneuropati

Ifølgevfremgangsmåten og modellen som er angitt i eksempel 9 ble også S-5 og R-5 testet og testresultatene ble sammenlignet med dem for uridin og a-liposyre.

Som et svar på den elektriske stimuleringen ble populasjonsspike av aktiverte pyramideceller målt. Amplituden til populasjonsspiken representerer mengden aktiverte pyramideceller. Det elektriske svaret til hippocampiske pyramideceller i form av populasjonsspike ble økt med ca. 160% til 170% i løpet av tilstedeværelsen av 30 mM glukose sammenlignet med den opprinnelige verdien på ca. 1 mV. Amplituden til popu-lasjonsspiket ble målt i uV og middelverdien ble beregnet av minst tre målte amplituder.

Det kan vises at forbindelse R-5 var aktiv innenfor et område på 1-15 uM mens forbindelse S-5 var aktiv innenfor et område på 1-10 uM. Som beskrevet ovenfor, viste uridin aktivitet innenfor konsentrasjonsområdet 1-100 uM og a-liposyre viste en tilnærmet lineær effekt opptil en konsentrasjon på 400 uM. Den beregnede IC50-verdien for forbindelse S-5 er 4 uM, for R-5 8 uM, for uridin 40 uM og for a-liposyre er IC50-verdien ca. 200 uM.

En sammenligning av effekten av forbindelsen 5', S-5 og R-5 med ICso-verdier innenfor området 4-8 uM med a-liposyre (ICso-verdi» 200 uM) og uridin (ICso-verdi« 40 uM) etter økning av glukoseindusert oversensitivitet kan utføres ved anvendelse av den ovenfor beskrevne modellen. Nevnte sammenligning viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å redusere det hevede nivået av oversensitivisering av hippocampiske pyramideceller på en svært tilsvarende måte, mens uridin og a-liposyre viste langt svakere effekter.

Således kan det slås fast at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til signifikant å indusere den økte oversensitiviseringen av pyramideceller og er derfor farmasøytisk effektive midler for å behandle diabetes og polyneuropati.

Eksempel 11: Neurobeskvttende effekter

Som vist ved dette eksemplet viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen neurobeskvttende potensiale. Neurobeskyttende effekter av a-liposyre og mer uttalt av dihydroliposyre er godt kjent (P. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Ba-sel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, s. 205-225). Således, ble dihydroliposyre valgt som en positiv kontroll for sammenligning. Den nærmeste forbindelsen til dihydroliposyre i forhold til foreliggende oppfinnelse er forbindelse 5'. Musemodellen som beskrevet nedenfor ble anvendt for å undersøke den doseavhengige neurobeskyttende effekten av forbindelse 5' sammenlignet med dihydroliposyre og med ubehandlet mus, dvs. mus behandlet kun med en vehikkel, men uten noen aktiv ingrediens.

Materialer og fremgangsmåter

Permanent fokal cerebral ischemi hos mus:

Permanent midtcerebralarterie (MCA)-okklusjon ble utført hos hann NMRI-mus (12 til 17 dyr pr. gruppe) i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Welsh et al. (J. Neuro-chem. 1987, 846-851). Kort fortalt etter at musene ble anestesibehandlet med tribrometanol (600 mg/kg intraperitonealt), ble små hull boret i skallen for å eksponere midtce-rebral arteri en. Stammen til midtcerebralarterien og begge grenene ble permanent okklu-dert ved elektrokoagulasjon. Kroppstemperaturen ble holdt ved 37°C ± 1°C med en varmelampe i løpet av den kirurgiske prosedyren. Deretter ble musene holdt ved en om-givelsestemperatur på 30°C i 2 timer etter MCA-okklusjon.

For histologisk evaluering ble musene anestesibehandlet igjen med tribrometanol og perfusert intraperitonealt med én 1,5% løsning av nøytral rød (0,5 ml) 2 dager etter midtcerebralarterieokklusjon. Hjernene ble fjernet og lagret i et fiksativ (4% formalin i fosfatbufret løsning, pH 7,4) i 24 timer.

I denne modellen med fokal cerebral ischemi hos mus, ble kun kortikalt vev funnet å bli irifarktert, og videre korrelerer infarktvolumet med infarktoverflaten (C. Backhauss et al., J. Pharmacol. Methods 1992,27,27-32). Vevet på hjerneoverflaten ikke-beiset med nøytral rød ble bestemt (i kvadratmillimeter) som infarktoverflateareal ved hjelp av et avbildningsanalysesystem (Kontron, Eching, Tyskland) ifølge publikasjonen til C. Backhauss.

Injeksjon av forbindelse 5', dihydroliposyre, og vehikkel ble kun utført intraperitonealt 1 time før MCA-okklusjon. Forbindelse 5' og dihydroliposyre ble løst i 25% makromol 400 (vehikkel). Injeksjonsvolumet var alltid 0,25-0,30 ml pr. mus. Doser på 100,150 og 500 mg/kg forbindelse 5' og 150 mg/kg dihydroliposyre ble anvendt. Kontrollgruppen mottok vehikkel (0,25-0,30 ml 25% makrogol 400 pr. mus) alene.

Resultater

Resultatene er gitt som middelverdi ± SD (standardavvik). Differanser mellom forbindelse 5'-behandlet, dihydroliposyrebehandlet og vehikkelbehandlet dyr ble evaluert statistisk i henhold til ANOVA- og DUNCAN-test.

I de første eksperimentseriene kunne det vises at forbindelse 5' signifikant reduserte infarktarealet på musehjerneoverflaten ved administrasjon i en konsentrasjon på 100 mg i 0,25-0,30 ml vehikkel (kf. tabell 6).

Denne effekten er ikke klart doseavhengig, fordi den synes å reduseres med økende dosering av forbindelse 5'. Således er det predikert at ved et sted mellom 20 mg/kg-100 mg/kg av forbindelse 5' pr. mus oppnås en maksimal neurobeskvttende effekt. Dette resultatet viser at lave doseringer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å oppnå en signifikant reduksjon av infarktert hjerneareal.

Middelverdien for infarktarealet oppnådd fra mus behandlet med 500 mg/kg forbindelse 5' ble ikke lenger statistisk redusert sammenlignet med kontroller. Effekten av laveste dose av forbindelse 5' synes å være den mest uttalte og en reduksjon av den neurobeskyttende effekten ble observert ved høyere konsentrasjoner av forbindelse 5'. Ved en konsentrasjon på 500 mg/kg forbindelse 5' ble kun en svakt neurobeskvttende effekt detektert mens dihydroliposyre ikke viste noen effekt i det hele tatt og reduserte ikke infarktarealet i denne studien.

Resultatene diskutert ovenfor viser klart den neurobeskvttende effekten av forbindelse ' 5'. I tillegg er det fordelaktige funnet at maksimal neurobeskvttende effekt oppnås ved lave konsentrasjoner beskrevet. Således er det blitt vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som anti-ischemiske legemidler for å behandle f.eks. slag. Videre er ikke-toksiske effekter detektert hos mus som gjennomgår den ovenfor angitte metoden.

Eksempel 12: Neurobeskvttende effekter

Dette eksemplet er valgt for å bestemme effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på konsentrasjon av dopamin, dens metabolitt 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC) og 5-hydroksytryptamin (5-HT eller serotonin) og dens metabolitt 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) i substantia nigra og Striatum til Wistar-rotter (Char-les River, Sulzbach Rosenberg).

Nevnte to hjerneområder ble valgt for å undersøke dopaminergiske neuroner, fordi det er godt kjent at nevnte neuroner er sensitive for neurotoksiner som kan forårsake M. Parkinson, Alzheimer og Chorea Huntington. Fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor ble anvendt for å bestemme de degenerative prosessene. Natriummalonat ble anvendt som en neurotoksisk substans i nevnte fremgangsmåte.

Materialer og fremgangsmåter

Det er kjent at natriummalonat øker frigivelsen av dopamin i Striatum til forsøksdyrene. Grupper på seks Wistar-rotter hver ble anvendt som testdyr. Således kan dopaminkonsentrasjonen anvendes som en indikator for å bestemme den skadelige effekten til neurotoksiner.

100 mg av forbindelse 5' blé løst i 5 ml 50% propan- 1,2-diol (Merck, Darmstadt). Fire 5 ml porsjoner av forbindelse 5' ble administrert intraperitonealt til testdyrene. Den før-ste porsjonen ble administrert på kvelden første testdag, den andre porsjonen i løpet av neste morgen, den tredje porsjonen på kvelden på andre testdag og den siste porsjonen i løpet av morgenen tredje testdag. 30 minutter etter den siste applikasjonen av forbindelse 5' ble 2 umol natriummalonat løst i fysiologisk natriumkloirdløsning injisert i venstre Striatum ved hjelp av en presisjonspumpe (strømningshastighet 0,5 |al/min.) etter å ha

anestesibehandlet rottene (ketamin: 80 mg/kg og xylasin: 6-10 mg/kg).

Fire dager etter natriummalonatapplikasjonen ble Striatum og den behandlede og ikke-behandlede delen av substantia nigra separat undersøkt, veid, homogenisert med perklorsyre og sentrifugert. Alikvoter av supernatantene ble deretter gjort til gjenstand for HPLC og ved hjelp av HPLC-ELCD ble mengden dopamin, DOP AC, 5-HT, 5-HIAA og 3-metoksytyramin kolorimetrisk målt.

Resultater

Anvendelse av natriummalonat fører til reduksjon av dopamin og dens metabolitter HVA og DOP AC. Neurotoksinmalonat reduserer konsentrasjonen av dopamin (-44%, p<0,001) og DOP AC (-30%, p<0,001). Forbindelse 5' er i stand til å øke konsentrasjonen av dopamin (+18%, p<0,05) og av DOP AC (+10%, p<0,05) i Striatum. Videre kan det vises at anvendelse av malonat sammen med forbindelse 5' førte ikke til en dramatisk reduksjon i dopamin og DOPAC-konsentrasjon. Ytterligere anvendelse av forbindelse 5' kompenserer malonateffekten (+44% mer dopamin sammenlignet med anvendelse av malonat alene) (kf. fig. 4).

Videre kan det vises at administrasjon av forbindelse 5' dramatisk øker nivået av 5-HT og dens metabolitt 5-HIAA (kf. fig. 5a og 5b). I tilfeller med reduserte nivåer av 5-HT og 5-HIAA, var administrasjon av forbindelse 5' i stand til signifikant å øke 5-HT og 5-HIAA nivåer til normale verdier. Således kompenserer eller overkompenserer administrasjon av forbindelse 5' den reduserende effekten på 5-HT og 5-HIAA-nivåene.

Resultatene som er vist demonstrerer klart den neurobeskvttende effekten av forbindelse 5'. Den fordelaktige avdekkingen viser at forbindelse 5' er i stand til å kompensere de skadelige effektene av neurotoksiner og er i stand til å øke 5-HT og 5-HIAA nivåene. Således har det blitt vist at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som legemidler for å behandle f.eks. Parkinson sykdom, Alzheimer, Chorea Huntington eller depresjon.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel (I): hvori R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe; R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karboner som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I): hvori R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe; R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av farmasøytisk aktive midler.

3. Anvendelse av en forbindelse som har generell formel (I): hvori R representerer R"-COO; R' representerer hydrogen eller en hydroksygruppe; R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, en alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en forgrenet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer som inneholder minst en dobbelbinding og en trippelbinding, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 30 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et stimulantlegemiddel og/eller for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller slag.

4. Anvendelse ifølge krav 2 eller 3 av en forbindelse med generell formel (I) og/eller far^ masøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en farmasøytisk formulering for anvendelse som stimulantlegemiddel og/eller for profylakse og/eller behandling av diabetes mellitus type I og type II, neurodegenerative sykdommer (Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom), neuropatiske sykdommer, neuropatisk smerte og polyneuropati, perifere og/eller sentralnervesystemsykdommer, nedbrytning av perifert og/eller sentralnervesystem, tungmetallforgiftning, ischemiske sykdommer og ischemisk hjertesykdom, depresjon eller fedme.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av foregående krav, hvori R" representerer en monoforgrenet eller multiforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, én monoinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer, en hydroksygruppe eller tiolgruppe som inneholder forgrenet eller uforgrenet og/eller mettet eller umettet alkylkjede med 8 til 24 karbonatomer.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer en monoenoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en monoenoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyenoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyenoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 8 til 20 karbonatomer, som inneholder en karbocyklisk eller heterocyklisk ring, en monoinoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en monoinoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyinoisk alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer, en polyinoisk forgrenet alkylkjede med 10 til 24 karbonatomer.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer en rest med et likt antall karbonatomer.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor R" representerer dodekanyl, heksadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis-9-tetradecenyl, cis-9-heksadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-oktadecenyl, cis-11-oktadecenyl, cis-9-eikosanyl, cis-11-eikosanyl, cis-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolair-3-pentanyl, 6,8-ditianoktanyl, dikosaheptadekanyl, eleostearyl, kalendyl, katalpyl, taksoleyl, pinolenyl, skiadonyl, retinyl, 14-metylpentadekanyl, pristanyl, fytanyl, 11,12-metylenoktadekanyl, 9,10-metylenheksadekanyl, 9,10-epoksystearyl, 9,10-epoksyoktadek-12-enyl, 6-oktadecynyl, tll-oktadecen-9-ynyl, 9-oktadecynyl, 6-oktadecen-9-ynyl, tlO-heptadecen-8-ynyl, 9-oktadecen-12-ynyl, t7,tll-oktadekadien-9-ynyl, t8,tl0-oktadekadien-12-ynyl, 5,8,11,14-eikosat traynyl, 2-hydroksytetrakosanyl, 2-hydroksy-15-tetrakosenyl, 12-hydroksy-9-oktadecenyl, og 14-hydroksy-ll-eikosenyl.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R" representerer 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosaheksaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, l,2-ditiolan-3-pentanyl og 6,8-ditianoktanyl.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen er utvalgt fra en gruppe som består av

(2 'R,3' S,4'R,5 'R)-oktadeka-6,9,12-trienonsyre og 5 '-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3'S,4'R,5'R)-olctadeka-9,12,15-tirenonsyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidm-l-yl)-3^4'-dihydroksy-tetrahy<lrofuran-2'-ylmetylester, (2,R,3'S,4'R,5'R)-ikosa-5,8,ll,14,17-pentaensyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3\4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, (2'R,3 'S,4'R,5 'R)-5-[ 1,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5 '-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3S,3 'S,4'R,5'R)-5-[l ,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre 5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3' ,4' -dihydroksy-tetrahydrofuran-2' -ylmetylester, (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[l,2]ditiolan-3-yl-pentanonsyre5'-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3 \4,-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, (2'R,3' S,4'R,5 'R)-6,8-dimerkapto-oktanonsyre 5' -(2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1 -yl)-3 ',4'-dihydroksy-tetrahydrofuran-2'-ylmetylester, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 10, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 1-10 000 mg.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 1-5 000 mg.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 12, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i en daglig dose som tilsvarer en effektiv konsentrasjon på 10-1 000 mg.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 13, hvori forbindelsen med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres i kombinasjon med ytterligere terapeutiske forbindelser.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvori nevnte ytterligere terapeutiske forbindelser er utvalgt fra gruppen som består av vitaminer og anti-retrovirale legemidler.

16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori nevnte vitaminer er vitamin A, Bl, B2, B6, Bl2, C, E og farmasøytisk akseptable salter derav.

17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 16, hvori minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres int-ravenøst, intrapeirtonealt, intramuskulært, subkutant, mukokutant, oralt, rektalt, transdermalt, topisk, intradermalt, intragastralt, intrakutant, intravaginalt, intravasalt, intrana- . salt, intrabukkalt, perkutant, sublingualt, eller ved inhalering.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I), k>a r akterisert ved at i nevnte fremgangsmåte a) blir et deoksyuridin med en beskyttet 3 hydroksygruppe eller et uridin med beskyttet 3 eller 4 hydroksygrupper omsatt med en karboksylsyre, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyrecyanid, karboksylsyreazid og/eller karboksylanhydrid, og b) hydroksylgruppen(e) avbeskyttes.

19. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) og/eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient, adjuvant og/eller fortynningsmidler.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter en ytterligere terapeutisk aktiv forbindelse.

21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte ytterligere terapeutisk aktive forbindelser er utvalgt fra gruppen som består av vitaminer og anti-retrovirale legemidler.

22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte vitaminer er vitamin A, B2,B2,B6,B12,C, E og farmasøytisk akseptable salter derav.

23. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 19-22, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske sammerisetning er egnet for intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, subkutan, mukokutan, oral, rektal, transdermal, topisk, intradermal, intragastral, intrakutan, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabukkal, perkutan, sublingual administrasjon eller for inhalering.