ES2327397T3 - Esteres de uridina farmaceuticamente activos. - Google Patents

Esteres de uridina farmaceuticamente activos. Download PDF

Info

Publication number
ES2327397T3
ES2327397T3 ES02766645T ES02766645T ES2327397T3 ES 2327397 T3 ES2327397 T3 ES 2327397T3 ES 02766645 T ES02766645 T ES 02766645T ES 02766645 T ES02766645 T ES 02766645T ES 2327397 T3 ES2327397 T3 ES 2327397T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
acid
alkyl chain
branched
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02766645T
Other languages
English (en)
Inventor
Rudy Susilo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Trommsdorff GmbH and Co KG
Original Assignee
Trommsdorff GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27440125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2327397(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Trommsdorff GmbH and Co KG filed Critical Trommsdorff GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2327397T3 publication Critical patent/ES2327397T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Compuesto que tiene la fórmula general (I): ** ver fórmula** en donde R representa R"-COO; R'' representa un hidrógeno o un grupo hidroxi; R" representa, una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, una cadena alquilo ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 30 átomos de carbono, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Description

Ésteres de uridina farmacéuticamente activos.
La presente invención se relaciona con novedosos ésteres de uridina, su uso como agentes farmacéuticamente activos contra una variedad de enfermedades, métodos para la preparación de dichos ésteres de uridina y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un éster de uridina como ingrediente activo.
Antecedentes de la invención Ácidos grasos
Los ácidos carboxílicos se producen en muchas formas moleculares. En primer lugar, se debe recordar que si la mayoría de los ácidos grasos encontrados en los lípidos son ácidos monocarboxílicos, algunos de los ácidos grasos son dicarboxílicos y constituyen importantes productos metabólicos de los anteriores.
Para describir con precisión la estructura de una molécula de ácido graso, se debe dar la longitud de la cadena de carbono (número de átomos de carbono), el número de enlaces dobles y también la posición exacta de estos enlaces dobles. Esto definirá la reactividad biológica de la molécula de ácido graso.
La mayoría de los ácidos grasos son compuestos de cadena lineal en la mayoría de los casos, con un número igual de átomos de carbono. Las longitudes de la cadena oscilan de 2 a 80 átomos de carbono, pero comúnmente de 12 hasta 24. Con una longitud de cadena de 2 a 4 átomos de carbono, se llaman ácidos grasos de cadena corta, de 6 a 10 se llaman ácidos grasos de cadena media y 12 hasta 24 se llaman ácidos grasos de cadena larga. Sus propiedades físicas y biológicas se relacionan con esta partición en 3 clases.
Los ácidos grasos adicionalmente se pueden subdividir en las familias bien definidas de acuerdo con su estructura:
a)
Ácidos grasos saturados
b)
Ácidos grasos monoenoicos
c)
Ácidos grasos polienoicos
-
metileno interrumpido
-
polimetileno interrumpido
-
conjugado
-
aislado
d)
Ácidos grasos mono- y multiramificados
e)
Ácidos grasos que contienen anillo
\quad
ácidos ciclopropano
\quad
ácidos furanoides
\quad
ácidos epoxi
\quad
ácido lipoico
f)
Ácidos grasos acetilénicos
g)
Ácidos grasos hidroxi
h)
Ácidos grasos que contienen azufre
i)
Ácidos dicarboxílicos
j)
Amidas de ácidos grasos
k)
Ácidos grasos ceto.
Los ácidos grasos más simples se denominan como ácidos grasos saturados. No tienen enlaces insaturados y no se pueden alterar por la hidrogenación o halogenación. Cuando los enlaces dobles están presentes, los ácidos grasos se dicen insaturados, monoinsaturados (MUFA) si solamente un enlace doble está presente, y poliinsaturado (PUFA) si tienen dos o más enlaces dobles generalmente se separan por un solo grupo metileno (insaturación metileno interrumpido).
Para describir estos ácidos grasos insaturados, se ofrecen dos maneras:
\vskip1.000000\baselineskip
La terminología química
Los átomos de carbono se cuentan a partir del grupo carboxilo que ponen el énfasis sobre el doble enlace más cercano a este grupo. Como un ejemplo: 18:2 ácido \nabla9,12-octadecadienoico o ácido cis-9, cis-12-octadecadienoico, el nombre trivial: ácido linoleico. Los enlaces dobles tienen normalmente una configuración Z (cis) pero también pueden tener una configuración E (trans).
\vskip1.000000\baselineskip
La terminología de bioquímica y de fisiólogo
Los enlaces dobles se cuentan a partir del grupo metilo que determina la familia metabólica, indicada por n-x (siendo n el número total de átomos de carbono, x la posición del último doble enlace). Los otros enlaces dobles se deducen del primero, adicionando 3 (esta es la estructura más frecuente, ácidos grasos no-conjugados, pero algunas veces adicionando 2, estos enlaces dobles se denominan conjugados).
De esta manera el ácido linoleico (cf. Fig. 1) o ácido cis-9, cis-12-octadecadienoico también se denomina en la nomenclatura abreviada 18:2 (n-6). Este compuesto tiene 18 átomos de carbono, 2 enlaces dobles y 6 átomos de carbono a partir del último doble enlace al grupo metilo terminal. En la vieja literatura, este se designó 18:2\omega6. 18-6=12, 12-3=9 por consiguiente D9, 12.
Los ácidos grasos saturados tienen comúnmente cadenas lineales e incluso número de carbono (n = 4 - 30). Tienen la fórmula general: CH_{3}(CH_{2})_{n}COOH. La tabla 1 resume algunos ácidos saturados y sus correspondientes nombre triviales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Ácidos grasos saturados más comunes
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos grasos monoenoicos son ácidos grasos normales monoinsaturados que son ampliamente generalizados en el mundo viviente donde se producen en su mayor parte como sus isómeros-cis. Tienen la estructura general CH_{3}(CH_{2})xCH=CH(CH_{2}) y COOH. Pueden tener el doble enlace único en un número de diferentes posiciones, pero las más comunes son los de series n-9, como ácido oleico a partir del aceite de oliva (ácido cis-9-octadecenoico) y a partir de considerablemente todo los aceites de semilla. Algunos ácidos monoenoicos importantes se enumeran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Ácidos grasos monoenoicos
2 
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido oleico es probablemente el ácido graso más común (60 - 70% en aceite de oliva). Varios isómeros posicionales de ácido oleico existen con el doble enlace cis en la posición (n-12) o (n-7) pero los isómeros-trans se conocen: El ácido elaídico (ácido t9-octadecenoico) y ácido t-vaccénico (ácido t11-octadecenoico) se encuentran en el rumen y en los lípidos de los animales rumiantes.
Un inusual ácido graso trans, el ácido t3-hexadecenoico (trans-16:1 n-13), se produce en membranas fotosintéticas eucariotas a partir de las plantas superiores y las algas verdes.
Los ácidos grasos polienoicos también se denominan ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Estos ácidos grasos tienen 2 o más enlaces dobles cis, que se separan más frecuentemente del uno al otro, mediante un solo grupo metileno (polienos de metileno interrumpido). El ácido linoleico es un miembro típico de este grupo. Algunos otros ácidos grasos poliinsaturados experimentan una migración de uno de sus enlaces dobles, que no son de nuevo metileno interrumpido y se conocen como ácidos grasos conjugados. Algunos ácidos grasos inusuales no tienen la estructura regular con un grupo metileno entre dos enlaces dobles pero son polienos de polimetileno-interrumpido. Se encuentran en ciertas clases de plantas, invertebrados marinos e insectos. Los ácidos grasos de cadena larga brominados han sido aislados a partir de fosfolípidos de animales marinos primitivos tales como esponjas.
Los ácidos grasos polienoicos más importantes se pueden agrupar en una de 2 series con un característica estructural común: CH_{3} (CH_{2})_{x}CH=CH- con x=4 para la serie (n-6) y con x=1 para la serie (n-3). El ácido eicosapentaenoico es un polieno común de la serie (n-3) que tiene los enlaces dobles en las posiciones 5, 8, 11, 14, y 17. La Tabla 3 resume los ácidos grasos polienoicos más comunes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Los ácidos grasos polienoicos más comunes se enumeran abajo
3
4
Los ácidos polienos más comunes son los ácidos octadecatrienoicos (se conocen 7 especies). El ácido eleoesteárico (9c11t13t) se encuentra en el aceite de tong y tiene una importancia industrial, el ácido caléndico (8t10t12c) se encuentra en Calendula officinalis y el ácido catalpico (9c11t13c) se encuentra en Catalpa ovata.
Recientemente, novedosos ácidos grasos de polieno con diferente longitud de cadenas y que varían la insaturación se describieron: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6, e inesperadamente 22:7. Todas estas especies tienen en común 4 enlaces dobles cis conjugados como en 18:4 con su posición en 6, 8, 10, y 12, el novedoso ácido docosaheptadecanoico conjugado que tiene sus enlaces dobles en 4, 7, 9, 11, 13, 16, y 19, se denominó ácido stellaheptaenoico.
Entre los ácidos grasos de polimetileno interrumpido insaturados encontrados en el reino vegetal aquellos con un enlace etilénico cis-5 se presentan en varias fuentes. Los tres ácidos grasos más frecuentes con esta estructura son ácido taxoleico (todos cis-5,9-18:2), ácido pinolénico (todos cis-5,9,12-18:3) que se encuentran en semillas de coníferos, Teucrium y también en aceite de tallo, y ácido sciadónico (todos cis-5,11,14-20:3). Estos ácidos grasos se presentan en aceite de semillas en niveles de cerca de 1% hasta 25%. Especies similares con 4 enlaces dobles también se describen.
Algunos ácidos grasos isoprenoides se conocen. En este grupo, el más interesante es el ácido retinoico (cf. Fig. 1) que se deriva del retinol y tiene funciones importantes en regulación celular.
Los ácidos grasos mono- y multiramificados, preferiblemente ácidos grasos monometil ramificados se encuentran en lípidos animales y microbianos, por ejemplo, micobacteria. Como para hidrocarburos, tienen generalmente tanto una estructura iso- o una anteiso-. Por ejemplo, 14-metil ácido pentadecanoico (ácido isopalmítico) es de la serie iso y ácido 13-metil pentadecanoico es de la correspondiente serie anteiso. Otros ejemplos para los ácidos grasos ramificados son ácido pristánico y ácido fitánico como se muestra en la Fig. 1.
Algunos ácidos grasos contienen en la cadena, ya sea un anillo ciclopropano (presente en lípidos bacterianos) o un anillo ciclopropeno (presente en algunos aceites de semilla), o en el final de la cadena un anillo ciclopenteno (aceites de semilla). Entre ácidos ciclopropano, ácido lactobacílico (ácido 11,12-metilenooctadecanoico) se encuentra principalmente en las bacterias gram-negativas. Otro ácido graso ciclopropano (ácido 9,10-metilenohexadecanoico) recientemente se demostró que está presente en los fosfolípidos de la mitocondria del corazón y del hígado.
Los ácidos ciclopropeno se encuentran en aceites de semilla Malvales, y aceites de semilla Baobab, Kapok y Mowrah. Entre los ácidos ciclopentenil, el ácido Chaulmoogric se encuentra en el aceite de chaulmoogra a partir de semillas de Flacourtiaceae (Hydnocarpus), que se utiliza en la medicina popular para el tratamiento de lepra.
Los ácidos epoxi se presentan en un número de aceites de semilla. Las especies naturales son todos compuestos C18, saturados o insaturados. Por ejemplo, ácidos 9,10-epoxiestearico y 9,10-epoxioctadec-12-enoico (ácido coronarico) se encuentran en semillas de girasol (Chrysanthemum).
Ácido lipoico (cf. Fig. 1) primero se consideró como un factor de crecimiento microbiano pero se encontró no solamente en levaduras sino también en hígado de carne de res a partir de la cual primero se aisló en la forma pura. El ácido lipoico se denominó también ácido tioctico o ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico. Después de su absorción, este ácido se reduce enzimáticamente por NADH o NADPH a ácido dihidrolipoico (o ácido 6,8-ditiano octanoico) en varios tejidos.
En primer lugar se demostró que el ácido lipoico era necesario para las bacterias, que es una coenzima en el sistema de fragmentación de la glicina y en el complejo dehidrogenasa. Ahora, el ácido lipoico se considera como un antioxidante eficiente dado que con su forma reducida, constituye una pareja redox vía modulación de la relación NADH/NAD. En consecuencia, el ácido lipoico ha ganado un especial interés como un agente terapéutico. Puede buscar los radicales hidroxilo y peroxilo pero también los metales de transición de quelatos. También se considera que el ácido lipoico es quizás el más poderoso de todos los antioxidantes, puede ofrecer una protección eficiente contra muchas enfermedades del corazón, actualmente se utiliza para aliviar las complicaciones de las diabetes.
Los ácidos grasos acetilénicos, también conocidos como ácidos etinoicos, incluyen ácidos grasos que contienen un enlace triple y eventualmente uno o dos enlaces dobles. Por ejemplo, ácido tarírico (ácido 6-octadecinoico) se encontró en las semillas de tariri a partir de Picramnia sow, una planta indígena de Guatemala. La Tabla 4 muestra otros ejemplos de ácidos grasos acetilénicos.
TABLA 4 Ácidos grasos acetilénicos
5
En los ácidos grasos hidroxi el grupo hidroxilo se puede producir en varias posiciones en la cadena de carbono que puede ser saturada o monoenoica. Algunos ácidos grasos polihidroxi se conocen, que se producen más frecuentemente por actividades de la lipoxigenasa. Los ácidos 2-hidroxi (o ácidos \alpha-hidroxi) se encuentran en plantas (cadena de 12 hasta 24 átomos de carbono) y en ceras de lana de animal, lípidos de la piel y tejidos especializados, principalmente en cerebro. Ácido 2-hidroxitetracosanoico (ácido cerebrónico) y ácido 2-hidroxi-15-tetracosenoico (ácido hidroxinervonico) son constituyentes de la parte ceramida de cerebrosidos y los ácidos 3-hidroxi (o ácidos \beta-hidroxi) se producen en algunos lípidos bacterianos. Otros ejemplos son ácido ricinoleico (ácido 12-hidroxi-9-octadecenoico) que caracteriza aceite de ricino y ácido lesquerolico, el homólogo C20 del ácido ricinoleico (ácido 14-hidroxi-11-eicosenoico).
Aunque los ácidos dicarboxílicos no se producen en cantidades apreciables como componentes de lípidos de animal o vegetal, son en general importantes productos metabólicos de ácidos grasos dado que se originan a partir de estos por oxidación. Tienen la fórmula de tipo general: HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH. Los ácidos dicarboxílicos de cadena corta son de gran importancia en el metabolismo general y hasta n=3 no pueden ser considerados como lípidos dado que su solubilidad agua es importante. El más simple de estos intermedios es el ácido oxálico (n=0), los otros son ácidos malonico (n=1), succinico (n=2) y glutarico (n=3). Los otros miembros de lípidos del grupo encontrado en productos naturales o a partir de la síntesis tienen un valor "n" de 4 hasta 21. Ejemplos de estos son: ácido adípico (n=4), ácido pimélico (n=5), ácido subérico (n=6), ácido azelaico (n=7), ácido sebácico (n=8), ácido brasílico (n=11), y ácido tapsico (n=14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ribosa y desoxiribosa
La ribosa y desoxiribosa son pentosas. La ribosa también se llama ribofuranosa debido a la relación estructural con el furano. La diferencia estructural solamente entre la ribosa y desoxiribosa es la pérdida de un grupo hidroxi en la posición 2'C del anillo heterocíclico. La Fig. 2 muestra las estructuras de la ribosa y desoxiribosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Nucleósidos y Nucleótidos
Estos son compuestos en los cuales una base purina o pirimidina covalentemente se une a un azúcar. Si la base se une a la ribosa el resultado es una ribonucleosida (base + azúcar = nucleósido), y si se une a la desoxiribosa, luego el nucleósido es el desoxiribonucleósido. En la desoxiribosa el grupo-OH sobre 2'C se reemplaza con un hidrógeno así se convierte en deoxi.
El enlace entre la base y el azúcar involucra el grupo-OH 1'C del azúcar, y el nitrógeno N9 de una purina o N1 de una pirimidina en un enlace N-beta-glicosídico. Los nucleósidos que contienen desoxiribosa poseen el mismo tipo de enlace glicosídico.
Las Fig. 2 muestra las tres bases purinas uracil, citosina, y timina.
TABLA 5 Nomenclatura
6
Con el fin de distinguir la numeración del anillo de azúcar y la numeración de las bases de los números de azúcar se impriman, por ejemplo, 3' 5'. De esta manera, 5' se refiere a 5'C del anillo de azúcar.
Estos son ésteres de fosfato de los nucleósidos y son ácidos bastante fuertes. El ácido fosfórico siempre se esterifica al grupo azúcar (base + azúcar + fosfato = nucleótido). El ácido fosfórico se podría localizar en el 2', 3' o 5'C del residuo de azúcar. Sin embargo los ribonucleótidos y desoxiribonucleótidos naturales tienen el ácido fosfórico sobre la posición 5'C.
El ácido fosfórico puede experimentar otra fosforilación para producir difosfatos y trifosfatos, por ejemplo, ADP y ATP. Así para cada nucleótido monofosfato también existe un nucleótido difosfato y un nucleótido trifosfato. Los di y tri nucleótidos no se producen en el ADN o ARN solamente los nucleótidos monofosfato. Los di y trifosfato nucleótidos no se producen naturalmente, y juegan papeles muy importantes en muchos aspectos del metabolismo bioquímico.
El objeto de la presente invención es proporcionar novedosos compuestos que se pueden utilizar para la profilaxis y/o tratamiento de una variedad de enfermedades y desórdenes que comprenden diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades del hígado y disfunción de hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, e infecciones retrovirales (HIV, AIDS), junto con métodos para dicho tratamiento y composiciones farmacéuticas utilizadas dentro de dichos métodos.
Este objeto se soluciona por la divulgación de las reivindicaciones independientes. Otras características, aspectos y detalles ventajosos de la invención son evidentes de las reivindicaciones, la descripción, los ejemplos y las figuras dependientes de la presente aplicación.
Los derivados de ésteres de uridina se conocen en el oficio anterior. Por ejemplo: Moris & Gotor, Journal of Organic Chemistry Vol. 58 (1993) páginas 653-660 and Huang et al. Synthetic Communications Vol. 27 (1997) páginas 681-690 revelan derivados de ésteres de uridina que tienen un grupo de ácido graso 5' para utilizar como agentes anti-virales y antitumor. Sin embargo estos documentos solamente revelan la sustitución con un ácido graso que tiene una cadena alquilo no ramificada.
También en WO 89/03837 von Borstel & Bamat se revelan los derivados acil-sustiuidos de ésteres de uridina sugeridos para el tratamiento de condiciones fisiológicas y patológicas incluyendo hepatopatías, diabetes, enfermedad del corazón, desórdenes cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson, síndrome de dificultad respiratoria infantil y la mejora de la síntesis de fosfolípidos. Sin embargo los ésteres sustituidos solos realmente se hacen tri-sustituidos en las posiciones 2', 3' y 5'.
Ninguno de estos documentos revela un único éster de uridina sustituido de acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos que tienen la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R representa R''-COO;
R' representa un hidrógeno o un grupo hidroxi;
R'' representa una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, una cadena alquilo ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 30 átomos de carbono, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos muestran excelente actividad contra una variedad de enfermedades y desórdenes y por consiguiente son útiles como agentes farmacéuticamente activos.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden sintetizar iniciando a partir del grupo hidroxi protegido de nucleósidos o desoxinucleósidos. Como grupos protegidos para los dos grupos hidroxi del nucleósido en la posición 3 y 4, normalmente acetales y preferiblemente cetales se utilizan. Como grupos protegidos para el grupo hidroxi del desoxinucleósido en la posición 3 preferiblemente grupos-OH protegidos sensibles a ácidos por alcoholes secundarios se utilizan. Estos nucleósidos o desoxinucleósidos OH-protegidos se utilizan como materias primas y se hacen reaccionar con un ácido carboxílico, halogenuro de ácido carboxílico, cianuro de ácido carboxílico, azida de ácido carboxílico, y/o ácido carboxílico anhídrido. En el caso, un ácido carboxílico no-activo se utiliza, los reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) se necesitan con el fin de suportar la formación de éster.
En el caso, un cloruro, bromuro, cianuro, o azida de ácido carboxílico se utiliza, una base preferiblemente una base orgánica tal como piridina, dimetil aminopiridina (DMAP), trietilamina, imidazol ect. se puede adicionar a la mezcla de reacción.
Normalmente, cantidades equimolares de (deoxi) nucleósidos y ácido carboxílico o derivados de ácido carboxílico (halogenuros, -cianuros, -azidas, -anhídridos de ácido carboxílico) se utilizan dentro del proceso, pero también se puede utilizar un alto exceso de un reactivo. Los solventes preferidos comprenden solventes apróticos polares tales como diclorometano, cloroformo, DMF, o éteres (THF, dioxano, dietiléter, TBDME, etc.).
En la última etapa del proceso el grupo protector de OH se retira preferiblemente bajo condiciones ácidas suaves opcionalmente a temperaturas elevadas entre 80 y 100ºC. Los solventes tales como ácido acético o una mezcla de agua y ácido acético o alcoholes tales como metanol o etanol dan buenos resultados. Una amplia variedad de ácidos orgánicos tales como ácidos bencenosulfónicos, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, etc. se puede utilizar en cantidades catalíticas para la fragmentación cetal y acetal.
Adicionalmente, ha resultado ser ventajoso llevar a cabo todas las etapas de reacción bajo la exclusión de luz. La purificación de los productos se lleva acabo de acuerdo con procedimientos estándar bien conocidos en el estado del oficio.
Los compuestos de la invención son básicos y forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para la citada formación de sal de adición de ácido son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido sulfónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilfónico, ácido sulfanilico, ácido camfersulfónico, ácido quina, ácido mandélico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrógeno-benzenosulfónico, ácido picrico, ácido adípico, ácido d-otoliltartárico, ácido tartrónico, ácido \alpha-toluico, ácido (o, m, p)-toluico, ácido naftilamina sulfónico, y otro mineral o ácidos carboxílicos bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio. Las sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de una manera convencional.
Las formas de base libre se pueden regenerar, mediante el tratamiento de la sal con una apropiada solución base acuosa diluida tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuoso diluido. Las formas de base libre difieren un poco de sus correspondientes formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales son equivalentes de otra manera con sus formas de base libre correspondientes para propósitos de esta invención.
Los compuestos inventivos de la fórmula general (I) muestran también propiedades ácidas, debido a la fracción uracil y además a esto, dependiendo de los reactivos utilizados para la formación de ésteres, por ejemplo, en el evento que se utilice un ácido dicarboxílico para la formación de ésteres, otros grupos ácidos se presentan y los compuestos inventivos son capaces de formar sales con bases orgánicas e inorgánicas, también. De esta manera, por ejemplo, si existen sustituyentes de ácido carboxílico en la molécula, las sales se pueden formar con bases inorgánicas así como orgánicas tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, NH_{4}OH, hidróxido de tetraalquilamonio, y similares.
De esta manera, las apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición formadas con bases orgánicas e inorgánicas. El ion que forma la sal derivada de tales bases pueden ser iones metálicos, por ejemplo, aluminio, iones metálicos alcalinos, tales como sodio o potasio, iones metálicos alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, o un ion de sal amina, del cual un número se conoce para este propósito. Ejemplos incluyen hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, alcóxidos alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos o bicarbonatos, y/o bases orgánicas tales como, i.a., amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como, por ejemplo, etanolamina, glucamina, N-metil- y N,N-dimetilglucamina, arilalquilaminas tales como dibenzilamina y N,N-dibenziletilenodiamina, alquilaminas inferiores tales como metilamina, t-butilamina, procaina, alquilpiperidinas inferiores tales como N-etilpiperidina, cicloalquilaminas tales como ciclohexilamina o diciclohexilamina, morfolina, 1-adamantilamina, benzatina, o sales derivadas de ácidos amino como arginina, lisina, omitina o amidas de aminoácidos originalmente neutrales o ácidos. Las sales fisiológicamente aceptables tales como las sales de sodio o potasio y las sales de aminoácido se pueden utilizar medicinalmente como se describe abajo y se prefieren.
Los compuestos de la presente invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades de hígado y disfunción de hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, depresión, obesidad, accidente cerebro-vascular, dolor, asma e infecciones retrovirales (HIV, AIDS), incluyendo infecciones oportunistas.
Adicionalmente, el compuestos de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden utilizar para la fabricación de una formulación farmacéutica útil como fármaco estimulante y/o para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades de hígado y disfunción de hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, depresión, obesidad, accidente cerebro-vascular, dolor, e infecciones retrovirales (HIV, AIDS), incluyendo infecciones oportunistas.
Adicionalmente, los compuestos inventivos son útiles como fármacos estimulantes o estimulantes. Como se utiliza aquí, el término "fármaco estimulante" o "estimulante" se refiere a compuestos farmacéuticamente activos que temporalmente aumentan la velocidad de funciones corporales. El principio del efecto farmacológico de los fármacos estimulantes es estimular el sistema nervioso central y sistema periférico del cuerpo. Algunos estimulantes afectan solamente un órgano específico tales como el corazón, pulmones, cerebro, o sistema nervioso. Los estimulantes comprenden sustancias tales como aminaptina, amifenazol, anfetaminas, bromantan, cafeína, carfedon, cocaína, efedrinas, fencamfamina, mesocarb, pentilentetrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, y sustancias relacionadas. Estimulantes que afectan el sistema nervioso central comprenden metcationa, tenanfetamina, MDMA, anfetamina, metanfetamina, fenetillina, metilfenidato, fenmetrazina, anfepramona, mesocarb, pemolina, fentermina, y similares.
Los estimulantes del tipo anfetamina, se pueden utilizar para el tratamiento de desorden de déficit de atención, narcolepsia, y de obesidad. Junto a este uso de estimulantes las principales aplicaciones terapéuticas de estos fármacos estimulantes psicoactivos son ansiedad, depresión, epilepsia, psicosis y desórdenes del sueño.
Como se utiliza aquí el término "estimular el organismo" se refiere al efecto de los compuestos inventivos de acuerdo con la fórmula (I) sobre los órganos específicos y especialmente sobre el sistema nervioso central resultando en un efecto terapéutico similar según se obtiene, mediante el uso de un estimulante del estado del oficio como se menciona anteriormente. De esta manera, los compuestos inventivos se pueden utilizar para tratar el desorden de déficit de atención, narcolepsia, obesidad, ansiedad, depresión, epilepsia, prevención de la psicosis y revés de la fatiga, asma y desórdenes del sueño y pueden reemplazar un estimulante común.
Los compuestos uridina y desoxiuridina inventiva de la fórmula general (I) comprenden unos ésteres de ácido carboxílico derivados del ácido graso correspondiente sobre la posición 5'C de la fracción de ribosa o desoxiribosa.
De esta manera, se prefieren estos compuestos inventivos en donde R'' representa una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 24 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 24 átomos de carbono, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 24 átomos de carbono y aún más preferidos son los compuestos en donde R'' representa una cadena alquilo monoenoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 20 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 10 a 24 átomos de
carbono.
También preferidas son las cadenas de carbono con un número igual de átomos de carbono.
Los ácidos grasos apropiados que se pueden utilizar para la formación de ésteres carboxílicos se revelan en la sección Ácidos grasos de la descripción, especialmente en las tablas 1, 2, 3, y 4 de la presente aplicación.
Los ácidos carboxílicos de cadena larga se enumeran en la Tabla 1, los ácidos carboxílicos ramificados o multiramificados como ácido isopalmítico, ácido pristánico o ácido fitánico, y ácidos monoenoicos como se resume en la Tabla 2 se puede utilizar para la síntesis son los compuestos inventivos de la fórmula general (I). Se prefiere el uso de ácidos acetilénicos como se muestra en la Tabla 4 y el grupo hidroxi que llevan ácidos como el ácido cerebrónico, ácido hidroxinervonico, ácido ricinoleico, y ácido lesquerolico. Más preferidos son los ácidos carboxílicos insaturados. Ejemplos de los ácidos carboxílicos insaturados más comunes se dan en la Tabla 3 de la descripción. Otros ejemplos son ácido eleostearico, ácido catalpico, ácido caléndico, ácido docosaheptadecanoico, ácido taxoleico, ácido pinolénico, ácido sciadónico, y ácido retinoico.
También se prefieren los ácidos carboxílicos que comprenden anillo carbocíclico o heterocíclico. Ejemplos de ácidos carboxílicos que contienen anillo son ácido 11,12-metilenooctadecanoico, ácido 9,10-metilenohexadecanoico, ácido coronárico, también conocido como ácido tioctico o su forma reducida, el ácido dihidrolipoico también conocido como ácido 6,8-ditiano octanoico.
Entre los ácidos carboxílicos insaturados y que contienen anillo se prefieren más el ácido linoleico, ácido \gamma-linolenico, ácido dihomo-\gamma-linolenico, ácido araquidonico, ácido 7,10,13,16-docosatetraenoico, ácido 4,7,10,13,16-docosapentaenoico, ácido \alpha-linolenico, ácido estearidonico, ácido 8,11,14,17-eicosatetraenoico, EPA, DPA, DHA, ácido Mead, ácido (R,S)-lipoico, ácido (S)-lipoico, ácido (R)-lipoico, ácido eleostearico, ácido catalpico, ácido caléndico, ácido docosaheptadecanoico, ácido taxoleico, ácido pinolénico, ácido sciadónico, y ácido retinoico.
Se prefieren más los siguientes ácidos carboxílicos: \gamma-linolenico, \alpha-linolenico, EPA, DHA, ácido (R,S)-lipoico, ácido (S)-lipoico, y ácido (R)-lipoico.
De esta manera, los compuestos de la presente invención se prefieren en donde R'' representa un cis-9-tetradecenil, cis-9-hexadecenil, cis-6-octadecenil, cis-9-octadecenil, cis-11-octadecenil, cis-9-eicosenil, cis-11-eicosenil, cis-13-docosenil, cis-15-tetracosenil, 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 7,10,13,16-docosatetraenil, 4,7,10,13,16-docosapentaenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, 6,8-ditiano octanil, docosaheptadecanil, eleoestearil, calendil, catalpil, taxoleil, pinolenil, sciadonil, retinil, 14-metil pentadecanil, pristanil, fitanil, 11,12-metileneoctadecanil, 9,10-metilenehexadecanil, 9,10-epoxiestearil, 9,10-epoxioctadec-12-enil, 6-octadecinil, t11-octadecen-9-inil, 9-octadecinil, 6-octadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-octadecen-12-inil, t7,t11-octadecadieno-9-inil, t8,t10-octadecadieno-12-inil, 5,8,11,14-eicosatetrainil, 2-hidroxitetracosanil, 2-hidroxi-15-tetracosenil, 12-hidroxi-9-octadecenil, y 14-hidroxi-11-eicosenil.
Se prefieren más estos compuestos inventivos en donde R'' representa un 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, y 6,8-ditiano octanil.
Se prefieren más los siguientes compuestos de la fórmula general (I):
Compuesto 1:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-6,9,12-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 2:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-9,12,15-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 3:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimi- dina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 4:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 5:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimi- dina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto S5:
ácido (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-piri- midina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto R5:
ácido (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-piri- midina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 5':
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-Dimercapto-octanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Los compuestos inventivos de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se administran en una dosificación correspondiente a una concentración efectiva en el rango de 1 - 10000 mg, preferiblemente en el rango de 1 - 5000 mg, más preferiblemente en el rango de 10 - 1000 mg, y más preferiblemente en el rango de 100 - 800 mg.
Otra modalidad preferida de la presente invención se relaciona con la combinación de al menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos con otros fármacos, agentes, o compuestos terapéuticos. Dichos otros compuestos terapéuticos se seleccionan a partir del grupo que comprende vitaminas y fármacos anti-retrovirales. Las vitaminas apropiadas son la vitamina A, B1, B2, B6, B12, C, E, y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un método para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades del hígado y disfunción de hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, depresión, obesidad, accidente cerebro-vascular, dolor, e infecciones retrovirales (HIV, AIDS), incluyendo infecciones oportunistas, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, efectiva para tratar la enfermedad. También se revela un método para estimular el organismo, especialmente los órganos específicos y/o el sistema nervioso central de un mamífero, especialmente un humano, que comprende la etapa de administración a dicho mamífero de una cantidad de al menos uno de los compuestos inventivos y/o una sal de estos, efectiva para estimular las funciones corporales de dicho mamífero.
Preferiblemente, los compuestos de uridina o desoxiuridina inventivos se utilizan dentro de dicho método en donde R'' representa un cis-9-tetradecenil, cis-9-hexadecenil, cis-6-octadecenil, cis-9-octadecenil, cis-11-octadecenil, cis-9-eicosenil, cis-11-eicosenil, cis-13-docosenil, cis-15-tetracosenil, 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 7,10,13,16-docosatetraenil, 4,7,10,13,16-docosapentaenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, 6,8-ditiano octanil, docosaheptadecanil, eleoestearil, calendil, catalpil, taxoleil, pinolenil, sciadonil, retinil, 14-metil pentadecanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenoctadecanil, 9,10-metilenohexadecanil, 9,10-epoxiestearil, 9,10-epoxioctadec-12-enil, 6-octadecinil, t11-octadecen-9-inil, 9-octadecinil, 6-octadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-octadecen-12-inil, t7,t11-octadecadieno-9-inil, t8,t10-octadecadieno-12-inil, 5,8,11,14-eicosatetrainil, 2-hidroxitetracosanil, 2-hidroxi-15-tetracosenil, 12-hidroxi-9-octadecenil, y 14-hidroxi-11-eicosenil.
Se prefieren más estos compuestos en donde R'' representa un 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, y 6,8-ditiano octanil.
Más preferidos dentro dicho método son los siguientes compuestos:
Compuesto 1:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-6,9,12-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 2:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-9,12,15-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 3:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimi- dina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 4:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pi- rimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 5:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidi- na-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto S5:
ácido (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-piri- midina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto R5:
ácido (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-piri- midina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 5':
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-Dimercapto-octanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester, y
las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Dentro de dicho método inventivo los compuestos de la fórmula general (I) se administran en una dosificación correspondiente a una concentración efectiva en el rango de 1-10000 mg, preferiblemente en el rango de 1-5000 mg, más preferiblemente en el rango de 10-1000 mg, y más preferiblemente en el rango de 100-800 mg.
Adicionalmente, la administración de al menos un compuesto de la presente invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos en combinación con otros fármacos, agentes, o compuestos terapéuticos, también es ventajosa. Dichos otros compuestos terapéuticos se seleccionan a partir del grupo que comprenden vitaminas y fármacos anti-retrovirales. Las vitaminas apropiadas son vitamina A, B1, B2, B6, B12, C, E, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos como un ingrediente activo y un portador, excipiente, adyuvante y/o diluentes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica puede además comprender los compuestos adicionales terapéuticamente activos, que se pueden seleccionar a partir del grupo que comprende vitaminas y fármacos anti-retrovirales. Especialmente las vitaminas como vitamina A, B1, B2, B6, B12, C, E, y las sales farmacéuticamente aceptables de estas se pueden adicionar.
Los compuestos de la fórmula general (I) también se pueden administrar en la forma de sus sales farmacéuticamente activas opcionalmente utilizando portadores, excipientes, adyuvantes o diluentes farmacéuticamente aceptables sustancialmente no-tóxicos. Las medicaciones de la presente invención se preparan en un portador sólido o líquido o diluente convencional y un adyuvante convencional hechos farmacéuticamente en un apropiado nivel de dosificación de una forma conocida. Las preparaciones y formulaciones preferidas están en la forma administrable, que es apropiada para la aplicación oral. Estas formas administrables, por ejemplo, incluyen píldoras, tabletas, comprimidos de película, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos y depósitos. Otras formas administrables orales también son posibles. Los compuestos inventivos de uridina y desoxiuridina o preparaciones farmacéuticas y formulaciones que contienen dichos compuestos se pueden administrar por cualquier medio apropiado, incluyendo pero no limitando a inyección (intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea) por absorción a través de recubrimientos epiteliales o mucocutáneos (mucosa oral, rectal y recubrimientos epiteliales vaginales, mucosa nasofaríngea, mucosa intestinal); por vía oral, rectal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica, intracutánea, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabucal, percutánea, sublingual, o inhalación o cualquier otro medio disponible en el campo
farmacéutico.
Dentro de los métodos revelados de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que contienen al menos un compuesto inventivo de la fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de este como un ingrediente activo usualmente serán administrados en mezcla con apropiados materiales portadores adecuadamente seleccionados en relación con la forma de administración pretendida, i.e. tabletas orales, cápsulas (ya sea rellenas con solido, rellenas con semi-solidos o rellenas con líquidos), polvos para constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el ingrediente activo se puede combinar con cualquier portador inerte no-tóxico oral farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, apropiados aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Polvos y tabletas pueden contener alrededor de 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva.
Apropiados aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetil-celulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que se pueden mencionar para utilizar en estas formas de dosificación están, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. También se pueden incluir cuando sea apropiado, agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes. Algunos de los términos apuntados arriba, a saber desintegrantes, diluentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se discuten con más detalle a continuación.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en formas de liberación controlada, para proporcionar la velocidad de la liberación controlada de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas de dosificación apropiadas para liberación controlada incluyen tabletas por capas que contienen capas de varias matrices poliméricas de velocidades de desintegración o liberación controlada, impregnadas con los componentes activos y moldeados en forma de tabletas o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propileno glicol para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación y administración intranasal pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden ser en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Junto a la administración oral, la inhalación es una forma preferida para la aplicación de los compuestos de la presente invención.
Para la preparación de supositorios, en primer lugar una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tales como mantequilla de cacao se funde, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en esta, por agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por consiguiente solidificar.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida que tienen la intención de convertirse, poco antes de su uso, a preparaciones de forma líquida para su administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos inventivos de uridina y desoxiuridina de la presente invención también se pueden entregar vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en el oficio para este propósito.
El término cápsula se refiere a un contenedor especial o caja hecha de metil celulosa, polivinil alcoholes, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sujetar o que contiene composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura usualmente se hacen de mezclas de hueso de consistencia de gel relativamente alto y gelatinas de piel de puerco. La cápsula por si misma puede contener cantidades pequeñas de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservantes.
Tableta significa forma de dosificación sólida moldeada o comprimida que contiene los ingredientes activos con diluentes apropiados. La tableta se puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante, granulación por vía húmeda, granulación en seco o mediante compactación bien conocida por alguien de habilidad en el oficio.
Geles orales se refiere a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrofílica.
Polvos para constitución se refiere a mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y diluentes apropiados que pueden ser suspendidos en agua o zumos.
Diluentes apropiados son sustancias que normalmente constituyen la porción principal de la forma de composición o dosificación. Apropiados diluentes incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol, almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata, y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluente en la composición puede oscilar de cerca de 5 a aproximadamente 95% en peso de la composición total, preferiblemente de cerca de 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de cerca de 30 a aproximadamente 60% en peso, y más preferiblemente de cerca de 40 al 50% en peso.
El término desintegrantes se refiere a materiales adicionados a la composición para ayudarla a romperse (desintegrar) y liberar los medicamentos. Apropiados desintegrantes incluyen almidones, "soluble en agua fría" almidones modificados tales como sodio carboximetil almidón, gomas naturales y sintéticas tales como garrofin, karaya, guar, tragacanto y agar, derivados de celulosa tales como metilcelulosa y sodio carboximetilcelulosa, celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa de sodio, alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio, arcillas tales como bentonitas, y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede oscilar de cerca de 1 a aproximadamente 40% en peso de la composición, preferiblemente 2 a aproximadamente 30% en peso de la composición, más preferiblemente de cerca de 3 a 20% en peso de la composición, y más preferiblemente de cerca de 5 a aproximadamente 10% en peso.
Aglutinantes caracterizan las sustancias que unen o "engoman" polvos juntos y los hacen cohesivos formando gránulos, de esta manera sirviendo como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes adicionan la fuerza cohesiva ya disponible en el diluente o agente de carga. Apropiados aglutinantes incluyen azúcares tales como sacarosa, almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de alga marina tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio de calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y sodio carboximetilcelulosa y hidroxipropil-metilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio de aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de cerca de 1 a 30% en peso de la composición, preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de alrededor de 3 a aproximadamente 10% en peso, aún más preferiblemente de alrededor de 3 a aproximadamente 6% en peso.
El lubricante se refiere a una sustancia adicionada a la forma de dosificación para habilitar la tableta, gránulos, etc. después de que se ha comprimido, se libera del molde o se disminuye por la reducción de la fricción o desgaste. apropiados lubricantes incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietileno glicoles y d'I-leucina. Los lubricantes normalmente se adicionan en la última etapa antes de la compresión, dado que se deben presentar sobre las superficies de los gránulos y entre ellos y las partes de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar de alrededor de 0.05 a aproximadamente 15% en peso de la composición, preferiblemente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, más preferiblemente de alrededor de 0.3 a aproximadamente 3%, y más preferiblemente de alrededor de 0.3 a aproximadamente 1.5% en peso de la composición.
Los deslizantes son materiales que previenen el endurecimiento y mejoran las características de flujo de granulaciones, de modo que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede oscilar de alrededor de 0.01 a 10% en peso de la composición, preferiblemente 0.1% a aproximadamente 7% en peso de la composición total, más preferiblemente de alrededor de 0.2 a 5% en peso, y más preferiblemente de alrededor de 0.5 a aproximadamente 2% en peso.
Los agentes de coloración son excipientes que proporcionan coloración a la composición o la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes grado alimentario y colorantes grado alimentario adsorbidos sobre un adsorbente apropiado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de alrededor de 0.01 a 10% en peso de la composición, preferiblemente de alrededor de 0.05 a 6% en peso, más preferiblemente de alrededor de 0.1 a aproximadamente 4% en peso de la composición, y más preferiblemente de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1%.
Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos inventivos de la presente invención se puede encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA. Una apropiada composición que comprende al menos un compuesto de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, puede ser una solución del compuesto en un apropiado portador líquido farmacéutico o cualquier otra formulación tal como tabletas, píldoras, comprimidos de cubierta entérica, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, polvos y depósitos, geles, jarabes, suspensiones, emulsiones, y similares.
La toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos inventivos se puede determinar por procedimientos estándar farmacéutico, farmacológico, y toxicológico en cultivos celulares o animales experimentales para determinar la LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre LD50 y ED50. La dosificación del compuesto cae preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La cantidad actual de la composición administrada será dependiente del sujeto que se trata, sobre el peso del sujeto, la severidad de la enfermedad, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las figuras
Fig. 1 muestra un grupo de ácidos grasos seleccionados;
Fig. 2 muestra la ribosa, desoxiribosa y los nucleósidos uracil, citosina, y timina, los residuos básicos de los compuestos de la fórmula general (I);
Fig. 3 revela las estructuras de seis compuestos altamente activos de la fórmula general (I):
Compuesto 1:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-6,9,12-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 2:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-9,12,15-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 3:
ácido (2'R,3',S,4'R,5'R)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimi- dina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 4:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pi- rimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil ester,
Compuesto 5:
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidi- na-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester, y
Compuesto 5':
ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-Dimercapto-octanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil ester.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 4 muestra el efecto del compuesto 5' sobre la concentración de dopamina en estriado de rata. El daño de la depleción de dopamina inducida por el malonato, en estriado de rata puede casi ser compensada por la administración de concentraciones relativamente bajas del compuesto 5';
Fig. 5a muestra que el compuesto 5' es capaz de aumentar significantemente la concentración de 5-HT en sustancia negra de rata;
Fig. 5b muestra que el compuesto 5' es capaz de aumentar significantemente el nivel de 5-HIAA en sustancia negra de rata.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento general para la esterificación
1 equivalente molar de ácido graso se disolvió en un solvente aprótico polar. Los solventes preferidos son diclorometano, cloroformo, o éteres tales como THF. 0.1 - 2.0 equivalentes molares, preferiblemente 0.5 a 1.2 equivalentes molares, de diciclohexilcarbodiimida (DCC) preferiblemente disuelto en el solvente de reacción se adicionaron en una porción. Después de un par de minutos 1.0 equivalente molar de un nucleósido protegido o desoxinucleósido se proporcionan a la solución y después de otro par de minutos cantidades catalíticas o semi-equimolares de dimetil aminopiridina (DMAP) se adicionaron. La mezcla de reacción se agitó por 10 a 20 horas bajo exclusión de luz. La purificación de los productos obtenidos se lleva acabo de acuerdo con procedimientos estándar bien conocidos en el estado del oficio.
\newpage
Ejemplo 2
Procedimiento general para fragmentación de cetales
La fragmentación de cetales se lleva a cabo bajo condiciones ácidas. Por ejemplo, ácidos benzilsulfónicos u otros ácidos orgánicos disueltos en solventes orgánicos se pueden utilizar. Los mejores resultados se obtuvieron con ácido acético y más preferiblemente con 80% de ácido acético. La reacción normalmente se llevó a cabo a temperatura elevada, preferiblemente entre 80ºC y 100ºC por varias horas, preferiblemente 2 a 6 horas dependiendo de la estabilidad de los reactivos. Después de la neutralización la purificación del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se lleva acabo de acuerdo con procedimientos estándar bien conocidos por alguien de habilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Síntesis del compuesto 3
8
Etapa 1
Esterificación
2.00 g (6.61 mmol) de EPA se disolvieron bajo nitrógeno en 10 ml de diclorometano. Se adicionaron 1.38 g (1.16 mmol) DCC disueltos en 20 ml de diclorometano y después de 5 minutos 1.88 g (6.61 mmol) de uridina protegida como cetal según se obtiene de la etapa 1 de acuerdo con el ejemplo 5 se adicionaron. Después de otros 5 minutos, 25 mg de DMAP se proporcionan a la solución. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. La solución resultante se diluyó con 30 ml de MTBE (metil ter-butil éter), se filtró, y concentró. El residuo aceitoso y de color marrón, se purificó por cromatografía de columna utilizando hexano:isopropanol (5:1) como eluente. Se obtuvo un aceite incoloro.
Producción: 3.42 g (6.01 mmol, 91% th.).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Fragmentación de cetales
3.10 g (5.45 mmol) del compuesto 3 protegido como cetal, según se obtiene de la etapa 1 se disolvieron en 40 ml de ácido acético al 80% y se calentó hasta aproximadamente 95ºC por 4.5 horas. El ácido acético se retiró bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en 50 ml de acetato de etilo, se secó con solución saturada de NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Un aceite de color marrón obtenido, se purificó por cromatografía de columna utilizando diclorometano:metanol (10:1) como eluente. Un aceite de color amarillo ligero y altamente viscoso se obtuvo.
Producción: 1.52 g (2.88 mmol, 53% th.).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 3
MS (m/z(%)): 528 (2,37) M+; 113 (100).
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}):
\delta= 0.98 (t, 3H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 8H), 4.12-4.14 (m, 1 H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.28-5.46 (m, 10H), 5.75 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
^{13}C-NMR (100.6 MHz; CDCl_{3}):
\delta= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92.
Los compuestos 1 y 2 se han sintetizado de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente en donde EPA se reemplazó por cualquier ácido \gamma-linolenico o ácido \alpha-linolenico. Las producciones son más del 90% para la etapa 1 y alrededor del 50% para la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Síntesis del compuesto 4
9
Etapa 1
Esterificación
2.20 g (6.70 mmol) de DHA se disolvieron bajo nitrógeno en 20 ml de diclorometano. 1.40 g (6.78 mmol) de DCC disueltos en 20 ml de diclorometano se adicionaron y después de 5 minutos 1.90 g (6.69 mmol) de uridina protegido como cetal según se obtiene de la etapa 1 de acuerdo con el ejemplo 5 se adicionaron. Después de otros 5 minutos 40 mg de DMAP se proporcionan a la solución. La reacción se llevó a cabo bajo la exclusión de luz. La solución resultante se diluyó con 20 ml de MTBE, se filtró, se secó con 10 ml de MTBE y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando hexano:acetato de etilo (2:1) como eluente. Un aceite incoloro se obtuvo.
Producción: 3.15 g (5.30 mmol, 79% th.).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Fragmentación de cetales
3.10 g (5.21 mmol) del compuesto 4 protegido como cetal según se obtiene de la etapa 1 se disolvieron en 125 ml ácido acético al 80% y se calentó hasta aproximadamente 95ºC. La reacción se detectó por TLC o HPLC. Después de dos horas a 95ºC alrededor del 90% de las materias primas se convirtieron al compuesto 4. El ácido acético se retiró bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en 20 ml de acetato de etilo, se secó con solución saturada de NaHCO_{3}, dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Un aceite de color marrón obtenido, el cual se purificó por cromatografía de columna utilizando diclorometano:isopropanol (10:1) como eluente. Un aceite de color amarillo ligero y altamente viscoso se obtuvo.
Producción: 1.20 g (2.17 mmol, 42% th.)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 4
MS (m/z(%)): 555 (2,37) M+; 113 (100).
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}):
\delta= 0.98 (t, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 3.52 (d, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.25-4.32 (m,2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 5.29-5.47 (m, 12H), 5.75 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
^{13}C-NMR (100.6 MHz; CDCl_{3}):
\delta= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70.23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Síntesis del compuesto 5
10
Etapa 1
Cetalización
27.7 g de uridina se disolvieron bajo nitrógeno en 250 ml de acetona anhidra y 11.8 g de 2,2-dimetoxipropano. Después de la adición de 0.3 ml de ácido sulfúrico concentrado, la mezcla de reacción se agitó por alrededor de 20 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo una precipitación fina voluminosa se formó. Después de la filtración la solución remanente se trató con 2 ml de trietilamina en 80 ml de diclorometano y posteriormente se secó concienzudamente.
Producción: 21.9 g (77.0 mmol, 68% th).
Punto de fusión: 159-160ºC
Además se puede aumentar el rendimiento, reduciendo el volumen de acetona por aproximadamente una tercera parte, y adicionando heptano como un anti-solvente, y por enfriamiento de la mezcla a 0-5ºC antes de la filtración. Se pueden obtener, rendimientos en el rango de 80-85%.
Debido a razones de costo, se ha demostrado que la acetona anhidra se puede reemplazar por acetona a granel que tiene un contenido de agua de 0.1% (peso/peso) sin mostrar un efecto, en el rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Esterificación
4.00 g de ácido DL-\alpha-lipoico se disolvieron bajo nitrógeno en 50 ml de diclorometano y se adicionaron 4.00 g de DCC (diciclohexilcarbodiimida) disueltos en 70 ml de diclorometano. Después de 5 minutos 5.51 g del cetal según se obtiene de la etapa 1 se proporcionan a la solución y después de otros 5 minutos 150 mg de DMAP (dimetilaminopiridina) se adicionaron. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de MTBE (metil ter-butil éter) y se filtró. El solvente se retiró bajo vacío y el aceite remanente se purificó por cromatografía de columna sobre silica utilizando hexano:acetato de etilo (1:2) como eluente. Un aceite viscoso de color amarillo se obtuvo.
Producción: 8.06 g (17.1 mmol, 88% th).
La reacción de la etapa 2 también se puede llevar a cabo en acetato de etilo lo que tiene la ventaja que el producto de reacción, se puede someter directamente sin purificación a las condiciones de reacción de la etapa 3. Después de agitar la reacción durante la noche a temperatura ambiente el ligero exceso de DCC se hidroliza a DCU (diciclohexil urea) por un lavado con ácido cítrico al 10% acuoso y el exceso de ácido DL-\alpha-lipoico, se remueve fácilmente por un lavado con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La DCU se retira durante el tratamiento final por filtración. Los rendimientos son entre 50 y 90% th dependiendo de la escala y el solvente.
Junto a DCC/DMAP también el pivaloil cloruro/DMAP se han analizado como agentes de acoplamiento efectivos. Los solventes como tolueno o éteres tales como THF o dioxano se puede utilizar en lugar del diclorometano. En lugar del DCC, se puede utilizar N,N'-carbonil diimidazol o ácido clorofórmico isobutil éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Desprotección
11.7 g del compuesto 5 protegido como cetal según se obtiene de la etapa 2 se agitaron 5.5 h en 300 ml de ácido acético a una temperatura de alrededor de 95ºC. Después de esto, el ácido acético se retiró bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en 150 ml de acetato de etilo. Dicha solución se secó dos veces con 70 ml de solución saturada de NaHCO_{3} cada vez y posteriormente dos veces con 100 ml de solución saturada de NaCl cada vez. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente fue eliminado casi por completo (debe evitarse la concentración a sequedad). El residuo pálido se volvió a disolver en 150 ml de acetato de etilo y opcionalmente se trata con ultrasonido por 2 - 3 minutos mientras que un precipitado de color amarillo se formó. El precipitado (compuesto 5) se separó por filtración, se secó con acetato de etilo y se secó. Además del acetato de etilo, n-BuOH, tolueno, 1-pentanol, acetonitrilo o mezclas de estos solventes se han analizado como solventes de precipitación alternativos.
Producción: 7.42 g (17.2 mmol, 69% th).
\newpage
Compuesto 5
Punto de fusión: 95-97ºC.
Pureza: > 98% (HPLC).
MS (m/z(%)): 432 (7.9) M+, 113 (100).
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{4}-metanol):
\delta= 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 3H), 4.29-4.37 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
^{13}C-NMR (100.6 MHz, d_{4}-metanol):
\delta= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto S-5
El compuesto S-5 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de reacción tal como se indica en el ejemplo 5. En lugar del ácido DL-\alpha-lipoico, se utilizó el ácido S-\alpha-lipoico enantioméricamente puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto S-5
Punto de fusión: 109-110ºC.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta= 1.30-1.40 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1 H), 1.77-1.87 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1 H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 5.62 (d, 1H), 5.71 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Síntesis del compuesto R-5
El compuesto R-5 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de reacción, tal como se indica en el ejemplo 5. En lugar del ácido DL-\alpha-lipoico, se utilizó el ácido R-\alpha-lipoico enantioméricamente puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto R-5
Punto de fusión: 88-89ºC.
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta= 1.30-1.40 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 11.27 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 8
Síntesis del compuesto 5' 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
2,28 g (5,27 mmol) del compuesto 5 se disolvieron en 40 ml de metanol bajo una atmósfera inerte. La solución se enfrió a 0ºC y se adicionaron 2,50 g (66,1 mmol) de borhidruro de sodio durante 15 minutos en pequeñas porciones. Durante la adición de NaBH_{4} la solución de color amarillo se torna incolora. Después de completar la adición de borhidruro de sodio, la solución se agitó por 45 minutos, se diluyó con 50 ml de agua y se acidifcó con HCl concentrado a pH = 1. Se adicionaron 50 ml de cloroformo y la capa orgánica se separó, se secó dos veces con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Después de la purificación, se obtuvo el compuesto 5' como un aceite
incoloro.
Producción: 1.63 g (3.75 mmol, 71% th.).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 5
MS(m/z(%)): 401 (18.0) M+- H2S; 113 (100).
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta= 1.30-1.79 (m, 7H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1 H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.15 (s, br., 1H), 4.26 (s, br., 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.32 (s, br., 1 H).
^{13}C-NMR (100.6 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Diabetes y Polineuropatía
El modelo utilizado para determinar el efecto de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de diabetes y/o polineuropatía consiste del uso de cortes de Hipocampo in-vitro para detectar la sobre-sensibilidad de células piramidales debido a la mejora de la concentración de la glucosa. Dicha sobre-sensibilidad podría ser dosis dependiente antagonizada mediante el uso de de un compuesto de la fórmula general (I).
Los cortes de Hipocampo de ratas presentan un modelo validado para la determinación de interacción entre una sustancia fármaco, la cual es en contacto directo con el tejido neuronal. La interacción entre un compuesto farmacéuticamente activo y el tejido cerebral, se puede analizar directamente, debido al mantenimiento de las tres estructuras dimensionales del tejido dentro del corte del Hipocampo in-vitro. Dichos compuestos actúan sobre una población especial de células nerviosas, las células piramidales del Hipocampo. Se conoce que la sinapsis entre las células piramidales y colaterales de Schaffer (que pueden ser estimulados eléctricamente) uso del glutamato neurotransmisor para el proceso de transducción de señales. El resultado de la estimulación eléctrica, la así llamada espiga poblacional, representa la cantidad de células piramidales activadas. Otros modelos conocidos permiten la determinación in-vitro de una red neuronal solamente dentro un marco de tiempo de hasta 8 horas. La ventaja de este modelo es que la red neuronal se puede analizar in-vitro durante un periodo muy largo después de la provocación química o eléctrica de las células. Las células se llevaron a un nivel elevado de estimulación que permite una medición a largo plazo de compuestos farmacológicamente activos bajo condiciones pato-fisiológicas (W. Dimpfel et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, 1142-1146; W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527).
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales & Métodos
Dentro del presente método el nivel de estimulación se elevó mediante el uso de una concentración de glucosa aumentada en el medio de superfusión con el fin de medir el efecto antagonista de los compuestos de la presente invención. Debido al hecho que el ácido \alpha-lipoico ha sido aplicado a este método (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527), el compuesto 5' se seleccionó como un compuesto relacionado cercano con el fin de producir resultados razonables cuando se compara el ácido \alpha-lipoico y la uridina con el compuesto 5'. De esta manera, el ácido \alpha-lipoico y la uridina se seleccionaron como referencia.
21 ratas CD machos adultas han sido utilizadas en el presente estudio. El Hipocampo se aisló después de la anestesia y del sangrado de los animales de prueba. La parte media del Hipocampo se fijó por medio de un pegamento en solución salina reguladora de fosfato (NaCl: 124 mM, KCI: 5 mM, CaCl_{2}: 2 mM, MgSO_{4}: 2 mM, NaH_{2}PO_{4}: 1.25 mM, NaHCO_{3}: 26 mM, glucosa: 10 mM; solución control: ACSF; Carl Roth, Karlsruhe, Germany). El Hipocampo posteriormente se cortó en láminas de 400 \muM por medio de un Vibratom (Rhema Labortechnik). Los cortes de Hipocampo se almacenaron al menos una hora antes de que la prueba se ejecutara en una cámara de incubación bajo carbogen (S.J. Schiff, G.G. Somjen, Brain Research 1985, 345, 279-284).
El experimento se llevó a cabo en la llamada "Base Unit with Haas Top" (Medical Systems Corporation, U.S.A.) a una temperatura de 35ºC de acuerdo con el protocolo de H.L. Haas and R.W. Greene (Neurotransmitter and cortical function; ed. M. Avoli, T.A. Reader, R.W. Dykes and P. Gloor, pp. 483-494, Plenum Publishing Corp.). El corte del Hipocampo se colocó sobre una pieza de gasa y se perfundio por medio de bombas peristálticas. El aparato de prueba se enjuagó con carbogen (velocidad de flujo: 200 ml por hora) con el fin de mantener el necesario suministro de oxígeno.
La CA2-region se estimuló por medio de un generador de estímulo (ordenador de laboratorio, Pro Science) y un electrodo de acero concéntrico bipolar (Rhodes Medical Systems, U.S.A.). Una amplitud de pulso de 200 \mus se utilizó y el amperaje se mantuvo constante a 200 \muA. El generador de estímulo liberó cuatro señales de estimulación solas dentro de intervalos de 20 segundos que liberaron un número total de cuatro espigas poblacionales en el corte del Hipocampo. Se calculó un valor medio de las cuatro amplitudes de las espigas.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Los hallazgos previos que el ácido \alpha-lipoico es capaz de antagonizar la sobre-sensibilidad inducida por un aumento de la concentración de la glucosa se podría reproducir (W. Dimpfel et al., Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527). Adicionalmente, se utilizó uridina como una segunda referencia. La respuesta eléctrica de las células piramidales del hipocampo en la forma de la espiga poblacional se incrementó por cerca de 160% durante la presencia de 30 mM de glucosa en comparación con el valor inicial de aproximadamente 1 mV. Las tres sustancias, el ácido \alpha-lipoico, la uridina y el compuesto 5', fueron capaces de reducir la dosis dependiente del nivel de estimulación elevado.
Se podría demostrar que el compuesto 5' fue activo dentro de un rango de 1-25 \muM mientras dicho rango de concentración se extendió a aproximadamente 100 \muM para la uridina. El ácido \alpha-lipoico mostró un efecto casi lineal hasta una concentración de 400 \muM. De esta manera, los valores-IC_{50} calculados para el compuesto 5' son 5 \muM, para la uridina 40 \muM, y para el ácido \alpha-lipoico el valor de IC_{50} es aproximadamente 200 \muM.
Una comparación directa del efecto del compuesto 5' con ácido \alpha-lipoico y uridina en la mejora de la sobre-sensibilidad inducida por la glucosa se podría realizar mediante el uso del modelo descrito anteriormente. El nivel elevado de sobre-sensibilidad de las células piramidales del hipocampo se podría tratar más efectivamente con el compuesto 5' mientras que la uridina y el ácido \alpha-lipoico mostró solamente efectos más débiles.
De esta manera, se puede remarcar que el compuesto 5' es capaz de reducir significantemente el aumento de la sobre-sensibilidad y, por consiguiente, el compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se puede utilizar como agentes farmacéuticamente activos para tratar la diabetes y la polineuropatía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Diabetes y Polineuropatía
De acuerdo con el procedimiento y el modelo como se indica en el Ejemplo 9 también S-5 y R-5 se probaron y los resultados de la prueba se compararon con aquellos de la uridina y el ácido \alpha-lipoico.
Como una respuesta a la estimulación eléctrica la population spike de las células piramidales activadas se midió. La amplitud de la population spike representa la cantidad de células piramidales activadas. La respuesta eléctrica de las células piramidales del hipocampo en la forma de la population spike se incrementó por alrededor de 160% a 170% durante la presencia de glucosa 30 mM en comparación con el valor inicial de aproximadamente 1 mV. La amplitud de la population spike se midió en \muV y la media se calculó de al menos tres mediciones de ampli-
tudes.
Se podría demostrar que el compuesto R-5 fue activo dentro de un rango de 1-15 \muM mientras el compuesto S-5 fue activo dentro del rango de 1-10 \muM. Como se describe anteriormente, la uridina mostró actividad dentro del rango de concentración de 1 - 100 \muM y el ácido \alpha-lipoico mostró un efecto casi lineal hasta una concentración de 400 \muM. El valor calculado de IC_{50} para el compuesto S-5 es 4 \muM, para R-5 8 \muM, para uridina 40 \muM, y para el ácido \alpha-lipoico el valor de IC_{50} es aproximadamente 200 \muM.
Una comparación del efecto de los compuestos 5', S-5, y R-5 con valores de IC_{50} dentro del rango de 4 - 8 \muM con ácido \alpha-lipoico (valor de IC_{50} \approx 200 \muM) y uridina (valor de IC_{50} \approx40 \muM) sobre la mejora de la sobre-sensibilidad inducida por la glucosa, se podría realizar mediante el uso del modelo descrito anteriormente. Dicha comparación demuestra que los compuestos de la presente invención son capaces de reducir el nivel elevado de sobre-sensibilidad de las células piramidales del hipocampo de una manera muy similar mientras la uridina y el ácido \alpha-lipoico mostraron efectos mucho más débiles.
De esta manera, se puede afirmar que los compuestos de la presente invención son capaces de reducir significantemente el aumento de sobre-sensibilidad de las células piramidales y, por consiguiente, son agentes farmacéuticamente activos para tratar la diabetes y la polineuropatía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Efectos Neuroprotectores
Como se demuestra por este ejemplo, los compuestos de la presente invención muestran potencia neuroprotectora. Los efectos neuroprotectores del ácido \alpha-lipoico y más prominentes de ácido dihidrolipoico son bien conocidos (P. Wolz, J. Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker Inc., 1997, pp. 205-225). De esta manera, el ácido dihidrolipoico se seleccionó como un control positivo por razones de comparación. El compuesto más similar al ácido dihidrolipoico de la presente invención es el compuesto 5'. El modelo de ratón como se describe abajo se utilizó con el fin de examinar el efecto neuroprotector dosis dependiente del compuesto 5' en comparación con el ácido dihidrolipoico y con ratones sin tratar, i.e. ratones tratados solamente con un vehículo pero sin ningún ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales & Métodos Isquemia cerebral focal permanente en ratones
La oclusión de la arteria cerebral media (MCA) permanente se realizó en ratones NMRI machos (12 a 17 animales por grupo) de acuerdo con el método descrito por Welsh et al. (J. Neurochem. 1987, 846-851). Brevemente, después de los ratones se anestesiaron con tribromoetanol (600 mg/kg intraperitoneal), un pequeño hueco se taladró en el cráneo para exponer la arteria cerebral media. El tallo de la arteria cerebral media y ambas ramas se ocluyeron permanentemente por electrocoagulación. La temperatura corporal se conservó a 37ºC \pm 1ºC con una lámpara de calentamiento durante el procedimiento quirúrgico. Posteriormente, los ratones se mantuvieron a una temperatura ambiental de 30ºC por 2 horas después de la oclusión de MCA.
Para la evaluación histológica, los ratones se anestesiaron nuevamente con tribromoetanol y se les realizó una perfusión intraperitoneal con una solución al 1.5% de rojo neutro (0.5 ml) 2 días después de la oclusión de la arteria cerebral media. Los cerebros se extrajeron y almacenaron en un fijador (4% de formalina en solución reguladora de fosfato, pH 7.4) por 24 horas.
En este modelo de isquemia cerebral focal en ratones, solamente se encontró que el tejido cortical se infarta, y adicionalmente, el volumen de infarto se correlaciona con la superficie de infarto (C. Backhauß et al., J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32). El tejido sobre la superficie cerebral sin teñir por rojo neutro se determinó (en milímetros cuadrados) como área superficial de infarto por medio de un sistema de análisis de imagen (Kontron, Eching, Germany) de acuerdo con la publicación de C. Backhauß.
La inyección del compuesto 5', del ácido dihidrolipoico, y el vehículo solamente, se realizó vía intraperitoneal 1 hora antes de la oclusión de MCA. El compuesto 5' y el ácido dihidrolipoico se disolvieron en macrogol 400 al 25% (vehículo). El volumen inyectado fue siempre 0.25-0.30 ml por ratón. Se utilizaron dosis de 100, 150, y 500 mg/kg del compuesto 5' y 150 mg/kg del ácido dihidrolipoico. El grupo control recibió solamente el vehículo (0.25-0.30 ml de macrogol 400 al 25% por ratón).
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Los resultados se dan como la media \pm SD (desviación estándar). Las diferencias entre los animales tratados con el compuesto 5', tratados con el ácido dihidrolipoico, y tratados con el vehículo se evaluaron estadísticamente de acuerdo con el test de ANOVA y DUNCAN.
En la primera serie de experimentos se podría demostrar que el compuesto 5' reduce significantemente el área de infarto sobre la superficie cerebral del ratón cuando se administra en una concentración de 100 mg en 0.25-0.30 ml del vehículo (cf. Tabla 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Influencia del compuesto 5' y el ácido dihidrolipoico sobre el área de infarto después de la oclusión permanente de MCA en ratones NMRI
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Este efecto no es claramente dosis dependiente, ya que parece disminuir con el aumento de la dosificación del compuesto 5'. De esta manera, se predice que en algún punto entre 20 mg/kg - 100 mg/kg del compuesto 5' por ratón un máximo efecto neuroprotector se alcanza. Este resultado muestra que las dosificaciones bajas de un compuesto de la presente invención se pueden utilizar para lograr una significante reducción de área del cerebro de infarto.
La media del área de infarto obtenida a partir de ratones tratados con 500 mg/kg del compuesto 5' no se redujo más, estadísticamente en comparación con los controles. El efecto de la dosis más baja del compuesto 5' parecía que era el más prominente y una disminución del efecto neuroprotector se observó en las concentraciones más altas del compuesto 5'. En una concentración de 500 mg/kg del compuesto 5' solamente se detectó un efecto neuroprotector ligero mientras que el ácido dihidrolipoico no mostró ningún efecto en absoluto y no redujo el área de infarto en este estudio.
Los resultados discutidos anteriormente, demostraron claramente el efecto neuroprotector del compuesto 5'. Además, se describe la conclusión ventajosa de que un máximo efecto neuroprotector se obtiene en las concentraciones bajas. De esta manera, se ha demostrado que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como fármacos anti-isquémicos con el fin de tratar, por ejemplo, accidente cerebro-vascular. Adicionalmente, ningún efecto tóxico puede ser detectado en los ratones utilizados en el método mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Efectos Neuroprotectores
Este ejemplo se seleccionó para determinar el efecto de los compuestos de la presente invención sobre la concentración de dopamina, su metabolito ácido 3,4-dihidroxifenil acético (DOPAC) y 5-hidroxitriptamina (5-HT o Serotonina) y su metabolito ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA) en la sustancia negra y el Estriado de ratas Wistar (Charles River, Sulzbach Rosenberg).
Dichas dos regiones del cerebro se seleccionaron con el fin de examinar las neuronas dopaminérgicas, porque es bien conocido que dichas neuronas son sensibles a las neurotoxinas que pueden causar M. Parkinson, Alzheimer, y Chorea Huntington. El método como se describe a continuación, se utilizó para determinar los procesos degenerativos. Se utilizó malonato de sodio como una sustancia neurotóxica dentro de dicho método.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales & Métodos
Se conoce que el malonato de sodio aumenta la liberación de la dopamina en el Estriado de los animales de prueba. Los grupos de seis ratas Wistar cada uno han sido utilizados como animales de prueba. De esta manera, la concentración de dopamina se puede utilizar como un indicador con el fin de determinar el efecto dañino de neurotoxinas.
100 mg del compuesto 5' se disolvieron en 5 ml de 50% de propan-1,2-diol (Merck, Darmstadt). Cuatro porciones de 5 ml del compuesto 5' se administraron vía intraperitoneal a los animales de prueba. La primera porción se administró en la tarde del primer día de prueba, la segunda porción durante la mañana siguiente, la tercera porción en la tarde del segundo día de prueba y la última porción durante la mañana del tercer día de prueba. Treinta minutos después de la última aplicación del compuesto 5' 2 moles de malonato de sodio disuelto en solución fisiológica de cloruro de sodio se inyectaron en el Estriado izquierdo por medio de una bomba de precisión (velocidad de flujo 0.5 l/min.) después de haber anestesiado las ratas (Ketamina: 80 mg/kg y Xilasina: 6-10 mg/kg).
Cuatro días después de la aplicación del malonato de sodio, el Estriado y la parte de la sustancia negra tratada y sin tratar se extirparon por separado, se pesaron, homogenizaron con ácido perclórico, y se centrifugaron. Las alícuotas de los sobrenadantes posteriormente se sometieron a HPLC y mediante el instrumento de HPLC-ELCD la cantidad de dopamina, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA, y 3-metoxitiramina se determinó colorimétricamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
La aplicación de malonato de sodio conduce a una reducción de dopamina y sus metabolitos HVA y DOPAC. El malonato de la neurotoxina disminuyó la concentración de dopamina (-44%, p<0.001) y de DOPAC (-30%, p<0.001). El compuesto 5' es capaz de aumentar la concentración de dopamina (+18%, p<0.05) y de DOPAC (+10%, p<0.05) en el Estriado. Adicionalmente, se podría demostrar que la aplicación del malonato junto con el compuesto 5' no condujo a dicha disminución dramática en la concentración de la dopamina y DOPAC. La aplicación adicional del compuesto 5' compensa el efecto del malonato (+44% más dopamina en comparación con la aplicación de malonato solamente) (cf. Fig. 4).
Adicionalmente, se podría demostrar que la administración del compuesto 5' aumento dramáticamente el nivel de 5-HT y su metabolito 5-HIAA (cf. Fig 5a y 5b). En los casos de niveles reducidos de 5-HT y 5-HIAA, la administración del compuesto 5' fue capaz de aumentar significantemente los niveles de 5-HT y 5-HIAA a valores normales. De esta manera, la administración del compuesto 5' compensa o sobre-compensa la disminución del efecto sobre los niveles de 5-HT y 5-HIAA.
Los resultados expuestos anteriormente demostraron claramente el efecto neuroprotector del compuesto 5'. La conclusión ventajosa muestra que el compuesto 5' es capaz de compensar el efecto dañino de la neurotoxinas y es capaz de aumentar los niveles de 5-HT y 5-HIAA. De esta manera, se ha demostrado que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como fármacos con el fin de tratar, por ejemplo, el Parkinson, Alzheimer, Chorea Huntington o la depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripcion Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citadas en la descripción
\bullet WO 8903837 A [0040]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletMoris; Gotor. Journal of Organic Chemistry, 1993, vol. 58, 653-660 [0039]
\bulletHuang et al. Synthetic Communications, 1997, vol. 27, 681-690 [0039]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0097]
\bullet W. Dimpfel et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 1142-1146 [0122]
\bullet W. Dimpfel et al. Eur. J. Med. Res., 1996, vol. 1, 523-527 [0122] [0123] [0127]
\bullet S. J. Schiff; G. G. Somjen. Brain Research, 1985, vol. 345, 279-284 [0124]
\bullet H. L. Haas; R. W. Greene. Neurotransmitter and cortical function. Plenum Publishing Corp, 483-494 [0125]
\bullet P. Wolz; J. Krieglstein. Lipoic Acid in Health and Disease. Marcel Dekker Inc, 1997, 205-225 [0136]
\bulletWelsh et al. J. Neurochem., 1987, 846-851 [0137]
\bullet C. Backhauß; et al. J. Pharmacol. Methods, 1992, vol. 27, 27-32 [0139]

Claims (25)

1. Compuesto que tiene la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R representa R''-COO;
R' representa un hidrógeno o un grupo hidroxi;
R'' representa, una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, una cadena alquilo ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 30 átomos de carbono, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R'' representa un cis-9-tetradecenil, cis-9-hexadecenil, cis-6-octadecenil, cis-9-octadecenil, cis-11-octadecenil, cis-9-eicosenil, cis-11-eicosenil, cis-13-docosenil, cis-15-tetracosenil, 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 7,10,13,16-docosatetraenil, 4,7,10,13,16-docosapentaenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, 6,8-ditiano octanil, docosaheptadecanil, eleoestearil, calendil, catalpil, taxoleil, pinolenil, sciadonil, retinil, 14-metil pentadecanil, pristanil, fitanil, 11,12-metilenooctadecanil, 9,10-metilenehexadecanil, 9,10-epoxiestearil, 9,10-epoxioctadec-12-enil, 6-octadecinil, t11-octadecen-9-inil, 9-octadecinil, 6-octadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-octadecen-12-inil, t7,t11-octadecadieno-9-inil, t8,t10-octadecadieno-12-inil, 5,8,11,14-eicosatetrainil, 2-hidroxitetracosanil, 2-hidroxi-15-tetracosenil, 12-hidroxi-9-octadecenil, y 14-hidroxi-11-eicosenil.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende:
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-6,9,12-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-9,12,15-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4,'R,5'R)-6,8-Dimercapto-octanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster, y
las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
4. Uso de un compuesto que tiene la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R representa R''-COO;
R' representa un hidrógeno o un grupo hidroxi;
R'' representa una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un doble y un enlace triple, una cadena alquilo ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 30 átomos de carbono, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos para la fabricación de un agente farmacéuticamente activo.
\newpage
5. Uso de un compuesto que tiene la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R representa R''-COO;
R' representa un hidrógeno o un grupo hidroxi;
R'' representa una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 30 átomos de carbono, una cadena alquilo con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, una cadena alquilo ramificada con 8 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y uno triple, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 30 átomos de carbono, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos para la fabricación de un medicamento que se utiliza como fármaco estimulante y/o para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades del hígado y disfunción del hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, depresión, obesidad, accidente cerebro-vascular, dolor, y/o infecciones retrovirales (HIV, AIDS), incluyendo infecciones oportunistas.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 de un compuesto de la fórmula general (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de este, para la fabricación de una formulación farmacéutica útil como fármaco estimulante y/o para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes mellitus Tipo I y Tipo II, inflamación, cáncer, necrosis, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), enfermedades neuropáticas, dolor neuropático y polineuropatía, enfermedades nerviosas periférica y/o central, degradación del sistema nervioso periférico y/o central, envenenamiento con metales pesados, enfermedades isquémicas y enfermedad coronaria isquémica, enfermedades del hígado y disfunción de hígado, alergias, enfermedades cardiovasculares, Chlamydia pneumoniae, depresión, obesidad, accidente cerebro-vascular, dolor, y/o infecciones retrovirales (HIV, AIDS), incluyendo infecciones oportunistas.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde R'' representa una cadena alquilo monoramificada o multiramificada con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoenoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 24 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 8 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 8 a 24 átomos de carbono, un grupo hidroxi o grupo tiol que contiene una cadena alquilo ramificada o no ramificada y/o saturada o insaturada con 8 a 24 átomos de carbono.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 - 7, en donde R'' representa una cadena alquilo monoenoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada monoenoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo polienoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada polienoica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada o no ramificada con 8 a 20 átomos de carbono que contiene un anillo carbocíclico o heterocíclico, una cadena alquilo monoiónica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo monoiónica ramificada con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo poliiónica con 10 a 24 átomos de carbono, una cadena alquilo ramificada poliiónica con 10 a 24 átomos de carbono.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 - 8, en donde R'' representa un residuo con un número igual de átomos de carbono.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 - 9, en donde R'' representa un cis-9-tetradecenil, cis-9-hexadecenil, cis-6-octadecenil, cis-9-octadecenil, cis-11-octadecenil, cis-9-eicosenil, cis-11-eicosenil, cis-13-docosenil, cis-15-tetracosenil, 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 7,10,13,16-docosatetraenil, 4,7,10,13,16-docosapentaenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, 6,8-ditiano octanil, docosaheptadecanil, eleoestearil, calendil, catalpil, taxoleil, pinolenil, sciadonil, retinil, 14-metil pentadecanil, pristanil, fitanil, 11,12-metileneoctadecanil, 9,10-metilenehexadecanil, 9,10-epoxiestearil, 9,10-epoxioctadec-12-enil, 6-octadecinil, t11-octadecen-9-inil, 9-octadecinil, 6-octadecen-9-inil, t10-heptadecen-8-inil, 9-octadecen-12-inil, t7,t11-octadecadieno-9-inil, t8,t10-octadecadieno-12-inil, 5,8,11,14-eicosatetrainil, 2-hidroxitetracosanil, 2-hidroxi-15-tetracosenil, 12-hidroxi-9-octadecenil, y 14-hidroxi-11-eicosenil.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 - 10, en donde R'' representa un 9,12-octadecadienil, 6,9,12-octadecatrienil, 8,11,14-eicosatrienil, 5,8,11,14-eicosatetraenil, 9,12,15-octadecatrienil, 6,9,12,15-octadecatetraenil, 8,11,14,17-eicosatetraenil, 5,8,11,14,17-eicosapentaenil, 7,10,13,16,19-docosapentaenil, 4,7,10,13,16,19-docosahexaenil, 5,8,11-eicosatrienil, 1,2-ditiolano-3-pentanil, y 6,8-ditiano octanil.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 4 en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que comprende:
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-6,9,12-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Octadeca-9,12,15-trienoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]Ditiolan-3-il-pentanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxi-tetrahidrofuran-2'-ilmetil éster,
Ácido (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-Dimercapto-octanoico 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-1-il)-3',4'-dihidroxitetrahidrofuran-2'-ilmetil éster, y
las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, a 12, en donde el compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra en una dosificación diaria correspondiente a una concentración efectiva en el rango de 1-10000 mg.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra en una dosificación diaria correspondiente a una concentración efectiva en el rango de 1-5000 mg.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra en una dosificación diaria correspondiente a una concentración efectiva en el rango de 10-1000 mg.
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15 en donde al menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra en combinación con otros compuestos terapéuticos.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en donde dichos compuestos terapéuticos se seleccionan a partir del grupo que comprende vitaminas y fármacos anti-retrovirales.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde las citadas vitaminas son vitamina A, B1, B2, B6, B12, C, E, y sales farmacéuticamente aceptables de estas.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, en donde al menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica, intracutánea, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabucal, percutánea, sublingual, o por inhalación.
20. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho proceso
a) una desoxiuridina con un grupo 3 hidroxi protegido o una uridina con los grupos 3 y 4 hidroxi protegidos se hace reaccionar con un ácido carboxílico, halogenuro de ácido carboxílico, cianuro de ácido carboxílico, azida de ácido carboxílico, y/o ácido carboxílico anhídrido, y
b) desprotección del o los grupo(s) hidroxi(s).
21. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (I) según se define en la reivindicación 1, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de este, como un ingrediente activo y un portador, excipiente, adyuvante y/o diluentes farmacéuticamente aceptables.
22. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 que además comprende un compuesto adicional terapéuticamente activo.
23. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 en donde dicho compuesto terapéuticamente activo se selecciona a partir del grupo que comprende vitaminas y fármacos anti-retrovirales.
24. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 en donde las citadas vitaminas son vitamina A, B1, B2, B6, B12, C, E, y sales farmacéuticamente aceptables de estas.
25. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 - 24, en donde dicha composición farmacéutica es apropiada para la administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica, intracutánea, intravaginal, intravasal, intranasal, intrabucal, percutánea, sublingual o para inhalación.
ES02766645T 2001-04-30 2002-04-29 Esteres de uridina farmaceuticamente activos. Expired - Lifetime ES2327397T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
US288090P 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22
US330429P 2001-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327397T3 true ES2327397T3 (es) 2009-10-29

Family

ID=27440125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02766645T Expired - Lifetime ES2327397T3 (es) 2001-04-30 2002-04-29 Esteres de uridina farmaceuticamente activos.

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1666092A3 (es)
KR (1) KR100660754B1 (es)
CN (1) CN1505636A (es)
AT (1) ATE433989T1 (es)
AU (2) AU2002308068B2 (es)
BG (1) BG108299A (es)
BR (1) BR0209320A (es)
CA (2) CA2445861A1 (es)
CZ (1) CZ20032957A3 (es)
DE (1) DE60232653D1 (es)
DK (1) DK1390378T3 (es)
EE (1) EE05434B1 (es)
ES (1) ES2327397T3 (es)
HR (1) HRP20030879A2 (es)
HU (1) HUP0400732A3 (es)
IL (1) IL158006A0 (es)
IS (1) IS6997A (es)
MX (1) MXPA03009737A (es)
NO (2) NO326964B1 (es)
NZ (2) NZ546060A (es)
PL (1) PL209031B1 (es)
PT (1) PT1390378E (es)
SK (1) SK287423B6 (es)
UA (1) UA74250C2 (es)
WO (1) WO2002088159A1 (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001247474A1 (en) 2000-03-16 2001-09-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
CA2528294A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for preparing 4'-azido nucleoside derivatives
CA2542023A1 (en) * 2003-10-08 2005-09-22 The Mclean Hospital Corporation Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
US20070160554A1 (en) * 2003-11-03 2007-07-12 Cognis Ip Management Gmbh Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same
US7947661B2 (en) 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
JP2008527002A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
GB0514463D0 (en) * 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
US20100331258A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-30 N.V. Nutricia memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
WO2009082203A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 N.V. Nutricia Liquid nucleotides/nucleosides-containing product
WO2009002146A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
CN101835374B (zh) 2007-07-09 2014-08-27 东弗吉尼亚医学院 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
WO2009057994A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2015061507A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Chemgenes Corporation Dithiolane functionalized nucleoside amidites and supports for stronger immobilization of bio-molecules on solid surfaces
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
EP4355755A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
ES2052066T3 (es) * 1988-10-31 1994-07-01 Sandoz Nutrition Ltd Mejoras en o relacionadas con compuestos organicos.
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
WO1997013528A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Gs Development Ab A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209320A (pt) 2004-07-20
CA2445861A1 (en) 2002-11-07
EP1390378A1 (en) 2004-02-25
CZ20032957A3 (cs) 2004-02-18
PL363178A1 (en) 2004-11-15
DE60232653D1 (de) 2009-07-30
HRP20030879A2 (en) 2005-08-31
EE05434B1 (et) 2011-06-15
MXPA03009737A (es) 2005-03-07
CA2594883A1 (en) 2002-11-07
NZ546060A (en) 2006-11-30
UA74250C2 (uk) 2005-11-15
KR100660754B1 (ko) 2006-12-26
WO2002088159A1 (en) 2002-11-07
EP1390378B1 (en) 2009-06-17
PL209031B1 (pl) 2011-07-29
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
AU2002308068B2 (en) 2006-06-15
EE200300536A (et) 2004-02-16
EP1666092A3 (en) 2006-11-29
DK1390378T3 (da) 2009-09-14
ATE433989T1 (de) 2009-07-15
HUP0400732A3 (en) 2007-05-29
NZ528634A (en) 2005-04-29
NO326964B1 (no) 2009-03-23
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
IL158006A0 (en) 2004-03-28
IS6997A (is) 2003-10-21
NO20034782D0 (no) 2003-10-24
NO20034782L (no) 2003-12-12
NO20082222L (no) 2003-12-12
PT1390378E (pt) 2009-07-23
SK287423B6 (sk) 2010-09-07
CN1505636A (zh) 2004-06-16
BG108299A (bg) 2004-09-30
HUP0400732A2 (hu) 2004-06-28
KR20040016859A (ko) 2004-02-25
SK13412003A3 (sk) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327397T3 (es) Esteres de uridina farmaceuticamente activos.
US7396826B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
CA2702274C (en) 2&#39;-flu0r0-2&#39;-deoxytetrahydrouridines as cytidine deaminase inhibitors
ES2670927T3 (es) Composiciones de nicotinoil ribósido y métodos de uso
AU2005316922B2 (en) Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof
MX2008012185A (es) Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos.
CA2652633C (en) Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
CA3061621A1 (en) Multitargeted nucleoside derivatives
KR20040008410A (ko) 신규5&#39;-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5&#39;-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제