BG108299A - Фармацевтично активни уридинови естери - Google Patents

Фармацевтично активни уридинови естери Download PDF

Info

Publication number
BG108299A
BG108299A BG108299A BG10829903A BG108299A BG 108299 A BG108299 A BG 108299A BG 108299 A BG108299 A BG 108299A BG 10829903 A BG10829903 A BG 10829903A BG 108299 A BG108299 A BG 108299A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
acid
alkyl ester
carbon atoms
ester
alkyl chain
Prior art date
Application number
BG108299A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudy Susilo
Original Assignee
Trommsdorff Gmbh & Co.Kg Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27440125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108299(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Trommsdorff Gmbh & Co.Kg Arzneimittel filed Critical Trommsdorff Gmbh & Co.Kg Arzneimittel
Publication of BG108299A publication Critical patent/BG108299A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Известно ниво на техниката
Мастни киселини
Карбоксилните киселини се проявяват в различни молекулярни форми. Трябва да припомним, че болшинството от мастните киселини намирани в липидите са монокарбоксилни киселини, а някои от мастните киселини са дикарбоксилни и представляват важни метаболитни продукти на първите.
За да се опише точно молекулата на мастната киселина, трябва да се даде дължината на въглеродната верига (броя на въглеродните атоми), броя на двойните връзки, както и точната позиция на тези двойни връзки. Това ще определи биологичната реактивоспособност на молекулата на мастната киселина.
Повечето мастни киселини са съединения с права верига в повечето случаи с четен брой въглеродни атоми. Дължината на веригата достига от 2 до 80 въглеродни атома, но най-често от 12 до 24. Тези с дължина от 2 до 4 въглеродни атама се наричат с къса верига, от 6 до 10 със средно дълга верига и от 12 до 24 - мастни киселини с дълга верига. Техните физически и биологични свойства съответстват на това делене в три класа.
Мастните киселини, в съответствие с тяхната структура, могат да бъдат разделени в добре дефинирани семейства:
a) Наситени мастни киселини
b) Моноенови мастни киселини
c) Полиенови мастни киселини
- метиленпрекъснати мастни киселини
- полиметиленпрекъснати мастни киселини
- спрегнати
- изолирани
d) Мастни киселини с моно и полиразклонени вериги
e) Мастни киселини с пръстен в молекулата циклопропанови киселини • · · · · ·
Производни на фурана Епокси киселини
Липоева киселина
f) Ацетиленови мастни киселини
д) Хидрокси мастни киселини
h) Сяра съдържащи мастни киселини
i) Дикарбоксилни мастни киселини
j) Амиди на мастните киселини
k) Кето мастни киселини
Простите мастни киселини се споменават като наситени мастни киселини. Те не притежават ненаситени връзки и не могат да бъдат променени чрез хидриране или халогениране. Когато има налична двойна връзка , мастните киселини се наричат ненаситени. Мононенаситени, ако има само една двойна връзка или полиненаситени , ако има две или повече двойни връзки разделени обикновено от единична метиленова група (метиленпрекъснати ненаситени мастни киселини).
Описанието на тези ненаситени мастни киселини може да стане по два начина:
Химическа терминология:
Въглеродните атоми се броят от карбоксилната група, с което се набляга на двойната връзка, която е най-близко да тази група. Пример: 18:2 Δ9.12октадекасиенова киселина или cis-9, cis-12-октадекадиенова киселина с тривиално име: линолова киселина. Двойната връзка има обикновено Z (cis) конфигурация но може да има и Е (trans) конфигурация.
С биохимична или физиологична терминология:
Двойните връзки се броят от метилната група, определяща метаболитното семейство, отбелязано с η-x (п общия брой на въглеродните атоми, а х позицията на последната двойна връзка). Другите двойни връзки се извеждат от първата чрез прибавяне на 3 (Това е най-често срещаната 30 структура ненаситени мастни киселини, но понякога и с прибавяне на 2, тези двойни връзки се наричат спрегнати).
Така линоловата киселина (вж. Фиг. 1) или cis-9, cis-12-октадекадиенова киселина в съкратената номенклатура се отбелязва като 18:2 (п-6). Това съединение има 18 въглеродни атома, две двойни връзки и 6 въглеродни 35 атома от последната двойна връзка до крайната метилна група. В старата литература то е обозначено като 18:2ω6. 18-6=12,12-3=9 откъдето D9,12.
Наситените мастни киселини имат обикновено права верига и четен брой въглеродни атоми (п = 4 - 30). Имат обща формула: СНз(СН2)пСООН.
3 • · · · 1 ·· ····«· • · · · · · · · · · · • · · ··· ··· ··········· · • · ······· ···· ·· ··· ·· ·· ··
Таблица 1 представя тривиални имена. някои наситени киселини и съответстващите им
Таблица 1: Най-разпространените наситени мастни киселини
Наименование по номенклатура Тривиално наименование Кратко обозначение
Бутанова к-на Маслена к-на 4:0
Хексанова к-на Капронова 6:0
Октанова Каприлова 8:0
Деканова Капринова 10:0
Додеканова Лауринова 12:0
Тетрадеканова Миристинова 14:0
Хексадеканова Палмитинова 16:0
Хептадеканова Маргаринова 17:0
Октадеканова Стеаринова 18:0
Ейкозанова Арахинова 20:0
Докозанова Бехенова 22:0
Тетракозанова Лигноцеринова 24:0
Моноеновите мастни киселини са мононенаситени нормални мастни киселини, които са широко разпространени в света на живите организми представени най-често с техните cis-изомери. Имат обща структурна 10 формула СНз(СН2)хСН=СН(СН2)уСООН. Притежават единична двойна връзка, на многобройни различни позиции, но най-често срещаните са тези от п-9 серията като олеинова киселина, от маслинено масло (cis-9октадеценова киселина) и от почти всички семенни масла. Някои по важни моноенови киселини са изброени по-долу.
Таблица 2: Моноенови мастни киселини
Наименование по номенклатура Тривиално наименование Кратко обозначение
cis-9-тетрадеценова Миристолеинова 14:1(п-5)
cis-9-хексадеценова Палмитолеинова 16:1(п-7)
·· ·· ··· · • · • « • ·
cis-6-октадеценова ···· ·· ··· · · · · Петрозелинова 18:1(п-12)
cis-9- октадеценова Олеинова 18:1(п-9)
cis-11- октадеценова Вакценова 18:1(п-7)
cis-9-ейкозенова Гадолеинова 20:1(п-11)
cis-11-ейкозенова Гондоева 20:1(п-9)
cis-13-докозенова Ерукова 22:1(п-9)
cis-15-тетракозенова Нервонова 24:1(п-9)
Олеиновата киселина е най-общодостъпната мастна киселина (60 - 70% в маслиненото масло). Съществуват няколко позиционни изомери на олеиновата киселина с cis двойна връзка на (п-12) или (п-7) положение, а 5 известните trans-изомери като: Елаидинова киселина (19-октадеценова киселина) и t-вакценова киселина (t11 -октадеценова киселина) са намерени в тьрбух и липиди на преживни животни.
Една необичайна trans мастна киселина, 13-хексадеценова киселина (trans16:1 п-13), присъства при евкариотичните фотосинтетични мембрани на 10 висши растения и зелени водорасли.
Полиеновите мастни киселини са наричани още полиненаситени мастни киселини. Тези мастни киселини имат 2 или повече cis двойни връзки разделени помежду си най-често с единична метиленова група (метиленпрекъснати поливни). Линоловата киселина е типичен 15 представител на тази група. Някои други полиненаситени мастни киселини претърпяват миграция на една от двойните връзки, които вече не са метиленпрекъснати и са познати като спрегнати мастни киселини. Някои необичайни мастни киселини нямат правилна структура с метиленови групи между две двойни връзки, а са полиметиленпрекъснати поливни. Намират 20 се в някои класове растения, морски безгръбначни и насекоми. Открити са бромирани мастни киселини с дълги вериги от фосфолипиди в примитивни морски животни, като сюнгер.
Най-важните полиенови мастни киселини могат да бъдат събрани в две групи с обща структурна формула: СН3(СН2)ХСН=СН— където х=4 за групата 25 (п-6) и х=1 за групата (n-З). Ейкозапентаеновата киселина е обикновен полиен от (n-З) групата имащ двойни връзки на 5, 8, 11, 14, и 17 позиция. В Таблица 3 са представени известните полиенови мастни киселини.
· • a · · «·
Таблица 3: Полиенови мастни киселини
Наименование по номенклатура | Тривиално наименование Кратко обозначение
9,12-октадекадиенова к-на Линолова к-на 18:2(п-6)
6,9,12-октадекатриенова γ-линоленова 18:3(п-6)
8,11,14-ейкозатриенова Дихомо-γлиноленова 20:3(п-6)
5,8,11,14-ейкозатетраенова Арахидонова 20:4(п-6)
7,10,13,16-докозатетраенова - 22:4(п-6)
4,7,10,13,16-докозапентаенова - 22:5(п-6)
9,12,15-октадекатриенова а-линоленова 18:3(п-3)
6,9,12,15-октадекатетраенова Стеаридонова 18:4(п-3)
8,11,14,17-ейкозатетраенова - 20:4(п-3)
5,8,11,14,17-ейкозапентаенова ЕРА 20:5(п-3)
7,10,13,16,19-докозапентаенова DPA 22:5(п-3)
4,7,10,13,16,19-докозахексаенова DHA 22:6(п-3)
5,8,11-ейкозатриенова - 20:3(п-9)
Най-често срещаните полиенови киселини са октадекатриеновите киселини 5 (известни са 7 представители). Елеостеариновата киселина /Eleostearic acid/ (9c11t13t) е намерена в тонгово масло и има промишлено значение, календова киселина /calendic acid/ (8t10t12c) е намерена в Calendula officinalis , а каталпова киселина /catalpic acid/ (9c11t13c) е намерена в Catalpa ovata.
Напоследък са описани нови полиенови мастни киселини с различна дължина на веригата и разнообразно ненаситени: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6, и неочаквано 22:7. Всички тези разновидности имат най-общо 4 спрегнати, всичките -cis, двойни връзки както при 18:4 в положение 6, 8, 10, и 12, като новите спрегнати докозахептадеканови киселини са с двойни връзки на 4, 7, 15 9,11,13,16, и 19, и са наречени стелахептаенови киселини.
Между ненаситените полиметиленпрекъснати мастни киселини намиращи се в растителното царство, тези със cis-5 етиленова връзка са представени в различни източници. Трите най-често срещани мастни киселини с тази структура са таксолеиновата к-на (всички cis-5,9-18:2), пиноленовата 5 киселина (всички cis-5,9,12-18:3) които са намерени в семена от иглолистни растения (Теиспит), както и в талово масло, и сциадонова киселина (lir’ur cis5,11,14-20:3). Тези мастни киселини присъстват в масла получени от семена в количество от около 1 % до 25%. Описани са подобни видове с 4 двойни връзки
Познати са някои изопреноидни мастни киселини. От тази група найинтересна е ретиноловата киселина (вж. Фиг. 1), която е получена от ретинол и има съществено значение за регулиране функциите на клетките.
Моно- и поли-разклонените мастни киселини , най-често монометилразклонените мастни киселини се намират при животински и микробиални 15 липиди, като например в mycobacteria. Що се отнася до въглеводородите , те са най-общо или с изо или антиизо структура. Така, 14-метилпентадекановата киселина (изопалмитинова киселина) спада към изогрупата, а 13-метил-пентадекановата киселина към съответната антиизо група. Други примери за разклонени мастни киселини са пристановата и 20 фитановата киселини, показани на Фиг. 1.
Някои мастни киселини съдържат включен във веригата циклопропанов пръстен (представени при бактериалните липиди) или циклопропенов пръстен (представени при някои семенни масла), или циклопентенов пръстен, намиращ се на края на веригата (семенни масла). При 25 циклопропановите киселини, лактобациловата (11,12-метиленоктадеканова кеселина) се намира основно в грам-отрицателни бактерии. За една друга циклопропанова мастна киселина (9,10-метиленхексадеканова киселина) се съобщава напоследък, че се намира в сърдечни фосфолипиди и чернодробни митохондрии.
Циклопропенови киселини са намерени в масла от семена на Malvales, Baobab, Kapok и Mowrah. Една от циклопентиловите киселини, чолмугровата киселина е намерена в чолмугрово масло от семена на Flacourtiaceae (Hydnocarpus), което се използува в народната медицина за третиране на проказа.
Епокси киселините са представени в голям брой от семенните масла. Природни продукти са всички С18 съединения, наситени или ненаситени. Например, 9,10-епоксистеариновата и 9,10-епоксиоктадека-12-еновата (coronaric acid) кеселина са намерени в слънчогледово семе (Chrysanthemum).
Липоевата киселина (вж. Фиг. 1) е първата разглеждана като микробиален растежен фактор,въпреки, че е била намерена не само в дрожди, но и в 5 говежди черен дроб, от където е изолирана за първи път в чист вид.
Липоевата киселина е наречена още тиоктова киселина или 1,2-дитиолан-Зпентанова киселина. След адсорбирането и в организма ,в различни тъкани, тази киселина се редуцира ензимно от NADH или NADPH до дихидролипоева киселина (или 6,8-дитиан октанова киселина).
Първоначално показана като необходима за бактериите, по-късно е показано, че липоевата киселина е коензим в глициновия обменен цикъл и в ф дехидрогеназния комплекс. Понастоящем, липоевата киселина се разглежда като добър антиоксидант, доколкото неговата редуцирана форма образува редукционно-окислителна двойка чрез изменение на съотношението NADH/NAD. Същевременно липоевата киселина предизвиква специален интерес като терапевтичен агент. Тя пречиства организма от хидроксилни и пероксилни радикали, а така също и хелати на металите с преходна валентност. Счита се също ,че липоевата киселина е може би най-мощния от всички антиоксиданти и може да предложи добра протекция при много сърдечни заболявания, а често се използува и за отстраняване на усложненията, предизвикани от диабета.
Ацетиленовите мастни киселини, познати още като етинови киселини, включват мастни киселини, съдържащи тройна връзка и евентуално една или две двойни връзки. Така тариринова киселина, (6-октадецинова (З' 25 кеселина) е намерена в семена от Picramnia sow, местно растение от
Гватемала. На Таблица 4 са показани други примери за ацетиленови мастни киселини.
Таблица 4: Ацетиленови мастни киселини
Наименование по номенклатура Тривиално наименование
6-октадецинова киселина Тариринова киселина
И1-октадецен-9-инова к-на Ксименинова к-на или Санталбова к-на
9-октадецинова к-на Стеаролова к-на
6-октадецен-9-инова ~ 6,9-октадесенилова к-на
t10-хептадецен-8-инова к-на I Пурилова
9-октадецен-12-инова к-на j Крепенилова
17Д11-октадекадиен-9-инова к-на II
18Д10-октадекадиен-12-инова к-на II
5,8,11,14-ейкозатетраинова к-на I ETYA
При хидроксилните мастни киселини хидроксилната група може да се намира на различни позиции във въглеродната верига, която може да бъде наситена или моноенова. Познати са много полихидроксилни мастни киселини , които 5 се получават най-често при липоксигеназна активност. 2-Хидрокси киселините (или α-хидрокси киселините) са намерени при растения (с дължина на веригата от 12 до 24 въглеродни атома) и в животински восъци от вълна, кожни липиди и специализирани тъкани, главно в мозъчни. 2хидрокситетракозановата киселина (церебронова к-на /cerebronic acid/) и 210 хидрокси-15-тетракозеновата киселина (хидроксинервонова киселина) съставляват восъчната част на цереброзидите, а 3-хидрокси киселините (или β-хидрокси киселините) се намират в някои бактериални липиди. Като пример може да послужат рициноловата киселина (12-хидрокси-9октадеканова киселина), която е характерна за рициновото масло и 15 лезкеролиновата киселина, С20 хомолог на рициноловата киселина (14хидрокси-11-ейкозенова киселина).
Въпреки,че дикарбоксилните киселини не се намират в забележими количества като съставки на животинските или растителни липиди, те са найчесто важните метаболитни продукти на мастните киселини, доколкото се 20 образуват от тях при окисление. Имат обща формула: НООС-(СН2)П-СООН.
Дикарбоксилните киселини с къса верига са от важно значение в общия метаболизъм, а що се отнася до тези с повече от п=3, те не могат да бъдат считани за липиди поради значимата им разтворимост във вода. Найпростата от тези междинна група продукти е оксаловата киселина (п=0), 25 другите са малонова (п=1), янтърна (п=2) и глутарова (п=3) киселини.
Останалите членове на групата, намерени в природни продукти или получени синтетично имат стойности на п от 4 до 21. Като примери служат: адипинова киселина (п=4), пимелинова киселина (п=5), коркова киселина (п=6), ацелаинова киселина (п=7), себацинова киселина (п=8), 30 ундекан дикарбонова киселина (брасилинова киселина) (п=11), и тетрадекандикарбонова киселина (тапсикова киселина) (п=14).
• * • « ··
Рибоза и дезоксирибоза:
Рибозата и дезоксирибозата са пентози. Рибозата се нарича още рибофураноза, поради структурната прилика с фурана. Единствената 5 структурна разлика между рибозата и дезоксирибозата е липсата на хидрокси група в положение 2’С на хетероцикления пръстен. На Фиг. 2 са показани структурите на рибозата и дезоксирибозата.
Нуклеозиди и Нуклеотиди:
Това са съединения, в които пуринова или пиримидинова база е свързана ковалентно с някаква захар. Ако базата е свързана към рибоза резултатът е рибонуклеозид (база + захар = нуклеозид), а ако е свързана към дезоксирибоза, тогава нуклеозида е дезоксирибонуклеозид. В дезокси рибозата ОН-групата при 2’С е заместена с водород и затова се нарича 15 дезокси.
В N-бета-гликозидната връзка между базата и захарта участват 1’С ОНгрупата от захарта и N9 азотния атом от пурина или N1 азотния атом от пиримидина. Нуклеозидите, съдържащи дезоксирибоза притежават същия 20 тип глюкозидно свързване.
На Фиг. 2 са показани три пуринови бази урацил, цитозин и тимин.
Таблица 5: Номенклатура
База Рибонуклеозид | Рибонуклеотид-5монофосфат
Аденин Аденозин(А) | АМФ (АМР)
Гуанин Гуанозин(О) | ГМФ (GMP)
Урацил Уридин (U) | УМФ (UMP)
Цитозин Цитидин (С) I ЦМФ (СМР)
Тимин Тимидин (Т) | ТМФ (ТМР)
• *
• ·
База Дезоксирибонуклеозид Дезоксирибонуклеотид 5-монофосфот
Аденин Дезоксиаденозин(бА) | ДАМФ (dAMP)
Гуанин Дезоксигуанозин (dG) | ДГМФ (dGMP)
Урацил Дезоксиуридин (dll) | ДУМФ (dUMP)
Цитозин Дезоксицитидин (dC) ДЦМФ (dCMP)
Тимин Дезокситимидин (dT) | ДТМФ (dTMP)
С цел да се разграничат номерирането в захарния пръстен и това в базата номерата в захарите са отбелазани като “прим”,напр. 3' 5'. Така, че 5' отговаря на позиция 5’С на захарния пръстен.
Нуклеотидите са фосфатни естери на нуклеозидите и са умерено силни киселини. Във всички случаи фосфорната киселина е естерифицирана със захар (база + захар + фосфат = нуклеотид). Фосфорната киселина може да се намира на 2', 3' или 5'С място от захарния остатък. При природните рибонуклеотиди и дезоксирибонуклеотиди фосфорната киселина е в 5'С 10 положение
Фосфорната киселина може да предизвика по-нататъшно фосфорилиране, при което се получават дифосфати и трифосфати, напр.АДФ /аденозин дифосфат/ (ADP) и АТФ /аденозин трифосфат/ (АТР). Така на всеки нуклеотид монофосфат съответства нуклеотид дифосфат и нуклеотид 15 трифосфат. При ДНК (DNA /дезоксирибонуклеинова к-на/) или РНК (RNA /рибонуклеинова киселина/), не се намират ди- и три- нуклеотиди, а само монофосфат нуклеотиди. Ди- и три- нуклеотидите се намират в природата и играят много важна роля в различни аспекти на биохимичния метаболизъм.
Обект на настоящето изобретение е създаването на нови съединения и нови 20 лекарствени комбинации, които могат да се използват за профилактика и/или третиране на различни заболявания и нарушения включително и захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Болест на Alzheimer, Parkinson-ова болест), невропатии, невропатични болки и полиневропатия, периферни 25 и/или централно нервни заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяне с тежки метали, исхемични заболявания и исхемия на сърцето, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, и ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), заедно с методите за • · ♦ · въпросното третиране и фармацевтичните състави, използувани при тези методи.
Този предмет е разрешен чрез разкриването на независими патентни претенции. Допълнителните преимущества, аспекти и детайли на 5 изобретението са очевидни от зависимите патентни претенции, описанието, примерите и фигурите в настоящето описание.
Описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула (I):
където
R е R”—СОО;
R е водород или хидроксилна група;
R” е алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноразклонена или полиразклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 8 до 30 20 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, разклонена или неразкпонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, включваща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинови алкилни вериги с 8 до 30 въглеродни атома, моноинови разклонени алкилни вериги с 8 до 30 въглеродни атома, полиинови алкилни 25 вериги с 8 до 30 въглеродни атома, полиинови разклонени алкилни вериги с до 30 въглеродни атома, алкилни вериги с 8 до 30 въглеродни атома съдържащи поне една двойна или тройна връзка, разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, съдържаща поне една двойна или трайна връзка, разклонена или неразкпонена алкилна верига съдържаща
хидрокси или тиолова група, и/или наситена или ненаситена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, както и фармацевтично приемливите им соли. Съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите техни соли показват отлична активност срещу множество заболявания и нарушения и поради това са полезни като фармацевтично активни агенти. Съединенията съгласно формула (I) могат да бъдат синтезирани като се излезе от съответния нуклеозид със защитена хидрокси група или от съответно защитения дезоксирибонуклеозид. За да се блокират двете нуклеозидни хидрокси групи в положение 3 и 4, обикновено се използват ацетали и най-вече кетали на съответните съединения. За блокиране на дезоксинуклеозидната хидрокси група в положение 3 се предпочита използването на киселиночувствителни ОН-блокиращи групи за вторични алкохоли. ОН- защитените нуклеозиди или дезосинуклеозиди се използват като изходни продукти и се подлагат на взаимодействие с карбоксилни киселини, киселинни халогениди на карбоксилни киселини, цианиди на карбоксилни киселини, азиди на карбоксилни киселни, и/или анхидриди на карбоксилни киселини. В случай, че се използва неактивирана форма на карбоксилната киселина, за доброто протичане на естерификацията е необходимо използуването на допълнителни реагенти, такива като дициклохексилкарбодиимид (DCC).
В случай, когато се използва киселинен хлорид, бромид, цианид или азид на киселината, към реакционната смес се добавя база, за предпочитане органична като пиридин, диметиламино-пиридин (DMAP), триетиламин, имидазол и др.
Обикновено за нормално протичане на процеса се използуват еквимолярни количества от (дезокси)нуклеозида и карбоксилната киселина или нейните производни (киселинни халогениди, -цианиди, -азиди, -анхидриди), но е възможно да се използува и голям излишък от един от реагентите. Предпочитаните разтворители включват полярни апротонни разтворители като дихлорметан, хлороформ, диметилформамид (DMF), или етери (Тетрахидрофуран /THF/, диоксан, диетилетер, терциеренбутилдиметил етер /TBDME/ и др.).
В последния стадий на процеса ОН-блокиращата група се отстранява за предпочитане при меко кисели условия, възможно при повишени температури между 80 и 100°С. Разтворители като оцетна киселина или смес от оцетна киселина и вода или алкохол, като например метанол или етанол, дават добри резултати. Голямо разнообразие от органични киселини, като бензолсулфонова, лимонена, метансулфонова, оксалова и
др. могат да бъдат използвани в каталитични количества за разцепването на кетала или ацетала.
Нещо повече, оказва се че е препоръчително всички етапи на реакцията да се провеждат в отсъствие на светлина. Пречистването на продуктите се 5 прави по обикновените, добре познати на специалистите методи.
Съединенията, съгласно изобретението са базични и образуват фармацевтично приемливи соли с органични и неорганични киселини. Примери на подходящи киселини за получаване на такива адитивни соли са хлороводородната киселина, бромоводородната киселина, сярната 10 кеселина, фосфорната киселина, оцетната киселина, лимонената киселина, оксаловата киселина, малоновата киселина, салициловата киселина, раминосалициловата киселина, ябълчната киселина, фумаровата киселина, янтърната киселина, аскорбиновата киселина, малеиновата киселина, сулфоновата киселина , фосфоновата киселина, перхлорната киселина, 15 азотната киселина, мравчената киселина, пропионовата киселина, глюконовата кселина, млечната киселина, винената киселина, хидроксималеиновата киселина, пирогроздената киселина, фенилоцетната киселина, бензоената киселина, р-аминобензоената киселина, рхидроксибензоената киселина, метансулфоновата киселина, 20 етансулфоновата киселина, азотистата киселина, хидроксиетансулфоновата киселина, етиленсулфоновата киселина, р-толуолсулфоновата киселина, нафтилсулфоновата киселина, сулфаниловата киселина, камфорсулфоновата киселина, china acid, бадемената киселина, ометилбадемената киселина, хидроген-бензолсулфоновата киселина, ф 25 пикриновата киселина, адипиновата киселина, d-о-толилвинената киселина, тартроновата киселина, σ-толуиловата киселина, (ο-, m-, р-) толуиловите киселини, нафтиламинсулфоновата киселина, и други минерални или карбоксилни киселини добре познати на специалистите работещи в областта. Солите се получават чрез взаимодействие на свободната база и 30 достатъчно количество от желаната киселина, по познатите методи, до образуване на сол.
Свободната база може да бъде регенерирана при третиране на солта с подходящо разреден воден разтвор на натриев хидроксид,. калиев карбонат, 35 амоняк и натриев бикарбонат. Свободните бази се различават до известна степен от съответните соли по някои физически свойства, като напр. разтворимост в полярни разтворители, но от друга страна солите са
• ·· ♦* ···♦ • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • 4 · ♦ ♦ · · ··· 4 · · · · · еквивалентини на съответните свободни бази за целите на това изобретение.
Съединенията, съгласно изобретението с обща формула (I) показват и киселинни свойства, поради наличието на урацилната група и в допълнение към това зависещо от реагентите, използувани при естерификацията, напр. в случаите когато при естерификацията се използва дикарбоксилна киселина, в съединенията, съгласно изобретението остават свободни киселинни групи, които могат да образуват соли с органични, а също и с неорганични бази. Така например ако в молекулата има като заместител карбоксилна киселина, соли могат да се образуват както с органични, така и с неорганични бази, като например NaOH, КОН, NH4OH, тетралкиламониев хидроксид и други подобни.
Така, като подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията съгласно изобретението се включват и адитивни соли, образувани с органични или неорганични бази. Солеобразуващият йон в такива бази може да бъде метален йон, например, алуминий, йони на алкални метали, като например натрий или калий, йони на алкалоземни метали такива като калций или магнезий, или амониеви йони, каквито са познати много. Примерите включват алкални или алкалоземни хидроксиди, алкални или алкалоземни алкоксиди, алкални или алкалоземни карбонати или бикарбонати и/или органични бази като амоняк, първични, вторични и третични амини, такива като напр. етаноламин, глюкамин, N-метил - и Ν,Νдиметилглюкамин, арилалкиламини като дибензиламин и Ν,Νдибензилетилендиамин, нисши алкиламини като метиламин, t-бутиламин, прокаин, някои алкилпиперидини с къса верига, такива като Νетилпиперидин, циклоалкиламини такива като циклохексиламин или дициклохиксиламин, морфолин, 1-адамантиламин, бензатин, или соли производни на аминокиселини като аргинин, лизин, орнитин или амиди на по природа неутрални или кисели амино киселини. Физиологично приемливите соли като натриеви или калиеви соли и с аминокиселини могат да бъдат използувани като лекарства, както е описано по-долу и са предпочитани като такива.
Съединенията, съгласно изобретението и/или техни фармацевтично приемливи соли са приложими при профилактика и/или лечение на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната • · · ·
• · · · · · ·····« · • · · · · · · ··· ♦ · · · · · и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки, астма и ретровирусни 5 инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции.
Освен това, съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли могат да бъдат използвани за производство на фармацевтични формулировки полезни като стимулиращи препарати и/или като такива за профилактика и/или лечение на захарен диабет Тип I и Тип II, 10 възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични 15 заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки, и ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции.
Освен това, съединенията на изобретението са добри като стимулиращи 20 препарати или стимуланти. Използваните тук термини стимулиращи препарати и стимуланти се отнасят до фармацевтично активни съединения, които временно повишават нивото на телесните функции. Главният фармакологичен ефект на стимулиращите препарати е да стимулират централната нервна система и периферията на тялото. Някои стимуланти 25 възбуждат само специфични органи като сърце, бял дроб, мозък, или нервната система. Стимулантите включват субстанции като амфетамин, амифеназол, амфетамини, бромантан, кафеин, карфедон, кокаин, ефедрини, фенкамфамин, мезокарб, пентилентетразол, пипрадол, салбутамол, салметерол, тербуталин и сродни субстанции. Стимуланти, въздействащи 30 на централната нервна система включват метакатион, тенамфетамин, MDMA, амфетамин, метамфитамин, фенетилин, метилфенидат, фенметразин, амфепрамон, мезокарб, пемолин, фентермин, и др. подобни.
Амфетаминовия тип стимуланти могат да се ползуват при третиране на заболявания с дефицит на внимание, нарколепсия (сънливост), и на 35 затлъстяване. Освен тези приложения на стимулантите главното терапевтично приложение на тези психоактивни стимулиращи продукти са безпокойство, депресии, епилепсия, психози и смущения на съня.
«А ···· ♦ · ·· • :: :16 • · · · * • · • · · · · ·
Използвания тук термин стимулиране на организма се отнася до ефекти на съединенията на изобретението съгласно обща формула (I) върху специфични органи и особено върху централната нервна система, резултиращи в подобни терапевтични ефекти като получените при употреба на стимуланти от групите посочени по-горе. Така съединенията съгласно изобретението могат да се ползват за третиране на болести на дефицит на вниманието, сънливост, затлъстяване, безпокойство, депресия, епилепсия, профилактика на психозите и възстановяване от умора, астма и нарушения на съня и могат да заменят обикновените стимуланти..
Производните на уридина и дезоксиуридина съединения съгласно патента в съответствие с обща формула (I) включват естери на карбоксилни киселини получени от съответните мастни киселини, намиращи се в положение 5’С на рибозния или дезоксирибозен остатък. Алкилната верига на казаните мастни киселини включва от 8 до 30 въглеродни атома. За предпочитане са тези алкилни вериги с 8 или 10 до 24 въглеродни атома, по-предпочитани с 14 до 22 въглеродни атома, още по-предпочитани тези с 18 до 22 въглеродни атома, и най-предпочитани тези с 18, 20, или 22 въглеродни атома.
Така, предпочитат се тези съединения съгласно изобретението, където R” представлява алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноразклонена или полиразклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноенова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, разклонена или неразкпонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, съдържаща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиинова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиинова разклонена алкилна верига с
8 до 24 въглеродни атома, съдържаща хидроксилна или тиолна група разклонена или неразкпонена и/или наситена или ненаситена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, по-предпочитани са съединенията съгласно изобретението, където R” представлява моноенова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 10 до
24 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, разклонена или неразкпонена алкилна верига с 10 до 20 въглеродни атома, съдържаща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна ····
верига с 10 до 24 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиинова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиинова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, като се предпочитат въглеродни вериги с четен брой въглеродни атоми.
Подходящи мастни киселини, които могат да се използват за получаване на карбоксилни естери са показани в раздел мастни киселини на описанието, по специално в таблици 1,2, 3 и 4 на описанието.
При синтеза на съединенията, съгласно изобретението, с обща формула (I) могат да се използват карбоксилните киселини с дълга верига както са изброени в Таблица 1, разклонени или полиразклонени карбоксилни киселини като изопалмитиновата киселина, пристановата кеселина или фитановата киселина както и моноеновите киселини както са показани на Таблица 2. Предпочитано е използването на ацетиленовите киселини както са показани в Таблица 4, както и съдържащи хидроксилна група киселини като церебронова киселина, хидроксинервонова киселина, рицинолова киселина, лезкеролинова киселина. По-предпочитани са ненаситените карбоксилни киселини. Примери за най- обикновени ненаситени карбоксилни киселини са дадени в Таблица 3 на описанието. Допълнителни примери са елеостеариновата киселина, каталповата киселина, календовата киселина докозахептадекановата киселина, таксолеиновата киселина, пиноленовата киселина, сциадоновата киселина и ретиноловата киселина.
Предпочитани са и карбоксилните киселини съдържащи карбоцикпен или хетероциклен пръстен. Примери за пръстен съдържащи карбоксилни киселини са 11,12-метиленоктадекановата кеслина, 9,10метиленхексадекановата киселина, 9,10-епоксиоктадека-12-енован киселина известна още като тиоктова киселина, или нейната редуцирана форма, дихидролипоева киселина известна и като 6,8-дитиан октанова киселина. Между ненаситените и пръстен съдържащите карбоксилни киселини попредпочитани са линолова киселина, γ-линоленова киселина, дихомо-γлиноленова киселина, арахидонова киселина, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина, 4,7,10,13,16-докозапентаенова киселина, α-линоленова киселина, стеаридонова киселина, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина, ЕРА, DPA, DHA, 5,8,11-ейкозатриенова киселина, (R,S)-nnnoeBa киселина, (S)-nnnoeBa киселина, (Я)-липоева киселина, елеостеаринова киселина, каталпова киселина, календова киселина, докозахептадеканова киселина, таксолеинова киселина, пиноленова киселина, сциадонова киселина, ретинолова киселина.
Най-предпочитани са следните карбоксилни киселини: γ-линоленова, алиноленова, ЕРА, DHA, (/?,8)-липоева киселина, (8)-липоева киселина и (R)липоева киселина.
Предпочетени са съединенията, съгласно настоящият патент, където R” 5 представлява додеканил, хексадеканил октадеканил, ейкозанил, докозанил, тетракозанил, cis-9-тетрадеценил, cis-9-хексадеценил cis-6октадеценил, cis-9-октадеценил, cis-11-октадеценил, cis-9-ейкозенил, cis11-ейкозенил, cis-13-докозенил, cis-15-тетракозенил, 9,12-октадекадиенил,
6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14-ейкозатриенил, 5,8,11,14-ейкозатетраенил, 10 7,10,13,16-докозатетраенил, 4,7,10,13,16-докозапентаенил, 9,12,15октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-ейкозатетраенил, 5,8,11,14,17-ейкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил,
4,7,10,13,16,19-докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-Зпентанил, 6,8-дитиан октанил, докозахептадеканил, елеостеарил, 15 календил, каталпил, таксолеил, пиноленил, сциадонил, ретиноил, 14метил пентадеканил, пристанил, фитанил, 11,12-метиленоктадеканил, 9,10-метиленхексадеканил, 9,10-епоксистеарил, 9,10-епоксиоктадец-12енил, 6-октадеценил, П1-октадецен-9-инил, 9-октадецинил, 6-октадецен-9инил, И0-хептадецен-8-инил, 9-октадецен-12-инил, 17Д11-октадекадиен-920 инил, 18Д10-октадекадиен-12-инил, 5,8,11,14-ейкозатетраинил, 2хидрокситетракозанил, 2-хидрокси-15-тетракозенил, 12-хидрокси-9октадеценил и 14-хидрокси-11-ейкозенил.
По-предпочитани са тези съединения съгласно изобретението, където R” представлява 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14ф 25 ейкозатриенил, 5,8,11,14-ейкозатетраенил, 9,12,15-октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-ейкозатетраенил, 5,8,11,14,17ейкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-З-пентанил, и 6,8дитиан октанил.
Най-предпочитани са следните съединения с обща формула (I):
Съединение 1: (2’/?,3’8,4’Я,5’Я)-Октадека-6,9,12-триенова киселина 5’Съединение 2:
(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’Я,3’$,4’Я,5’/?)-Октадека-9,12,15-триенова киселина 5’(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, t»··
Съединение 3: (2’/?,3’5,4’Я5’/?)-Ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 4: (27?,3’5,4’Я,5’/?)-Докоза-4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 5: (2’R,3’S,4’R,57?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’ ,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение S5: (2’ R,3S,3’S,·4’R,5’R)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение R5: (2’R,3R,3’S,4’R,57?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/7-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 5’: (2’R,3’S,4’R,5’R)-6,8-flnMepKanTO-OKTaHOBa киселина 5’(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/-/-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, както и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
Съединенията съгласно изобретението с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли се прилагат в дози, съответстващи на ефективна концентрация от 1 - 10000 mg, за предпочитане от 1 - 5000 mg, по-предпочитано от 10 - 1000 mg, и най-предпочитано от 100 - 800 mg.
Едно друго предимство на настоящото изобретение се отнася до комбинация на най-малко едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливата му сол с допълнителен терапевтичен продукт, агент или съединение. Тези допълнителни терапевтични съединения са избрани от групата, включваща витамини и анти-ретровирусни препарати. Подходящи витамини са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и фармацевтично приемливите им соли. Допълнителен аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за профилактика и/или третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, • β ·♦
• · ···· ··
• ·· • 9999
·· • • · 9
• • · • · 9
• • • 9 9 · •
• • • • · • ·
·· · ·· • е 99
затлъстяване, удар, болки, и ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции, при бозайници, включително човек, което включва прилагане при тези бозайници на количество от поне едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли 5 ефективни за третиране на заболяването. Описан е и метод за стимулиране на организма, и по-точно на специфични органи и/или централната нервна система на бозайници и по точно на човека, съдържаща етапа на приложение при казаните бозайници на количество от най-малко едно от съединенията, съгласно изобретението и/или техните соли 10 ефективни да стимулират телесните функции на казаните бозайници.
При казания метод се предпочита използването на уридиновите и дезокси уридинови производни, съгласно изобретението, при които R” представлява додеканил, хексадеканил октадеканил, ейкозанил, докозанил, тетракозанил, cis-9-тетрадеценил, cis-9-хексадеценил, cis-6-октадеценил, 15 cis-9-октадеценил, cis-11-окгадеценил, cis-9-ейкозенил, cis-11-ейкозенил, cis-13-докозенил, cis-15-тетракозенил, 9,12-октадекадиенил, 6,9,12октадекатриенил, 8,11,14-ейкозатриенил, 5,8,11,14-ейкозатетраенил, 7,10,13,16-докозатетраенил, 4,7,10,13,16-докозапентаен ил, 9,12,15октадекатриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-ейкозатетраенил, 20 5,8,11,14,17-ейкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил,
4,7,10,13,16,19-докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-Зпентанил, 6,8-дитиан октанил, докозахептадеканил, елеостеарил, календил, каталпил, таксолеил, пиноленил, сциадонил, ретиноил, 14метил пентадеканил, пристанил, фитанил, 11,12-метиленоктадеканил, С 25 9,10-метиленхексадеканил, 9,10-епоксистеарил, 9,10-епоксиоктадец-12енил, 6-октадецинил, П1-октадецен-9-инил, 9-октадецинил, 6-октадецен-9инил, И0-хептадецен-8-инил, 9-октадецен-12-инил, 17Д11-октадекадиен-9инил, 18Д10-октадекадиен-12-инил, 5,8,11,14-ейкозатетраинил, 2хидрокситетракозанил 2-хидрокси-15-тетракозенил, 12-хидрокси-930 октадеценил и 14-хидрокси-11-ейкозенил.
По-предпочитани са тези съединения съгласно изобретението, където R” представлява 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14ейкозатриенил, 5,8,11,14-ейкозатетраенил, 9,12,15-октадекатриенил, 35 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-ейкозатетраенил, 5,8,11,14,17ейкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-З-пентанил, и 6,8дитиан октанил.
*21 ·· • · ·
Най-предпочитани за използване при този метод са следните съединения:
Съединение 1: (2’/?,3’8,4’Я,5’Р)-Октадека-6,9,12-триенова киселина 5’(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 2: (2'R,3’S,4^,5^)-010^6^-9,12,15-триенова киселина 5’(2,4-д иоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил )-3’ ,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 3: (2’ R,3’S,4’ R,5’ Я)-Ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 4: (2’R,3’S,4’R,5’R)-fl0K03a-4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 5: (2’R,3’S,4’/?,5’/?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение S5: (2’R,3S,3'S,4’R,5’R)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’ ,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение R5: (2’Я,ЗЯ,3’8,4’/?,5’Я)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/-/-пиримидин-1-ил)3’,4'- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 5’: (2'R,3’S,4'R,5’/?)-6,8-Димеркапто-октанова киселина 5(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/7-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, както и
фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
По този нов метод, съединенията на изобретението с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли, се прилагат в дози, съответстващи на ефективна концентрация от 1 - 10000 mg, за предпочитане от 1 - 5000 mg, по-предпочитано от 10 - 1000 mg, и най-предпочитано от 100 - 800 mg.
Едно друго предимство на настоящото изобретение се отнася до комбинация на най-малко едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливата му сол с допълнителен терапевтичен продукт, агент или съединение. Тези допълнителни терапевтични съединения са избрани от групата, включваща витамини и анти-ретровирусни препарати. Подходящи витамини са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и фармацевтично приемливите им соли.
• · · · · ·· ♦ · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· · · ··· ·· · · ··
Допълнителен аспект на настоящето изобретение е насочен към фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли като активна саставка и фармацевтично приемлив носител, ексципиенти, помощно вещество и/ или 5 разредител. Споменатия фармацевтичен състав може да съдържа допълнително терапевтично активни съединения, избрани от групата на витамините и анти-ретровиросните препарати. Допълнително, прибавени могат да бъдат по-специално витамини като А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и фармацевтично приемливи техни соли.
Съединенията с обща формула (I) както и лекарствените комбинации съгласно изобретението могат да се прилагат под формата на техните фармацевтично активни соли по избор, като се използуват хранителни нетоксични носители, ексципиенити, помощни вещества или разредители. Лекарствените продукти съгласно настоящето изобретение са приготвени с 15 подходящ обикновен твърд или течен носител или разредител и с обикновено, с фармацевтично качество помощно вещество, с подходяща дозировка, по познат начин. Предпочитаните препарати са приготвени във форма, подходяща за орално приложение. Такива форми например са пилюли, таблетки, филм таблетки, обвити таблетки, капсули и прахови 20 смеси. Възможни са и други форми освен оралните. Съединенията производни на уридина и дезоксиуридина съгласно изобретението , както и фармацевтичните препарати и формулировки, съдържащи гореказаните съединения могат да се прилагат по всякакви общоприети начини включително, но без да се ограничава като инжекции (интравенозни, 25 интраперитонеални, интрамускулни, подкожни), чрез абсорбция през епителиални или мукутанеозни тъкани, (орална мукоза, ректална и вагинална епителни тъкани, назофарингиална мукоза, интестинална мукоза); орално, ректално, трансдермално, външно topically, интрадермално, интрагастрално, интракутанно, интравагинално, интравазално, 30 интраназално, интрабукално, перкутанно, сублингвално или инхалационно или по всякакви други начини известни във фармацията.
В съгласие с показаните методи фармацевтичните състави съгласно изобретението, съдържащи най-малко едно от съединенията на изобретението с обща формула (I) или фармацевтично приемливи негови 35 соли като активна съставка се прилага обикновено в смес с подходящ като носител материал, подходящо избран в зависимост от желаната форма за приложение: орални таблетки, капсули, (твърдо напълнени, полу-твърдо напълнени и течно напълнени), прахови състави, орални телове, елексири,
• · · · · ·
разтворими гранули, сиропи, суспензии, и др. подобни, съгласно конвенционалната фармацевтична практика. Например за орално приложение под формата на таблетки или капсули активното вещество може да баде комбинирано с някакъв орално приложим нетоксичен, 5 фармацевтично приемлив инертен носител като лактоза, нишесте, захароза, целулоза, магнезиев стеарат, дикалциев фосфат, калциев сулфат, талк, манитол, етилов алкохол (за течните форми) и други подобни. Освен това към сместа, по желание или когато е необходимо, могат да се прибавят и подходящи свързващи, смазващи, оцветители и вещества подобряващи 10 разпадаемостта. Праховете и таблетките могат да съдържат от около 5 до около 95% от съставите съгласно изобретението.
Подходящи свързващи са нишесте, желатин, натурални захари, зърнени подсладители /corn sweeteners/, природни и синтетични смоли, като гума арабика, натриев алгинат, карбоксиметил целулоза, полиетиленгликол и 15 восъци. От смазващите за употреба при тези дозирани форми може да бъдат споменати борната киселина, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и други подобни. Разпадащите включват нишесте, метилцелулоза, смола гуар и др подобни. Където това е подходящо може да бъдат включени подсладители или подобряващи вкуса вещества както и 20 консерванти. Някои от термините отбелязани по-горе като разпадащо, разредител, смазващо, свързващо и др. такива са обяснени по-подробно подолу.
В допълнение съставите в съответствие с изобретението могат да бъдат формулирани като форми с регулирано освобождаване, за да осигурят 25 контролирана степен на освобождаване на всеки един или повече от компонентите или активните ингредиенти и така да се оптимизира терапевтичния ефект. Подходящите дозирани форми с регулирано освобождаване включват слоести таблети, съдържащи слоеве с различни степени на разпадаемост, или контролиращи освобождаването полимерни 30 матрици, импрегнирани с активните компоненти и превърнати в таблетки или капсули съдържащи, така импрегнирани или инкапсулирани пориозни полимерни матрици.
Течните форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Като пример могат да се посочат водни или водно-пропиленгликолови разтвори за 35 парентерални инжекции или добавка на подсладители и опалесциращи за орални разтовори суспензии и емулсии. Препаратите като течни форми включват и разтвори за интраназално приложение.
• · · · · ·
Аерозолни препарати подходящи за инхалация и интраназално приложение могат да включват разтвори и твърди прахообразни форми, които могат да са в комбинация с подходящи фармацевтично приемливи носители такива като компримиран инертен газ, напр. азот. Освен оралното приложение 5 инхалациите са също предпочитана форма за приложение на съединенията съгласно изобретението.
За приготвянето на супозитории , ниско топими восъци, такива като смеси от глицериди на мастни киселини като напр. какао масло, първоначално се 10 стапят, а активния ингредиент се диспергира равномерно чрез бъркане или по подобен начин. Смляната хомогенна смес се излива в подхдящи по размер калъпи, охлажда се и се втвърдява.
Включени са и твърдофазни форми, от които бързо преди употреба се получава желаната течна форма за орално или парентерално приложение. 15 Такива течни форми могат да бъдат разтвори, суспензии и емулсии.
Новите уридинови и дезоксиуридинови производни съгласно изобретението могат да бъдат пренасяни и трансдермално. Трансдермалните състави могат да бъдат под формата на кремове, лосиони, аерозоли и/или емулсии и могат да бъдат включени в трансдермални системи от матричен или 20 резевоарен тип както е прието в областта по този въпрос.
Термина капсули се отнася до специални контейнери или обеми направени от метилцелулоза, поливинилалкохол или денатурирана желатина или нишесте за да поемат и съхранят съставите включващи активните ингредиенти. Твърдите желатинови капсули се произвеждат обикновено от 25 костен или от свинска кожа желатин.. Капсулите сами по себе си могат да съдържат малки количества багрила, пълнители, правещи ги непрозрачни, пластификатори и консерванти.
Таблетките са пресовани или формувани твърди дозирани форми съдържащи активните ингредиенти заедно с подходящи разредители. 30 Таблетките могат да бъдат приготвени чрез компресиране на смеси или гранули, получени при мокро или сухо гранулиране или компактиране по познати добре на работещите в областта специалисти начини.
Оралните гелове са тези, при които активните ингредиенити са диспергирани или солубилизирани в хидрофилни полу-твърди матрици.
Прахови състави са тези, при които прахообразната смес, съдържаща активните ингредиенти и подходящи разредители може да бъде суспендирана във вода или различни сокове.
Подходящи разредители са веществата, които в повечето случаи представляват основна част от състава или дозираната форма..
Подходящите разредители включват захари като лактоза, захароза, манитол и сорбитол, пшеничено, царевично, оризово или картофено нишесте, и 5 целулози като микрокристална целулоза. Количеството на разредителя в състава може да се движи от около 5 до около 95%, от теглото на целия състав, за предпочитане от около 25 до около 75 %, по предпочитано от около 30 до около 60% спрямо теглото и най предпочитано от около 40 до 50% тегловно.
Термина дезинтегриращи се отнася за материали прибавяни към състава за да подпомогнат разпадането (дезинтеграцията) и освобождаването на медикамента. Подходящи като дезинтегриращи са нишестета, разтворими в студена вода модифицирани нишестета като натриево карбокси метил нишесте, природни и синтетични смоли, като locust bean, karaya, guar, 15 tragacanth и arap, производни на целулозата като метилцелулоза и натрий карбоксиметилцелулоза, микрокристална целулоза и производни наомрежена микрокристална целулозасе, като натрий кроскарамелоза, алгинати като алгинова киселина и натриев алгинат, глини като бентонити както и ефервесцентни смеси. Количеството на дезинтегриращото в сместа може да достигне от около 1 до около 40% тегловно, за предпочитане 2 до около 30% от теглото на състава, по предпочитано от около 3 до 20% тегловно и най-предпочитано от около 5 до около 10% тегловно.
Като свързващи се определят веществата които свързват или слепват праховете и ги правят кохезивни като образуват гранули, така подпомагайки 25 адхезията при формулирането.. Свързващите добавят допълнителна кохезивна здравина към тази налична в разреждащите или насипните вещества. Подходящи свързващи са захари като захароза, нишестета пшенично, оризово и картофено, природни смоли като гума арабика, желатин и смола от Astragalus I трагакант/, продукти от морски водорасли 30 като алгинова киселина, натриев алгинат и амониево калциев алгинат; целулозни материали като метилцелулоза и натриева карбоксиметилцелулоза и хидроксипропил-метил целулоза, поливинилпиролидон; и неорганични като магнезиево алуминиев силикат.
Количеството на свързващото в състава може да варира от около 1 до 30% 35 от теглото на състава, за предпочитане от около 2 до около 20% тегловно, по предпочитано от около 3 до около 10% тегловно и още по- от около 3 до около 6% тегловно.
• · · · · ·
Като смазващи се определят вещества прибавени към дозираните форми улесняващи таблетките, и гранулите и т.н. след като са били копримирани да се отделят от матриците или поансоните чрез намаляване на триенето и износването. Подходящите смазващи включват метални стеарати като 5 магнезиев стеарат, калциев стеарат или калиев стеарат, стеаринова киселина, високотопящи се восъци, и водоразтворими смазващи като натриев хлорид, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев олеат, полиетиленгликол и с1,1-лейцин. Смазващите обикновено се прибавят в найпоследния стадий, преди компресирането тъй като трябва да се намират на 10 повърхността на гранулите и чрез тях и върху частите на таблетната преса.
Количеството на смазващите в състава може да се движи от около 0.05 до около 15% от теглото на състава, за предпочитане 0.2 до около 5% от теглото на състава, по-предпочитано от около 0.3 до около 3%, и найпредпочитано от около 0.3 до около 1.5% от теглото на състава.
Хлъзгащи са веществата , които предпазват от сбиване и подобряват реологичните характеристики на гранулатите, така че потока да е равномерен и еднакъв. Подходящите хлъзгащи вещества включват силициев диоксид и талк. Количеството на хлъзгащите в състава може да се движи от около 0.01 до 10% от теглото на сместа, за предпочитане 0.1% 20 до около 7% от теглото на цялата смес, по-предпочитано от около 0.2 до 5% от теглото и най-предпочитано от около 0.5 до около 2% от теглото.
Оцветяващите агенти са съставки които предизвикват оцветяване на състава или на дозираната форма. Такива съставки могат да включват хранителни багрила и хранителни багрила адсорбирани върху подходящи 25 адсорбенти, като глина или алуминиев оксид. Количеството на оцветяващия агент може да варира от около 0.01 до 10% от теглото на състава , за предпочитане от около 0.05 до 6% от теглото, по-предпочитано от около 0.1 до около 4% от теглото на състава и най-предпочитано от около 0.1 до около 1%.
Техниката за формулиране и приложение на новите съединения съгласно настоящето изобретение може да бъде намерена в Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA. Подходящи състави включващи най-малко едно съединение в съответствие с изобретението и/или фармацевтично приемливи негови соли , могат да 35 бъдат разтвор на съединението в подходящ течен фармацевтичен носител или всякакви други формулировки, като таблетки , пилюли, филм таблетки, обвити таблетки, дражета, капсули, , прахове или утайки гелове, сиропи, мази, суспензии, емулсии и други такива.
Токсичността и терапевтичната ефективност на съединенията съгласно изобретението може да бъде определена чрез стандартни фармацевтични, фармакологични и таксикологични процедури с клетъчни култури или опитни животни за да се определят LD50 (дозата предизвикала смъртта на 50 5 процента от животните.) и ED50 (дозата терапевтично активна при 50% от изпитваните животни). Съотношението между токсичността и ефективността е терапевтичния индекс и може да се представи като отношение между LD50 и ED50. Дозировката на съединението лежи за предпочитане в областта на концнтрации включващи ED50 с минимални 10 стойности на токсичността. Актуалното количество на прилагания състав ще зависи от третирания субект, от теглото на субекта, остротата на заболяването начина на приложение и решението на предписващия лекар.
Още един допълнителен ефект на настоящето изобретение се отнася до лекарствена комбинация съдържаща най-малко една мастна киселина и/или 15 алкилов естер на мастна киселина избрана от групата, включваща линолова киселина, γ-линоленова киселина, дихомо-у-линоленова киселина, арахидонова киселина, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина, 4,7,10,13,16докозапентаенова киселина, α-линоленова киселина, стеаридонова киселина, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина, ЕРА, DPA, DHA, 5,8,1 ΙΣΟ ейкозатриенова киселина, елеостеаринова киселина, календова киселина, каталпова киселина, стелахептаенова киселина, таксолеинова киселина, пиноленова киселина, сциадонова киселина, ретинолова киселина, изопалмитинова киселина, пристанова киселина, фитанова киселина,
11,12-метиленоктадеканова киселина, 9,10-метиленхексадеканова киселина, 25 9,10-епоксиоктадека-12-енова киселина, (RS)-nnnoeBa киселина, (S)липоева киселина, (Я)-липоева киселина, (Я,8)-6,8-дитиан октанова киселина, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина, (8)-6,8-дитиан октанова киселина, тариринова киселина, санталбова киселина, стеаролинова киселина, 6,9-октадеценинова киселина, пирулинова киселина, 30 крепенилова киселина, хеистеринова киселина, 18Л10-октадекадиен-12инова киселина, ETYA, церебронова киселина, хидроксинервонова киселина, рицинолова киселина, лескеролинова киселина, брасилинова киселина, тапсикова киселина, и/или фармацевтично приемливите им соли и/или линолова киселина С1-С7 алкил естер, γ-линоленова киселина С1-С7 35 алкил естер, дихомо-у-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, арахидонова киселина С1-С7 алкил естер, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, 4,7,10,13,16-докозапентаенова киселина С1-С7 алкил естер, α-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, стеаридонова ·· ·· ····
киселина С1-С7 алкил естер, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, ЕРА С1-С7 алкил естер, DPA С1-С7 алкил естер, DHAC1-C7 алкил естер, 5,8,11-ейкозатриенова киселина С1-С7 алкил естер, елоостеаринова киселина С1-С7 алкил естер, календова киселина С1-С7 5 алкил естер, каталпова киселина С1-С7 алкил естер, стелахептаенова кислина С1-С7 алкил естер, таксолеинова киселина С1-С7 алкил естер, пиноленова киселина С1-С7 алкил естер, сциадонова киселина С1-С7 алкил естер, ретинолова киселина С1-С7 алкил естер, изопалмитинова киселина С1-С7 алкил естер, пристанова киселина С1-С7 алкил естер, фитанова 10 киселина С1-С7 алкил естер, 11,12-метиленоктадеканова киселина С1-С7 алкол естерг, 9,10-метиленхексадеканова киселина С1-С7 алкил естер, 9,10-епоксиоктадека-12-енова киселина С1-С7 алкил естер, (/?,8)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (8)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (R)липоева киселина С1-С7 алкил естер, (Я,8)-6,8-дитиан октанова киселина 15 С1-С7 алкил естер, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (8)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, тариринова киселина С1-С7 алкил естер, санталбова киселина С1-С7 алкил естер, стеаролова киселина С1-С7 алкил естер, 6,9-октадеценинова киселина С1-С7 алкил естер, пирулинова киселина С1-С7 алкил естер, крепенинова киселина С120 С7 алкил естер, хейстеринова киселина С1-С7 алкил естер, t8,t10октадекадиен-12-инова киселина С1-С7 алкил естер, ETYA С1-С7 алкил
естер, церебронова киселина С1-С7 алкил естер, хидроксинервонова киселина С1-С7 алкил естер, рицинолова киселина С1-С7 алкил естер, лескеролинова киселина С1-С7 алкил естер ester, брасилинова киселина С1-С7 алкил естер, тапсикова киселина С1-С7 алкил естер, заедно с наймалко едно нуклеозидно и/или нуклеотидно съединение избрано от групата включваща уридин, дезоксиуридин, уридин монофосфат, дезоксиуридин монофосфат и/или фармацевтично приемливи техни соли.
Предпочитана е комбинацията от уридин, дезоксиуридин, уридин монофосфат или дезоксиуридин монофосфат с линолова киселина, γлиноленова киселина, дихомо-у-линоленова киселина, арахидонова киселина, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина, 4,7,10,13,16докозапентаенова киселина, α-линоленова киселина, стеаридонова киселина, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина, ЕРА, DPA, DHA, 5,8,11ейкозатриенова киселина± (/?,8)-липоева киселина, (S)-nnnoeBa киселина, (Я)-липоева киселина, (Я,5)-6,8-дитиан октанова киселина, (Я)-6,8-дитиан октанова киселина, (5)-6,8-дитиан октанова киселина, елеостеаринова киселина, каталпова киселина, календова киселина, докозахептадеканова
• · ·· · ·· ·· киселина, таксолеинова киселина, пиноленова киселина, сциадонова киселина, ретиноева киселина, и/или фармацевтично приемливите им соли, и/или линолова киселина С1-С7 алкил естер, γ-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, дихомо-у-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, 5 арахидонова киселина С1-С7 алкил естер, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, 4,7,10,13,16-докозапентаенова киселина С1-С7 алкил естер, α-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, стеаридонова киселина С1-С7 алкил естер, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, ЕРА С1-С7 алкил естер, DPA С1-С7 алкил естер, DHA С1-С7 10 алкил естер, 5,8,11-ейкозатриенова киселина С1-С7 алкил естер, (R,S)~ липоева киселина С1-С7 алкил естер, (S)-nnnoeBa киселина С1-С7 алкил естер, (Я)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (Я,8)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, елеостеаринова 15 киселина С1-С7 алкил естер, каталпова киселина С1-С7 алкил естер, календова киселина С1-С7 алкил естер, докозахептадеканова киселина С1С7 алкил естер, таксолеинова киселина С1-С7 алкил естер, пиноленова киселина С1-С7 алкил естер, сциадонова киселина С1-С7 алкил естер, и/или ретинолова киселина С1-С7 алкил естер.
По предпочитани са лекарствените състави, включващи уридин, дезоксиуридин, уридин монофосфот или дезоксиуридин монофосфат с улиноленова, α-линоленова , ЕРА, DHA, (/?,5)-6,8-дитиан октанова киселина, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина, (5)-6,8-дитиан октанова киселина, (R,S)липоева киселина, (5)-липоева киселина, и/или (/?)-липоева кеселина, и/или 25 фармацевтично приемливите им соли, както и/или γ-линоленова киселина
С1-С7 алкил естер, α-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, ЕРА С1-С7 алкил естер, DHA С1-С7 алкил естер, (/?,5)-6,8-дитиан октанова киселина С1С7 алкил естер, (/^)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (S)-6,8дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (RS)-nnnoeBa киселина С1-С7 30 алкил естер, (5)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, и/или (/?)-липоева киселина С1-С7 алкил естер.
Най-предпочитани са лекарствени лекарствени състави, включващи (R,S)липоева киселина, (З)-липоева киселина, (К)-липоева киселина, (R,S)-6,8дитиан октанова киселина, (Я)-6,8-дитиан октанова киселина, и/или (S)-6,835 дитиан октанова киселина, и/или (ЯЗ)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (S)-nnnoeBa киселина С1-С7 алкил естер, (/?)-липоева киселина С1-С7 алкил естер. (/?,5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер и/или (5)-6,8-дитиан октанова
·« ····
киселина С1-С7 алкил естер с уридин, дезоксиуридин, уридин монофосфат или дезоксиуридин монофосфат и/или фармацевтично приемливите соли на горните съединения.
Подходящи алкохоли за образуването на С1 - С7 алкиловите естери на 5 гореспоменатите мастни киселини са: метанол, етанол, пропанол, изопропанол, бутанол, sec-бутанол, tert-бутанол, iso-бутанол, пентанол, isoпентанол, циклопентанол, хексанол, циклохексанол, хептанол.
Показаните по-горе състави могат да включват допълнително подходящи 10 фармацевтично приемливи носители, ексципиенти, помощни вещества и/или разредители както е описано по-горе в детайли.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до използуването на показаните лекарствени състави за профилактика и/или третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, 15 невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция 20 на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки и ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции. Освен това лекарствени състави, включващи най-малко едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли мгат да бъдат използвани като 25 стимулиращи препаратаи , по специално при третиране на заболявания свързани със загуба на вниманието, сънливост, затлъстяване, неспокойствие, депресия, епилепсия, психози и нарушения на съня и за стимулиране на специфични телесни функции, по специално тези на централната нервна система.
Изброените лекарствени състави могат също да бъдат използувани за производство на фармацевтични препарати за профилактика и /или лечение на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на 35 централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дробр, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна
·· ····
пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки и ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции.
Фармацевтичните формулировки включващи показаните лекарствени състави са приложими и като стимуланти при третиране на заболявания 5 свързани със загуба на вниманието, сънливост, затлъстяване, неспокойствие, депресия, епилепсия, психози и нарушения на съня и за стимулиране на специфични телесни функции, по специално тези на централната нервна система.
Казаните фармацефтични формулировки могат да бъдат произведени във 10 форма подходяща за интравенозно интраперитониално, интрамускулно,подкожно, орално, ректално, епителиално, интестинално, трансдермално, външно, интрадермално, интрагастрално, интракутанно, интравагинално, интравазално.интраназално, интрабукално, перкутанно, сублингвално или всякакви други приложения. Освен това казаните 15 фармацевтични формулировки могат така също да включват поне един практически нетоксичен фармацевтично приемлив носител, ексципиенти, помощни вещества или разредители както е описано детайлно по-горе.
Лекарствения състав съгласно изобретението се прилага в дози 20 съответстващи на ефективна концентрация, отговаряща на количества от 1 15000 mg, за предпочитане на количества от 1 - 8000 mg, по-предпочитано на количества от 1 - 5000 mg, още по-предпочитано на количества от 10 2000 mg, и най-предпочитано на количества от 100 - 1000 mg.
Едно допълнително предимство на на настоящето изобретение се отнася за 25 лекарствени състави, които включват допълнително друг терапевтичен агент или съединение, където казаното допълнително терапевтично съединение е избрано от групата включваща витамини и анти-ретровирусни препарати. Подходящи витамини са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и фармацевтично приемливите им соли.
Показан е също за първи път метод за превенция и/или третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната 35 и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки и ретровирусни инфекции
(HIV, AIDS), включително резистентни инфекции при бозайници, включително и човека, който включва прилагане при тези бозайници едно количество от казаните лекарствени състави, ефективо при третиране на описаните заболявания или дисфункиции. В добавка на това е разкрит и 5 метод за стимулиране на организма и специфични телесни функции на бозайници, включващ прилагане при споменатите бозайници на едно количество от споменатите лекарствени състави ефективно да стимулира организма и споменатите специфични телесни функции.
При споменатия метад съгласно изобретението лекарствения състав се 10 прилага в дози, съответстващи на ефективна концентрация от 1 - 30000 mg, за предпочитане от 10 - 20000 mg, по-предпочитано от 50 - 15000 mg, още по-предпочитано от 100 - 10000 mg, и най-предпочитано от 1000 - 6000 mg.
Описание на фигурите:
Фиг. 1 показва група избрани мастни киселини;
Фиг. 2 показва рибоза, дезоксирибоза и нуклеозидите урацил.цитозин и 20 тимин, основните остатъци на съединенията с обща формула (I);
Фиг. 3 Разкрива структурите на шест високо активни съединения с обща формула (I):
Съединение 1:
Ф 25
Съединение 2:
Съединение 3:
(2’/?,3’S,4’R,5’R)-OKTafleKa-6,9,12-TpneHOBa киселина 5’(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’/?,3’5,4’Я,5’/?)-Октадека-9,12,15-триенова киселина 5’(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’R,3’S,4’R,5’/?)-EnKO3a-5,8,11,14,17-пентаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/7-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер,
Съединение 4:
(2’R,3’S,4’R,5’R)-floKO3a-4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’R,3’S,4’R,5’R)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4-дихидро-2/-/-пиримидин-1 -ил)3’,4’- дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер, и
• · · · · • * ···· • · • · · · · • · · * · ·· ·· «·
Съединение 5:
Съединение 5’: (2’Я,3’5,4’/?,5’Р)-6,8-Димеркапто-октанова киселина 5’(2,4-д иоксо-3,4-дихидро-2Н-п ири м иди н-1 -и л )-3’ ,4’дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-илметил естер.
Фиг. 4 показва ефекта на съединение 5’ върху концентрацията на допамин в стриатума у плъхове. Вредното малонат-индуцирано изчерпване на допамина при стриатума у плъхове може да бъде почти
компенсирано при прилагане на относително ниски концентрации от съединение 5’;
Фиг. 5а показва, че съединение 5’ е способно да увеличи значимо 5-НТ концентрацията в субстанция nigra у плъхове;
Фиг. 56 показва, че съединение 5’ е способно да увеличи значимо 5-HIAA нивото в субстанция nigra у плъхове.
Примери
Пример 1: Обща процедура за естерификация
1 мол еквивалент от мастна киселина се разтваря в полярен апротонен разтворител. Предпочитани разтворители са дихлорметан, хлороформ или етери, като ТХФ /тетрахидрофуран/. 0.1 - 2.0 мол еквивалента, за предпочитане 0.5 до 1.2 мол еквивалента от дициклохексилкарбодиимид (DCC) за предпочитане разтворен в реакционния разтворител се прибавят наведнъж. След няколко минути към разтвора се прибавя и 1.0 мол еквивалент от предварително защитен нуклеозид или дезоксирибонуклеозид и след още няколко минути се добавя и каталитично или полу-еквимолярно количество от диметиламинопиридин (DMAP). Реакционната смес се бърка 10 до 20 часа в отсъствие на светлина. Пречистването на получените продукти се изпълнява по добре познати стандартни процедури.
Пример 2: Обща процедура за отваряне на кетали
Разцепването на кеталите се провежда в кисела среда. Например може да се използува бензилсулфонова киселина или друга органична киселина, разтворена в органичен разтворител. Най-добри резултати са постигнати с оцетна киселина , най-предпочитано с 80% оцетна киселина. Реакцията се провежда нормално при повишени температури за предпочитане между 80°С
• ·· ·· ft*·· ·· · · · · · ······ · • · · · · · · • ·· ·· «· ·· и 100°C за няколко часа, за предпочитане 2 до 6 часа, в зависимост от стабилността на веществата предмет на реакцията. След неутрализация пречистването на съединенията с обща формула (I) се изпълнява в съответвие със стандартните процедури, добре познати на квалифицираните 5 специалисти. / skilled person/.
Пример 3: Синтез на съединение 3
Етап 1: Естерификация
2.00 g (6.61 mmol) ЕРА се разтварят под азот в 10 ml дихлорметан. Прибавят се 1.38 g (1.16 mmol) DCC разтворени в 20 ml дихлорметан и след 5 минути се прибавят 1.88 g (6.61 mmol) защитен с кетал уридин, получен съгласно Етап 1 на пример 5. След още 5 минути към разтвора се добавят 15 25 mg DMAP. Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура на тъмно. Получения разтвор се разрежда с 30 ml МТВЕ (метил tert-бутил етер), филтрира се и се концентрира. Кафявия масловиден остатък се пречиства чрез колонна хроматография, като за елуент се използва хексан:изопропанол в съотношение 5:1. Получава се 20 безцветно масло.
Добив: 3.42 g (6.01 mmol, 91% от теоретичния.) ·· ·· • « · · .35..:.
• · ♦··· «·
Етап 2: Разцепване на кетала
3.10 g (5.45 mmol) кетал защитено съединение 3 получено от Етап 1 се разтваря в 40 ml 80% оцетна киселина и се нагрява до около 95°С в продължение на 4.5 часа. Оцетната киселина се отстранява при намалено налягане, и остатъка се разтваря отново в 50 ml етилацетат, измива се с наситен разтвор на №НСОз, два пъти със солена вода, суши се над ИагвОд, и се концентрира. Получава се кафяво масло, което се пречиства на колона, като за елюент се използва смес дихлорметан : метанол (10:1). Получава се светло жълто, силно вискозно масло.
Добив: 1.52 g (2.88 mmol, 53% от теоретичния.) Съединение 3:
MS (m/z(%)): 528 (2,37) М+; 113(100)
С 1H-NMR (400 MHz; CDCI3):
δ = 0.98 (t, ЗН), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.7915 2.87 (m, 8H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.28-
5.46 (m, 10H), 5.75 (d, 1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.15 (s,1H) 13C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):
5= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34,
128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63,
173.92
Съединения 1 и 2 са синтезирани съгласно гореописаната процедура като ЕРА е заменена с γ-линоленова или α-линоленова киселина. Добивите са над 90% за Етап 1 и около 50% за Етап 2.
** 25 Пример 4: Синтез на съединение 4 ·· ·· • · · ·
5σ..:.
• · ···· ·· * ···· * ·♦ • · · • ·· • · ·· ·· ··
елюент масло.
Добив:
Етап 2:
Етап 1: Естерификация
2.20 g (6.70 mmol) DHA се разтварят под азот в 20 ml дихлорметан.
Прибавят се 1.40 g (6.78 mmol) DCC разтворен в 20 ml дихлорметан и след 5 5 минути 1.90 g (6.69 mmol) кетал защитен уридин като получения от Етап 1 в съответствие с пример 5. След още 5 минути към разтвора се добавят 40 mg DMAP. Реакцията се провежда на тъмно. Полученият разтвор се разрежда с 20 ml МТВЕ, филтрира се, мие се с 10 ml МТВЕ и се концентрира. Остатъка се пречиства с колонна хроматография като за се използва хексан : етил ацетат (2:1). Получава се безцветно
3.15 g (5.30 mmol, 79% от теоретичния.)
Разцепване на кетала
3.10 g (5.21 mmol) кетал защитено съединение 4 както е получено от Етап 1 15 се разтварят в 125 ml 80% оцетна киселина и се нагряват до около 95°С.
Реакцията се следи с TLC или HPLC. След два часа при 95°С около 90% от изходния продукт е превърнат в съединение 4. Оцетната киселина се отстранява при понижено налягане и остатъка се разтваря отново в 20 ml етилацетат, мие се с наситен разтвор на №НСОз и два пъти с разтвор на 20 сол, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Получава се кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография, а като елюент се използува смес от дихлорметан : изопропанол (10:1). Получава се силно вискозно светло жълто масло.
• t · · « · • · · · « · · • · · · 0*7* * * * • · · 3( · · ·
Добив: 1.20 g (2.17 mmol, 42% от теоретичния.)
Съединение 4:
MS (m/z(%)): 555 (2,37) М+; 113 (100) 1 Η-NMR (400 MHz; CDCI3):
δ = 0.98 (t, ЗН), 2.05-2.12 (m, 2Н), 2.40-2.45 (m, 4Н), 2.80-2.89 (m, 1 Η), 3.52 (d, 1 Η), 4.13-4.16 (m, 1 Η), 4.25-4.32 (m, 2Η), 4.36-4.44 (m, 2Н), 5.15 (d, 1Н), 5.29-5.47 (m, 12Н), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.10 (s, 1H) 13C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):
6= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70.23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, © 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56,
172.61
Пример 5: Синтез на съединение 5
• · · · · ·
--------->
acetone, H2SO4
Етап 1: Кетализация /Получаване на кетал/
27.7 g уридин се разтваря под азот в 250 ml безводен ацетон и 11.8 g 2,2диметоксипропан. След прибавяне на 0.3 ml конц. сярна кеселина реакционната смес се бърка за около 20h при стайна температура. През тава време се образува обемиста фина утайка. След филтриране на оставащата течност, се обработва с 2 ml триетиламин в 80 ml дихлорметан 10 и след това се промива на филтъра.
Добив: 21.9 g (77.0 mmol, 68% от теоретичния)
Точка на топене: 159-160°С
• ·
Добивът може да бъде допълнително повишен, чрез намаляване обема на ацетона с около една трета, чрез прибавяне на хептан правещ веществото неразтворимо и чрез охлаждане на сместа до 0-5°С преди филтрирането.
Може да се получи добив от порядъка на 80-85%.
От ценови съображения е показано, че безводния ацетон може да се замени с наливен ацетон с водно съдържание 0.1% (w/w) без забележимо влияние върху добива.
Етап 2: Естерификация
4.00 g DL-а-липоева киселина се разтварят под азот в 50 ml дихлорметан и се добавят 4.00 g DCC (дицикпохексилкалбодиимид) разтворен в 70 ml дихлорметан. След 5 минути се добавят 5.51 g кетал както е получен съгласно Етап 1 и след още 5 минути се прибавят 150 mg DMAP (диметиламинопиридин). Разтвора се бърка цяла нощ при стайна 15 температура, разрежда се с 100 ml МТВЕ (метил tert-бутил етер) и се филтрира. Разтворителя се отстранява под вакуум и остатъчната масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, като за елюент се използва смес от хексан: етилацетат (1:2). Получава се вискозно жърто масло.
Добив: 8.06 g (17.1 mmol, 88% от теоретичния)
Реакцията съгласно Етап 2 може да се проведе и в етилацетат, имащ предимството, че реакционния продукт може да се използува директно без пречистване при условията на реакцията на Етап 3. След бъркането на сместа една нощ при стайна температура малкия излишък от DCC се 25 хидролизира до DCU (дициклохексил урея) чрез едно измиване с 10% воден разтвор на лимонена киселина, а излишъка от DL-а-липоева киселина се отстранява лесно чрез измиване с воден разтвор на МаНСОз Дициклохексил уреята (DCU) се отстранява при обработката чрез филтруване. Добивът е между 50 и 90% от теоретичния в зависимост от 30 размера на заряд ката и разтворителя.
Освен DCC/DMAP и двойката пивалоилхлорид/DMAP е изпитана като ефективен агент. Вместо дихлорметан могат да се използват разтворители като толуол или етери, като THF /тетрахидрофуран/ или диоксан. Вместо DCC могат да се използват Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или изобутилов естер 35 на хлормравчената киселина.
Етап 3: Премахване на защитата
11.7 g кетал защитено съединение 5 както е получено от Етап 2 се бърка 5.5h в 300 ml оцетна киселина при температура от около 95°С. След това ···· • · · · • · · • · ·· • · • · · ·· ·
оцетната киселина се отстранява под вакуум и остатъка се разтваря отново в 150 ml етилацетат. Получения разтвор се мие два пъти с по 70 ml наситен разтвор на ИаНСОз и след това два пъти с по 100 ml наситен разтвор на
NaCI. Разтвора се суши над Na2SO4 и разтворителя се отстранява почти напълно (концентриране до сухо трябва да се избягва). Светлия остатък се разтваря отново в 150 ml етилацетат и се третира по възможност с ултразвук за 2 - 3 минути, докато се образува жълта утайка. Утайката (съединение 5) се отделя чрез фитриране, мие се с етилацетат и се суши. Освен етилацетат са изпробвани и η-BuOH, толуол, 1-пентанол, ацетонитрил или смеси от тези разтворители като алтернативно утаяващи разтворители.
Добив: 7.42 g (17.2 mmol, 69% от теоретичния)
Съединение 5:
Томка на топене: 95-97°С
Чистота: > 98% (HPLC)
MS(m/z(%)): 432 (7.9) М+, 113(100) 1H-NMR (400 MHz, сЦ-метанол):
δ = 1.41-1.50 (m, 2Н), 1.57-1.72 (m, 4Н), 1.82-1.90 (m, 1 Η), 2.37-2.47 (m, ЗН), 3.04-3.18 (m, 2Н), 3.51-3.57 (m, 1 Η), 4.06-4.19 (m, ЗН), 4.29-4.37 (m, 2Н),
5.71 (d, 1Н), 5.80 (d, 1 Η), 7.66 (d, 1Η).
13C-NMR (100.6 MHz, б4-метанол):
δ = 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Пример 6: Синтез на съединение S-5
Съединение S-5 е синтезирано съгласно реакционната процедура описана в 25 пример 5 Вместо DL-а-липоева киселина е използувана енантиомерно чиста
S-а-липоева киселина.
Съединение S-5:
Точка на топене: 109-110°С 1H-NMR (400 MHz, de-DMSO):
δ = 1.30-1.40 (m, 2Η), 1.47-1.56 (m, ЗН), 1.59-1.68 (m, 1 Η), 1.77-1.87 (m, 1 Η),
2.30-2.40 (m, ЗН), 3.04-3.18 (m, 2Н), 3.53-3.60 (m, 1 Η), 3.88-3.97 (m, 2Η), 4.02-4.06 (m, 1 Η), 4.13-4.23 (m, 2Η), 5.21 (d, 1 Η), 5.40 (d, 1 Η), 5.62 (d, 1Η), 5.71 (d, 1Н), 7.57 (d, 1Н).
Пример 7: Синтез на съединение R-5
Съединение R-5 е синтезирано съгласно реакционната процедура описана в пример 5. Вместо DL-а-липоева киселина е използувана енантиомерно чиста R-а-липоева киселина.
Съединение R-5:
Точка на топене: 88-89°С 1H-NMR (400 MHz, de-DMSO):
δ = 1.30-1.40 (m, 2Η), 1.47-1.56 (m, ЗН), 1.59-1.68 (m, 1 Η), 1.79-1.86 (m, 1Η),
2.30-2.41 (m, ЗН), 3.04-3.17 (m, 2Н), 3.53-3.60 (m, 1 Η), 3.88-3.97 (m, 2Η),
4.02-4.06 (m, 1 Η), 4.13-4.24 (m, 2Η), 5.21 (d, 1 Η), 5.40 (d, 1Η), 5.62 (d,
1Н), 5.71 (d, 1Н), 7.58 (d, 1 Η), 11.27 (s, 1Η).
Пример 8: Синтез на съединение 5’ 10
2,28 g (5,27 mmol) от съединение 5 се разтварят в 40 ml метанол във инертна атмосфера. Разтвора се охлажда до 0°С и се прибавят 2,50 g (66,1 mmol) 15 натриев борхидрид за около 15 минути на малки порции. По време на прибавянето на NaBH4 жълтият разтвор се обезцветява. След цялостното прибавяне на натриевия борхидрид, разтвора се бърка 45 минути, разрежда се с 50 ml вода и се подкислява с концентрирана HCI до pH = 1. Прибавят се ml хлороформ, органичния слой се отделя, мие се двукратно с 10 ml 20 разтвор на сол, суши се над ИагвОд и се концентрира. След пречистване се получава съединение 5’ като безцветно масло.
Добив: 1.63 g (3.75 mmol, 71% от теоретичния.)
Съединение 5:
MS (m/z(%)): 401 (18.0) М+ - H2S; 113(100) 1 H-NMR (400 MHz, de-DMSO):
δ = 1.30-1.79 (m, 7H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.15 (s, br., 1H), 4.26 (s, br., 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.32 (s, br., 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, d6-DMSO):
6= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8,
102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Пример 9: Диабет и полиневропатия
Сега предлаганият модел за лечение на диабет и/или полиневропатия, който е използван за определяне на ефекта на новооткритите съединения, се 15 състои в използването in vitro на срези на хипокампус за определяне на свръхвъзбудимост на пирамидните клетки, което се дължи на повишаване на глюкозната концентрация. Свръхвъзбудимостта може да се антагонизира дозо-зависимо от съединението с общата формула (I). Срезите от хипокампус на плъх представляват един валидиран модел за директно 20 определяне взаимодействието между лекарствено вещество и невроналната тъкан. Взаимодействието между фармацевтично активното съединение и мозъчната тъкан може да се изследва директно, поради подържането на три димензионална структура на тъканта в in vitro срезовете на хипокампуса. Въпросните съединения действат върху специална популация от нервни 25 клетки, пирамидните клетки на хипокампуса.Известно е, че синапсите между пирамидните клетки и Schaffer- колатералите (които могат да бъдат стимулирани електрически) използват невротрансмитера глутамат в процеса на предаването на импулса. Резултатът от електрическата стимулация, т.н. популационен спайк, представлява количеството на активираните пирамидни 30 клетки. Други известни модели позволяват in vitro определяне на невронната мрежа само в рамкгте на 8 часа. Предимството на този модел е, че невронната мрежа може да бъде проследявана in vitro за един много по-дълъг период след химическо или електрическо стимулиране на клетките. Клетките се довеждат до едно повишено ниво на възбуда, което позволява 35 продължително измерване на фармакологично активните съединения при патофизиологични условия (W. Dimpfel et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991,1142-1146; W. Dimpfel et al. Eur.J. Med. Res, 1996,1, 523527).
Материали и методи
При този метод нивото на възбуда се повишава чрез повишаване концентрацията на глюкоза в суперфузионна среда за да може да се измери антагонистичното действие на съединенията от настоящето изобретение.
Поради факта, че α-липоевата киселина се прилага при този метод (W. Dimpfel et al. Eur. J. Med. Res. 1996,1, 523-527), съединение 5 е избрано като близко свързано съединение, с оглед да предизвика резултати сравними с тези на α-липоева киселина и уридин. Така α-липоева киселина и уридин са избрани за референтни субстанции.
При тези проучвания са използвани 21 възрастни мъжки мишки. Хипокампусът се изолирва след анестезия и обезкървяване на опитните животни. Средната част на хипокампа се фиксира с помоща на специално лепило във фосфат-буфериран физиологичен разтвор (NaCI: 124 mM, KCI: 5 тМ, CaCI2: 2 тМ, MgSO^ 2 тМ, NaFfePO^ 1.25 тМ, №НСОз: 26 тМ, 15 глюкоза: 10 тМ; контролен разтвор: ACSF; Carl Roth, Karlsruhe, Germany).
Хипокампусът веднага след това се нарязва на срези от 400μΜ с помоща на Vibratom (Rhema Labortechnik). Срезите на хипокампа се съхраняват наймалко 1 час преди да започне опита в инкубационна камера във въглероден окис (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345, 279-284).
Експериментът се провежда в т.н. “Base Unit with Haas Top” (Medical Systems Corporation, U.S.A.) при температура 35° C в съгласие c протокола на H.L. Haas and R.W. Greene (Neurotransmitter and cortical function; ed. M. Avoli, T.A. Reader, R.W. Dykes and P. Gloor, pp. 483-494, Plenum Publishing Corp.). Срезът от хипокампа се поставя върху парче от марля и се перфузира с помоща на перисталтична помпа. Опитната апаратура се промива с въглероден окис /скорост на струята: 200 ml за час/ с оглед да се подържа снабдяването с необходимия кислород.
Зоната на СО2 се стимулира с помоща на стимулиращ генератор (laboratory computer, Pro Science) и биполарни концентрични стоманени електроди 30 (Rhodes Medical Systems, U.S.A.). Пулс c обхват 200 ps се използва и амперажът се подържа непрекъснато на 200 μΑ. Стимулиращият генератор предизвиква четири единични стимулационни сигнала в интервали от 20 секунди, които освобождават общ брой от четири популационни спайка в хипокампалния срез. Изчислява се средната стойност на четирите 35 амплитуди на спайковете.
Резултати.
Предишните данни, че α-липоева киселина е в състояние да антагонизира свръхвъзбудимостта, предизвикана от повишаване на глюкозната • · • · ·· • 44 • · · ♦· 1
концентрация, може да бъдат възпроизведени (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527). Освен това уридина се използва като втори референт. Електрическият отговор на хипокампусовите пирамидни клетки във формата на популационен спайк се увеличава с около 160% в 5 присъствието на 30 mM глюкоза в сравнение с първоначалната стойност от приблизително 1mV. Всичките тези три субстанции α-липоева киселина, уридин и съединение 5 са в състояние да редуцират дозо-зависимо повишеното стимулационно ниво.
Може да се демонстрира, че съединение 5 е активно в обхвата от 1 - 25 μΜ 10 докато въпросния обхват от концентрацията се разширява до около 100 μΜ за уридина. α-Липоевата киселина показва един приблизително линейно изменящ се ефект до концентрация от 400 μΜ. Така изчислените IC50стойности за съединението 5 са 5 μΜ, за уридин 40 μΜ, и за а-липоевата киселина 1С5о- стойностите са приблизително 200 μΜ.
Чрез използване на гореописания метод може да се представи директното сравнение на ефектите на съединение 5 с α-липоевата киселина и уридина върху глюкозо-предизвиканото повишение на свръхвъзбудимостта. Повишеното ниво на свръхвъзбудимостта на хипокампусовите пирамидни клетки може най- ефективно да се повлиява със съединението 5 докато 20 уридина и α-липоевата киселина показват по-слаби ефекти.
Така, може да се подчертае, че съединението 5 може значително да редуцира повишената свръхвъзбудимост и, от тук съединенията с обща формула (I) могат да се използват като фармацевтично активни агенти за лечение на диабет и полиневропатии.
Пример 10: Диабет и полиневропатии
Следвайки същата процедурата и модела описан в Пример 9 S-5 и R-5 също са изпитани и получените резултати са сравнени с тези на уридина и алипоевата киселина.
В отговор на електрическата стимулация се измерва популационния спайк на 30 активираните пирамидни клетки. Амплитудата на популационния спайк представлява количеството на активираните клетки. Електрическият отговор на хипокампусовите пирамидни клетки във формата на популационен спайк се увеличава с около 160% до 170% в присъствието на 30 mM глюкоза в сравнение с първоначалната стойност от около 1 mV.
Амплитудата на популационния спайк се измерва в gV и средната стойност се изчислява от най-малко три измерени амплитуди.
Може да се демонстрира, че съединението R-5 е активно в обхват от 1 - 15 μΜ докато съединение S-5 е активно в обхват от 1 - 10 μΜ. Както е описано
• · ·· ·· по-горе, уридина показва активност в концентрация от 1 - 100 уМ и алипоевата киселина показва почти линеарен ефект до концентрация от 400 уМ. Изчислената 1С5о- стойност за съединение S-5 е 4 уМ, за R-5 8 уМ, за уридина 40 уМ, и за α-липоевата киселина IC50- стойността е приблизително 5 200 уМ.
Едно сравнение на ефектите на съединения 5’, S-5, и R-5 с IC50— стойности в обхвата от 4 - 8 уМ с α-липоева киселина (IC50- стойност приблизително 200 уМ) и уридин (IC50- стойност приблизително 40 уМ) на повишението на глюкозо-предизвиканата свръхвъзбудимост може да се представи с 10 използването на по-горе описания метод. Изтъкнатото сравнение доказва, че съединенията от това изобретение са в състояние да редуцират повишеното ниво на свръхвъзбудимост на хипокампусовите пирамидни клетки по много сходен начин, докато уридина и α-липоевата киселина показват много послаби ефекти.
От тук може да се установи, че съединенията от настоящето изобретение са в състояние значимо да редуцират повишената свръхвъзбудимост на пирамидните клетки и, от тук, те са фармацевтично ефективни агенти за лечение на диабет и полиневропатии.
Пример 11. Невропротективни ефекти.
Както е демонстрирано в този пример, съединенията от настоящето изобретение проявяват невропротективна активност. Невропротективните ефекти на α-липоевата киселина и по-подчертано на дихидролипоевата киселина са добре известни (Р. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, pp. 205-225).
От тук дихидролипоевата киселина е избрана като положителна контрола за сравнение. Най-близкото съединение до дихидролипоевата киселина от настоящето изобретение е съединение 5 . Мишият модел, както е описан по-долу е използван да се проучат дозо-зависимите невропротективни ефекти на съединението 5 в сравнение с дихидролипоевата киселина и 30 нетретирани мишки, т.е. мишки третирани само с вехикулум без всякакъв активен ингредиент.
Материали и методи.
Хронична огнищна церебрална исхемия у мишки:
Прави се хронична оклузия на средната церебрална артерия (МСА) у мъжки 35 NMRI мишки (12 до 17 животни в група) в съгласие с метода описан от Welsh et al. (J. Neurochem. 1987, 846-851). Накратко, след анестезия на мишките с трибромоетанол (600 mg/kg интраперитонеално), се борира една малка дупка в черепа за да се открие достъп до средната церебрална артерия.
• * • ♦ ··
Прави се оклузия на ствола на средната церебрална артерия и двата и клона чрез електрокоагулация. Телесната температура по време на хирургическата интервенция се подържа на 37° С ± 1° С чрез топлинна лампа. След това мишките се държат в условия на температура от 30° С за 2 5 часа след МСА оклузията.
За хистологична верификация, мишките се анестезират наново с трибромоетанол и 2 дни след оклузията на средната церебрална артерия се перфузират интраперитонеално с 1.5% разтвор от неутрално червено (0.5 ml). Мозъците се отделят и съхраняват във фиксаж (4% формалин и 10 фосфатен буферен разтвор, с pH 7.4) за 24 часа.
При този модел на огнищна церебрална исхемия у мишки само в коровата тъкан се получава инфаркт и при това обема на инфаркта корелира с инфарктната повърхност (С. BackhauB et al., J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32). Тъканта на мозъчната повърхност, която не е оцветена от 15 неутралното червено се определя (в квадратни милиметри) като инфарктна повърхностна зона посредством визуализираща анализ система (Kontron, Eching, Германия) по С. BackhauB.
Съединение 5 , дихидролипоевата киселина и вехикулумът се инжектират интраперитонеално 1 час преди МСА оклузията. Съединението 5 и 20 дихидролипоевата киселина се разтварят в 25% macrogol 400 (вехикулум).
Инжектираният обем е винаги 0.25-0.30 ml за мишка. Използват се дози от 100, 150, и 500 mg/kg от съединение 5 и 150 mg/kg дихидролипоева киселина. Контролната група получава само вехикулума (0.25-0.30 ml 25% macrogol 400 за мишка).
Резултати.
Резултатите са представени като средни стойности ± SD (стандартно отклонение). Разликите между третираните животни със съединение 5 с дихидролипоевата киселина и с вехикулума се изчисляват статистически по тестовете ANOVA и DUNCAN.
В първите серии от експерименти се демонстрира, че съединението 5 значимо редуцира инфарктната зона на мишата мозъчна повърхност когато се инжектира в концентрации от 100 mg в 0.25-0.30 ml вехикулу (вж. табл. 6).
Табл. 6: Влияние на съединение 5 и дихидролипоева киселина върху инфарктната зона след хронична оклузия на МСА в MRI мишки
Съединение Средни стойности SD
0.25-0.30 ml само вехикулум 29.89 ±2.59
100 mg/kg съед. 5’ 26.22 ±4.75
150 mg/kg съед. 5’ 27.00 ±3.50
500 mg/kg съед. 5’ 28.24 ±4.12
150 mg/kg дихидролипоева к-на 27.94 ±3.02
Този ефект не е напълно дозо-зависим, защото като че ли намалява с повишаване на дозата на съединение 5. Предполага се, че приложено някъде между 20 mg/kg - 100 mg/kg на мишка, съединението 5 има максимален невропротективен ефект. Този резултат показва, че ниски дози от едно съединение от настоящето изобретение може да се използват за 10 постигане на значимо намаляване на мозъчната инфарктна зона.
Средната стойност получена за инфарктната зона при мишки третирани с 500 mg/kg от съединението 5 не е статистически значима в сравнение с контролите. Ефектът от най-ниската доза на това съединение изглежда е най-изразен и при по-високите концентрации се наблюдава намаляване на 15 невропротективния ефект. При концентрация от 500 mg/kg се отбелязва само слабо изразен невропротективен ефект, докато дихидролипоевата киселина въобще не показва в това проучване ефект и не редуцира инфарктната зона.
Резултатите, които се обсъждат по-горе ясно демонстрират 20 невропротективния ефект на съединението 5’ В допълнение, като предимство е описано, че максималния невропратективен ефект се получава при ниски концентрации. Така се доказва, че съединенията от това изобретение могат да се използват като антиисхемични лекарствени средства с оглед, например лечение на удар. Освен това при прилагане у 25 мишки по по-горе споменатия метод не се наблюдават токсични ефекти.
Пример 12: Невропротективни ефекти.
Този пример е избран за да определи ефекта на съединенията от това 30 изобретение върху концентрацията на допамин и неговите метаболити 3,4дихидроксифенил оцетна киселина (DOPAC) и 5- хидрокситриптамин (5-НТ или серотонин) и неговият метаболит 5-хидроксииндол оцетна киселина (59 9 • · ··
HIAA) в субстанция nigra и стриатума у плъхове (Charles River, Sulzbach Rosenberg).
Двете мозъчни области са избрани с оглед да се изследват допаминергичните неврони, защото е добре известно, че тези неврони са 5 чувствителни за невротоксините, които причиняват М. Parkinson, Alzheimer, и Chorea Huntington. Методът, както е описан по-долу се използва за определяне на дегенеративни процеси. Във въпросния метод се използва невротоксичната субстанция натриев малонат.
Материали и Методи.
Известно е, че натриевият малонат повишава освобождаването на допамин в стриатума на опитните животни. Така, допаминовата концентрация може да се използва като индикатор с оглед определяне вредния ефект на невротоксините. Като опитни животни са използувани групи от по шест плъха.
100 mg от съединението 5’ се разтваря в 5 ml 50% пропан-1,2-диол (Merck,
Darmstadt). Четири порции от по 5 ml от съединението 5 ‘ се прилагат интраперитонеално на опитните животни. Първата порция се въвежда вечерта на първия опитен ден, втората порция през първата следваща сутрин, третата порция вечерта на втория опитен ден и последната порция 20 през сутринта на третия опитен ден. Тридесет минути след последната апликация на съединението 5’ 2 μπιοΙ натриев малонат разтворен във физиологичен разтвор на натриев хлорид се инжектира в левия стриатум с помоща на прецизна помпа (скорост на потока 0.5 μΙ/min.) след анестезиране на плъховете (Кетамин: 80 mg/kg и Ксилазин: 6-10 mg/kg).
Четири дни след аплицирането на натриевия малонат, стриатума и третираната и нетретирана част на субстанция nigra се отделят сепарирано, претеглят се, хомогенизират се с перхлорна киселина и се центрофугират. Аликвотни части от съответните супернатанти се подлагат на HPLC анализ и с помоща HPLC-ELCD се определя колориметрично количеството на 30 допамина, DOPAC, 5-НТ, 5-HIAA, и 3-метокситирамина.
Резултати.
Прилагането на натриев малонат води до редукция на допамин и неговите метаболити HVA и DOPAC. Невротоксинът малонат намалява концентрацията на допамин (-44%, р<0.001) и на DOPAC (-30%, р<0.001).
Съединението 5‘ може да повиши концентрацията на допамин (+18%, р<0.05) и на DOPAC (+10%, р<0.05) в стриатума. Освен това може да се демонстрира, че аплицирането на малонат заедно със съединение 5’ не води до такова драматично намаление на концентрациите на допамин и DOPAC.
·· ·· « ·· * · · · 49*· · · • »«· · · » · · • · < * · »999 ·· ♦ ·· »·
Допълнителното аплициране на съединение 5’ компенсира ефекта на малоната (+44% повече допамин в сравнение с аплицирането само на малонат) (вж. Фиг. 4).
Освен това може да бъде показано, че прилагането на съединение 5’ 5 повишава драматично нивото на 5-НТ и неговия метаболит 5-HIAA (вж. Фиг.
5а и 5Ь). В случаи на намалени нива на 5-НТ и 5-HIAA прилагането на съединение 5’ е в състояние значимо да повиши нивата на 5-НТ и неговия метаболит 5-HIAA до нормални стойности. Така прилагането на съединение 5’ компенсира или свръхкомпенсира намаляващия ефект върху нивата на 510 НТ и 5-HIAA.
Получените по-горе резултати ясно демонстрират невропротективния ефект на съединение 5’. Благоприятните данни показват, че съединение 5’ е в
състояние да компенсира вредните ефекти на невротоксините и може да повиши нивата на 5-НТ и 5-HIAA. Така се доказва, че съединенията от настоящето изобретение могат да се използват като лекарствени средства за третиране напр. на Parkinson, Alzheimer, Chorea Huntington или депресия.

Claims (10)

1. Съединения с обща формула (I):
където
R е R”—СОО;
R е водород или хидроксилна група;
10 R” е апкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноразклонена или полиразклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 8
15 до 30 въглеродни атома, разклонена или неразклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома включваща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 8 до въглеродни атома, полиинова алкилна верига С 8 до 30 въглеродни атома, полиинова
20 разклонена апкилна верига е 8 до 30 въглеродни атома, алкилна верига е 8 до 30 въглеродни атома съдържаща поне една двойна или тройна връзка, разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, съдържаща поне една двойна или трайна връзка, разклонена или неразклонена алкилна верига съдържаща хидрокси или тиолова група,
25 и/или наситена или ненаситена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, както и фармацевтично приемливите им соли.
2. Съдинение съгласно патентна претенция 2, където съединението е избрано от групата включваща:
• ♦ · ♦ • · · ♦ ·····♦ · • · · Ч/ I ·· · · 4 · • · *4 · · · ··· · « • · ····*·· »·«· ·4 ··· ·· ·· ·· (2’ЯЗ’5,4’Я5’Р)-Октадека-6,9,12-триенова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4дихидро-2А/-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер (ZR&SA’R&R)- Октадека -9,12,15- триенова киселина 5-(2,4-диоксо-
3.4- д ихид ро-2/7-пиримидин-1 -ил)-3’,4’-д ихид рокси-тетрахид рофуран-2’илметил естер, ·· ·· ЦД · ·· «···· • · · ·« « « · ·«
3.4- дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’-
35 илметил естер, (2’R,3’S,4’/?,5’R)-EnKO3a-5,8,11,14,17-пентаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-
3. Използване на съединения с обща формула (I):
©25
3,4-дихидро-2/7-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер, (2’R,3S,3’S,4'R,5'R)-5-[\ ,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5-(2,4диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3,,4’-дихидрокситетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’ЯЗЯ,3^,4^,5’/?)-5-[1,2]Д,итиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4диоксо-3,4-дихйдро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокситетрахидрофуран-2’-илметип естер г, (2’/?,3’S,4’/?,5’/?)-6,8-Димеркапто-октанова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер, както и фармацевтично приемливите соли на тези съединения
3.4- дихидро-2/7-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер, (2’/?,3Ό,4’Κ,5Ή)-Αοκο33-4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина 5-(2,4диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4-дихидрокситетрахидрофуран-2-илметил естер, (2’/?,3’S,4’/?,5’/?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо-
3.4- дихидро-2А/-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер, (2’/?,3’S,4’R,5’R)-EiiKO3a-5,8,11,14,17-пентаенова киселина 5’-(2,4-диоксо-
4,7,10,13,166,9,12,155,8,11,14,174,7,10,13,16,19докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-З-пентанил, 6,820
4 4 4 4 44 е
444 44 4444
10 5.
© 25 6.
язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки и/или ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции.
Използуване съгласно всички предходни патентни претенции където R” представлява алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноразклонена или полиразклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноенова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, разклонена или неразклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома съдържаща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиинова алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, полиинова разклонена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома, съдържаща хидроксилна или тиолна група разклонена или неразклонена и/или наситена или ненаситена алкилна верига с 8 до 24 въглеродни атома.
Използване съгласно всички предходни патентни претенции където R” е моноенова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, разклонена или 30 неразклонена алкилна верига с 8 до 20 въглеродни атома съдържаща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 10 до
24 въглеродни атома, полиинова алкилна верига с 10 до 24 въглеродни атома, полиинова разклонена алкилна верига с 10 до 24 въглеродни
35 атома.
4 4 · 4 44 • 4 4 4 4 44
4.
където
Re R”—COO;
R е водород или хидроксилна група;
R” е алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноразклонена или полиразклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноенова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиенова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиенова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, разклонена или неразклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома включваща карбоциклен или хетероциклен пръстен, моноинова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, моноинова разклонена алкилна верига с 8 до въглеродни атома, полиинова алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, полиинова разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома съдържаща поне една двойна или тройна връзка, разклонена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, съдържаща поне една двойна или трайна връзка, разклонена или неразклонена алкилна верига съдържаща хидрокси или тиолова група, и/или наситена или ненаситена алкилна верига с 8 до 30 въглеродни атома, както и фармацевтично приемливите им соли като стимулиращи прпарати и/или за профилактика и лечение на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки, и/или ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции.
Използване съгласно патентни претении 2 или 3 на съединенията с
35 обща формула (I) и/или (фармацевтично приемливите им соли за производство на фармацевтични формулировки приложими като стимулиращи препарати и/или за профилактика и/или третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни • · V - · · · 4
444
5 включваща витамини и анти-ретровирусни препарати.
36. Използуване на лекарствения състав, съгласно претенция 35, където въпросните витамини са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и фармацевтично приемливи техни соли.
37. Използуване на лекарствения състав съгласно всяка една от претен -
5 третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки 10 метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки, и/или ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции,
15 30. Използуване на лекарствения състав съгласно всяка една от претен циите от 24 до 29 за производство на фармацевтични формулировки, приложими като стимулиращ препарат и/или за профилактика и/или третиране на захарен диабет Тип I и Тип II, възпаления, рак, некрози, стомашни язви, невродегенеративни заболявания (Alzheimer, Parkinson), 20 невропатични заболявания, невропатични болки и полиневропатия, периферни и/или на централната нервна система заболявания, деградация на периферната и/или централната нервна система, отравяния с тежки метали, исхемични заболявания и сърдечна исхемия, чернодробни заболявания и дисфункция на черния дроб, алергии, сърдечносъдови 25 заболявания, Хламидна пневмония, депресии, затлъстяване, удар, болки, и/или ретровирусни инфекции (HIV, AIDS), включително резистентни инфекции,
31. Използуване на лекарствения състав, съгласно всяка една от претенциите 29 и 30, където всяко фармацевтично активно съединение се прилага в
30 дневна доза съответстваща на ефективна концентрация от 1 -15000 mg.
32. Използуване на лекарствения състав, съгласно претенция 31, където всяко фармацевтично активно съединение се прилага в дневна доза, съответстваща на ефективна концентрация от 1 - 5000 mg.
33. Използуване на лекарствения състав, съгласно претенция 32, където
35 всяко фармацевтично активно съединение се прилага в дневна доза съответстваща на ефективна концентрация от 100 - 1000 mg.
34. Използуване на лекарствения състав съгласно всяка една от претен - ·· • · · ·· • ··· · • · ···· ·♦
• ·· ···· ·· · · • · • • · · • · · • • · · • · • · ··· ·· ·· ··
циите от 29 до 33, където въпросния лекарствен състав се прилага в комбинация с други терапевтично активни съединения.
35. Използуване на лекарствения състав, съгласно претенция 34, където въпросните други терапевтично активни съединения са избрани от групата,
5,8,11,14-ейкозатетраенил, 7,10,13,16-докозатетраенил, докозапентаенил, октадекатетраенил, ейкозапентаенил,
6,8-дитиан октанил.
10. Използване на съдинението съгласно патентна претенция 2 където съединението е избрано от групата включваща:
30 (2’/?,3’£,4’/?,5’/?)-Октадека-6,9,12-триенова киселина 5-(2,4-диоксо-3,4дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’илметил естер (2’R,3’S,4’R,5’R)- Окгадека -9,12,15- триенова киселина 5’-(2,4-диоксо-
7,10,13,16,19-докозапентаенил,
7. Използване съглаено всички предходни патентни претенции където R” представлява остатък с четно число на въглеродните атом.
• · a 9 ·· • ··· · ♦ ····» · • · ······· ···· ·· ·♦· »« ·· м
8,11,14,17-ейкозатетраенип,
8.
Използване Съгласно всички предходни патентни претенции където R” представлява додеканил, хексадеканил октадеканил, ейкозанил, докозанил, тетракозанил, cis-9-тетрадеценил, cis-9-хексадеценил cis6-окгадеценил, cis-9-октадеценид, С18-11-рктадеценил, cis-9-ейкозенил, cis-11-ейкозенил, cis-13-докозенил, cis-15-тетракозенил, 9,12октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14-ейкозатриенил,
9 · 9 9 9 9 9 99
9999 99 999 99 9999 (2’R,3’S,4’R,5’R)-flOKO3a-4,7,10,13,16,19-xeKcaeHOBa киселина 5’-(2,4диоксо-3,4-дихидро-2/-/-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокситетрахидрофуран-2’-илметил естер, (2’R,3’S,47?,5’/?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4-диоксо5 3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1 -ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2илметил естер, (2’R,3S,3’S,4’/?,5’/?)-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокситетрахидрофуран-2’-илметил естер,
10 (2’/?,3/?,3’8,4’Я,5’/^-5-[1,2]Дитиолан-3-ил-пентанова киселина 5’-(2,4диоксо-3,4-дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокситетрахидрофуран-2’-илметил естер г,
С (2’Я,3’5,4'/?,5’/?)-6,8-Димеркапто-окганова киселина 5’-(2,4-диоксо-3,4дихидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3’,4’-дихидрокси-тетрахидрофуран-2’15 илметил естер, както и фармацевтично приемливите соли на тези съединетия
11. Използване на съединенията съгласно всички патентни претенции от 2 до 10 където съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли се прилагат в днева доза съответстваща на
20 ефективна концентрация от 1 -10000 mg.
12. Използване съгласно патентна претенция 11 където съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли се прилагат в дневна доза съответстваща на ефективна концентрация от 1 - 5000 mg.
25
13. Използване съгласно патентна претенция 12 където съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите им соли се прилагат в дневна дозасъответстваща на ефективна концентрация от 10 -1000 mg.
14. Използване на съединенията съгласно всички патентни претенции от 2
30 до 13 където най-малко едно от съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли се прилага в комбинация с други терапевтично приложими съединения.
15. Използване съгласно патентна претенция 14, където тези други терапевтично приложими съединения са подбрани от групата на
35 витамините и анти-ретровирусните препарати.
16. Използване съгласно патентна претенция 15 където витамините са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, както и фармацевтично приемливите им соли.
17. Използване съгласно всички патентни претенции от 2 до 16 където наймалко едно от съединенията с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли се прилага интравенозно, интрапеританиално, интрамускулно, подкожно, през лигавицата, орално, рекгално, трансдермално, външно, интрадермално, интрагастрално, интракутанно, интравагинално, интравазално, интраназално, интрабукално, перкутанно, сублингвално или чрез инхалация.
18. Процес за получаване на съединения с обща формула (I), при който процес
а) дезоксиуридин със защитено на 3 място хидрокси група или уридин със защитени на 3 и 4 място хидрокси групи реагира с карбоксилна киселина, халогенид на карбоксилна киселина, нитрил на карбоксилна киселина, азид на карбоксилна киселина и/или анхидрид на карбоксилната киселина, и
Ь) хидроксилната/ните групи се освобождават от защитата.
19. Фармацевтичен състав включващ поне едно съединение с обща формула (I) и/или фармацевтично приемливите му соли, като активен ингредиент и фармацевтично приемлив носител, ексципиенти, помощно вещество и/ или разредители.
20 20. Фармацевтичен състав съгласно претенция 19, включващ допълнително друго терапевтично активно съединение.
21. Фармацевтичен състав съгласно претенция 20, където въпросното допълнително терапевтично активно съединение е избрано от групата включваща витамини и анти-ретровирусни препарати.
0 25
22. Фармацевтичен състав съгласно претенция 21, където въпросните витамини са А, В1, В2, В6, В12, С, Е, и техните фармацевтично приемливи соли.
23. Метод съгласно всяка една от претенциите от 19 до 22, където въпросния фармацевтичен състав е подходящ за интравенозно,
30 интраперитониални, интрамускулно, подкожно, през лигавица, орално, ректално, трансдермално, външно, интрадермално, интрагастрално, интракутанно, интравагинално, интравазално, интраназално, интрабукално, перкутанно, сублингвално или чрез инхалация.
24. Лекарствен състав, включващ най-малко една мастна киселина
35 избрана от групата включваща линолова киселина, γ-линоленова киселина, дихомо-у-линоленова киселина, арахидонова киселина, 7,10,13,16докозатетраенова киселина, 4,7,10,13,16-докозапентаенова киселина, алиноленова киселина, стеаридонова киселина, 8,11,14,17-ейкозатетраенова ©
• · ♦ • · киселина, ЕРА, DPA, DHA, 5,8,11-ейкозатриенова киселина, елеостеаринова киселина, календова киселина, каталпова киселина, стелахептаенова киселина, таксолеинова киселина, пиноленова киселина, сциадонова киселина, ретинолова киселина, изопалмитинова киселина, пристанова киселина, фитанова киселина, 11,12-метиленоктадеканова киселина, 9,10-метиленхексадеканова киселина, 9,10-епоксиокгадека-12енова киселина, (R,S)-nnnoeBa киселина, (S)- липоева киселина, (/?)липоева киселина, (Я,5)-6,8-дитиан октанова киселина, (R)-6,8- дитиан октанова киселина, (S)-6,8- дитиан октанова киселина, тариринова киселина, санталбова киселина, стеаролинава киселина, 6,9октадеценинова киселина, пирулинова киселина, крепенинова киселина, хеистеринова киселина, 18,110-октадекадиен-12-инова киселина, ETYA, церебронова киселина, хидроксинервоНова киселина, рицинолова киселина, лескеролинова киселина, брасилинова киселина, тапсикова киселина, и/или линолова киселина С1-С7 алкил естер, γ-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, дихомо-у-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, арахидонова киселина С1-С7 алкил естер, 7,10,13,16-докозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, 4,7,10,13,16-докозапентаенова киселина С1-С7 алкил естер, а- линоленова киселина С1-С7 алкил естер, стеаридонова киселина С1-С7 алкил естер, 8,11,14,17-ейкозатетраенова киселина С1-С7 алкил естер, ЕРА С1-С7 алкил естер, DPA С1-С7 алкил естер, DHA С1-С7 алкил естер, 5,8,11-ейкозатриенова киселина С1-С7 алкил естер, елеостеаринова киселина С1-С7 алкил естер, календова киселина С1-С7 алкил естер, каталпова киселина С1-С7 алкил естер, стелахептаенова киселина С1-С7 алкил естер, таксолеинова киселина С1-С7 алкил естер, пиноленова киселина С1-С7 алкил естер, сциадонова киселина С1-С7 алкил естер, ретинолова киселина С1-С7 алкил естер, изопалмитинова киселина С1-С7 алкил естер, пристанова киселина С1-С7 алкил естер, фитанова киселина С1-С7 алкил естер, 11,12-метиленоктадеканова киселина С1-С7 алкил естер, 9,10-метиленхексадеканова киселина С1-С7 алкил естер, 9,10епоксиоктадека-12-енова киселина С1-С7 алкил естер, (Я,5)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (S)- липоева киселина С1-С7 алкил естер, (R)липоева киселина С1-С7 алкил естер, (Я5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, тариринова киселина С1-С7 алкил естер, санталбова киселина С1-С7 алкил естер, стеаролинова киселина С1-С7 алкил естер, 6,9-октадеценинова киселина С1-С7 алкил естер, пирулинова киселина С1-С7 алкил естер, крепенинова киселина С1- : S8 ♦ ·· 9
C7 алкил естер, хеистеринова киселина С1-С7 алкил естер, t8,t10октадекадиен-12-инова киселина С1-С7 алкил естер, ETYA С1-С7 алкил естер, церебронова киселина С1-С7 алкил естер, хидроксинервонова киселина С1-С7 алкил естер, рицинолова киселина С1-С7 алкил естер, 5 лескеролинова киселина С1-С7 алкил естер, брасилинова киселина С1-С7 алкил естер, тапсикова киселина С1-С7 алкил естер, заедно с поне едно нуклеозидно и/или нуклеотидно съединение избрано от групата включваща уридин, дезоксиуридин, уридин монофосфат, дезоксиуридин монофосфат и/или техни фармацевтично приемливи соли.
10 25. Лекарствен състав съгласно претенция 24, включващ допълнително фармацевтично подходящ носител, ексципиенти, помощни вещества и/ или разредители.
26. Лекарствен състав съгласно претенция 24 или 25, където мастната киселина е избрана от групата включваща (RS)-nnnoeBa киселина, (S)15 липоева киселина, (R)- липоева киселина, (/?,5)-6,8-дитиан октанова киселина, (R)-6,8- дитиан октанова киселина, (S)-6,8- дитиан октанова киселина, γ-линоленова киселина, α-линоленова киселина, ЕРА, DHA, и/или техни фармацевтично приемливи соли, и/или (Я,8)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (S)- липоева киселина С1-С7 алкил естер, (R)- липоева 20 киселина С1-С7 алкил естер, (Я,5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (/?)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (S)-6,8дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, γ-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, α-линоленова киселина С1-С7 алкил естер, ЕРА С1-С7 алкил естер, и/или DHAC1-C7 алкил естер.
25 27. Лекарствен състав съгласно претенция 26, където мастната киселина е (/?,5)-липоева киселина, (S)- липоева киселина, (R)- липоева киселина, (Я,$)-6,8-дитиан октанова киселина, (R)-6,8- дитиан октанова киселина, и/или (S)-6,8- дитиан октанова киселица, и/или техни фармацевтично приемливи соли, и/или (Я,5)-липоева киселина С1-С7 алкил естер, (S)30 липоева киселина С1-С7 алкил естер, (R)- липоева киселина С1-С7 алкил естер, (/?,5)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (R)-6,8дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер, (8)-6,8-дитиан октанова киселина С1-С7 алкил естер,
28. Лекарствен състав съгласно всяка една от претенциите от 24 до 27,
35 където въпросния лекарствен състав е подходящ за интравенозно, интраперитониално, интрамускулно, подкожно, през лигавица, орално, ректално, трансдермално, външно, интрадермално, интрагастрално, • е ·♦ · *· ····· * S9 *: : ::: .· • ··· · ·«····9 • · ·»·+*·· ··«· <9 ··· ·4 ··¢9 интракутанно, интравагинално, интравазално, интраназално, интрабукално, перкутанно, сублингвапно. приложение или за приложение чрез инхалации.
29. Използуване на лекарствения състав съгласно всяка една от претен циите от 24 до 28 като стимулиращ препарат и/или за профилактика и/или
9 999 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9.
С25 дитиан октанил, докозахептадеканил, елеостеарил, календил, каталпил, таксолеил, пиноленил, сциадонил, ретиноил, 14-метил пентадеканил, пристанил, фитанил, 11,12-метиленоктадеканил, 9,10метиленхексадеканил, 9,10-епоксистеарил, 9,10-епоксиоктадец-12енил, 6-октадецинил, И1-октадецен-9-инил, 9-октадецинил, 6октадецен-9-инил, И0-хептадецен-8-инил, 9-октадецен-12-инил, t7,t11октадекадйен-9-инил, 18Д10-октадекадиен-12-инил, 5,8,11,14ейкозатетраинил, 2-хидрокситетракозанил 2-хидрокси-15-тетракозенил, 12-хидрокси-9-октадеценил и 14-хидрокси-11-ейкозенил.
Използване съгласно всички предходни патентни претенции където R” представлява 9,12-октадекадиенил, 6,9,12-октадекатриенил, 8,11,14ейкозатриенил, 5,8,11,14-ейкозатетраенил, 9,12,15-октадекаТриенил, 6,9,12,15-октадекатетраенил, 8,11,14,17-ейкозатетраенил, 5,8,11,14,17ейкозапентаенил, 7,10,13,16,19-докозапентаенил, 4,7,10,13,16,19докозахексаенил, 5,8,11-ейкозатриенил, 1,2-дитиолан-З-пентанил, и
9,12,15-октадекатриенил,
• 9 Г*
Патентни претенции
10 циите от 29 до 36, където поне едно съединение с обща формула (I) и/или негови фармацевтично приемливи соли се прилагат интравенозно, интраперитониално, интрамускулно, подкожно, през лигавица, орално, ректапно, транодермално, външно, интрадермално, интрагастрално, ^нтракутанно, интравагинално, интравазално, интраназално, интрабукално, 15 перкутанно, сублингвално или чрез инхалация.
BG108299A 2001-04-30 2003-10-29 Фармацевтично активни уридинови естери BG108299A (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/EP2002/004725 WO2002088159A1 (en) 2001-04-30 2002-04-29 Pharmaceutically active uridine esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108299A true BG108299A (bg) 2004-09-30

Family

ID=27440125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108299A BG108299A (bg) 2001-04-30 2003-10-29 Фармацевтично активни уридинови естери

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1666092A3 (bg)
KR (1) KR100660754B1 (bg)
CN (1) CN1505636A (bg)
AT (1) ATE433989T1 (bg)
AU (2) AU2002308068B2 (bg)
BG (1) BG108299A (bg)
BR (1) BR0209320A (bg)
CA (2) CA2594883A1 (bg)
CZ (1) CZ20032957A3 (bg)
DE (1) DE60232653D1 (bg)
DK (1) DK1390378T3 (bg)
EE (1) EE05434B1 (bg)
ES (1) ES2327397T3 (bg)
HR (1) HRP20030879A2 (bg)
HU (1) HUP0400732A3 (bg)
IL (1) IL158006A0 (bg)
IS (1) IS6997A (bg)
MX (1) MXPA03009737A (bg)
NO (2) NO326964B1 (bg)
NZ (2) NZ528634A (bg)
PL (1) PL209031B1 (bg)
PT (1) PT1390378E (bg)
SK (1) SK287423B6 (bg)
UA (1) UA74250C2 (bg)
WO (1) WO2002088159A1 (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2425114T3 (es) 2000-03-16 2013-10-11 The Mclean Hospital Corporation CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
DE602004003389T2 (de) * 2003-06-19 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten
CA2542023A1 (en) * 2003-10-08 2005-09-22 The Mclean Hospital Corporation Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
US20070160554A1 (en) * 2003-11-03 2007-07-12 Cognis Ip Management Gmbh Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same
EP1784199A4 (en) 2004-08-11 2010-06-23 Mclean Hospital Corp COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION
WO2006076681A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
GB0514463D0 (en) 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
WO2009002166A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Improving memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
WO2009057994A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
PL2222311T3 (pl) 2007-12-20 2013-08-30 Nutricia Nv Ciekły produkt zawierający nukleotydy/nukleozydy
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2015061507A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Chemgenes Corporation Dithiolane functionalized nucleoside amidites and supports for stronger immobilization of bio-molecules on solid surfaces
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
AU2018378832B9 (en) 2017-12-07 2021-05-27 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2022265964A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-22 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
EP0367724B1 (en) * 1988-10-31 1993-02-10 Sandoz Nutrition Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
CA2231273A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Lise Sylvest Nielsen A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1390378A1 (en) 2004-02-25
AU2002308068B2 (en) 2006-06-15
IL158006A0 (en) 2004-03-28
KR20040016859A (ko) 2004-02-25
MXPA03009737A (es) 2005-03-07
PL209031B1 (pl) 2011-07-29
CA2445861A1 (en) 2002-11-07
HUP0400732A3 (en) 2007-05-29
SK287423B6 (sk) 2010-09-07
NO326964B1 (no) 2009-03-23
EP1666092A3 (en) 2006-11-29
NZ528634A (en) 2005-04-29
EE05434B1 (et) 2011-06-15
DK1390378T3 (da) 2009-09-14
ES2327397T3 (es) 2009-10-29
NO20034782L (no) 2003-12-12
NZ546060A (en) 2006-11-30
BR0209320A (pt) 2004-07-20
SK13412003A3 (sk) 2004-05-04
PL363178A1 (en) 2004-11-15
ATE433989T1 (de) 2009-07-15
CZ20032957A3 (cs) 2004-02-18
WO2002088159A1 (en) 2002-11-07
KR100660754B1 (ko) 2006-12-26
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
NO20082222L (no) 2003-12-12
HUP0400732A2 (hu) 2004-06-28
NO20034782D0 (no) 2003-10-24
CA2594883A1 (en) 2002-11-07
UA74250C2 (uk) 2005-11-15
IS6997A (is) 2003-10-21
CN1505636A (zh) 2004-06-16
EP1390378B1 (en) 2009-06-17
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
PT1390378E (pt) 2009-07-23
EE200300536A (et) 2004-02-16
DE60232653D1 (de) 2009-07-30
HRP20030879A2 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108299A (bg) Фармацевтично активни уридинови естери
US7417034B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
DE69634779T2 (de) Wasserlösliche adenosin kinase inhibitoren
WO1993016091A1 (de) Neue liponucleotide, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
KR20100091978A (ko) 시티딘 탈아미노효소 억제제로서 2&#39;-플루오로-2&#39;-데옥시테트라하이드로우리딘
DE4204031A1 (de) Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO2009129798A2 (de) Di- und triphosphat-prodrugs, insbesondere nukleosiddi- und -triphosphat-prodrugs
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
EP1968971B1 (en) Dioxolane derivates for the treatment of cancer
EP1668023A1 (de) B-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen