UA74250C2 - Фармакологічно активні уридин-естери - Google Patents

Фармакологічно активні уридин-естери Download PDF

Info

Publication number
UA74250C2
UA74250C2 UA2003109720A UA2003109720A UA74250C2 UA 74250 C2 UA74250 C2 UA 74250C2 UA 2003109720 A UA2003109720 A UA 2003109720A UA 2003109720 A UA2003109720 A UA 2003109720A UA 74250 C2 UA74250 C2 UA 74250C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl chain
acid
compound
branched
Prior art date
Application number
UA2003109720A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Руді Сасило
Original Assignee
Троммсдорфф Гмбх & Ко. Кг Арцнайміттель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27440125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA74250(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Троммсдорфф Гмбх & Ко. Кг Арцнайміттель filed Critical Троммсдорфф Гмбх & Ко. Кг Арцнайміттель
Publication of UA74250C2 publication Critical patent/UA74250C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових уридинестерів загальної формули де R - залишок карбонової кислоти, жирний кислотний залишок і R' - Гідроген або гідроксигрупа, а також їх використання як фармацевтично активних реагентів для лікування різноманітних хвороб, способів приготування описаних уридинестеров і фармацевтичних композицій, що містять принаймні один уридинестер як активний компонент. Винахід також описує лікарські комбінації, що включають вільні жирні кислоти і/або естери жирних кислот і уридин, деоксиуридин, уридин монофосфат і/або деоксиуридин монофосфату, і способи використання таких комбінацій препарату.

Description

Опис винаходу
Винахід, що заявляється, присвячений новим уридин-естерам, їх застосуванню в якості фармацевтично 2 активних агентів для лікування великої кількості хвороб, способам отримання названих уридин-естеров і фармацевтичних композицій, які містять хоча б один уридин-естер як активний інгрідієнт. Цей винахід стосується також лікарських комбінацій, які уміщують вільні жирні кислоти та/або естери жирних кислот і уридин, деоксиуридин, уридин монофосфат та/або деоксиуридин монофосфоат, та застосування таких лікарських комбінацій. 70 Жирні кислоти
Карбонові кислоти існують у багатьох молекулярних формах. Спочатку треба пригадати, що якщо більшість жирних кислот, що знаходяться в ліпідах, є монокарабоновими кислотами, то деякі з жирних кислот є дікарбоновими і уміщують важливі метаболічні продукти цих кислот.
Для того, щоб точно описати структуру молекули жирної кислоти, необхідно розглянути довжину карбонового 12 ланцюга (кількість атомів Карбону), число подвійних зв'язків, а також точне положення цих подвійних зв'язків.
Це визначає біологічну активність молекули жирної кислоти. Більшість жирних кислот-це лінійні сполуки в більшості випадків з парним числом атомів Карбону. Довжина ланцюга коливається від 2 до 80 атомів Карбону, але звичайно від 12 до 24. З довжиною ланцюга від 2 до 4 атомів вони називаються коротколанцюговими, від б до 10-средньоланцюговими і від 12 до 24-довголанцюговими жирними кислотами. Виходячи з такого визначення, їх фізичні і біологічні властивості поділяються на З класи. Жирні кислоти потім можна підрозділити на добре обумовлені сімейства відповідно до їх структури: а) Насичені жирні кислоти б) Моноенойні жирні кислоти в) Поліенойні жирні кислоти с перервані по метилену Ге) перервані по поліметилену сполучені ізольовані г) Моно- і мультірозгалужені жирні кислоти о д) Циклічні жирні кислоти ю циклопропанові кислоти фураноїдні кислоти епоксікислоти ліпоєві кислоти е) Ацетиленові жирні кислоти сч ж) Гідрокси жирні кислоти «І 3) Жирні кислоти, що вміщують сірку 3о ї) Дікарбонові кислоти в к) Аміди жирних кислот л) Кетожирні кислоти
Найпростіші жирні кислоти відносяться до насичених жирних кислот. Вони не мають ненасичених зв'язків і не « можуть змінюватися при гідрогенізації та галогенуванні. Коли маються подвійні зв'язки, жирні кислоти З називаються ненасиченими, мононенасиченими (МНЖК)-якщо вони мають тільки один подвійний зв'язок, і с поліненасиченими (ПНЖК)-коли вони мають два чи більше подвійні зв'язки, звичайно розділених єдиною з» метиленовою групою (метилен-перерване ненасичення).
Для опису цих ненасичених жирних кислот пропонуються два шляхи:
Хімічна термінологія:
Атоми Карбону рахують від карбоксильной групи, що робить акцент на подвійному зв'язку, найближчому до це. цієї групи. Наприклад: 18:2 ДЗ, 12-октадекадієнова кислота чи цис-9, цис-12-октадекадієнова кислота, т» тривіальна назва-лінолева кислота. Подвійні зв'язки звичайно мають 7 (цис) конфігурацію, але можуть мати також Е (транс) конфігурацію. о Біохімічна і фізіологічна термінологія: с 50 Подвійні зв'язки рахують від метилової групи, що визначає метаболічне сімейство, що позначається п-х (п-загальна кількість атомів Карбону, х-положення останнього подвійного зв'язку). с Інші подвійні зв'язки рахують від першого зв'язку додаванням З (це найбільш часта структура, несполучені жирні кислоти, але іноді додаванням 2, ці подвійні зв'язки називаються сполученими).
Таким чином, лінолева кислота (див. Фіг.1) чи цис-9, цис-12-октадекадієнова кислота названа в скороченій 99 номенклатурі: 18:2 (п-6). Це сполучення має 18 атомів Карбону, 2 подвійні зв'язки і б атомів Карбону від
ГФ) останнього подвійного зв'язку до кінцевої метальної групи. У старій літературі вона позначалася 18:2 соб. юю 18-6-12, 12-3-9, отже 09,12.
Насичені жирні кислоти звичайно мають прямі ланцюги і парне карбонове число (п-4-30). Вони мають о загальну формулу: СНУ(СНо)пСООН. У табл.1 приведені деякі насичені кислоти і їхні тривіальні назви. бо Гексанова Капронова 6:
Сженяе (пяяювя 180 о
Моноенойні жирні кислоти-це мононенасичені нормальні жирні кислоти, що широко поширені в житті і зустрічаються головним чином у вигляді їх цис-ізомерів. їхня загальна структура СН «СНоОХСнНАСнН(СНоУСООН. 7/5 Вони можуть мати єдиний подвійний зв'язок у безлічі різних положень, але найбільш загальні-це п-9-сполучення, такі як олеїнова кислота з олівкової олії (цис-9-октадеценова кислота) і з усіх рослинних олій. Деякі важливі моноенойні кислоти наведені нижче: ю сч о о зо
ІС)
Олеїнова кислота-імовірно, найбільш загальна жирна кислота (60-7095 у олівковій олії). Кілька позиційних с ізомерів олеіїновой кислоти існують з цис-подвійним зв'язком у (п-12) чи (п-7) положенні, але відомі і транс-ізомери: Елаідинова кислота (19-октадеценова кислота) і бвакценова кислота (ПШ-октадеценова кислота) « виявлені в рубці і в ліпідах жуйних тварин. ча
Незвичайна транс-жирна кислота, ІЗ-гексадеценова кислота (транс-16:1 п-13) зустрічається в еукаріотичних фотосинтетичних мембранах з вищих рослин і зелених водоростей.
Поліенойні жирні кислоти називаються також поліненасиченими жирними кислотами (ПНЖК). Ці жирні кислоти мають 2 чи більше цис-подвійних зв'язків, що найбільш часто відокремлені один від одного єдиним « 70 Метиленовим зв'язком (метилен-перервані полієни). Лінолева кислота -гиповий представник цієї групи. Деякі -о с інші поліненасичені жирні кислоти претерплюють міграцію одного з подвійних зв'язків, що не є метилен-перерваними, і відомі як сполучені жирні кислоти. Деякі незвичайні жирні кислоти не мають постійної з структури з метиленовою групою між двома подвійними зв'язками, а є поліметилен-перерваними полієнами.
Вони знаходяться у визначених класах рослин, морських безхребетних і у комах. Бромировані довголанцюгові жирні кислоти виділені з фосфоліпідів найпростіших морських тварин, таких як губки. -І Найбільш важливі поліенойні жирні кислоти можна сгрупувати у дві групи із загальною структурною особливістю: СНУ(СНо)ХСНАСН з х-4 для (п-6) сполучень і з х-1 для (п-3) сполучень. Ейкозапентаенойна ве кислота-це загальний полієн (п-3)-сполучень, що має подвійні зв'язки в 5, 8, 11, 14 і 17 положеннях. У
ГІ таблиці З зібрані найбільш загальні поліенойні жирні кислоти.
Фо сз зв о ю Тлолзлвдокозатетяєня 02000000 гав) лен нн ЕС во витлялтейкозатиттаено 0000-0001 гоже) б5
Найбільш загальні полієнові кислоти є октадекатриєновими (відомі 7 сполучень). Елеостеаринова кислота (9с111130) виявлена в грузлій олії і має промислове значення, календова кислота (ВМОМ2с) виявлена в
Саіепашіа опйісіпаіїз (Календула лікарська) і каталпова кислота (9с11113с) виявлена в СаїаіІра омайа (Катальпа овальна).
Нещодавно були описані нові полієнові жирні кислоти з різною довжиною ланцюга і змінним ненасиченням: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6 і дуже несподівано 22:7. Вони мають у загальному 4 сполучені всі цис подвійні зв'язки як у 18:4 з положенням 6, 8, 10 і 12, нова сполучена докозагептодеканоєва кислота з подвійними зв'язками в положенні 4, 7, 9, 11, 13, 16 і 19 була названа стелагептаєновою (пеларгоновою) кислотою. то Серед ненасичених поліметилен-перерваних жирних кислот, що містяться в рослинних об'єктах, кислоти з цис-5 етиленовим зв'язком присутні в різних матеріалах. Три найбільш відомі жирні кислоти з такою структурою-це: таксолеіїнова кислота (усі-цис-5,9-18:2), піноленова (усі-цис-5,9,12-18:3), що виявлена в насіннях коніферів, Теисгіит (Теукріум), а також у високій олії, і сціадонова кислота (усі-цис-5,11,14, 20:3). Ці жирні кислоти присутні в рослинній олії в кількості від 1956 до 2595. Описані також аналогічні їз сполучення з 4 подвійними сполученнями.
Відомі деякі ізопреноїдні жирні кислоти. У цій групі найбільш цікавою є ретіноєва кислота (див. Фіг.1), що виробляється з ретінолу і має важливі функції в клітинній регуляції.
Моно- і мультірозгалужені жирні кислоти, переважно монометил-розгалужені, виявляються в ліпідах тварин і мікрорганізмах, наприклад, мікробактерії. Що стосується вуглеводнів, то вони звичайно мають або ізо-, або антиізо-структуру. Наприклад, 14-метил пентадекаєнова кислота (ізопальмітинова) відноситься до ізо-, а 13-метил пентадекаєнова-антиізо-сполучень. Інші приклади розгалужених жирних кислот: пристанова і фітанова (Фіг.1).
Деякі жирні кислоти мають циклопропанове кільце (присутнє в ліпідах бактерій) чи циклопропенове кільце (присутнє в деяких рослинних оліях), або в кінці ланцюга циклопентенове кільце (рослинні олії). Серед сч циклопропанових кислот, лактобацилова кислота (11,12-метиленеоктадеканова) міститься в грам-негативних Го) бактеріях. Інша циклопропанова жирна кислота (9,10-метиленгексадеканова) нещодавно була виявлена у фосфоліпідах серця і мітохондріях печінки.
Циклопропенові кислоти містяться в Мальвових рослинних оліях, оліях баобаба і в рослинних оліях рослин о
Капок і Моврах. Серед циклопентенілових кислот Хаульмугрова кислота міститься в хаульмугровій олії з насіння рослини Ріасошигііасеае (Нуадпосагриз) (Флакутріасі Гіднокарпус), що використовується в народній медицині для І в) лікування прокази. сч
Епоксикислоти містяться в багатьох рослинних оліях. Натуральний вид усіх є С18-сполуками, насиченими чи ненасиченими. Наприклад, 9,10-епоксистеаринова і 9,10-епоксиоктадек-12-єнойна (коронарова) кислоти, що «Ж містяться в насіннях соняшника (Спгузапіпетит). м
Ліпоєва кислота (Фіг.1) спочатку вважалася фактором росту мікроорганізмів, але була виявлена не тільки в дріжжах, але також у печінці рогатої худоби і виділена в чистому виді. Ліпоєва кислота була названа також тиоктанова чи 1,2-дітіолан-З-пентанова кислота. Після її абсорбції ця кислота ензиматично відновлюється за допомогою дегідрогеназа чи пероксидаза до дігідроліпоєвої кислоти (чи 6б,8-дітіан октанової кислота) у різних « дю тканинах. з
Вперше було показано, що необхідна для бактерій, ліпоєва кислота виявилася коензимом у системі с розщеплення гліцинів і в дегідрогеназа-комплексі. Зараз ця кислота вважається ефективним антиоксидантом, :з» оскільки з її відновленою формою вона складає окислювально-відновлювальну пару за допомогою моделювання дегідрогеназа/киназа співвідношення. Отже, ця кислота представляє зараз особливий інтерес як терапевтичний реагент. Вона може охоплювати гідрокси і перокси радікали, але також вона гелатирує перехідні метали. - 35 Вважається також, що ліпоєва кислота є, можливо, найбільш сильною з усіх актиоксидантів, вона може забезпечити ефективний захист від багатьох серцевих хвороб, останнім часом використовується для запобігання т» ускладнень при цукровому діабеті. з Ацетиленові жирні кислоти, відомі також як етинові кислоти, включають жирні кислоти, що містять потрійне сполучення і іноді один чи два подвійні зв'язки. Наприклад, тарірінова кислота (б-октадецинова кислота) 1 20 виявлена в насіннях тарірі з Рісгаттіа зом (Пікраміа насіння), рослини, яка зростає в Гватемалі. У табл.4 о показані наступні приклади таких кислот. о ю о
Івпоопедеаденл зов. 0 ве
У гідрокси-жирних кислотах гідроксильна група може знаходитися в різних положеннях у вуглеводному ланцюзі, може бути насиченою чи моноенольною. Відомі деякі полігідрокси-жирні кислоти, що найбільш часто утворюються під впливом ліпоксигенази. 2-Гідроксикислоти (чи у-гідроксикислоти) містяться в рослинах (ланцюг
Від 12 до 24 атомів Карбону) і у воску з вовни тварин, ліпідах шкіри й в особливих тканинах, головним чином у мозоку. 2-Гідрокситетракозанова кислота (церебронова кислота) і 2-гідрокси-15-тетракозенова кислота (гідроксинервонова кислота) є складовими керамідной частини цереброзидів, а З-гідрокси кислоти (чи В-гідрокси кислоти) містяться в деяких бактеріальних ліпідах Прикладами є рицинолеіїнова олія (12-гідрокси-9-октадеценова кислота), яка характирізується касторовою олією і лескверолова кислота, 70. б20-гомолог рицинолеїновой кислоти (14-гідрокси-11-ейкозенева кислота).
Хоча дікарбонові кислоти і не присутні в значних кількостях як компоненти тваринних чи рослинних ліпідів, вони знаходяться в загально важливих метаболічних продуктах жирних кислот, оскільки вони виходять з них при окислюванні. Вони мають загальну формулу: НООС-(СНо)СООН. Коротколанцюгові дикарбонові кислоти дуже важливі в процесі загального метаболізму й аж до п-3 не можуть вважатися ліпідами, оскільки важлива їхня 7/5 розчинність у воді. Найпростішою з цих проміжних продуктів є щавлева кислота (п-0); іншими є-малонова (п-1), бурштинова (п-2) і глутарова (п-3). Інші ліпідні представники цієї групи, виявлені в натуральних продуктах чи при синтезі, мають значення "п" від 4 до 21. Приклади: адипинова (п-4), пімелінова (п-5), коркова (п-б), азелаінова (п-7), себацинова (п-8), брасилова (п-11) і тапсієва (п-14) кислоти.
Рибоза і деоксирибоза:
Рибоза і деоксирибоза-це пентози. Рибозу також називають рибофураноза через структурну залежність від фурана. Єдиною структурною розбіжністю між рибозой і деоксирибозой є втрата гідроксигрупи в положені 22 гетероциклічного кільця. На Фіг.2 наведена структура рибози і деоксирибози.
Нуклеозиди і Нуклеотиди.
Це сполуки, у яких пуринова чи пиримідинова основа ковалентно приєднана до цукру. Якщо основа Га приєднана до рибози, у результаті виходить рибонуклеозид (основанцукор-нуклеозид), якщо ж воно приєднано до деоксирибози, тоді нуклеозид є деоксирибонуклеозидом. У деоксирибозі ОН-група в положенні 2 о замінюється Гідрогеном, таким чином одержуємо деокси.
Зв'язок між основою і цукром включає 1 ОН-групу цукру і Мо9 азот пурину чи Мо1-піримидина в
М-бета-гликозидному зв'язку. Нуклеозиди, що містять деоксирибозу, мають той же тип гликозидного зв'язку. ав!
На Фіг.2 показані три пуринові основи: урацил, цитозин і тимин. ою сч - зв м « 2 с . г» -І
Щоб розрізнити нумерацію кільця цукру і нумерацію основ, числа для цукру позначені штрихом, напр. 3 5". е Таким чином, 5' відноситься до 5'С кільця цукру. ко Ці фосфатні естери нуклеозидів є досить сильними кислотами. Фосфорна кислота завжди естерифікується до групи цукру (основанцукоркфосфат-нуклеотид). Фосфорна кислота може локалізуватись на 2, 3 чи 50 і-й позиціях цукрового залишку. Однак природні рибонуклеотиди і деоксирибонуклеотиди містять фосфорну кислоту с на 5'Є-позиції. Фосфорна кислота може піддаватися подальшому фосфориліруванню з утворенням дифосфатів і трифосфатів, наприклад, АДФ і АТФ. Отже, для кожного нуклеотид монофосфата є також нуклеотид дифосфат і нуклеотид трифосфат. Ди- і три-нуклеотиди не містяться в ДНК чи РНК, а тільки монофосфат нуклеотиди. Ди- і 5ь три-фосфат нуклеотиди в природі існують і грають дуже важливу роль у багатьох аспектах біохімічного метаболізму. і) Задачею даного винаходу є створення нових сполук і нових лікарських комбінацій, що можуть бути ко використані для профілактики і/або лікування безлічі хвороб і розладів, включаючи цукровий діабет (тип | і тип І), запалення, рак, некроз, виразка шлунку, нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, бо хвороба Паркінсона), невропатичні захворювання, невропатичний біль і поліневропатію, захворювання періферійної і/або центральної нервової системи, виснаження періферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічні хвороби й ішемічна хвороба серця, захворювання печінки і дисфункція печінки, алергії, серцево-судинні захворювання, Хламідіо-пневмонія, ретровірусні інфекції (ВІЧ, СНІД), а також створення способів лікування названих хвороб і фармацевтичних композицій, які використовуються в цих 65 способах.
Ця задача вирішується розкриттям незалежних пунктав формули. Далі переважні характеристики, аспекти і деталі винаходу розглядаються в залежності від додаткових пунктів формули, в описі, прикладах і малюнках даної заявки.
Винахід, що заявляється відноситься до сполук, що мають загальну формулу (1): о
Се де
К представлене К"-СОО;
К представлене Гідроген чи Гідроксигрупу;
К" представляє алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, монорозголужений чи мультірозголужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, 79 моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, розгалужений чи нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, моноенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить, по крайній мірі, один подвійний чи потрійний зв'язок, розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить, по крайній мірі один подвійний чи потрійний зв'язок, гідроксікрупу чи тіолову групу, що містить розгалужений чи нерозгалужений і/або насичений чи ненасичений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, і їх фармацевтично прийнятні солі. с
Сполуки, що мають загальну формулу (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі виявляють відмінні г) властивості проти ряду хвороб і розладів, і, отже, є корисними як фармацевтично активні речовини.
Відповідно до формули (І) сполуки можуть бути синтезовані, починаючи з гідроксигрупи, що захищає нуклеозиди чи діоксинуклеозиди. Як захищаючі групи для двох нуклеозидних гідроксигруп у положенні З і 4, звичайно використовуються ацетали і кетали. Як захищаючі групи для діоксинуклеозидної гідроксигрупи в позиції о 3 в основном використовуються кислотночуттєві ОН-захищуючі групи для вторинних спиртів. Ці ОН-захищуючі ю нуклеозиди чи діоксинуклеозиди використовуються як стартова речовина, що вступає в реакцію з карбоновою кислотою, галогенідом карбонової кислоти, цианідом карбонової кислоти, азидом карбонової кислоти, і/ або с ангідридом карбонової кислоти. «г
У випадку, коли використовується неактивна карбонова кислота, краще використовувати як реактив 3о діциклогексилкарбодіїмід (ДЦК), щоб забезпечити формування естера. ї-
У випадку, коли використовується хлорид, бромід, цианід чи азид карбонової кислоти, у реакцію може бути додана органічна основа, переважно пірідин, діметиловий амінопірідин (ДМАП), тритіламін, імідазол і т.п.
Звичайно еквімолярні кількості (діокси)нуклеозида і карбонової кислоти чи похідними від карбонової « кислоти (галогеніди, цианіди, азиди, ангідриди карбонової кислоти) використовуються в процесі реакції, але також можуть бути використані додаткові реагенти. Серед кращих розчинників переважно виділяються такі З с діаметрально протилежні апротичні розчинники як діхлорометан, хлороформ, М,М-діметилформамід (ДМФ) чи "» ефіри (тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан, діетиловий ефір, ТБДМЕ, і т.п.). " На завершальному етапі процесу ОН-захисна група переважно знищується при м'яких кислотних умовах по можливості при підвищеній температурі між 80 і 10020. Розчинники, такі як оцтова кислота чи суміш води й оцтової кислоти чи спирти, такі як метанол чи етанол, дають гарні результати. Широка розмаїтність органічних і кислот, таких як бензеново-сульфонові кислоти, лимонна кислота, метаново-сульфонова кислота, щавлевая ї» кислота і т.п. можуть бути використані в каталітичних кількостях для розщеплення кеталя і ацеталя.
Крім того, сприятливим виявилося проведення всіх стадій реакції без світла. Очищення продуктів було де проведено згідно добре відомій стандартній процедурі. с 20 Сполуки, згідно із винаходом є основами і утворюють фармацевтично прийнятні солі з органічними і неорганічними кислотами. Прикладами прийнятних кислот для подібних утворень солей є соляна кислота, с гідробромна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, саліцилова кислота, р-аміносаліцилова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, сульфонова кислота, фосфорна кислота, хлорна 29 кислота, азотна кислота, мурашина кислота, пропионова кислота, глюконова кислота, молочна кислота, винна
Ф! кислота, гідроксималеіїнова кислота, піровиноградна кислота, феніло-оцетова кислота, бензойна кислота, р-амінобензойна кислота, р-гідроксібензойна кислота, метаносульфонова кислота, азотиста кислота, о гідроксіетаносульфонова кислота, етиленосульфонова кислота, р-толуеносульфонова кислота, нафтисульфонова кислота, сульфанілова кислота, камфоросульфонова кислота, фарфорова кислота, 60 мигдальна кислота, о-метилмигдальна кислота, гідрогенбензенсульфонова кислота, пікринова кислота, адипиновая кислота, а-о-толуїлова кислота, тартронова кислота, А-толуїлова кислота, (0, т, р)-толуїлова кислота, нафтиламінова сульфонова кислота, і інші мінеральні і карбонові відомі кислоти. Солі одержуються шляхом з'єднання основ з достатньою кількістю кислоти для одержання солі звичайним способом.
Вільні основи можуть бути отримані шляхом обробки солі відповідним водним розчином, таким як водний бо розчин гідроксид натрію, карбонат калію, аміак і бікарбонат натрію. Три основи відрізняються від їх відповідних солей визначеними фізичними властивостями, такими як розчинність у діаметрально протилежних розчинниках, але в інших відносинах солі є еквівалентами їхній відповідних основ з погляду даного винаходу.
Сполуки винаходу відповідно до формули (І) виявляють також кислотні властивості через їх урацильну складову, і, крім того, залежать від реактивів, використовуваних для утворення естеров, наприклад, у даному випадку для утворення естера використовується дікарбонова кислота, надалі присутні кислотні групи і сполуки винаходу, які здатні утворювати солі з органічними чи неорганічними основами. Тому, наприклад, якщо представлені замінники карбонової кислоти в молекулі, солі можуть бути утворені за допомогою як неорганічних, так і органічних основ, таких як, наприклад, Масон, КОН, МНаОН, гідроксид тетраалкіламонію і т.п. 70 Таким чином, фармацевтично прийнятні солі сполук, що заявляються, включають додаткові солі, утворені з органічних чи неорганічних основ. Формуючі іони солі можуть бути отримані з таких іонів металів як, наприклад, алюміній, іони лужних металів, таких як натрій чи калій, іони лужно-земелельних металів, таких як кальцій і магній, або іони солі аміногрупи, кількість яких відома для даного завдання. Приклади містять у собі лужні або лужно-земельні гідроксиди, лужні або лужно-земельні алькоксиди, лужні або лужно-земельні карбонати або бікарбонати, і/або органічні основи, такі як, наприклад, аміак, первинні, вторинні і третинні аміни, такі як, наприклад, етаноламін, глюкамін, М-мітил- і М,М,-діметилглюкамін, арілалкіламіни, типу дібензиламін, та М,М,-дібензилетиленедіамін, нижчі алкіламіни типу метиламін, ЇЕ-«бутиламін, прокаїн, нижчі алкілпіперидин, типу М-етилпіперидини, циклоалкіламіни типу циклогексиламін чи діциклогексиламін, морфолін, 1-адамантиламін, бензатин, або солі, отримані з амінокислот подібно аргініну, лізину, орнитину або аміди спочатку нейтральних або кислих амінокислот. Фізіологічно прийнятні солі типу натрію чи калію і солей амінокислот можуть використовуватися в лікувальних цілях, як описано нижче, і є кращими.
Сполуки, що заявляються, і/або їх фармацевтично прийнятні солі корисні для профілактики і/або лікування цукрового діабету типу | і типу ІІ, запалення, раку, некрозу, виразки шлунку, нейродегенеративних хвороб (хвороба Алцгеймера, хвороба Паркінсона), невропатичних хвороб, невропатичних болів і невропатії, хвороби сч периферійної і/або центральної нервової системи, деградації периферійної і/чи центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемішечньїх хвороб і ішемішечной хвороби серця, хвороби печінки і дісфункции і) печінки, алергії, серцево-судинних хвороб, хламідио-пневмонії, депресії, ожиріння, паралічу, болю, астми і ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції.
Крім того, сполуки, що заявляються по загальній формули (І) і/або його фармацевтично прийнятні солі о зо Можуть використовуватися для виготовлення фармацевтичної композиції можуть використовуватись як стимулюючий засіб і/або для профілактики і/або лікування цукрового Діабету типу І! і типу ІІ, запалення, раку, о некрозу, виразки шлунку, нейродеге неративних хвороб (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона), су невропатичних хвороб, невропатичних болів і поліневропатії, хвороби периферійної і/чи центральної нервової системи, деградації периферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічних « хвороб і ішемічної хвороби серця, хвороби печінки і дісфункциї печінки, алергій, серцево-судинних хвороб, ї- хламидіо-пневмонії, депресії, ожиріння, паралічу, болю, і ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції.
Крім того, сполуки, що заявляються, відповідно загальної формули (І), можуть використовуватись як стимулюючі ліки і/або стимулюючі засоби. При цьому термін "стимулюючі ліки" або "стимулюючий засіб" «
Відноситься до фармацевтично активних сполук, що тимчасово збільшують швидкість функцій організму. з с Принциповий фармакологічний ефект стимулюючих ліків заключається в стимулюванні центральної і . периферійної нервової системи організму. Деякі стимулюючі засоби діють тільки на визначений орган, такий як а серце, легені, мозок, чи нервова система. Стимулюючі засоби включають речовини, такі як амінептин, аміфеназол, амфетаміни, бромантан, кофеїн, карфедон, кокаїн, ефедріни, фенкамфамін, мезокарб, пентилентетразол, піпрадол, сальбутамол, сальметрол, тербуталін і інших речовин, що мають до них -І відношення. Стимулюючі засоби, що впливають на центральну нервову систему, включають меткантіон, тенамфетамін, МДМА, амфетамін, метамфетамін, фенетилін, метилфенідат, фенметразин, амфепрамон, пи мезокарб, пемолін, фентермін, і т.п. ко Стимулюючі засоби типу амфетамін можуть використовуватися для лікування порушень уваги, нарколегпсії і ожиріння. Крім використання як стимулюючих засобів, основним терапевтичними призначенням цих лік, що о впливають на психіку, є їхнє вживання при занепокоєнні, депресії, епілепсії, психозі і порушенні сну. о Використовуваний тут термін "стимулювання організму" відноситься до ефективності дії сполук відповідно до формули (І) на окремо визначені органи і особливо на центральну нервову систему, що має подібний терапевтичний ефект, як ефект, отриманий за допомогою стимулюючого засобу, згаданого вище. Таким чином, ов сполуки, що заявляються, можуть бути використані для лікування порушення уваги, нарколепсії, ожиріння, занепокоєння, депресії, епілепсії, попередження психозу та анулювання втоми, астми і порушень сну і можуть
Ф) замінити звичайний стимулюючий засіб. ка Сполуки уридина і деоксиуридина, що заявляється згідно до загальної формули (І), включають естери карбонової кислоти, отриманих з відповідної жирної кислоти на позиції 5'Є частки рибози чи деоксирібози. во Алкіловий ланцюг згаданої жирної кислоти включає 8-30 атомів Карбону. Переважними є алкілові ланцюги з 8 або 10-24 атомами Карбону, більш переважними є-з 14-22 атомами Карбону, ще більш кращими-з 18-22 атомами
Карбону, і найбільш переважними-з 18, 20, або 22 атомами Карбону.
Таким чином, переважними є сполуки по винаходу, де К" представляє собою алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, монорозгалужений чи мультірозгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, 65 моноенойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, розгалужений чи нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, що містять карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, моноїнойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, моноіїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліїнойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону , гідроксігрупу чи тиолову групу, що містить розгалужений чи нерозгалужений і/або насичений або ненасичений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону і навіть переважними є сполуки, де К", представляє собою моноенойний алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, поліеноїйий алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 /о атомами Карбону, розгалужений або нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-20 атомами Карбону, що містить карбоциклічне або гетероциклічне кільце, моноіїнойний алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, моноінойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, поліїнойний алкіловий ланцюг з 10-24 атомами
Карбону, поліїнойнний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону.
Також кращими є вуглеводні ланцюги з подібною кількістю атомів Карбону.
Прийнятні жирні кислоти, що можуть використовуватися для формування карбонових естеров, описаних у розділі Жирні кислоти даного опису, особливо в таблицях 1, 2, З і 4 даної заявки.
Довгий ланцюг карбонових кислот, як зазначено в списку Таблиці 1, розгалужені і/або мультірозгалужені карбонові кислоти подібно ізопальмінової кислоті, пристановій або фітановій кислоті, а також моноенойні кислоти, як підсумовано в Таблиці 2, можуть використовуватися для синтезу-і є сполуками загальної формули
І). Кращим є використання ацетиленових кислот, як показано в Таблиці 4 і гідроксигрупп, що переносять кислоти подібно цереброновій кислоті, гідроксинервонову, ріцинолеву і лескероліву кислоти. Більш кращими є ненасичені карбонові кислоти. Приклади для звичайних ненасичених карбонових кислот даються в Таблиці З опису. Подальші приклади це - елеостеаринова кислота, катальпінова кислота, календинова кислота, докозагептадеканова кислота, таксолеїнова кислота, пінолеїнова кислота, сціадонова кислота, і ретіноєва сч г КИСЛОТа.
Також кращими є карбонові кислоти, що включають карбоциклічне або гетероциклічне кільце. Прикладами і) кільця, що містять карбонові кислоти -11,12-метиленеоктадеканова кислота, 9,10-метиленегексадеканова кислота, коронарна кислота, також відома як тіоктинна кислота або її зменшена форма, дігідролієва кислота, також відома як 6,8-дітианоктанова кислота. о зо Серед ненасичених і містящих кільце карбонових кислот більш кращими є лінолева кислота, у-ліноленова кислота, дігомо-у-ліноленова кислота, арахідонова кислота, 7,10,13,16-докозатетраенова кислота, о 4,7,10,13,16-докозапентанова кислота, о-лінолева кислота, стеаридонова кислота, 8,11,14,17/-еікозатетранова СУ кислота, ЕПК, ДПК (дефеніламінова кислота), ДГК (дегідрацетова), кислота медова, (К,5)-ліпоєва кислота, (5)-ліпоєва кислота, (К)-ліпоєва кислота, елеостеаринова кислота, катальпінова кислота, календова кислота, т докозагептадеканова кислота, таксолеєва кислота, піноленова кислота, сциадонова кислота, і ретіноєва кислота. /- че
Найбільш кращими є наступні карбонові кислоти: у-ліноленова, о-ліноленова кислота, ЕПК, ДГК (дегідрацетова), (К,5)-ліпоєва кислота, (5)-ліпоєва кислота, (К)-ліноева кислота.
Таким чином, сполуки, відповідно до винаходу, є кращими, коли К" представвляє собою додеканіл, « гексадеканіл, октадеканіл, ейкозаніл, докозаніл, тетракозаніл, цис-9-тетрадеценіл, цис-9-гексадеценіл, цис-б-октадеценіл, цис-9-октадеценіл, цис-11-октадеценіл, цис-9-ейкозеніл, цис-11-ейкозеніл, - с цис-13-докозеніл, цис-15-тетракозеніл, 9,12-октадекадиеніл, 6,9,12-октадекатриеніл, 8,11,14-ейкозатриеніл, и 5,8,11,14-ейкозатетраеніл, 7,10,13,16-докозатетраеніл, 4,7,10,13,16-докозапентаеніл, 9,12,15-октадекатриеніл, "» 6,9,12,15-октадекатетраеніл, 8,11,14,17-ейкозатетраеніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаеніл, 7,10,13,16,19-докозапентаеніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаніл, 5,8,11-ейкозатриеніл, 1,2-дітюлан-З-пентаніл, 6,8-дітіан октаніл, докозагептадеканіл, елеостеаріл, календіл, катальпіл, таксолеїл, піноленіл, сциадоніл, - і ретініл, 14 метилпентадеканіл, пристаніл, фітаніл, 11,12-метиленеоктдеканіл, 9,10-метиленегексадеканіл, їх 9,10-епоксистеаріл, 9,10-епоксиоктадек-12-еніл, б-октадециніл, 111-октадецен-9-ініл, 9-октадециніл, б-октадецен-о9-ініл, 110-гептадецен-8-ініл, 9-октадецен-12-ініл, 17 111-октадекадиен-9-ініл, ко 18 10-октадекадиен-12-ініл, 5,8,11,14-ейкозатетраїніл, 2-гідрокситетракозаніл, 2-гідрокси-15-тетракозеніл, сл 50 12-гідрокси-9-октадеценіл, і 14-гідрокси-11-ейкозеніл.
Більш кращими є ті сполуки, що заявляються, де К" представляє собою 9,12-октадекадиеніл, «2 6,9,12-октадекатриеніл, 8,11,14-ейкозатриеніл, 5,8,11,14-ейкозатетраеніл, 9,12,15 -октадекатриеніл, 6,9,12,15-октадекатетраеніл, 8,11,14,17-ейкозатетраеніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаеніл, 7,10,13,16,19-докозапентаеніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаеніл, 5,8,11-ейкозатриеніл, 1,2-дітиолан-3-пентаніл, і 6,8-дітиан октаніл. о Найбільш кращими є наступні сполуки загальної формули (1):
Сполука 1: (2, 35, Ак, 5К)- Октадека-6,9,12-триенойна кислота їмо) 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1 -іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер.
Сполука 2: (2'К,35АК,5'К)-Октадека-9,12,15-триенойна кислота 60 0 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3'4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер.
Сполука З: (2'К,3 5 А'К,5К)-Ткоза-5,8,11,14,17-пентаінойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука А: (2'К,3 5 А'К,5К)-Докоза-4,7,10,13,16,19-гексвінойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, 65 Сполука 5: (2,3 АК,5К)-5-11,2|)дітіолан-3-іл-пентанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 55: (2К,35,35,АИК,5К)-5-11,21 дітіолан-3-іл-пентанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука КБ: (г кК,ЗК,3 5 А, К)-5-(1,21 дітіолан-3-іл-пентанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 5 (2,35 АК,5К)-6,8-дімеркапто-октанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4-дигідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, і фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
Сполуки загальної формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі призначаються в дозуванні, що 70 відповідає ефективної концентрації в діапазоні 1-1000Омг, переважно в діапазоні 1-5000мг, більш переважно в діапазоні 10-100Омг, і найбільше переважно в діапазоні 100-80Омг.
Інше краще використання сполук, що заявляється стосується комбінації принаймні однієї сполуки загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятної солі з подальшими терапевтичними ліками, агентами, або сполуками. Перераховані нижче терапевтичні сполуки відібрані з групи, що включає вітаміни і антиретровірусні ліки. Придатні вітаміни-це вітамін А, В1, В2, Вб, В12, С, Е, і їх фармацевтично прийнятні солі.
Подальший аспект представляемого винаходу стосується способу запобігання і/або лікування цукрового діабету Типу І і Типу ІІ, запалення, раку, некрозу, виразки шлунку, нейродегенеративних хвороб (хвороби
Альцгеймера, хвороби Паркінсона), невропатичних хвороб, невропатичних болів і поліневропатії, хвороб периферійної і/або центральної нервової системи, деградації периферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічної хвороби і ішемічної хвороби серця, хвороби печінки і дисфункція печінки, алергії, серцево-судинних хвороб, хламідіо-пневмонії, депресії, ожиріння, паралічу, болю, і ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції, у ссавців, включаючи людину, варто призначати савцям визначену кількість, принаймні, однієї зі сполуки загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей, активних при лікуванні цих хвороб. Також вони вживаються для стимулювання організму, особливо с ов визначених органів, і/або центральної нервової системи ссавців, особливо людини, визначена кількість, принаймні, однієї з винайдених сполук і/або їхні ефективні солі призначаються ссавцю, щоб стимулювати функції і) його організму.
Переважно сполуки уридину або деоксиуридину винайденого винаходу використовуються в межах зазначеного способу, коли К" представляє собою додеканіл, гексадеканіл, октадеканіл, ейкозаніл, докозаніл, о
Зо тетракозаніл, цис-9-тетрадеценіл, цис-9-гексадеценіл, цис-б-октадеценіл, цис-9-октадеценіл, цис-11-октадеценіл, цис-9-зйкозеніл, цис-11-ейкозеніл, цис-13-докозеніл, цис-15-тетракозеніл, що) 9,12-октадекадиеніл, 6,9,12-октадекатриніл, 8,11,14-ейкозатриніл, 5,8,11,14-ейкозатетраеніл, с 7,10,13,16-докозатетраеніл, 4,7,10,13,16-докозапентаеніл, 9,12,15-октадекатриеніл, 6,9,12,15-октадекатетраеніл, 8,11,14,17-ейкозатетраеніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаеніл, « 7,10,13,16,19-докозапентаеніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаеніл, 5,8,11-ейкозатриеніл, ї- 1,2-дітіолан-З-пентаніл, б,8-дітіан октаніл, докозагептадеканіл, елеостеаріл, календіл, катальпіл, таксолеїл, піноленіл, сциадоніл, ретініл, 14-метил пентадеканіл, пристаніл, фітаніл, 11,12-метиленоктадеканіл, 9,10-метиленгексадеканіл, 9,10-епоксистеаріл, 9,10-епоксиоктадек-12-еніл, б-октадециніл, 111-октадецен-9-ініл, 9-октадециніл, б-октадецен-о9-ініл, М10-гептадецен-8-ініл, 9-октадецен-12-ініл, « 17 111-октадекадиен-9-ініл, 18 10-октадекадиен-12-ініл, 5,8,11,14-ейкозатетраїніл, 2-гідрокситетракозаніл, ета) с 2-гідрокси-15-тетракозеніл, 12-гідрокси-9-октадеценіл, і 14-гідрокси-11-ейкозеніл. . Більш переважними є сполуки, у яких К", представляє 9,12-октадекадиеніл, 6,9,12-октадекатриеніл, и? 8,11,14-ейкозатриеніл, 5,8,11,14-ейкозатетраеніл, 9,12,15-октадекатриеніл, 6,9,12,15-октадекатетраеніл, 8,11,14,17-ейкозатетраеніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаеніл, 7,10,13,16,19-докозапентаеніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаеніл, 5,8,11-ейкозатриеніл, 1,2-дітіолан-З-пентаніл, і б,8-дітіан октаніл. -І Найбільш переважними в межах даного способу є наступні сполуки:
Сполука 1: (2'К,3 5 АК,5К)-Октадека-6,9,12-триенойна кислота пи 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, ко Сполука 2: (2'К,3 5 АК,5К)-Октадека-9,12,15-триенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-ил)-34"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, 1 Сполука З: (2К,55АК,5'К)-Ікоза-5,8,11,14,17 пентаенойна кислота о 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука А: (2'К,3 5 А'К,5К)-Докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 5: (2,3 5АК,5К)-5-І1,21 Дітіолан-3-іл-пентанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, (Ф) Сполука 55: (2К,35,35,АИК,5К)-5-11,21 Дітіолан-3 іл-пентанойна кислота ка 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-тримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука КБ: (г кК,ЗК,3 5 А, К)-5-(1,21 Дітіолан-3-іл-пентанойна кислота во 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 5 (2,35 АК,5К)-6,8-Дімеркапто-октанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, і фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
У рамках даного винайденого способу сполуки загальної формули (І) призначаються в дозах, що 65 відповідають ефективної концентрації в діапазоні 1-1000Омг, переважно в діапазоні 1-5000мг, більш переважно в діапазоні 10-100Омг, і найбільше переважно в діапазоні 100-80Омг.
Крім того, призначаючи, принаймні, одну із сполук винаходу і/або його фармацевтично прийнятні солі в комбінації з подальшими терапевтичними ліками, агентами, чи сполуками також вигідні. Терапевтичні сполуки вибрані з групи, що включає вітаміни та антіретровірусні ліки. Особливо вітаміни, подібні до вітамінів А, В1,
В2, Вб, В12, С, Е, і також сюди можна додати їх фармацевтично прийнятні солі.
Подальший аспект даного винаходу спрямований на фармацевтичні композиції, що включають принаймні одну із сполук загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятні солі як активний |інгрідієнт і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач, допоміжний засіб і/або розчинники. Дана фармацевтична композиція може потім включити додаткові терапевтично активні сполуки, що можуть бути відібрані з групи, що /о0 Включає вітаміни й антиретровірусні ліки. Особливо вітаміни, подібні до вітамінів А, В1, В2, Вб, В12, С, Е, і також сюди можна додати їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки загальної формули (І) і також винайдені комбінації ліків, що заявляються, можуть бути також у формі їхній фармацевтично активних солей, що довільно використовують істотно нетоксичний фармацевтично прийнятний носій, наповнювач, допоміжний засіб і/або розчинники.
Лікарські засоби існуючого винаходу приготовлені в звичайному твердому або рідкому середовищі в розчиннику і в звичайному фармацевтично допоміжних засобах на прийнатному рівні дозування. Переважно готування і формулювання використовуються у формі, що є придатною для орального застосування. Ці форми, наприклад, включають пігулки, таблетки, покриті цукром таблетки, капсули, порошки і в депазитах. Крім останніх оральньїх також існують і інші форми. Винайдені сполуки уридину і деоксіуридину або фармацевтичні препарати і формулювання, що містять перераховані сполуки, можуть застосовуватися будь-якими відповідними засобами, включаючи, але не обмежуючи, ін'єкцією (внутришньовенною, внутришньочеревинною, внутришньом'язовою, підшкірною), включачи абсорбцію епітельно або слизових оболонок рота, прямої кишки, піхви, насоглотки, інтерстініальні слизові); орально, ректально, трансдермально, інтрадермально, інтравагінально, інтраназально, інтрабукально, через кожу, через шкіру, під язик (сублінгвально), або сч інгаляційно будь-якими іншими доступними засобами в межах фармацевтичної практики.
У межах відомих способів, фармацевтичні композиції відповідно до винаходу, містячи принаймні одну нову (8) сполуку загальної формули (І) або фармацевтично прийнятні солі, як активні інгредієнти, будуть типово використовуватися в суміші з прийнятними матеріалами несущого середовища (носиями), відповідно відібраними щодо призначеної форми проведення операції, тобто оральньїх таблеток, капсул (твердих, о зо Напівтвердих або заповнених рідиною), порошків, оральних гелів, еліксирів, дисперсійних гранул, сиропів, суспензії, і т.п., разом зі звичайними фармацевтичною практикою. Наприклад, оральне застосування у формі о таблеток або капсул, активний інгрідієнт може бути об'єднаний з будь-яким оральним нетоксичним с фармацевтично прийнятним інертним носиєм, типу лактози, крохмалю, сахарози, целюлози, стеарата магнію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, тальку, манітола, етилового спирту (ліквідні форми) і т.п.. Крім того, коли « бажано або необхідно, змащувальні, розщеплюючи агенти і фарбувальні агенти можуть також бути включеніу М. суміш. Порошки і таблетки можуть складатися з приблизно 5 до приблизно до 95-процентів винайденої композиції.
Прийнятні зв'язувальні речовини включають крохмаль, желатин, природний цукор, підсолоджуючи речовини зерна, природну і синтетичну живиця типу акації, альгинат натрію, карбоксиметилову-целюлозу, « поліетиленгликоль і воски. Серед змащувальних агентів можуть бути згадані, для використання в цих формах /-/7- с дозування, борна кислота, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, і т.п.. Розщеплюючи агенти включають . крохмаль, метилцелюлозу, живицю гуарову і т.п.. Підсоджуваючі і ароматичні агенти і консерванти можуть також и?» бути включені в разі потреби. Деякі з термінів, зазначених вище, а саме розщеплювачі, розчинники, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти і т.п., описані більш докладно нижче.
Крім того, композиції даного винаходу можуть бути представлені у формі безупинного виділення, щоб -І забезпечити норму розпаду будь-якої або більшої кількості компонентів або активних інгрідієнтів для оптимізації терапевтичних ефектів. Прийнятні форми дозування для безупинного виділення включають таблетки, ве що складаються з шарів, які вміщують шари змінюючихся норм розпаду, або керованого виділення полімерної
ГІ міжклітинної речовини тканини, пропитаного активними компонентами у формі таблетки або капсулах, що
Містять дану пропитану або інкапсуліровану пористу полімерну міжклитинну речовину тканини. о Готування рідкої форми включає розчини, суспензії і емульсії. Наприклад, вода або водний розчин пропилен о гліколя для парентеральних ін'єкцій або доповнені підсолоджуючими речовинами і непрозорими речовинами для орального застосування, суспензії і емульсії. Приготування рідкої форми можуть також включати розчини для інтраназального використання.
Готування аерозоля для інгаляції і інтраназального використання можуть включати розчини і тверді речовини в формі порошку, яка може бути в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм типу інертного стиснутого газу, (Ф, наприклад азот. Крім орального застосування, інгаляція є кращою формою застосування сполук даного ка винаходу.
Для готування супозиторіїв, використовують віск нижчого типу, що тане, і суміші гліцеридів жирної бо Кислоти, типу олії какао, спочатку розплавляють і перемішують активні інгридієнти до одержання однорідної маси.
Рідку однорідну суміш виливають у зручні форми грунту, та залишають охолоджуватися до затвердіння.
Сюди також входять готування твердих форм, що призначені, для перетворення, безпосередньо перед використанням, у рідку форму для орального або парентерального використання. Дані рідкі форми включають 65 ВозчиИни, суспензії і емульсії.
Винайдені сполуки уридину і дезоксиуридину даного винаходу, можуть також використовуватися трансдермально. Трансдермальні композиції можуть буті у формі вершків, лосьонів, аерозолів і/або емульсій і можуть бути включені в трансдермальну структуру міжклітинної речовини тканини, або у тип резервуара, що звичайно виконують при виконанні даної задачі.
Термін "капсула" відноситься до визначеної ємності або вкладенню, виконаному з метил целюлози, полівінілового спирту, або денатурованих желатинів або крохмалю для того, щоб вміщувати сполуки, які включають активні інгредєнти. Капсули з твердою оболонкою звичайно виконані із сумішей достатньо сильних кісткових гелів і желатинів шкіри свинини. Сама капсула може містити маленьку кількість барвників, непрозорих реагентів, пластифікаторів і консервантів. 70 Таблетка-це спресована або відлита форма дозування, що містить активні інгредієнти з прийнятними розчинниками. Таблетка може бути приготовлена за допомогою пресування сумішей або гранулювання, вологого гранулювання або сухого гранулювання, стиском, отже способами, відомими фахівцю в даній області.
Оральньсе гелі вміщують активні інгредієнти, що розсіюються або розчиняються в гидрофільній напівтвердій міжклітинної речовини тканини.
Порошки, що використовуються в даній сполуці відносяться до порошкових сумішей, що вміщують активні інгредієнти і прийнятні розчинники, що можуть бути суспендирувані в воді або соках.
Прийнятними розчинниками є речовини, що звичайно складають головну частину або дозу у композиції.
Прийнятні розчинники включають цукор типу лактози, сахарози, маніти і сорбіти, крохмалі, отримані з пшениці, зерна рису і картоплі, Її целюлози типу мікропрозорої целюлози. Кількість розчинника в композиції може бути приблизно від 5 до 9595 від повної ваги композиції, переважним є приблизно від 2595 до 7595, більш переважним є приблизно від ЗО95 до 6095 ваги, і найбільш переважним є приблизно від 40-5095 ваги.
Термін расщеплювач відноситься до матеріалів, які додають до композиції, щоб допомогти йому розщепитися (дезінтегруватися), щоб випустити ліки. Придатні расщеплювачі включають крохмалі, "холодні водяні суміші", змінені крохмалі типу натрію карбоксиметил крохмалю, природну і синтетичну живиця типу плодів сч ов ріжкового дерева, карая, гуар трагакант і агар, похідні целюлози типу метилцеллюлози і натрію карбоксиметилцелюлози, мікропрозорих целюлоз і хрестоподібна мікропрозора целюлоза типу натрію і) кроскармилози, альгинитів типу альгинової кислоти і альгінатного натрію, глини типу бентонітів, і шипучих сумішей. Кількість расщеплювачів у складі може розташуватися приблизно від 195 до 4095 ваги композиції, переважним є 295 до 3095 ваги композиції, більш переважним є приблизно від 3905-2095 ваги композиції, і о зо найбільш переважним є від 595 до 1095 ваги.
Зв'язувальні речовини характеризують речовини, що зв'язують або "склеюють" порошки разом і роблять їх о зв'язаними, формуючи гранули, у таким чином, вони служать "пластиром" у формуванні. Зв'язувальні речовини с додають зв'язну силу, вже доступну в реагенті. Прийнятні зв'язувальні речовини включають цукор типу сахарози, крохмалі, отримані з пшениці, зерна рису і картоплі; природну живицю типу акації, желатину і трагакант; « похідні морської водорості типу алгинової кислоти, альгинату натрію, і амонієвокальцевий альгинат; целулоїдні ї- матеріали типу метилцелюлози і натрію карбоксиметилцеллюлози і гідроксипропил-метилцеллюлози; полівинілпіролідон; і неорганічні сполуки типу алюмінієвого силікату магнію. Кількість зв'язувальної речовини в композиції може містити приблизно від 1950-3095 ваги композиції, переважно від приблизно 295 до 2095 ваги композиції, більш переважно від приблизно 395 до 1095 ваги, ще більш переважно від приблизно 3956 приблизно « 40. дО бУо ваги. шщ с Змащувальні речовини додають до форми дозування, для того щоб дати можливість таблетці, гранулі, і т.д., після компресії, звільнитися або оболонки розчинитися, скорочуючи опір. Придатні змащувальні речовини ;» включають стеарати металів типу стеарата магнію, стеарата калію або стеарата кальцію; стеаринову кислоту; воски, що швидко тануть; і розчинні змащувальні речовини типу хлориду натрію, бензоата натрію, ацетату
Натрію, олеату натрію, гликоли полиетилену і ал1-лейцин. Змащувальні речовини звичайно додаються в самому -І останньому кроці перед компресією, тому що вони повинні бути присутніми на поверхнях гранул, між ними і частиною таблетованого пресу. Кількість змащувальних речовин в композиції може коливатися від приблизно ве 0.059565 до 1595 відповідно до ваги композиції, переважно 0.295 приблизно до 595 відповідно до ваги композиції, ко більш переважно від приблизно 0.395 до 395, і найбільше переважно від приблизно 0.395 до 1.595 відповідно до ваги композиції. о Глянсувателі-це матеріали, що запобігають брикетуванню і поліпшують характеристики потоку при о гранулюванні, так, щоб потік був гладкий і однорідний. Прийнятні глянсувателі включають кремнієвий діоксид і тальк. Кількість глянсувателів у складі може розташуватися від приблизно 0.0195 до 1095 відповідно до ваги композиції, переважно 0.195 приблизно до 795 у відповідності з вагою композиції, більш переважно від приблизно 0.295 до 595 відповідно до ваги, і найбільше переважно від приблизно 0.5 приблизно до 295 відповідно до ваги.
Фарбуючи реагенти забезпечують фарбування композиції у формі дозування. Такі составляючи можуть (Ф, включати харчові барвники, а також барвники, що адсорбируються прийнятним адсорбентом типу глини або ка окису алюмінію. Кількість цього реагенту може змінюватися від приблизно 0.0195 до 1095 відповідно до ваги композиції, переважно від приблизно 0.0595 до 695 у відповідно до ваги, більш переважно від приблизно 0.195 до 60 495 відповідно до ваги композиції, і найбільше переважно від приблизно 0.195 до 1905.
Способи формулювання і використання сполук даного винаходу можуть бути знайдені у Фармацевтичних
Науках "Ремінгтона" Мак Паблішинг Ко., Істон Пенсільванія. Прийнятна композиція, що включає, принаймні, одну сполуку винаходу і/або фармацевтично прийнятних солей може бути розчином сполуки в прийнятному рідкому фармацевтичному носії і може використовуватися у вигляду таблеток, пігулок, покриті таблетки, драже, капсул, 65 порошків і депозитів, гелів, сиропів, рідких розчинів, суспензій, емульсій, і т.п..
Токсичність і терапевтична ефективність винайдених сполук можуть бути визначені стандартною фармацевтичною процедурою; фармакологічні, і токсикологічні процедури в клітинної культурі або піддослідних тваринах для того, щоб визначити ЛД5БО (доза, смертельна для 5095 населення) і ЕД5БО (доза, терапевтично ефективна для 5095 населення). Коефіцієнтом дози між токсичним і терапевтичним ефектом є терапевтичний індекс; це може бути виражене як відношення між ЛД5БО і ЕД5БО. Дозування композиції залежить в основному від конценрації розчинів, що включають ЕД5БО, с невеликою кількістю токсичних речовин або без них. Дозування препарату залежить від суб'єкта лікування, ваги суб'єкта, серйозності захворювання і висновку лікаря.
Наступний аспект даного дослідження присвячений лікарським комбінаціям і композиціям, що містять як мінімум одну жирну кислоту і/або алкілові естери жирних кислот. Вони відібрані з групи, яка містить у собі /о таки кислоти як лінолева кислота, у-ліноленова кислота, дигомо-у-ліноленова кислота, арахідонова кислота, 7,10,13,16-докозатетраенойна кислота, 4,7,10,13,16-докозапентаенойна кислота, о-ліноленова кислота, стеаридонова кислота, 8,11,14,17-ейкозатетраенойна кислота, ЕПК, дефиніламін, дегідрацетова кислота, кислота медова, елеостеаринова кислота, календова кислота, катальпова кислота, стеллагептаенойна кислота, тексоленова кислота, піноленова кислота, сциадонова кислотна, ретінойна кислота, изопальмітинова кислота, 75 прістановая кислота, фітанова кислота, 11,12-метиленеоктадеканойна кислота, 9,10-метиленегексадеканойна кислота, коронаринова кислота, (К,З)-ліпоевая кислота, (5)-ліпоева кислота, (К)-ліпоева кислота, (К,5)-6,8-дітіан октанойна кислота, (К)-6,8-дітіан октанойна кислота, (5)-6,8-дітіан октанойна кислота, тариринова кислота, сантальбінова кислота, стеаролінова кислота, 6,9-октадекенинойна кислота, пірулинова кислота, крепенінинова кислота, гейстеринова кислота, 1(8,10-октадекадиен-12-інойна кислота, ЕТУА, Церебронова кислота, гідроксинервонова кислота, ріцинолеїнова кислота, лескеролінова кислота, брассилова кислота, тапсинова кислота, і/або лінолева кислота С1-С7 алкіловий естер, у-ліноленова кислота С1-С7 алкіловьій естер, дігомо-у-ліноленова кислота С1-С7 алкіловьій естер, арахідонова кислота С1-С7 алкіловий естер, 7,10,13,16-докозатетраенойна кислота С1-С7 алкіловий естер, 4,7,10,13,16-докозапентаенойна кислота
С1-С7 алкіловьйй естер, лінолева кислота С1-С7 алкіловий естер, стеаридонова кислота С1-С7 алкіловий естер, са 8,11,14,17-ейкозатетраенойна кислота С1-С7 алкіловий естер, ЕПК С1-С7 алкіловий естер, ДПК С1-С7 алкіловий (5) естер, ДГК С1-С7 алкіловий естер, медова кислота С1-С7 алкіловий естер, елеостеаринова кислота С1-С7 алкіловий естер, календинова кислота С1-С7 алкіловий естер, катальпінова кислота С1-С7 алкіловий естер, стелагептаенойна кислота С1-С7 алкіловий естер, таксолеїнова кислота С1-С7 алкіловий естер, піноленова кислота С1-С7 алкіловий естер, сциадонілова кислота С1-С7 алкіловий естер, ретинойна кислота С1-С7 (З алкіловий естер, ізопальмитова кислота С1-С7 алкіловий естер, пристанова кислота С1-С7 алкіловий естер, ю фітановая кислота С1-С7 алкіловий естер, 11 12-метиленеоктадеканойна кислота С1-С7 алкіловий естер, 9,10-етиленегексадеканойна кислот С1-С7 алкіловий естер, коронаринова кислота С1-С7 алкіловий естер, с (К,5)-ліпоєва кислота С1-С7 алкіловий естер, (5)-ліпоєва кислота С1-С7 алкіловий естер, (К)-ліпоєва кислота
С1-С7 алкіловий естер, (К,5)-6,8-дітіан октанойна кислота С1-С7 алкіловий естер, (К)-6,8-дітіан октанойна З кислота С1-С7 алкіловий естер, (5)-6,8-дітіан октанойна кислота С1-С7 алкіловий естер, тариринова кислота їх»
С1-С7 алкіловий естер, сантальбінова кислота С1-С7 алкіловий естер, стеаролінова кислота С1-С7 алкіловий естер, 6,9-октадеценінойна кислота С1-С7 алкіловий естер, пірулінова кислота С1-С7 алкіловий естер, крепенінова кислота С1-С7 алкіловий естер, гейстеринова кислота С1-С7 алкіловий естер, « 18,10-октадекадіен-12-інойна кислота С1-С7 алкіловий естер, ЕТМА С1-С7 алкіловий естер, церебронова кислота С1-С7 алкіловий естер, гідроксінервонова кислота С1-С7 алкіловий естер, рицинолеїнова кислота С1-С7 - с алкіловий естер, лескеролінова кислота С1-С7 алкіловий естер, брасилова кислота С1-С7 алкіловий естер, и тапсинова кислота С1-С7 алкіловий естер, разом, принаймні, з одним нуклеозидом і/або сполукою нуклеотиду, є» відібраним із групи, що включає уридин, деоксиуридин, уридин монофосфат, деоксиуридин монофосфат, і/або їх фармацевтично прийнятні солі.
Кращої є комбінація уридина, деоксиуридина, уридина монофасфата або деоксиуридина монофасфата з -і лінолевою кислотою, Г-ліноленовою кислотою, дігомо-у-лінолевою кислотою, арахидоновою кислотою, їз 7,10,13,16-докозатетрагновою кислотою, 4,7,10,13,16-докозапента еновою кислотою, о-ліноленовою кислотою, стеаридоновою кислотою, 8,11,14,17-зикозатетраеновою кислотою, ЕПК, ДПК, ДГК, кислотою медовою, де (К,5)-лінноевою кислотою, (5)-ліпоевою кислотою, (К)-ліпоевою кислотою, (К)-6,8-дітіан-октановою кислотою, с 20 (5)-6,8-дітіан-октановою кислотою, елеостеариновою кислотою, катальпиновою кислотою, календиновою кислотою, таксоловою кислотою, ліноленову кислотою, сциадоновою кислотою, ретіноєву кислотою, і/або с фармацевтично прийнятні солі і/або лінолувая кислота, С1-С7 алкіл естер, у-ліноленова кислота С1-С7 алкіл естер, дігомо-у-/ліноленова кислота С1-С7 оалкіл естер, арахидонова кислота С1-С7 алкіл естер, 4,7,10,13,16-докозапентаенонова кислота, С1-С7 алкіл естер, о-ліноленова кислота С1-С7 алкіл естер, стеаридонова кислота С1-С7 алкіл естер, 8,11,14,17-ейкозатетренова кислота С1-С7 алкіл естер, ЕПК С1-С7
ГФ) алкіл естер, ДПК С1-С7 алкіл естер, ДГК С1-С7 алкіл естер, кислота медова С1-С7 алкіл естер, (К,5)- ліпоева кислота С1-С7 алкіл естер, (5)-ліпоева кислота С1-С7 алкіл естер, (К)-ліпоева кислота С1-С7 алкіл естер, (К,5)-6,8-дітіан октанова кислота С1-С7 алкіл естер, (К)-6,8-дітіан октановаа кислота С1-С7 алкіл естер, (5)-6,8-дітіан октанова кислота С1-С7 алкіл естер, елеостерова кислота С1-С7 алкіл естер, катальпинова 60 кислота С1-С7 алкіл естер, календинова кислота С1-С7 алкіл естер, докозагептадеканова кислота С1-С7 алкіл естер, таксолова кислоту С1-С7 алкіл естер, піноленова кислоту С1-С7 алкіл естер, сциадонова кислоту С1-С7 алкіл естер, і/або, ретіноєвую кислоту С1-С7 алкіл естер.
Більш кращої є комбінація, що складається з уридина і деоксиуридина або уридина моносфата з у-ліноленовою кислотою, о-ліноленовою кислотою, ЕПК, ДГК, (К,5)-6,8-дітіан октановою кислотою, 65 (К)-6,в-дітіан октановою кислотою, (5)-6,8-дітіан октановой кислотою, (К,5)-ліпоєвою кислотою, (5)-ліпоєвою кислотою, і/або (К)-ліпоєвою кислотою, і/або фармацевтично прийнятними солями, і/або у-ліноленовою кислотою
С1-С7 алкіл естер, 9-ліноленовою кислотою С1-С7 алкіл естер, ЕПК С1-С7 алкіл естер, ДГК С1-С7 алкіл естер, (К,5)-6,8-дітіан октановою кислотою С1-С7 алкіл естер, (5)-дітіан октановою кислотою С1-С7 алкіл естер, (5)-6,8-дітіан октановою кислотою С1-С7 алкіл естер, (К,5)-ліпоєвою кислотою С1-С7 алкіл естер, (5)-ліпоєвою кислотою С1-С7 алкіл естер, і/або (К)-ліпоєвою кислотою С1-С7 алкіл естер.
Найбільш краща лікарська комбінація-(К,5)-ліпоєва кислота, (5)-ліпоєва кислота, (К)-ліпоева кислота, (К,5)-6,8-дітіан октанова кислота, (К)-6,8-дітіан октанова кислота і/або (5)-6,8-дітіан октанова кислота або (К,5)-ліпоєва кислота С1-С7 алкіл естер, (5)-ліпоєва кислота С1-С7 алкіл естер, (К)-ліпоєва кислота 70 С1-С7 алкіл естер, (К,5)-6,8-дітіан октанова кислота, і/або (К)-6,8-дітіан октанова кислота, (5)-6,8-дітіан октанова кислота С1-С7 алкіл естер з уридином, деоксиуридином, уридином моносфатом, і/або фармацевтично прийнятними солями.
Для утворення С1-С7 алкілу естеру вищевказаних жирних кислот прийнятними є наступні жирні кислоти: метанол, етанол, пропанол, ізо-пропанол, бутанол, сек-бутанол, терт-бутанол, ізо-бутанол, пентанол, 75 ізо-пентанол, циклопентанол, гексанол, циклогексанол, гентанол.
Лікарські комбінації можливо використовувати з прийнятними носіями, наповнювачами і/або розчинниками, що описані вище у деталях.
Інший аспект даного винаходу відноситься до вживання зазначених лікарських комбінацій для профілактики мМабо лікування цукрового діабету типу 1 і типу 2, запалення, раку, некрозу, виразки шлунка, 2о нейродегенеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона), неврпатичних хвороб, нервопатичних болів, і поліневропатії, захворювань периферійної і/або центральної нервової системи, деградації периферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічних хвороб і ішемічних хвороб серця, хвороб печінки, і дисфункції печінки, алергій, сердечно-судинних захворювань, хламидіо-пневмонії, депресій, ожиріння, паралічу, болю і ретровірусньїх інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи Га опортуністичні інфекції. Більш того, лікарська комбінація, в которую входять принаймні одна сполука загальної формули (І) і/або фармацевтичі прийнятнії солі може використовуватися як стимулюючий засіб, особливо при і) лікуванні нарколепсії, ожиріння, збудженості, депресії, епілепсії, психозу, порушення сну, а також для стимулювання роботи окремих функцій організму, особливо центральної нервової системи.
Дана лікарська комбінація може також використовуватися для виготовлення фармацевтичних формулювань і о препаратів для профілактики і/або лікування цукрового діабету Тип 1 і Тип 2, запалення, раку, некрозу, виразки шлунка, нейродеренеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона), неврпатичних що хвороб, нервопатичних болів, і поліневропатії, захворювань периферійної і/або центральної нервових систем, с деградації периферійної і/або центральної нервових систем, отруєння важкими металами, ішемічних хвороб і ішемічних хвороб серця, хвороб печінки і дисфункції печінки, алегрії, серцево-судиних захворювань, З Хламідіо-пневмонії, депресії, ожиріння, паралічу і ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи ч- опортуністичні інфекції. Дана фармацевтична композиція, що містить комбінацію ліків, також застосовується як стимулюючий засіб для лікування нарколепсії, ожиріння, збудженості, депресії, епілепсії, психозу, порушення сну, а також для стимулювання роботи окремих функцій організму, особливо центральної нервової системи. «
Таку лікарскьку комбінацію можна виготовляти у формі, прийнятній для внутришньовенною, внутришньочеревинною, внутришньом'язовою, підшкірною, включачи абсорбцію епітельно або слизових - с оболонок рота, прямої кишки, піхви, насоглотки, інтерстініальні слизові; орально, ректально, трансдермально, ц інтрадермально, інтравагінально, інтраназально, інтрабукально, через кожу, Через шкіру, під язик "» (сублінгвально), або інгаляційно будь-якими іншими доступними засобами в межах фармацевтичної практики.
Більш того, описана лікарська комбинація, як було описано вище, може також містити, принаймні, один нетоксичний фармацевтично прийнятий носій, інертні наповнювачі, допоміжні лікарські засоби або речовини -І розчинники, що описані вище.
Винайдена комбінація ліків призначається в дозах, у відповідності до ефективної концентрації у рамках е 1-145000мг, переважно 1-8000Омг, більш переважно 1-500Омг, і ще більш переважно в межах 10-2000мг і ще більш ко переважно в межах 100-1000Омг.
Ще один позитивний аспект даного винаходу відноситься до вже зазначеної лікарської комбінації, що, крім
Мн того, містить ще один терапевтичний агент або сполуку, у подальшому відібраних із групи, куди входять с вітаміни і анти-ретровірусні ліки. Прийнятні вітаміни-це А,81,82,86,812, СЕ, і їх фармацевтично прийнятні солі.
Також вперше винайденим є спосіб запобігання і/або лікування цукрового діабету Тип 1 і Тип 2, запалення, раку, некрозу, виразки шлунка, нейродегенеративних захворювань (хвороби Альцгеймера, Паркінсона), невропатичних захворювань, невропатичних болів і поліневропатії, захворювань периферійної і/або центральної нервових систем, деградації периферійної і/або центральної нервових систем, отруєння важкими металами, о ішемічних хвороб і ішемічних хвороб серця, хвороб печінки, дисфункції печінки, алергій, серцево-судинних ко захворювань, хламідіо-пневмоній, депресій, ожиріння, паралічу і ретровірусньїх інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції у савців, і окремо у людей. Сюди входить призначення ссавцям дози в бо комбінації медикаментів, ефективною для лікування перерахованих вище захворювань. Крім того, сюди включений спосіб стимулювання організму і його окремих функцій.
Виходячи з даного способу лікарські комбінації, призначаються в дозах у відповідності до ефективної концентрації у рамках 1-3000Омг, переважно 10-2000Омг, більш переважно 50-15000мг, ще більш переважно в межах 100-1000Омг і ще більш переважно в межах 1000-600Омг. 65 Фіг.1 показує групу відібраних жирних кислот;
Фіг.2 показує рибозу, деоксирибозу і нуклеоцидний урацил, цитозин і тимин, залишки основ сполук загальної формули (1);
Фіг.3 розкриває структуру шести високоефективних сполук загальної формули (1):
Сполука 1: (2'К,3 5 АК,5'К)-Октадека-6,9,12-триенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 2: (2'К,35,4К,5'К)-Октадека-9,12,15-триенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-ил)-34"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука З: (2К,55АК,5'К)-Ікоза-5,8,11,14,17 пентаенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер, 70 Сполука А: (2'К,3 5 А'К,5'К)-Докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер,
Сполука 5: (2,3 5АК,5К)-5-І1,21 Дітіолан-3-іл-пентанойна кислота 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-тримидин-1-іл)-3,4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер.
Сполука 5 (2,35, 5К)-6,8 Дімеркапто-октаойна кислота 75 5-(2,4-діоксо-3,4-дігідро-2Н-піримидин-1-іл)-3',4"-дігідрокси-тетрагідрофуран-2-ілметил естер.
Фіг.4. Показує ефект сполуки 5 у концентрації допаміну у полосатого щура. Призначення достатнє низької концентрації сполуки 5 майже цілюм може компенсувати викликане малонатом шкідливе виснаження полосатого щура;
Фіг.Ба показує, що сполука 5 може збільшити концентрацію 5-НТ у полосатого щура субстанція нігра; Фіг.56б 2о показує, що сполука 5 може збільшити рівень 5-НІАА у щура субстанція нігра.
Приклад 1: Загальна процедура для естерификації 1 моль еквівалент жирної кислоти помістили в полярний апротийвний розчинник. Краще віддати перевагу діхлорометану, хлорофору або ефірам, наприклад ТГФ (тетрагідрофуран). Сюди додали 0.1-2.0 моль еквівалентів, краще від 0,5 до 1.2 моль дициклогексилкарбодиіміда (ДЦК); який розчинили в розчині, дотримуючи сч об потрібних пропорцій. Через кілька хвилин 1 моль еквівалента захищеного нуклеотиду або деоксинуклеотиду додали в розчин і ще через якийсь час додали каталізатор чи напів-еквімолярного діметил амінопіридина (8) (ДМАП). Дану суміш розмішували від 10 до 20 годин у темряві. Очищення отриманих речовин було проведено виходячи з відомих процедур.
Приклад 2. Загальна процедура для розщеплення кеталю о зо Розщеплення кеталю відбувається в кислотних умовах. Наприклад, можна використовувати бензилсульфонові чи інші розчинені органічні кислоти. Найкращі результати були досягнуті з використанням о оцтової кислоти. Реакцію проводили при високій температурі 802С и 1002 протягом декількох годин, бажано 2-6 с годин, у залежності від стабільності реагуючих речовин. Після нейтралізації, відповідно до загальної формули (І) було зроблене очищення сполуки по стандартах, добре відомим науці. в 35 Приклад 3. ї-
Синтез сполуки З со се вклю ек лю» « шк бат ке - с ше) 2» бе ет ак увьютя
Сполука З ні "ен
Ше Дія 1: Естерифікація ї» 2.00г (6.61 ммол) ЕПК під дією азоту розчинили в їОмл дихлорметана. До нього додали 1,38г (1.16 ммол)
ДЦК, розчиненої в 20мл дихлорметана. Через 5 хвилин додали 1.88г (6.61 ммол) захищенного кетал уридину, о отриманого в першій дії, відповідно до прикладу 5. Ще через 5 хвилин до суміші додали 25мг ДМАП. Дану суміш с 20 розмішували всю ніч при кімнатній температурі в темному місці. Отриману суміш розмішали в ЗОмг МТБЕ (мітил терт-бутил ефір), профільтрували і зконцетрували. Коричневий масляний осадок очистили шляхом колонкової с хроматографії з використанням гексану: ізопропанол (5:1) у якості елюенту. У результаті була отримана безкольорова масляниста речовина. Вихід продукту: 3.42г (6.01 ммол, 91965)
Дія 2: Розщеплення кеталю 29 З.10г (5.45 ммол) захищеного кеталю сполуки З, отриманої в 1 дії, розчинили в 4О0мл 8095 оцтової кислоти і (ФІ нагрівали до температури близько 9593 протягом 4.5 годин. Оцтову кислоту при низькому тиску вилучили, а юю залишок розчинили в 50мл етилового ацетату, промили насиченим розчином Мансо,, двічі солоною водою, висушили Ма»зО, і зконцентрували. Отриману в результаті реакції маслянисту речовину коричневого кольору очистили колонковою хроматографією з використанням дихлорметана: метанол (10:1) в якості елюенту. Вихід 60 продукту: 1.52г (2.88 ммол, 5390)
Сполука З:
М (т/з (903): 528 (2,37) М" ; 113 (100) 7Н-ММЕ (400МН2; СОС»): 65 5-0.98 (65 ЗН), 1.69-1.76 (т, 2Н), 2.05-2.16 (т,4Н), 2.35-2.39 (т,2Н), 2.79-2.87 (т,8Н), 4.12-4.14 (т,1Н), 4.25-4.32 (т,2Н), 4.35-4.44 (т,2Н), 5.28-5.46 (т,10Н), 5.75 (4,1), 5.82 (ан), 7.62 (а,1Н), 10.15 (в 1Н)
136-ММЕ. (100.6МН2;СОСсі»в): 5-14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70,22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76,129.24, 132.05,139. 71, 151.18, 163.63, 173.92
Сполуки 1 і 2 синтезовані виходячи з вищезгаданої процедури, де ЕПК був замінений у-ліноленовою кислотою о-ліноленовою кислотою. Вихід проукту для дії 1- більш 9095, для дії 2- близько 50905.
Приклад 4:
Синтез сполуки 4 70 б и бе вкупі ОНА «квіт» що Щ СК на що в й
Спопука 4 в "он
Дія 1: Естеріфікація 2.20г (6.70 ммол) ДГК розчинили під дією азоту в 20мг дихлорметана. Сюди додали 1.40г (6.78 ммол) ДДЦДК розчинили в 20мг дихлорметана і ще через 5 хвилин додали 1.90г (6.69 ммолі) захищеного кетал уридину, отриманого в дії 1, відповідно до прикладу 5. Ще після 5 хвилин у розчин було додано 40мг ДМАП. Реакцію провели в темному місці. Продукт реакції розчинили в 20мл МТБЕ, профільтрували, промили розчином 1Омг
МТБЕ їі зконцентрували. Залишок був очищений колонковою хроматографією з використанням гексану: етил сч ов Зцетат (21) у якості елюенту. У результаті була отримана безкольорова масляниста речовина. Вихід реакції: 3.15г (5.30 ммол, 7995) о
Дія 2 Розщеплення кеталю 3.10г (5.21 ммол) кеталю захищеного сполукою 4, отриманого в 1 дії, розчинили в 125мл 8095 оцтовой кислоти і нагрівали до температури близько 95 С. Реакцію провели за допомогою ТІ С чи НРІ С. Після 2х годин о зр при температурі 9593 близько 90956 первинного матеріалу було конвертовано в компонент 4. Оцтову кислоту вилучили при низькому тиску, а залишок розчинили в 20мл етилового ацетату, промили насиченим розчином МО
Мансо, двічі солоною водою, висушили Ма»зО, і зконцентрували. Отриману в результаті реакції маслянисту с речовину коричневого кольору очистили колонною хроматографією з використанням дихлорометану: метанол (10:1) у якості елюенту. У результаті було отримано жовту в'язку маслянисту речовину. Вихід продуктуї: 1.20г « (2.17 ммол, 4296) їм-
Сполука 4:
М (т/ж (90)): 555 (2,37) М" ; 113 (100) 7Н-ММЕ (400МН2; СОС»): « 5-0.98 (Її, ЗН), 2.05-2.12 (т, 2Н), 2.40-2.45 (т,4Н), 2.80-2.89 (т, 71Н), 3.52 (й,1Н), 4.13-4.16 (т, 1Н), 400 4.25-4.32 (т, ?2Н), 4.36-4.,4А (т, 2Н), 5.15 (ДН), 5.29-5.47 (т,12Н), 5.75 (д, 1Н), 5.82 (д, 1), 7.62 (4, - с 1Н), 10.10 (в, 1Н) н 136-ММЕ. (100.6МН2;СОСсі»в): ни 5-14.24,20.55,22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70,23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139. 67, 151.19, 163.56, 172.61
Приклад 5: - Синтез сполуки 5 сно чи до ко н о Сто ре ра
Фі ск с ат ОМАР я іцеге зв пи ва
Осн що о б. о) що в , бо пул а
Фо у ів)
Сполука 5 но Он
Дія 1: Кеталізація 65 27.7г уридину розчинили під дією нітрогену в 250мл ангідрированого ацетону і 11.87г 2,2-діметоксипропану.
Після цього додали 0,Змл конц. сульфурової кислоти і перемішували дану суміш протягом 20 годин при кімнатній температурі. Протягом цього часу з'явився об'ємний осад. Після фільтрування залишок суміші обробили 2мл триетиламіну в 8Омл дихлорометану і пізніше добре промили. Вихід продукту: 21.9г (77.0 ммол, 68965)
Точка плавлення: 159-160С
Вихід продукту може бути пізніше збільшений шляхом зменшення об'зму ацетону приблизно на одну третину, а також додаванням гептану як антирозчинника або шляхом охолодження суміші до 0-52 перед фільтруванням.
Вихід речовини може бути отриманий у діапазоні 80-8590.
Через вартість було продемонстровано, що безводний ацетон можна замінити на балкоцетон, причому вміст води буде дорівнювати 0,195 (м/ли) не впливаючи на вихід речовини. 70 Дія 2: Естерифікація 4.00Ог 0 -у-ліпоєвої кислоти було розчинено під дією азоту в 5О0мл діхлорметану; також було додано 4.00г
ДЦК (дихлоргексил-карбодімида), розчиненого в 7Омл діхлорметану. Через 5 хвилин до складу було додано 5.5
Їмл кеталю, отриманого шляхом першої дії а ще через 5 хвилин було додано і50мл ДМАП (диметиламінопіридина). Отриману суміш розмішували протягом ночі при кімнатній температурі, розчинили 75 Обмл МТБЕ (метил терт-бутиловьим ефіром) і профільтрували. Рідину виділили під вакуумом, а олію, що залишилася, очистили шляхом колонкової хромотографії з використанням двоокису кремнію з застосуванням гексану: етил ацетат (1:2) у якості елюенту. У результаті була отримана жовта в'язка масляниста речовина.
Вихід продукту: 8.06г (17.1 ммол, 88905)
Реакцію з 2-й дії можна також проводити в етилацетаті, де перевагою є те, що продукт реакції можна прямо без очищення підготувати до умов реакції З-тьому ступіні. Отриману суміш розмішують протягом ночі при кімнатній температурі, після чого незначний залишок ДЦК гиідролізується до ДЦГ (дициклогексильної сечовини) за допомогою 1095 ний водної лимонної кислоти і залишок Оі -у-ліпоєвої кислоти легко вилучається шляхом промивання водяним розчином Мансо з. ДЦГ вилучають під час фільтрації. Вихід продукту складає біля 50 і 9090, що залежить від ваги і розчинника. Ге
Крім ДДК/ДМАП був досліджений також хлорид півалоїла/ДМАП як ефективна зв'язувальна речовина. Такі о розчини як толуел або ефіри типу ТГФ (тетрагідрофуран) або діоксан можуть використовуватися замість дихлорметана. Замість ДЦК М'М'-карбоніл-диїмідазолу або хлороформної кислоти може бути використаний ізобутиловий естер.
Дія 3: Депротекція (ав) 11.7г захистного кеталю суміші 5, отриманої шляхом 2-ї дії, було змішано 5.5 п с ЗОО0мл оцтовою кислотою при температурі близько 952С. Після цього оцтову кислоту видалили під вакуумом і залишок ще раз розчинили в о 150мл етил ацетату. Дану речовину промили два рази 7Омл збагаченим розчином МансСоО»з, а потім ще два СМ рази 100мл збагаченим розчином Масі. Розчин осушили за допомогою Маззо, і розчинник був майже прибраний « (необхідно уникати концентрації сухості). Невеликий залишок був ще раз розчинений у 150мл етил ацетату і був підданий дії ультразвуку на протязі 2-3 хвилин, поки не сформувався осад жовтого кольору. Осад (суміш 5) - відокремили за допомогою фільтрації, промили етил ацетатом і висушили. Крім етил ацетату, п-»ВиОН, толуел, 1-пентанол, ацетонітрил або суміші цих розчинів були розглянуті як альтернативні розчинники осаду.
Вихід продукту: 7.42г (17.2 ммол, 69905) «
Компонент 5:
Точка плавлення: 95-972С - с Ступінь очищення: 29895 (НРІ С) "» М5 (т/з (96)): 432 (7.9) М", 113 (100) " "7Н-ММЕ (400МН; ду-метанол): 5-1.41-1.50 (т,2Н), 1.57-1.72 (т, 4Н), 1.82-1.90 (т, 1Н), 2.37-2.47(т,3Н), 3.04-3.18 (т, 2Н), 3.51-3.57 -І 395 (т,1Н), 4.06-4.19 (т,ЗН), 4.29-4.37 (т,2Н), 5.71 (а 1), 5.80 (ан), 7.66 (а,1н). 136-ММЕ (100.6МНа, д/-метанол): ї 8-25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8 г) Приклад 6: Синтез сполуки 5-5
Сполука 5-5 була синтезованна на основі реакції, описаної в прикладі 5. Замість ОіІ -у-ліпоєвої кислоти було о використано енантиомерично чисту 5-о-ліпоєву кислоту. о Компонент 5-5:
Точка плавлення: 109-ПОС 7Н-ММЕ (400МНа, а6-ОМ50): 5-1.30-1.40 (т,2Н), 1.47-1.56 (т, ЗН), 1.59-1.68 (т, 1Н), 1.77-1.87(т,4Н), 2.30-2.40 (т, ЗН), 3.04-3.18 (т,2Н), 3.54-3.60 (т,1Н), 3.88-3.97 (т,2Н), 4.02-4.06 (т,1Н), 4.13-4.23 (т,2Н), 5.21 (ан), 5.40 (ан), о 5.62 (а1нН), 5.71 (ан), 7.57 (ан). іме) Приклад 7: Синтез сполуки К-5
Сполука К-5 була синтезована на основі реакції, описаної в прикладі 5. Замість Оі -у-ліпоєвої кислоти було бо використано енантиомерично чисту К-о-ліпоєву кислоту.
Сполука К-5:
Точка плавлення: 88-892С 7Н-ММЕ (400МНа, а6-ОМ50): 5-1.30-1.40 (т,2Н), 1.47-1.56 (т, ЗН), 1.59-1.68 (т, 1Н), 1.79-1.86(т,1Н), 2.30-2.41 (т, ЗН), 3.04-3.17 бо (т,2Н), 3.53-3.60 (т,1Н), 3.88-3.97 (т,2Н), 4.02-4.06 (т,1Н), 4.13-4.24 (т,2Н), 5.21 (ан), 5.40 (ан),
5.62 (а,1Н), 5.71 (а,1Н), 7.58 (й,1Н), 11.27 (в.1Н).
Приклад 8:
Синтез сполуки 5' о ва осн. й ОО
Сполука 5 ні "он 70 Е мен о ро ше 75 5н 5Нн у" й
Сполука 5" в. "он 2,28г (5,27 ммол) сполуки 5 було розчинено в 40мл метанолу в інертній атмосфері. Розчин був охолоджений до 02 С и на протязі 15 хвилин маленькими порціями додавали 2,50г (66,1 ммол) натрію боргідриду. Під час додавання БіаВНд, жовтий розчин втратив свій колір. Після завершення додавання натрію боргідриду розчин перемішували на протязі 45 хвилин, розбавили в 5О0мл води і окислили концентрованим НСІ до р-1; додали
Б5Омлі хлороформу і відокремили органічний прошарок, промили двічі в в їОмл солоного розчині, просушили за допомогою Ма»5О, і зконцентрували. Після очищення була отримана сполука 5 у вигляді безкольорової рідкої олії. Вихід продукту: 1.63г (3.75 ммол, 7190) с
Сполука 5: о
М5 (т/з (96)): 401 (18.0) М" -Н» 5, 113 (100) 7Н-ММЕ (400МНа, а6-ОМ50): 5-1.30-1.79 (т,7Н), 1.32-1.43 (т, 2Н), 1.85-1.94 (т, 1Н), 2.33-2.40(т,2Н), 2.61-2.76 (т, 2Н), 2.88-2.96 (т,1Н), 4.15 (в, Бг.,1Н), 4.26 (в8,Бг.,2Н), 4.32-4.42 (т.2Н), 5.75 (41), 5.83 (а,1Н), 7.58 (а,1Н), 10.32 (8, Бг.1Н). о 13СН-ММЕ (100.6МНа, ад6-ОМ509): ю 8-25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Приклад 9: Цукровий діабет і Поліневрастенія сч
Модель, що використовують для визначення ефекту нових речовин при лікуванні цукрового діабету і/або «І поліневропатії, також включає використання зрізів гіпокампу з пробірки для відкриття найчутливості 3о пірамідальних клітин, що є результатом підвищеної концентрації глюкози. Протидіяти такій найчутливості можна в за допомогою використання сполуки загальної формули (1).
Зрізи гіпокампу у щурів демонструють загальноприйняту модель для визначення взаємодії між лікувальною речовиною і нервовими клітинами. Можна прямо досліджувати взаємодію між фармацевтично активними « сполуками і тканинами мозку за допомогою повного збереження структури тканини в зрізі гіпокампа, що З знаходиться в пробірці. Перераховані сполуки діють на особливу популяцію нервових клітин-пірамідальних с клітин гиіпокампа. Відомо, що синапс серед пірамідальних клітин і колатеральних клітин Шаффера (які можуть з» бути електропростимульовані) використовується для передавання надлишку для процесу сигнальної трансдукції.
Результат трансдукції так названий популяцийний імпульс), являє собою кількість активірованих пірамідальних клітин. Інші відомі моделі дозволяють досліджувати взаємодію сеті нервових клитин усередині і пробірки тільки протягом 8 годин. Перевага даної моделі-це можливість аналізу нервової взаємодії протягом «» набагато більшого проміжку терміну після хімічної або електричної стимуляції клітин. Клітини знаходяться на найвищому рівні стимуляції, що дозволяє робити тривале дослідження фармакологічно активних речовин у о пато-фізіологичних умовах. сл 20 ІВ. Дімпфель і др., Антімікробіальні речовини і Гемотерапія 1991, 1142-1146; В. Дімпфель і др., Євр.. Дж.
Мед. Рез. 1996, 1, 523-527). с Відповідно до данного способу рівень стимуляції був підвищений завдяки використанню збільшеної концентрації глюкози в середній оболонці стінки кровіносної судини. Це було виконано для того, щоб досліджувати ефект протидії нових речовин. Завдяки тому факту, що о-ліпоєва кислота була застосована в 99 цьому способі ІВ. Дімпфель і др., Євр.. Дж. Мед. Рез. 1996, 1, 523-527), була обрана речовина 5' як така, яка
ГФ) дуже схожа на неї для того, щоб досягти вагомих результатів у порівнянні А-ліпоєвою кислотою і уридина з т компонентом 5'. Таким чином, о-ліпоєва кислота і уридин були обрані як додатковий матеріал.
Під час останніх досліджень скористалися дорослими пацюками чоловічої статі в кількості 21. Гіпокамп видаляли після анестезії і знекровлення піддослідних пацюків. 60 Середня частина гіпокампу була закріплена за допомогою клею в буферному розчині фосфатної солі (масі: 124тМ, КС1:5тМ, СасСі:2тМ, Мо950,:2тМ, МаньРо,: 1.25т М, Мансо»: 26тМ, глюкоза: 10тМ; контролюючий розчин: АССФ; Карл Рот, Карсрує, Германія). Гіпокамп, був послідовно розрізаний на фрагменти розміром 400уМ за допомогою Вібратома (КПета І аропеснпік). Фрагменти гіпокампу помістили до тесту в інкубаційну в5 камеру під дію карбогену на годину . (С.Дж. Шифф, Г.Г. Сом'єн, Брайн Резеарч 1985, 345, 279-284).
Експеримент проводився в так званої "Базе Юніт вайт Хаас Топ" (мед. Корпорація, США) при температурі
359 у відповідності з протоколом Х.Л. Хааса та Р.В. Гріна |Нейротрансміттер енд кортикал функциенс; і. М.
Аволі, Т.А. Реєдер, Р.В. Дюкес і П. Глоорг, 483-494, Пленум Паблішен Корп.|. Фрагмент гіпокампу поклали на марлю і обризгали його зі спеціальних перистальтичних насосів. Тестовий орган обробили карбогеном (норма потоку: 200мл. на годину) для того, щоб зберегти запас кисню. Ділянка СА? стимулювався спеціальним стимулюючим генератором (лабораторний комп'ютер Рго Зсіепсе) і біполярним концентричним сталевим електродом (Родес Медікал Системи, С.Ш.А.) Використовувалися імпульси тривалістю в 200 цс. Стимулюючий генератор зробив 4 стимулюючі сигнали з інтервалом у 20 секунд, що зробили 4 популяційні імпульси в розрізі гіпокампа. 70 За допомогою даного дослідження стало можливим відтворити попередні відкриття щодо того, що о-ліпоєва кислота здатна протистояти надчутливості, що викликана збільшеною концентрацією глюкози (В. Дімфель і др.,
Євр. Дж Мед. Рес. 1996, 1, 523-527). Більш того, уридин використовували як другу допоміжну речовину.
Електрична відповідь гіпокампних пірамідальних клітин у формі популяційного імпульсу збільшився на 16095 під час присутності ЗОММ глюкози, у той час, як початкова норма дорівнює 1мВ. Всі три речовини: о-ліпоєва 75 кислота, уридин і сполука 5 показали свою здатність знизити залежну дозу підвищеним рівнем стимуляції.
За допомогою даного дослідження було продемонстровано, що сполука 5 була активною у рамках концентрації 1-25ММ, коли вже згаданий рівень концентрації збільшився до 100 М для уридина. о-Ліпоєва кислота продемонструвала лінійний ефект аж до концентрації в 400уМ. Таким чином, отримане ІСво значення для сполуки 5' складають близько 5иМ, для уридина 40уМ, для о-ліпоєвої кислоти близько 200цМ.
Чіткий приклад ефективності сполуки 5' з о-ліпоєвою кислотою й уридином, касающийся боротьби зі збільшенням надчутливості через глюкозу, може бути виконана при застосуванні вищеописаної моделі. Таким чином, підвищений рівень надчутливості гіпокампних пірамідальних клітин найкраще лікується сполукою 5, у той час як уридин і А-ліпоєва кислота не настільки ефективні. Отже, було підкреслено, що сполука 5' здатна значно зменшити підвищений рівень надчутливості і таким чином сполуки загальної формули (І) можуть с використовуватися як фармацевтично ефективні агенти для лікування діабету і поліневропатії. Ге)
Приклад 10: Діабет і Поліневропатія
Відповідно моделі і процедури, що описані у прикладі 9, також сполуки 5-5 та К-5 були протестовані і результати тестів були порівняні з результатами уридина й о-ліпоєвой кислоти.
Популяційні імпульси як відповідь активованих пірамідальних клітин на електричну стимуляцію, був о виміряний. Амплітуда популяційного імпульсу показує кількість активованих пірамідальних клітин. Відповідь на ю електричну стимуляцію гіпокампних пірамідальних кліток у формі популяційного імпульсу збільшилася приблизно на 16095-17095 при наявности ЗОММ глюкози в той час, як звичайна кількість складає тільки 1мВ. с
Амплітуда популяційного імпульсу вимірювали в тм і було підраховано середнє число виходячі з даних Зх по «І трьом виміряним амплітудам. 3о Крім того, була можливість продемонструвати, що сполука К-5 була активною у рамках концентрації 1-155М в у той час як сполука 5-5 була активною у рамках концентрації 1-10 М. Як вже підкреслювалося, уридин продемонстрував активність при концентрації 1-1001М і о-ліпоєва кислота показала лінійний ефект рівня концентрації в 400М. Подраховане ІСво значення для сполуки 5-5 є 4 М, для сполуки К-5 є 8 М, для « 20 уридина-40уМ і для о-ліпоєвої кислоти-200ЦуМ. з с Порівняння ефективності сполук 5, 5-5, К-5 з ІСво значенням дорівнює близько 4-8иМ з о-ліпоєвою кислотою й (ІСво значення «2001М), і уридином (ІСво значення «40уМ), стосовно боротьби зі збільшенням надчутливості, "» причиною якої є глюкоза. Дане порівняння показує, що винайдені сполуки за даним винаходом можуть знизити підвищений рівень надчутливості гіпокампних пірамідальних клітин схожим способом (у порівнянні з сполука 5), у той час як уридин і о-ліпоєва кислота продемонстрували більш слабкий еффект. -І Таким чином, можна підкреслити, що винайдені сполуки за даним винаходом можуть істотно знизити підвищений рівень надчутливості гіпокампних пірамідальних клітин і тому ці сполуки є фармацевтично те еффективними агентами для лікування діабету і поліневропатії. ко Приклад 11: Неврозахисні ефекти
Як було продемонстровано прикладом, винайдені сполуки за даним винаходом демонструють неврозахисну і-й здатність. Неврозахисні ефекти о-ліпоєвої кислоти і навіть більш явний ефект дигідроліпоєвої кислоти були «2 добре відомі (П. Вольц, Дж. Кіегштайн, Ліпоєва кислота в Здоров'ї і Хворобах, Нью Йорк, Базель, Гонг Конг,
Марсель Деккер Інк., 1997, с.205-225). Отже, дигідроліпоєву кислоту був взято як позитивний препарат для процедур порівняння. Найбільш подібною до дигідроліпоєвої кислоти є сполука-5. Модель з мишами, приведена далі, була використана для дослідження неврозахисного ефекту, що залежить від дози сполуки 5' у порівнянні з о дигідроліпоєвою кислотою та із мишею, якій не давали ніяких препаратів, тобто їй ввели тільки зв'язувальну речовину без активних інгредієнтів. іме) Постійна локальна церебральна ішемія у мишей:
Постійна закупорка середньої церебральної артерії була зроблена на ММК! на мишах чоловічої статі (по бо /12-17 тварин у кожній групі), відповідно до способу, що описаний Уелшом |Дж. Неурочем. 1987, 846-851). Отже, коли мишей анастизували триброметанолом (б0Омг/кг інтраперитонально), був зроблений маленький отвір в черепі для того, щоб знайти середню церебральну артерію. Основну частину артерії і два її відростки постійно закупорювали електрокоагуляцією. Температура тіла підтримувалася на рівні 372С-12 за допомогою лампи, що гріє, під час хірургічної процедури. Після цього, мишей тримали в середовищі з температурою 302С протягом 2х 65 годин після закупорки середньої церебральної артерії.
Для гістологічної оцінки, мишей знову анастизували триброметанолом і ввели інтраперитонально 1,590 розчин нейтральної червоної речовини (0.5мл) через 2 дні після закупорки середньої церебральної артерії.
Мозок вилучений і поміщений у закріплюючий розчин-(495 формалін у буферному фосфатному розчині, рН 7.4) на 24 години.
У цій моделі локальна церебральна ішемія у мишей, лише коркові тканини були інфарктировані. Більш того, широта інфаркту корелюється з інфарктною поверхнею (С. Вакхаус і др., Дж. Фармакол. Методи, 1992, 27, 27-32).
Тканина на поверхні мозоку, незабарвлена нейтрально--ервоною речовиною, була визначена (у квадратних міліметрах) як ділянка інфарктної поверхні за допомогою системи аналізу (Контрон, Ехінг, Германія) відповідно до публікації С Вакхаус. 70 Ін'єкція сполуки 5, дигідроліпоєва кислота і зв'язувальна речовина були введені інтраперитоніально за годину до закупорки середньої церебральної артерії. Сполука 5 та дигідроліпоєву кислоту розбавили в 2595 макрогола 400 (зв'язувальна речовина). Кількість речовини для миші була завжди 0.25-0.30мл для кожної миши.
Були використані дози в 100, 150 і 50Омг/кг сполуки 5' і 15О0мг/кг дигідроліпоєвої кислоти. Контрольна група одержала лише зв'язувальну речовину 0.25-0.30мл 2590 макрогола 400 для кожної миші).
Результати представлені в середньому 4-50 (стандартне відхилення). Різниця між мишами, що прийняли сполуку 5і , дигідроліпоєву кислоту і зв'язувальну речовину була визначена статистично відповідно тестам
АНОВА і ДУНКАН. На перших стадіях експерименту було показано, що сполука 5' значно зменшила інфарктну ділянку поверхні мозоку миші тоді, коли була використана концентрація 100мг у 0.25-0.3Омл зв'язувальної речовини (Таблиця 6). сч зв о «в)
Цей ефект не цілком залежить від кількості речовини/компонента, тому що він зменшується із збільшенням ю дози сполуки 5. Таким чином, було спрогнозовано, що приблизно 2Омг/кг-їООмг/кг сполуки 5' у розрахунку на одну мишу буде мати найбільший неврозахисний ефект. Цей результат показує, що дози винайденої сполуки за. СМ даним винаходом, можуть бути використані для досягнення значного зменшення інфарктної ділянки мозоку. «т
Середнє значення інфарктної ділянки, отримане в мишей, що одержали 5О0Омг/кг сполуки 5' більше не знижувалося в порівнянні з контрольною групою. Ефект самої низкої дози сполуки 5 виявився найбільше в. ефективним. При більш високих концентраціях сполуки 5 неврозахисний еффект предмету спостереження зменшився.
При концентрації в 50Омг/кг сполуки 5 спостерігався лише слабкий неврозахисний еффект, у той час як « дігідроліпоєва кислота не показала еффекта і не зменшила інфарктну ділянку під час даного дослідження.
Результати наведені вище, явно демонструють неврозахисний ефект сполуки 5. Додаткові дослідження З с показали, що неврозахисний ефект досягається при низьких концентраціях. Таким чином було доведено, що "» сполуки представленого винаходу можуть бути використані як анті ішемічні ліки для лікування, наприклад, " паралічу. Більше того, застосування вищевказаного методу не виявило токсичної дії на миш.
Приклад 12: Неврозахисні Ефекти
Цей приклад був обраний для виявлення ефекта сполук представленого винаходу на концентрацію допаміна, і його метаболіту 3,4-дигідроксифенілової кислоти і б5Б-гідрокситріптаміна (Серотонін) і його метаболіт їх 5-гідроксііндолової оцтової кислоти у речовині нігра і Полосатих щурів Вистар (Карл Рівер, Сулзбах Росенберг).
Дві згаданих ділянки мозоку були вибрані для дослідження допамінергічних нейронів, оскільки відомо, що іме) дані нейрони чуттєві до нейротоксинів, що можуть викликати хворобу Паркінсона, Альцгеймера і хорею с 250 Хантінгтона. Спосіб, представлений нижче використовували для дослідження дегенеративних процесів. Малонат натрію використовували як нейротоксичну речовину під час проведення способу. «2 Відомо, що малонат натрію збільшує вихід допаміна у полосатих щурів. Групи з б-ти пацюків Вистар використовувались як піддослідні тварини. Отже, концентрація допаміна може використовуватись як індикатор для визначення шкідливого ефекту нейротоксинів. 29 10Омг сполуки 5 розчинили в 5мл 50905 пропан-1,2-діола (Мерк, Дармштадт). Чотири порції сполуки 5 по 5мл
ГФ! були використані інтраперітонально на піддослідних тваринах. Перша порція була введена увечері в перший день проведення тесту, друга-протягом наступного ранку, третя-увечері другого дня проведення тесту й о остання-протягом ранку третього дня проведення тесту. Після тридцяти хвилин, після останнього використання сполуки 5 2умоля малонату натрія, розчиненого у фізіологічному хлориді натрію було введено шляхом ін'єкції в 60 ліву півкулю мозоку полосатого щура за допомогою насоса (з витратою рідини О.5ул/хвил)після анестезії пацюків (Кетамін: вОмг/кг та Хілазін: 6-1Омг/кг).
Після чотирьох днів використання малонату натрію, полосаті щури, оброблена і неооброблені частини субстанції нігро були окремо виділені, зважені, гомогенізовані хлорною кислотою і центрифугіровані. Кратна кількість спливаючих на поверхню часток були піддані НРІ С-аналізу і за допомогою НРІС-ЕЇ СО, кількість бо допаміну, ДОПАК, 5-гідроксітрштаміну, 5-гідроксиіндолової оцтової кислотні, і З-метоксітіраміна були виміряни колориметрічним способом.
Використання малонату натрію призводить до зменшення кількості допаміну і його метаболітів НМА і ДОПАК.
Нейротоксин малоната зменьшів концентрацію допамина (-4495, р«0.001) ії ДОПАКа (-3095, р«0.001). Сполука 5 має здатність збільшувати концентрацію допаміну (41895, р«0.05) Її ДОПАКа (471096, р«0.05) у щура. До того ж, потрібно підкреслити, що використання малоната разом з сполукою 5 не призвело до такого значного зменшення концентрації допаміна і ДОПАКа. Додаткове використання сполуки 5! компенсувало дію малоната (ї4495 допаміна у порівнянні з використанням лише одного малоната) (Фіг.4).
Більш того, використання сполуки 5 / значно підвищило рівень 5-гідроксітріптаміну і його метаболіту 70 5-гідроксіїндол оцетової кислоти (Фіг.ба і 56).
У випадку зменшення рівня 5-гідроксітріптаміну і 5-гідроксіндол оцетової кислоти, використання сполуки 5 значно підвищувало рівень 5-гідроксітріптаміну і 5-гідроксіндол оцетової кислоти до нормальної кількості.
Таким чином, використання сполуки 5' компенсує послаблену дію на рівні 5-гідроксітріптаміну і 5-гідроксіїндол оцетової кислоти. Результати, наведені вище, чітко вказують на нейрозахисну дію сполуки 5. Корисне відкриття 75 демонструє, що сполука 5 може компенсувати шкідливу дію нейтроксинів і збільшити рівні 5-гідроксітріптаміну і бБ-гідроксіндол оцетової кислоти. Таким чином, було доведено, що компоненти представленого винаходу можуть використовуватися як ліки для лікування таких захворювань наприклад як хвороба Паркінсона,
Альцгеймера і хорея Хантінгтона або депресія.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука, що має загальну формулу (1): ' с р о МІ В-снж о м КУ (ав) , ю ЖХ т- на в с де К являє собою К"-СОО; « К являє собою Гідроген або гідроксигрупу; ч- К" означає алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, монорозгалужений чи мультирозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, розгалужений чи « Нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, Ше) с моноіїнойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний розгалужений алкіловий ;» ланцюг з 8-30 атомами Карбону, алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, гідроксигрупу чи тіолову групу, що містить розгалужений чи -І нерозгалужений і/або насичений чи ненасичений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, і її фармацевтично прийнятні солі. те 2. Використання сполуки, що має загальну формулу (1): ке , с 50 А МІ (зе) А КК - юн. а М а ву ГФ! КУ К но ' кю КЕ де К являє собою К"-СОО; во К являє собою Гідроген або гідрокси групу; К" означає алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, монорозгалужений чи мультирозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, розгалужений чи 65 нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, моноіїнойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліінойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить принаймні ОДИН подвійний чи потрійний зв'язок, гідроксигрупу чи тіолову групу, що містить розгалужений чи нерозгалужений і/або насичений чи ненасичений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, і її фармацевтично прийнятні солі, що використовується як стимулюючі ліки і/або використовуються для профілактики і/або лікування цукрового діабету типу І і типу ІЇ, запалення, раку, некрозу, виразки шлунку, нейродегенеративних хвороб (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона), невропатичних хвороб, невропагичних болів і 7/0 поліневропатії, хвороб периферійної і/або центральної нервової системи, деградації периферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічних хвороб і ішемічної хвороби серця, хвороби печінки і дисфункції печінки, алергії, серцево-судинних хвороб, хламідіопневмонії, депресії, ожиріння, паралічу, болю і/або ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції.
    З. Використання сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей за п. 2 для виробництва фармацевтичного складу як стимулюючого засобу і/або для профілактики і/або для лікування цукрового діабету типу | і типу ІІ, запалення, раку, некрозу, виразки шлунку нейродегенеративних хвороб (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона), невропатії, невропатичних болів і поліневропатії, хвороб периферійної і/або центральної нервової системи, деградації периферійної і/або центральної нервової системи, отруєння важкими металами, ішемічних хвороб і ішемічної хвороби серця, хвороби печінки і дисфункції печінки, 2о алергії, серцево-судинних хвороб, хламідіо-пневмонії, депресії, ожиріння, паралічу, болю і/або ретровірусних інфекцій (ВІЧ, СНІД), включаючи опортуністичні інфекції.
    4. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де К" - алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, монорозгалужений чи мультирозгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, моноенойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 с г атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, розгалужений чи нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, що і) містить карбоциклічне або гетероциклічне кільце, моноїнойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, моноіїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, полііннойний алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, поліїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, алкіловий ланцюг з 8-24 (у зо атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, розгалужений алкіловий ланцюг з 8-24 атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, гідроксигрупу чи тіолову о групу, що містить розгалужений чи нерозгалужений і/або насичений чи ненасичений алкіловий ланцюг з 8-24 су атомами Карбону.
    5. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де К" - монорозгалужений чи « мультирозгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг ча з 10-24 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, розгалужений чи нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-20 атомами Карбону, що містить карбоциклічне або гетероциклічне кільце, моноїнойний алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, моноінойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону, поліінойний алкіловий ланцюг з « 10-24 атомами Карбону, поліїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 10-24 атомами Карбону. в с 6. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, де К" являє собою алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, монорозгалужений чи мультирозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, ;» моноенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, поліенойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, розгалужений чи нерозгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що -І містить карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, моноінойний алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, моноіїнойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, полііннойний алкіловий ланцюг з 8-30 ве атомами Карбону, поліінойний розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, алкіловий ланцюг з 8-30 ГІ атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, розгалужений алкіловий ланцюг з 8-30 атомами Карбону, що містить принаймні один подвійний чи потрійний зв'язок, гідроксигрупу чи тіолову о групу, що містить розгалужений чи нерозгалужений і/або насичений чи ненасичений алкіловий ланцюг з 8-30 о атомами Карбону, і її фармацевтично прийнятних солей.
    7. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, де КК" - додеканіл, гексадеканіл, октадеканіл, ейкозаніл, докозаніл, тетракозаніл, цис-9-тетрадеценіл, цис-9-гексадеценіл, цис-6б-октадеценіл, цис-9-октадеценіл, цис-11-октадеценіл, цис-9-ейкозеніл, цис-11-ейкозеніл, цис-13-докозеніл, цис-15-тетракозеніл, 9,12-октадекадієніл, 6,9,12-октадекатриніл, 8,11,14-ейкозатриніл, (Ф) 5,8,11,14-ейкозатетраєніл, 7,10,13,16-докозатетраєніл, 4,7,10,13,16-докозапентаєніл, 9,12,15-октадекатриєніл, ка 6,9,12,15-октадекатетраєніл, 8,11,14,17-ейкозатетраєніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаєніл, 7,10,13,16,19-докозапентаєніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаєніл, 5,8,11-ейкозатриєніл, во 1,2-дитіолан-З-пентаніл, 6б,8-дитіаноктаніл, докозагептадеканіл, елеостеарил, календил, катальпіл, таксолеїл, піноленіл, сціадоніл, ретиніл, 14- метилпентадеканіл, пристаніл, фітаніл, 11,12-метиленоктадеканіл, 9,10-метиленгексадеканіл, 9,10-епоксистеарил, 9,10-епоксиоктадек-12-еніл, б-октадециніл, 111-октадецен-9-ініл, 9-октадеценіл, б-октадецен-о9-ініл, М10-гептадецен-8-ініл, 9-октадецен-12-ініл, 17 111-октадекадієн-9-ініл, 18 10-октадекадієн-12-ініл, 5,8,11,14-ейкозатетраїніл, 2-гідрокситетракозаніл, 65 2-гідрокси-15-тетракозеніл, 12-гідроксі-9-октадеценіл і 14-гідроксі-11-ейкозеніл.
    8. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, де К" - 9,12-октадекадієніл,
    6,9,12-октадекатриєніл, 8,11,14-ейкозатриєніл, 5,8,11,14-ейкозатетраєніл, 9,12,15-октадекатриєніл, 6,9,12,15-октадекатетраєніл, 8,11,14,17-ейкозатетраєніл, 5,8,11,14,17-ейкозапентаєніл, 7,10,13,16,19-докозапентаєніл, 4,7,10,13,16,19-докозагексаєніл, 5,8,11-ейкозатриєніл, 1,2-дитіолан-З-пентаніл і 6,8-дитіаноктаніл.
    9. Сполука за п.1, яка вибрана з групи, що включає: (2'К, 35, АК, 5'К)-октадека-6,9,12-триенойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'К, 35, КК, 5'К)-октадека-9,12,15-триенойна кислота, 70 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'К, 35, 2, 5'К)-ікоза-5,8,11,14,17-пентаенойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'К, 35, АК, 5'К)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'к, 35 АК, 5'К)-5-І11,2І-дитіолан-3-ілпентанойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'К, 35, 35, АК, 5'К)-5-11,2|-дитіолан-3-ілпентанойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2'К, ЗК, 35, УК, 5'К)-5-(11,2І-дитіолан-3-ілпентанойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4"-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, (2, 35, Кк, 5'К)-6,8-димеркаптооктанойна кислота, 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілметилестер, і фармацевтично прийнятні солі для цих сполук.
    10. Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 2-9, коли сполука загальної формули (І) сч мабо її фармацевтично прийнятні солі призначаються в щоденному дозуванні, що відповідає ефективної концентрації в діапазоні 1-10000 мг. і)
    11. Використання сполуки загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей за п. 10, що призначаються в щоденному дозуванні, яке відповідає ефективній концентрації в діапазоні 1-5000 мг.
    12. Використання сполуки загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей за п. 11, що о зо призначаються в щоденному дозуванні, яке відповідає ефективнії концентрації в діапазоні 10-1000 мг.
    13. Використання за будь-яким з пп. 2-12, коли сполука загальної формули (І) і/або її фармацевтично о прийнятні солі призначаються в комбінації з терапевтичними сполуками. с
    14. Використання сполуки загальної формули (І) за п. 13, де терапевтичні сполуки вибрані з групи, що включає вітаміни й антиретровірусні ліки. «
    15. Використання сполуки загальної формули (І) за п. 14, де вітамінами є вітамін А, В., Во, Ве, В4», С, Е, і ї- її фармацевтично прийнятних солей.
    16. Використання сполуки загальної формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей за будь-яким з пп. 2-15, які призначаються внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно, слизовошкірно; орально, ректально, трансдермально, інтрадермально, інтравагінально, інтраназально, інтрабукально, через « 70 Кожу, під язик (сублінгвально) або інгаляційно. в с 17. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить, принаймні, одну зі сполук загальної Й формули (І) і/або її фармацевтично прийнятні солі як активний інгредієнт і фармацевтично прийнятний носій, и? наповнювач, допоміжний засіб і/або розчинники.
    18. Фармацевтична композиція за п.17, яка відрізняється тим, що містить додаткову терапевтично активну сполуку. -І 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що терапевтично активна сполука вибрана із групи, що включає вітаміни й антиретровірусні ліки. пи 20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вітамінами є вітамін А, В 4, Во, Вб, В42, С, ко Е, і її фармацевтично прийнятні солі.
    21. Фармацевтична композиція, вказана в будь-якому з пп.17-20, яка відрізняється тим, що є придатною для о застосування внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно, слизовошкірно; орально, о ректально, трансдермально, інтрадермально, інтравагінально, інтраназально, інтрабукально, через шкіру, під язик (сублінгвально) або інгаляційно. Ф) іме) 60 б5
UA2003109720A 2001-04-30 2002-04-29 Фармакологічно активні уридин-естери UA74250C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/EP2002/004725 WO2002088159A1 (en) 2001-04-30 2002-04-29 Pharmaceutically active uridine esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74250C2 true UA74250C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=27440125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003109720A UA74250C2 (uk) 2001-04-30 2002-04-29 Фармакологічно активні уридин-естери

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1390378B1 (uk)
KR (1) KR100660754B1 (uk)
CN (1) CN1505636A (uk)
AT (1) ATE433989T1 (uk)
AU (2) AU2002308068B2 (uk)
BG (1) BG108299A (uk)
BR (1) BR0209320A (uk)
CA (2) CA2594883A1 (uk)
CZ (1) CZ20032957A3 (uk)
DE (1) DE60232653D1 (uk)
DK (1) DK1390378T3 (uk)
EE (1) EE05434B1 (uk)
ES (1) ES2327397T3 (uk)
HR (1) HRP20030879A2 (uk)
HU (1) HUP0400732A3 (uk)
IL (1) IL158006A0 (uk)
IS (1) IS6997A (uk)
MX (1) MXPA03009737A (uk)
NO (2) NO326964B1 (uk)
NZ (2) NZ528634A (uk)
PL (1) PL209031B1 (uk)
PT (1) PT1390378E (uk)
SK (1) SK287423B6 (uk)
UA (1) UA74250C2 (uk)
WO (1) WO2002088159A1 (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2425114T3 (es) 2000-03-16 2013-10-11 The Mclean Hospital Corporation CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
KR20060026426A (ko) * 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
EP1727554A4 (en) * 2003-10-08 2009-09-30 Mclean Hospital Corp METHODS OF TREATING PSYCHIATRIC DISORDERS, ALCOHOL AND DRUG ABUSE DISORDERS, AND OTHER DISORDERS USING COMBINATIONS CONTAINING OMEGA 3 FATTY ACIDS
WO2005049633A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-02 Cognis Ip Management Gmbh Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides
EP1784199A4 (en) 2004-08-11 2010-06-23 Mclean Hospital Corp COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION
EP1850840A2 (en) * 2005-01-13 2007-11-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
GB0514463D0 (en) 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
EP2689782B1 (en) * 2007-06-26 2020-05-13 N.V. Nutricia Improving memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
CN101835374B (zh) 2007-07-09 2014-08-27 东弗吉尼亚医学院 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
WO2009057994A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
RU2446807C2 (ru) 2007-12-20 2012-04-10 Н.В. Нютрисиа Жидкий продукт, содержащий нуклеотиды/нуклеозиды
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
KR102325668B1 (ko) * 2013-10-23 2021-11-12 켐진스 코포레이션 고체 표면에 생체분자의 강한 고정용 디티올란 기능화된 뉴클레오시드 아미디트 및 지지체
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
KR20170123308A (ko) 2014-12-26 2017-11-07 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
EP4355755A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
ES2052066T3 (es) * 1988-10-31 1994-07-01 Sandoz Nutrition Ltd Mejoras en o relacionadas con compuestos organicos.
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
WO1997013528A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Gs Development Ab A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
IS6997A (is) 2003-10-21
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
MXPA03009737A (es) 2005-03-07
ATE433989T1 (de) 2009-07-15
AU2002308068B2 (en) 2006-06-15
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
NO20082222L (no) 2003-12-12
HUP0400732A2 (hu) 2004-06-28
SK13412003A3 (sk) 2004-05-04
WO2002088159A1 (en) 2002-11-07
KR100660754B1 (ko) 2006-12-26
IL158006A0 (en) 2004-03-28
NZ546060A (en) 2006-11-30
CZ20032957A3 (cs) 2004-02-18
SK287423B6 (sk) 2010-09-07
PT1390378E (pt) 2009-07-23
EE200300536A (et) 2004-02-16
CN1505636A (zh) 2004-06-16
HUP0400732A3 (en) 2007-05-29
ES2327397T3 (es) 2009-10-29
NZ528634A (en) 2005-04-29
EP1666092A3 (en) 2006-11-29
EE05434B1 (et) 2011-06-15
PL363178A1 (en) 2004-11-15
PL209031B1 (pl) 2011-07-29
NO20034782L (no) 2003-12-12
EP1390378A1 (en) 2004-02-25
KR20040016859A (ko) 2004-02-25
NO20034782D0 (no) 2003-10-24
BR0209320A (pt) 2004-07-20
EP1390378B1 (en) 2009-06-17
DK1390378T3 (da) 2009-09-14
CA2445861A1 (en) 2002-11-07
NO326964B1 (no) 2009-03-23
HRP20030879A2 (en) 2005-08-31
DE60232653D1 (de) 2009-07-30
CA2594883A1 (en) 2002-11-07
BG108299A (bg) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74250C2 (uk) Фармакологічно активні уридин-естери
US7417034B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
CA2140013C (en) Pharmaceutical compositions containing galactosylceramides
DK1957086T3 (en) NICOTINOYL RIBOSIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP3963976B2 (ja) クラミジア感染症治療剤
MXPA06010075A (es) Compuestos terapeuticos.
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
EA007867B1 (ru) Композиции для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций и способы их применения
CN108289931A (zh) 4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备
JP2005522443A (ja) 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
WO2020247480A1 (en) Compositions and methods for ascaroside modification of mammalian microbiota
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
DE10111682B4 (de) Caloporosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2724767A1 (fr) Analogues synthetiques des phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une activite inhibitrice de la reponse inflammatoire
AU2008312435B2 (en) 2 ' -fluoro-2 ' -deoxytetrahydrouridines as cytidine deaminase inhibitors
KR20040008410A (ko) 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
NO150242B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-beta-d-ribofuranosyltiazol-4-karboksamid-estere
JP2006328080A (ja) クラミジア感染症治療剤