CN106535881A - 用于评估和治疗或预防受损的血浆极性脂质水平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗一种或多种极性脂质如磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物的用途，所述磷脂酰胆碱选自：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基‑烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，并且其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。

Description

用于评估和治疗或预防受损的血浆极性脂质水平的方法
技术领域
本发明属于医学营养领域，更特别地涉及用于在临床前阿尔茨海默氏病[AD]或轻度认知缺损[MCI]受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆极性脂质水平(优选特定的磷脂酰胆碱(PC)水平)的组合物。
背景技术
在本领域中，需要在能够诊断AD症状(例如，认知功能障碍)之前检测神经变性疾病，特别是已处于临床前阶段的AD。淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles)——AD的神经病理学标志——并不限于患有痴呆的个体。临床前受试者也包括未患有淀粉样蛋白斑或神经元纤维缠结的那些受试者。病理改变也可存在于认知正常的老年人的大脑中——一种通常被定义为临床前AD的情况。类似的定义适用于临床前MCI。参考Sperling et al.,“Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’sdisease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’sAssociation workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease”Alzheimer’s&Dementia 9(2011)280–292，其内容以引用的形式纳入本文。通过这种方式，可在早得多的阶段特异性地靶向这样的受试者。本领域正在寻找方法来尽早鉴定和治疗这样的临床前受试者。
患有受损的血浆极性脂质水平(优选PC水平)的受试者(包括临床前AD或MCI受试者)具有极高的发生轻度认知缺损和阿尔茨海默氏病的可能性。对一些磷脂而言，甚至在可诊断出症状(例如，认知功能障碍)之前的很长时间，就可将受损的水平与发生这种病理病症的90％可能性关联起来。
有利地，监测血浆磷脂水平(优选PC水平)的变化不需要任何繁琐的大脑成像技术，例如脑电描记法(EEG)。
发明内容
通过临床研究，本发明人建立了一组血浆极性脂质种类(优选磷脂酰胆碱[PC]种类)的生物标记物，其在可识别受试者的哪种受损的磷脂水平具有极高的发生MCI和AD的可能性的基础上，有助于识别患有这些血浆磷脂的受损水平的受试者。因此，这些生物标记物可靠地预测了受试者向MCI和AD的转变，并且有助于识别和治疗临床前MCI和AD受试者。
此外，本发明人发现，仅使用B族维生素即可使受损的血浆磷脂水平正常化。此外，B族维生素还有助于预防一组极性脂质(优选一组磷脂)的血浆水平变化。在另一项24周的干预研究——其包括将包含B族维生素的产品给予患有轻度AD的受试者——中，发现受损的血浆磷脂水平可被正常化。
在一组实验中，所研究的磷脂的生物标记物组包括二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PCaa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]的受损的血浆水平。这些磷脂的血浆水平的升高是最多的。一方面，优选的靶血浆极性脂质包含选自具有多个双键的磷脂酰胆碱种类中的一种或多种，优选选自36:6、38:6、40:6，更优选这些多不饱和PC种类中的至少两种。本发明特别涉及治疗或预防至少PC aa 40:6和/或PC ae 40:6，最优选至少PC aa 40:6的受损的血浆水平。
在第二组实验中，所研究的磷脂的生物标记物组包括更大的一组血浆极性脂质，其也包括磷脂酰胆碱(PC)种类，这些血浆极性脂质种类的水平通过使用B族维生素的干预而被显著改变。对于一些种类而言，使用B族维生素结合其他组分也证明了这些效果。
基于所有那些实验观察，营养干预被认为适用于治疗具有这样的血浆脂质生物标记物特征(profile)的临床前受试者，所述血浆脂质生物标记物特征预测了向临床前MCI或AD的转化。所述研究提供了以下支持，即本申请所概述的特定的磷脂组的血浆水平指示了在认知正常的老年人以及前驱AD或MCI受试者的大脑中发生的变化。本发明人观察到，使用包含治疗有效量的B族维生素的组合物进行的干预有助于在易发生AD或MCI的受试者中，特别是临床前受试者中治疗或恢复这些受损的血浆极性脂质水平，也有助于预防这些血浆极性脂质水平的不合需要的变化。临床前MCI和临床前AD受试者在由Sperling Alzheimer’s&Dementia 9(2011)280–292所代表的本领域中被定义，所述文献以引用的形式纳入本文。如其图3所示，在临床前阶段受试者可通过所有种类的生物标记物识别，但是他们显示出低的认知功能障碍。这些受试者具有增加的发展成MCI和AD受试者的可能性，伴随有认知功能障碍的增加。
基于本文所示的实验发现可得出以下结论，即每个单独的极性脂质种类(特别是PC种类)的血浆浓度的变化已经指示出改善的生物标记物特征。不认为有必要监测这些极性脂质种类(特别是PC种类)中每一种的血浆水平以得出关于损伤和治疗程度的任何结论。
优选实施方案I的列表
1.一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物的用途：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aaC38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种、优选至少两种、最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
2.实施方案1的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含以下中的至少一种，优选至少两种，最优选全部：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；以及
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
3.实施方案1或2的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6，以及100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
4.前述实施方案中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
5.前述实施方案中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱种类选自二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
6.前述实施方案中任一项的用途，其中在给药之前和/或之后监测所述受试者中的所述血浆PC水平。
7.前述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯(phosphate)、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
8.一种在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆PC水平的方法，包括：
a)分析受试者中的至少一种磷脂的血浆水平；
b)选择具有选自以下的一种或多种PC种类的受损的血浆水平的受试者：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
9.实施方案8的方法，其中在所述组合物的给药之后监测所述血浆PC水平。
10.实施方案8或9的方法，其中选择具有一种或多种磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平的受试者，所述磷脂酰胆碱种类选自二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
11.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物还包含脂质级分，其包括二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种。
12.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物还包含至少500mg DHA，优选至少600mg DHA，以及至少50mg尿苷，优选至少100mg尿苷。
13.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸；
100–500mg，优选200-400mg EPA，
1000–1500mg，优选1100-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷单磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选70-90mg维生素C，以及
40–80μg，优选50-70μg硒。
14.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述受试者是至少50岁龄的老年人，并且不患有任何认知缺陷。
15.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
16.用于实施方案15的组合物，其还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
17.用于实施方案15或16的组合物，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
18.用于实施方案15-17中任一项的组合物，其中所述受损的血浆极性脂质水平包括至少一种选自PC aa C36:6、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC ae C40:6中的磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平，优选至少PC aa C40:6和/或PC ae C40:6。
优选实施方案II的列表
1.一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种极性脂质的受损的血浆水平的组合物的用途：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素。
2.一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物的用途：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aaC38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
3.实施方案1或2的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含以下中的至少一种，优选至少两种，最优选全部：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；以及
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
4.实施方案1-3的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6，以及100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
5.实施方案1或2的用途，其中所述血浆极性脂质为lPC 22:6和/或PC 40:6，优选至少lPC 22:6。
6.前述实施方案中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
7.前述实施方案中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱种类选自：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
8.前述实施方案中任一项的用途，其中在给药之前和/或之后监测所述受试者中的所述血浆PC水平。
9.前述实施方案中任一项的用途，其中所述组合物还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
10.一种在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆PC水平的方法，包括：
a)分析受试者中的至少一种磷脂的血浆水平；
b)选择具有选自以下的一种或多种PC种类的受损的血浆水平的受试者：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
11.实施方案10的方法，其中在所述组合物的给药之后监测所述血浆PC水平。
12.实施方案10或11的方法，其中选择具有一种或多种磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平的所述受试者，所述磷脂酰胆碱种类选自：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
13.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物还包含脂质级分，其包括二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种。
14.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物还包含至少500mg DHA，优选至少600mg DHA，以及至少50mg尿苷，优选至少100ml尿苷。
15.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸；
100–500mg，优选200-400mg EPA，
1000–1500mg，优选1100-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷单磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选70-90mg维生素C，以及
40–80μg，优选50-70μg硒。
16.前述实施方案中任一项的用途或方法，其中所述受试者是至少50岁龄的老年人，并且不患有任何认知缺陷。
17.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种极性脂质的受损的血浆水平的组合物：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
18.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
19.用于实施方案17或18的组合物，其还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
20.用于实施方案17-19的组合物，其中所述血浆极性脂质为lPC22:6和/或PC 40:6，优选至少lPC 22:6。
21.用于实施方案17-20的组合物，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
22.用于实施方案17-21中任一项的组合物，其中所述受损的血浆极性脂质水平包括选自PC aa C36:6、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC ae C40:6中的至少一种磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平，优选至少PC aa C40:6和/或PC ae C40:6。
23.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆极性脂质水平的方法，包括：
a)在受试者中分析至少一种血浆极性脂质的血浆水平，其中所述血浆极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)；
b)选择具有一种或多种所述血浆极性脂质的受损的血浆水平的受试者；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
具体实施方式
一方面，本发明涉及一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中治疗(优选改善或使恢复正常)或预防受损的血浆极性脂质水平(优选磷脂水平)的组合物的用途，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。所述组合物优选地还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
第二方面，本发明涉及在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中治疗(优选改善或使恢复正常)或预防受损的血浆极性脂质水平(优选磷脂水平)的方法，包括：
a)分析受试者中的至少一种磷脂的血浆水平；
b)选择具有受损的血浆磷脂水平的受试者，优选受损的血浆磷脂酰胆碱水平，优选选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PCaa C36:6]、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
对受损的极性脂质水平的治疗优选地包括改善所述水平或使其正常化。对于改善受损的磷脂代谢或使其正常化，优选地应理解为，在干预期间，在所述受试者中监测的至少1种、优选至少2种、更优选至少3种极性脂质(优选磷脂酰胆碱种类)，甚至更优选至少4种极性脂质水平(优选磷脂酰胆碱种类)的(受损的)血浆水平显著变化，与干预前受损的水平相比，优选地具有至少2％，更优选地至少4％，甚至更优选地至少6％，特别地为至少8％，尤其地至少10％，更优选地至少15％，最优选地至少20％的变化。此外，受损的血浆磷脂水平的预防优选地意指磷脂的血浆水平保持在正常范围，优选地包括少于正常值的20％的变化，优选地少于15％，优选地少于10％，更优选地少于8％，甚至更优选地少于5％，最优选地少于5％。受损的血浆水平的预防或治疗优选地至少涉及极性脂质水平，优选本申请中特别提及的PC种类。本发明特别地涉及受损的血浆极性脂质水平的治疗。可通过以下方式评估这些血浆极性脂质水平的异常：取在(相似年龄的)健康受试者(例如年龄匹配；未被诊断患有任何神经系统疾病或临床前AD或MCI)中相应测定的这些血浆水平的平均值作为参照，并将所述受试者的情况与参照情况相比较。
在一个优选的实施方案中，所述治疗引起这些极性脂质水平(优选PC水平)的升高，因此提供了降低血浆水平的方案。术语“降低的血浆水平”和“消耗的(depleted)血浆水平”被认为可互换，其可由本领域技术人员容易地评估。
具体而言，在本发明的上下文中，所述血浆极性磷脂种类(优选PC)水平的不足或异常意指，与在(相似年龄的)健康个体中相应测定的数值相比血浆水平的变化，优选地至少2％的变化，更优选地至少4％的变化，甚至更优选地至少6％的变化，特别地至少8％的变化，尤其地至少10％的变化，更优选地至少15％的变化，最优选地至少20％的变化。在一个实施方案中，以上变化优选地为降低。当在进食和锻炼方面的标准条件下测定时，用于测定这些血浆水平的值x优选地变化至少2％，更优选地至少4％，甚至更优选地至少6％，特别地至少8％，尤其地至少10％，更优选地至少15％，最优选地至少20％。在一个实施方案中，所述数字优选地适用于降低。
在本发明的上下文中，极性脂质被定义为选自以下的化合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、酰基和/或烷基基团取代的缩醛磷脂、糖基化脂质、糖基化脂肪酸、鞘脂、鞘磷脂和脂肪酸的胆固醇酯。所述极性脂质优选地为选自以下的化合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，最优选PC化合物。
一方面，本发明特别涉及特定的一组极性脂质化合物，特别是磷脂酰胆碱化合物。在一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗或预防至少一种、优选地至少两种、更优选地至少三种极性磷脂种类的受损的血浆水平，更优选选自二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]的磷脂酰胆碱种类。本发明特别地涉及治疗或预防至少一种极性脂质种类，更优选至少一种选自36:6、38:6和40:6的PC种类，更优选至少两种这些多不饱和PC种类的受损的血浆水平。本发明特别涉及治疗或预防至少PC aa 40:6和/或PC ae 40:6，最优选至少PC aa 40:6的受损的血浆水平。
另一方面，本发明特别涉及特定的一组极性脂质，所述极性脂质选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、酰基和/或烷基基团取代的缩醛磷脂、糖基化脂质、糖基化脂肪酸、鞘脂、鞘磷脂和脂肪酸的胆固醇酯。所述极性脂质优选地为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇的化合物。
在本文通篇中，当提及本发明所针对的优选的血浆极性脂质时，
PC＝磷脂酰胆碱；
PE＝磷脂酰乙醇胺；
PI＝磷脂酰肌醇；
PS＝磷脂酰丝氨酸；
CE＝胆固醇酯；
‘ae’(如在aePC、aePS、aePE和aePI中)＝酰基-烷基；
SM＝鞘磷脂；
DSM＝二氢鞘磷脂；
‘l’(如在lPC、lPS、lPE和lPI中)＝溶血(lyso)；
PA＝磷脂酸。
例如，“C16:1 CE”代表其碳链具有16个碳原子和1个双键或不饱和键的胆固醇酯。
在一个实施方案中，所述极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平升高；以及为选自以下的极性脂质：C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平降低。
更优选地，通过本发明的组合物提高了其血浆水平的血浆极性脂质选自：C16:1CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，更优选地选自PC(38:0)、aePC(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)和PC(40:6)。
在一个实施方案中，所述极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平升高；以及为选自以下的极性脂质：C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、LPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平降低。
更优选地，通过本发明的组合物提高的血浆极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，而通过本发明的组合物降低了其血浆水平的血浆极性脂质选自：C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)；aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、LPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)。
最优选地，通过本发明的组合物提高的血浆极性脂质选自：lPC(18:0)、lPC(20:5)、lPC(22:6)、PC(36:5)、PC(38:4)、PC(38:5)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、aePC(38:5)、aePC(38:6)和aePE(38:6)，而通过本发明的组合物降低了其血浆水平的血浆极性脂质优选地为PC(34:3)和/或PC(36:3)。
在一个实施方案中，所述极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平升高；以及为选自以下的极性脂质：C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)。
更优选地，通过本发明的组合物提高了其血浆水平的血浆极性脂质选自：C16:1CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)。
最优选地，通过本发明的组合物提高了其血浆水平的血浆极性脂质选自PC(36:5)、C(38:6)、PC(40:6)，特别是PC(36:5)。
在一个实施方案中，所述极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平升高；以及为选自以下的极性脂质：C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平降低。
更优选地，通过本发明的组合物提高了其血浆水平的血浆极性脂质选自：C16:1CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和LPC(22:6)。
最优选地，通过本发明的组合物提高的血浆极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)，特别是PC(38:4)、PI(38:4)、SM(24:1)。
在一个实施方案中，通过本发明的组合物提高了其血浆水平的血浆极性脂质选自：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)。
更优选地，所述极性脂质包含胆碱和/或具有多于4个双键，并且选自：aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、LPC(18:0)、LPC(18:3)、LPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和lPC(22:6)。
更优选地，所述极性脂质具有多于4个双键并且选自：aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、LPC(22:6)，更优选地，所述极性脂质具有多于5个双键并且选自C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)，甚至更优选地，所述极性脂质具有多于6个双键并且选自PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)和LPC(22:6)，特别是lPC(22:6)。
在一个实施方案中，通过本发明的组合物提高的血浆极性脂质选自C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、ePC(36:5)、ePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)。
更优选地，所述极性脂质包含胆碱和/或具有多于4个双键，并且选自aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、ePC(38:6)、ePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、LPC(22:6)。
更优选地，所述极性脂质具有多于4个双键并且选自aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)，甚至更优选地，所述极性脂质具有多于6个双键并且选自C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)，特别是lPC(22:6)。
在一个实施方案中，所述极性脂质选自C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)、PE(40:5)，其中发现使用本发明的组合物能够使这些极性脂质的血浆水平降低。
更优选地，通过本发明的组合物降低的血浆极性脂质包含胆碱和/或多于4个双键，并且选自aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)、PE(40:5)，特别是具有多于4个双键的血浆极性脂质PE(40:5)。
在一个实施方案中，所述血浆极性脂质具有多于3个双键并且选自C22:5 CE、lPC(22:5)、C20:4 CE、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(20:4)、PC(38:4)、PI(38:4)、PC(40:4)、C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:5)、PI(40:5)、ePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、lPE(22:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)，其中发现使用本发明的组合物能使这些极性脂质的血浆水平升高；以及具有多于3个双键的极性脂质。
更优选地，通过本发明的组合物提高的、具有多于3个双键的血浆极性脂质选自C22:5 CE、lPC(22:5)、C20:4 CE、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(20:4)、PC(38:4)、PI(38:4)、PC(40:4)、C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PI(40:5)、aePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、LPE(22:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)。
在一个实施方案中，所述血浆极性脂质具有多于3个双键，包含DHA、EPA或AA，并且通过本发明的组合物提高的血浆极性脂质选自C20:4 CE、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(20:4)、PC(38:4)、PI(38:4)、PC(40:4)、C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:5)、PI(40:5)、aePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、lPE(22:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)，优选地选自C20:4 CE、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(20:4)、PC(38:4)、PI(38:4)、PC(40:4)、C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PI(40:5)、aePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、LPE(22:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)，更优选地选自C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:5)、PI(40:5)、aePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、lPE(22:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)，最优选地选自C20:5 CE、aePC(36:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PI(40:5)、aePC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PC(42:8)、PC(42:6)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:9)、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePE(38:6)、aePE(40:6)、lPE(22:6)、PC(40:7)、PE(38:6)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(38:6)、PI(40:6)、lPC(22:6)，特别是lPC(22:6)和/或PC(40:6)，尤其是lPC(22:6)。
或者，所选的血浆极性脂质具有多于3个双键，不包含DHA，并且其血浆极性脂质水平通过本发明的组合物而提高，在这种情况下所述极性脂质优选地选自PE(36:4)、PE(38:4)、PE(40:4)、PS(38:4)和PE(40:5)。
在一个实施方案中，所述血浆极性脂质具有多于24个碳原子并且选自aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PA(34:3)、PI(34:1)、aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePE(38:6)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)、PE(36:0)、PE(38:0)、PE(38:6)、PI(38:6)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、PC(36:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、PI(38:5)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)，其血浆极性脂质水平通过本发明的组合物而提高，和/或所述血浆极性脂质具有多于24个碳原子并且选自PC(34:3)、PE(34:1)、PE(34:2)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)，其血浆极性脂质水平通过本发明的组合物而提高。
在以上组中，优选的血浆极性脂质为aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PA(34:3)、PI(34:1)、aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePE(38:6)、PC(36:5)、PC(38:4)、PC(38:5)、PE(36:0)、PE(38:0)、PE(38:6)、PI(38:6)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、PC(36:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、PI(38:5)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePE(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)、PC(34:3)、PE(34:1)、PE(34:2)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)。
在以上组中，甚至更优选的是aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePE(38:6)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)、PE(36:0)、PE(38:0)、PE(38:6)、PI(38:6)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、PC(36:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、PI(38:5)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)，以及aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)。
特别优选的是aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePE(38:6)、PC(36:5)、PC(38:4)、PC(38:5)、PE(36:0)、PE(38:0)、PE(38:6)、PI(38:6)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、PC(36:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、PI(38:5)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePE(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)，以及aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)。
最优选的是那些具有多于38个碳原子的特定的极性脂质，其选自aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)，以及aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)，优选aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePE(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、PE(40:6)、PE(40:7)、PI(40:5)、PI(40:6)。
特别优选的是PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)[其血浆水平在用本发明的组合物干预后升高]和aePC(40:2)、aePC(40:3)、PC(40:3)、PE(40:4)、PE(40:5)[其血浆水平在用本发明的组合物干预后升高]。
在一个实施方案中，所述血浆极性脂质包含胆碱，并且选自DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、aePC(40:6)、LPC(18:3)、LPC(20:4)、LPC(20:5)、LPC(22:6)、PC(36:5)、PC(36:6)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、LPC(18:0)、LPC(22:5)、PC(36:1)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)，优选DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、aePC(36:5)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(38:6)、aePC(40:4)、aePC(40:5)、LPC(18:3)、LPC(20:4)、LPC(20:5)、LPC(22:6)、PC(36:5)、PC(38:4)、PC(38:5)、PC(40:7)、PC(42:8)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:0)、aePC(38:5)、LPC(18:0)、LPC(22:5)、PC(36:1)、PC(40:4)、PC(40:5)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:6)、PC(42:7)、PC(42:9)。这些包含胆碱的极性脂质的血浆水平在用本发明的组合物干预后升高。
一方面，最优选的血浆极性脂质为lPC 22:6和/或PC 40:6，优选至少lPC 22:6。
在本发明的方法或用途中，以治疗有效量给予B族维生素以改善血浆极性脂质水平。
受试者
特别地，所述受试者为患有至少一种上述种类的受损的血浆浓度的人类，所述受试者处于升高的发生临床前AD或MCI的风险中，或是临床前AD或MCI受试者。
所述受试者可以是未诊断患有任何认知或神经疾病的成年人，优选老年人，其优选地为需要使以上提及的特定的极性脂质的血浆浓度升高的受试者。有需要的受试者优选地被定义为至少50岁的，男性和/或女性受试者，所述受试者具有紊乱的血浆极性脂质特征，如上文所定义。所述受试者可具有临床前MCI和/或AD，或所述受试者可被诊断为MCI和/或AD。
在一个实施方案中，与对照受试者相比，本发明的组合物可针对的受试者患有受损的血浆极性脂质浓度，优选受损的血浆磷脂酰胆碱浓度，优选地表现出至少1种，优选至少2种，更优选至少3种所述极性脂质种类的血浆水平，优选被显著改变的如上文定义的磷脂酰胆碱种类，所述显著改变优选地为至少2％，更优选至少4％，甚至更优选至少6％，特别为至少8％，尤其为至少10％，更优选至少15％，最优选至少20％的变化。所述血浆磷脂包括特定的极性脂质种类，优选选自PC aa C36:6、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC ae C40:6的磷脂酰胆碱种类，更优选一种或多种选自PC aa C36:6、PC aa C38:6、PC aaC40:6和PC ae C40:6的PC种类，最优选一种或多种选自PC aa C40:6和PC ae C40:6的PC种类，最优选至少PC aa 40:6。
在一个实施方案中，所述极性脂质，优选磷脂酰胆碱，具有丙三醇部分并且所述丙三醇部分与两个脂肪酸结合。所述脂肪酸中碳的量优选地为约16至40个碳原子，优选16、36、38或40个碳原子，最优选至少36个碳原子。所述脂肪酸优选地具有约0-6个双键，优选1-6个双键，更优选2个双键。
所述受试者优选地为人类，优选老年人类，“老年人”优选地意指至少50岁。优选地，所述老年人受试者没有认知缺陷。
在一个实施方案中，所述受试者优选地为未用药物的受试者，优选地在给予本发明的组合物之前至少4周不向所述受试者给予任何用于记忆改善的药物或用于AD的药物。优选地，本文使用的术语“未用药物”指这样的受试者，即其在使用本发明的组合物治疗期间不摄入胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂和银杏(ginkgobiloba)中的一种或多种，以及优选地在所述治疗之前4周内没有服用任何影响认知能力的药物。
产品
在本申请中，术语“产品”和“组合物”可相互交换使用并且指给予有需要的受试者的成分的组合。
在本发明的一方面，本发明的组合物可用作药物产品，其包含一种或多种药学上可接受的载体材料。在本发明的另一个优选的方面，本发明的组合物可用作营养产品，例如用作营养补充剂添加到正常膳食中，例如作为正常膳食的添加剂，作为强化剂，或者用作完全营养物。
优选地用于肠内应用的药物产品可以是固体或液体盖仑制剂。固体盖仑制剂的实例为包含活性成分以及常规盖仑制剂载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉剂、颗粒剂等。可使用任何常规的载体材料。所述载体材料可以是适于口服给药的有机或无机惰性载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。此外，可根据制药配制的公认实践加入添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。尽管单独的活性成分可以单一组合物适当地给药，但也可以以单独的剂量单位来给药单独的活性成分。如果所述组合物是药物产品，则这样的产品可以以一个或多个剂量单位包含每日剂量。所述剂量单位可以是液体形式或固体形式，其中在后者的情况下每日剂量可通过一个或多个固体剂量单位(例如，以一个或多个胶囊剂或片剂)来提供。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可用于营养产品，其包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的至少一种组分。应理解，营养产品与药物产品的区别在于，存在着向被给予所述组合物的受试者提供营养的营养物，特别是存在着蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维。营养产品可还包含例如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。尽管术语“营养保健品(nutraceutical product)”通常用于文献中，但它表示具有药物组分或药物目的的营养产品。因此，本发明的营养组合物也可用于营养保健品中。
本发明的产品包含至少一种B族复合维生素，优选选自维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺或盐酸吡哆醇)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)和维生素B12(多种钴胺)的B族维生素。在本申请通篇中，功能等价物被包含于这些术语中。
本发明的组合物优选地包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的至少两种维生素。特别地，使用包含维生素B6和维生素B9的组合获得了良好的结果。在一个实施方案中，所述组合物包含维生素B6、B9和B12。同样，功能等价物被包含于这些术语中。
以有效剂量给予B族维生素，所述有效剂量取决于所使用的B族维生素的种类。作为经验法则，可根据已知的膳食推荐(例如，美国国家科学院的医学研究所(IOM)所推荐的或食品科学委员会(欧盟的一个科学委员会)所推荐的)、本文公开的信息以及任选的有限量的常规测试来选择适合的最小或最大剂量。最小剂量可基于所估计的平均需求(EAR)，但是更低的剂量可能已经是有效的。最大剂量优选地不超过可耐受的摄入上限水平(UL)，如IOM所推荐的。
如果存在于营养组合物或药物中，则维生素B6优选的存在的量为提供0.5至100mg范围的每日剂量，特别是0.7至20mg的范围，更特别地是0.8至10mg的范围。本发明的组合物优选地包含0.5至100mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.7至20mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.8至10mg维生素B6/100g(液体)产品。
如果存在于营养组合物或药物中，则维生素B12优选的存在的量为提供0.5至10000μg范围的每日剂量，更优选0.5至1000μg，特别是0.8至500μg的范围，更特别地是1至5μg的范围。本发明的组合物优选地包含0.5-10000μg、更优选0.5-1000μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选0.8至500μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1至5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”包含本领域中已知的所有钴胺(cobalbumin)等价物。
在本申请通篇中，术语“叶酸”、“叶酸盐”和“B9”可相互交换使用。如果存在于营养组合物或药物中，则维生素B9优选的存在的量为提供100至5000μg范围的每日剂量，特别是150至1000μg范围，更特别是200至600μg范围。本发明的组合物优选地包含100至5000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选150至1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200至600μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸盐(folate)包括叶酸，亚叶酸，甲基化、次甲基化和甲酰基化形式的叶酸，它们的盐或酯，以及它们与一种或多种谷氨酸的衍生物，并且全部以还原形式或氧化形式存在。
本发明的产品是旨在用于口服给药的肠内组合物。优选地以液体形式给药。在一个实施方案中，所述产品包含脂质级分，以及碳水化合物和蛋白质中的至少一种，其中所述脂质组合物提供食品产品的20至50能量％。在一个实施方案中，所述食品是液体组合物，其包含0.8至1.4kcal/ml。
优选地，所述包含B族维生素的组合物还包含尿苷的源。
尿苷，UMP
本发明的组合物优选地包含尿苷、胞苷和/或其等价物，包括盐、磷酸酯、酰基衍生物和/或酯。就尿苷而言，所述组合物优选地包含至少一种尿苷或其等价物，其选自尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物。在一个实施方案中，也可应用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，根据本发明给予的组合物包含尿苷的源，其选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、尿嘧啶和酰化尿苷，以及胞苷，更优选地选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、尿嘧啶和酰化尿苷。
优选地，本发明的组合物包含尿苷磷酸，其选自尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)；和/或胞苷磷酸(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。最优选地，本发明的组合物包含UMP，因为UMP可最有效地被身体吸收。优选地，本发明的组合物中至少50重量％的尿苷是由UMP提供，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。必须给予的剂量是以UMP形式给予。考虑UMP(分子量324道尔顿)量的摩尔等价量，可计算尿嘧啶的源的量。
本发明的方法优选地包括以0.08-3g/天，优选0.1-2g/天，更优选0.2-1g/天的量给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、核碱基尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)。本发明的方法优选地包括给予包含尿苷的组合物，所述尿苷的量为0.08-3g UMP/100ml液体产品，优选0.1-2g UMP/100ml液体产品，更优选0.2-1g/100ml液体产品。优选地每天给予1-37.5mg/千克体重。以上量也说明所述组合物或方法中所包含的胞苷、胞苷磷酸和胞磷胆碱的任意量。
优选地，本发明的组合物包含尿苷磷酸，优选尿苷单磷酸(UMP)。所述UMP可非常有效地被身体吸收。因此，在本发明的组合物中包含UMP能够实现在最低剂量下的高有效性和/或向受试者的较低体积的给药。
胆碱
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。在本段的余下部分中，术语“胆碱”应当被认为包含所有这些等价物。胆碱盐优选地选自氯化胆碱、酒石酸氢胆碱或硬脂酸胆碱。胆碱酯优选地选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明的方法优选地包括给予多于50mg胆碱/天，优选80至2000mg胆碱/天，更优选120至1000mg胆碱/天，最优选150至600mg胆碱/天。本发明的组合物优选地包含50mg至3000mg胆碱/100ml液体组合物，优选200mg至1000mg胆碱/100ml。以上数字是基于胆碱，考虑胆碱的摩尔等价量，可计算胆碱等价物或胆碱的源的量。
DHA/EPA
在一个实施方案中，除维生素B组分和优选的尿苷化合物之外，所述组合物优选地还包含脂质级分，其包括二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种。在本发明的上下文中，“DPA”被理解为仅包含ω-3(22:5)DPA。
所述组合物优选地包含至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(LC PUFA；具有18或更多个碳原子的链长度)，其选自二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明的组合物包含至少DHA，更优选DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，增加了随后在大脑中DPA到DHA的转化。因此，本发明的组合物优选地包含显著量的EPA，以进一步刺激体内DHA形成。
DHA、EPA和/或DPA优选地以以下形式提供：甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或者其盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或它们的组合。优选地，本发明的组合物包含至少甘油三酯形式的DHA。
就每日剂量而言，本发明的方法优选地包括给予400至5000mg DHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)/天，更优选地给予500至3000mg(优选DHA+EPA)/天，最优选地给予1000至2500mg(优选DHA+EPA)/天。优选地以300至4000mg/天，更优选500至2500mg/天的量给予DHA。
本发明的组合物优选包含基于总脂肪酸计的1-40重量％的DHA，优选基于总脂肪酸计的3-36重量％的DHA，更优选基于总脂肪酸计的10-30重量％的DHA。本发明的组合物优选地包含基于总脂肪酸计的0.5-20重量％的EPA，优选基于总脂肪酸计的2-10重量％的EPA，更优选基于总脂肪酸计的5-10重量％的EPA。以上提及的量考虑并优化了若干方面，包括味道(例如，过高的LCP水平会降低味道，导致了降低的顺应性(compliance))。
本发明的组合物优选地包含至少一种选自鱼油、藻油和卵脂质的油。本发明的组合物优选地含有包含DHA和EPA的鱼油。
DHA与EPA的重量比优选地大于1，更优选2:1至10:1，更优选3:1至8:1。以上提及的比例和量考虑并优化了若干方面，包括味道(例如，过高的LCP水平会降低味道，导致了降低的顺应性)，DHA及其前体之间的平衡以保证最佳有效性，同时保持低体积制剂。
DHA可能的来源：金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黄或富含n-3LCPUFA的磷脂(例如磷脂酰丝氨酸-DHA)。
本发明的组合物优选地包含非常低量的花生四烯酸(AA)。优选地，本发明的组合物中的DHA/AA的重量比为至少5，优选至少10，更优选至少15，优选最高达例如30或甚至最高达60。本发明的方法优选地包括给予一种组合物，所述组合物包含基于总脂肪酸计的少于5重量％的花生四烯酸，更优选地低于2.5重量％，例如低至0.5重量％。
本发明的产品中的ω-6/ω-3脂肪酸的重量比优选地为低于0.5，更优选地低于0.2，例如低至0.05或低至0.01。本发明的产品中的ω-6/ω-3脂肪酸(C 20或更高)的重量比优选地为低于0.3，更优选地低于0.15，例如低至0.06或低至0.03。
饱和和单不饱和脂肪酸
本发明的组合物优选地包含饱和和/或单不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的量优选地为基于总脂肪酸计的6-60重量％，优选地基于总脂肪酸计的12-40重量％，更优选地基于总脂肪酸计的20-40重量％。特别地，C14:0(肉豆蔻酸)+C16:0(棕榈酸)的量优选地为基于总脂肪酸计的5-50重量％，优选8-36重量％，更优选15-30重量％。单不饱和脂肪酸(例如油酸和棕榈油酸)的总量优选地为5至40重量％，更优选15至30重量％。发现具有这些优选量的组合物是非常有效的。
磷脂
优选地，本发明的组合物优选地包含磷脂，优选基于脂质总重量计的0.1-50重量％的磷脂，更优选0.5-20重量％，更优选1至10％重量％，最优选基于脂质总重量计的1至5重量％。脂质的总量优选地为基于干物质计的10至30重量％，和/或2至10g脂质/100ml液体组合物。所述组合物优选地包含0.01至1克卵磷脂/100ml，更优选0.05至0.5克卵磷脂/100ml。发现具有这些优选量的组合物是非常有效的。在一个实施方案中，所述磷脂包括至少两种选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸的磷脂，优选至少PC和PE。在一个优选的实施方案中，任选地存在于所述组合物中的磷脂包含非显著量(即至多痕量，优选地低于检出限)的上述PC中的任一种。
维生素C、E
维生素C或其功能等价物的存在的量为提供20至2000mg的每日剂量，特别是30至500mg，更特别是75至150mg。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物以20至2000mg，特别是30至500mg，更特别是75至150mg/100ml所述组合物的量存在。
生育酚和/或其等价物(即具有维生素E活性的化合物)的存在的量为提供10至300mg的每日剂量，特别是30至200mg，更特别是35至100mg，以预防由膳食PUFA引起的氧化损伤。在一个实施方案中，生育酚和/或其等价物以10至300mg，特别是30至200mg，更特别是35至100mg/100ml所述组合物的量存在。本说明书中使用的术语“生育酚和/或其等价物”以及“α-TE”包括生育酚、生育三烯酚、其药学上可接受的和/或营养上可接受的衍生物及其任何组合。上述数字是基于本领域中公认的生育酚等价物。
硒
本发明的组合物优选地包含硒，这是由于其抗氧化活性。优选地，本发明的方法提供了给予一种组合物，所述组合物包含0.01至5mg硒/100ml液体产品，优选0.02至0.1mg硒/100ml液体产品。每天给药的硒的量优选地多于0.01mg，更优选0.01至0.5mg。
蛋白质
尽管所述组合物还可包含蛋白质材料(proteinaceous material)，但已发现此组分不被认为是必需的。实际上，因此可将活性物质浓缩在低体积组合物中。如果包含蛋白级分，则所述蛋白级分包括完整的蛋白质、可通过完整蛋白质的水解或通过合成获得的肽、包含多于80重量％的氨基酸的肽的衍生物。来自核苷类物质和胆碱的氮不计算为蛋白质。
在一个实施方案中，优选地，每日剂量中的牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量少于0.1g，优选地少于0.05g。额外地或替代地，优选地，每100g组合物中的牛磺酸(包括牛磺酸盐)的量少于5mg，更优选少于2.5g。
在一个实施方案中，所述组合物包含少于25mg，更优选少于20mg，最优选少于15mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述(液体)组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含少于25mg，更优选少于20mg，最优选少于15mg的半胱氨酸/100ml所述(液体)组合物。优选地，所述蛋白质级分包含多于70重量％的酪蛋白或酪蛋白酸盐或其水解产物，并且更优选80重量％或更多，因为与其他蛋白质的源相比酪蛋白包含相对少量的半胱氨酸。还优选地加热所述液体组合物以氧化存在于蛋白质中的半胱氨酸分子。这削弱了配方物中存在的任何残余的半胱氨酸的生物利用度。优选的加热处理包括灭菌。优选地将温度保持在135℃以下，优选地低于132℃，同时结合足够长的时间以使半胱氨酸氧化，即超过30秒，优选超过40秒。
在一个实施方案中，优选地，所述组合物的蛋白质含量少于所述组合物的总能量含量的15en％，更优选地少于10en％，最优选地少于5en％。使用计算因子9kcal/g脂质、4kcal/g蛋白质或g可消化的碳水化合物、2kcal/g膳食纤维以及0kcal的组合物中的其他组分，计算所述组分的能量百分数。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含少于0.5至10g蛋白质/100ml，更优选少于1至6g蛋白质/100ml，最优选2至6g蛋白质/100ml。
优选地，所述包含B族维生素的组合物还包含DHA、EPA、尿苷的源(优选UMP)、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒中的一种或多种。更优选地，所述组合物包含维生素B12、维生素B6和叶酸，尿苷的源(优选UMP)，并且更优选还包含DHA、EPA、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒。
本发明的优选的组合物的每日剂量或每100ml组合物包含：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸；
100–500mg，优选200-400mg EPA；
900–1500mg，优选950-1300mg DHA；
50–600mg，优选60-200mg磷脂；
200–600mg，优选300-500mg胆碱；
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷单磷酸)；
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)；
60–100mg，优选60-90mg维生素C；和
40–80μg，优选45-65μg硒。
更优选地，本发明的组合物每100ml组合物包含：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸；
100–500mg，优选200-400mg EPA；
900–1500mg，优选950-1300mg DHA；
50–600mg，优选60-200mg磷脂；
200–600mg，优选300-500mg胆碱；
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷单磷酸)；
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)；
60–100mg，优选60-90mg维生素C；和
40–80μg，优选45-65μg硒。
上述组合物可用作营养疗法、营养支持，作为医疗食品，作为用于特殊医疗目的的食品或作为营养补充剂。在上述应用中，这样的产品可分为一份、两份或三份服用，每天或每单位75至200ml，最优选90至150ml/天，最优选约125ml/天。
可从本发明的方法和组合物中受益的受试者通常遇到进食问题。他们的感觉能力和/或肌肉控制能力被削弱，以及在一些情况下他们渴望应用恰当的进食习惯。吞咽和/或咀嚼可能有问题。因此，优选地以能够通过吸管摄入的饮料的形式提供本发明的组合物。
与之相关的，本发明的组合物优选地具有低粘度，优选在20℃和剪切速率100秒-1下测量的1至2000mPa·s的粘度，更优选在20℃和剪切速率100秒-1下测量的1至100mPa·s的粘度。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物在20℃和剪切速率100/秒下的粘度为1-80mPa·s，更优选在20℃和剪切速率100/秒下的粘度为1-40mPa·s。例如可使用板和锥几何形状来进行这些粘度测量。
为了最佳地被受试者接受，本发明的组合物优选地具有300至800mOsm/kg的克分子渗透压浓度(osmolarity)。但是，所述产品的能量密度优选地不要过高而干扰正常饮食习惯。当为液体形式时，本发明的产品优选地包含0.2至3kcal/ml，更优选0.5至2kcal/ml，0.7至1.5kcal/ml。
一方面，本发明涉及在临床前AD或MCI受试者或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆极性脂质水平，优选磷脂水平的方法，包括：
a)分析受试者中的至少一种磷脂的血浆水平；
b)选择具有受损的血浆磷脂水平的受试者，优选受损的血浆极性脂质水平，优选受损的血浆磷脂酰胆碱水平，优选选自以下的一种或多种PC种类的受损的血浆水平：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
另一方面，本发明涉及用于在临床前AD或MCI受试者或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆极性脂质水平的组合物，优选磷脂水平，更优选一种或多种上述极性脂质种类的血浆水平，更优选一种或多种上述PC种类的血浆水平，其中向所述受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素。
实施例
实施例1a：每125ml份的液体产品包含：
脂肪，g 4.9 维生素E(α-TE)，mg 40
EPA,mg 300 维生素C，mg 80
DHA,mg 1200 硒，μg 60
磷脂，mg 106* 维生素B12,μg 3
胆碱，mg 400 维生素B6,mg 1
UMP(尿苷单磷酸),mg 625 叶酸，μg 400
缩写：EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；TE，生育酚等价物；
*来源：卵磷脂。不包含显著量的二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aaC38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]。
实施例1b：每125ml份的液体产品包含：
能量，kcal 125 钙，mg 100
蛋白质，g 3.8 磷，mg 87.5
碳水化合物，g 16.5 镁，mg 25.0
脂肪，g 4.9 铁，mg 2
EPA,mg 300 锌，mg 1.5
DHA,mg 1200 碘，μg 16.3
磷脂，mg 106* 锰，mg 0.41
胆碱，mg 400 铜，μg 225
UMP(尿苷单磷酸),mg 625 钼，μg 12.5
维生素E(α-TE),mg 40 铬，μg 8.4
维生素C,mg 80 维生素A,μg 200
硒，μg 60 硫胺(B1),mg 0.19
维生素B12,μg 3 核黄素(B2),mg 0.20
维生素B6,mg 1 烟酸(B3),mg NE 2.25
叶酸，μg 400 泛酸(B5),mg 0.66
钠，mg 125 维生素D,μg 0.88
钾，mg 187.5 生物素，μg 5.0
氯，mg 156.3 维生素K,μg 6.6
缩写：EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；TE，生育酚等价物；NE，烟酸等价物。
*来源：卵磷脂。不包含显著量的二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aaC38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]。
实施例2：结合的膳食叶酸、维生素B12和维生素B6的摄入提高了特定的极性脂质 种类的血浆水平
方法
动物
从德国苏尔茨费尔德Charles River获得共24只雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD))。在12h光照-12h黑暗的循环下，将6-8周龄的动物分组圈养在温度和光照受控的房间。大鼠可自由获得食物和水。每周记录一次体重。所有动物实验方案根据国际和国家法律以及机构指南进行并由本地伦理委员会(即DEC Consult，Bilthoven，荷兰)批准。
膳食
使用叶酸、维生素B12和维生素B6含量不断增加的两种不同的膳食：1)B族维生素缺乏；和2)B族维生素正常。膳食是基于AIN-93M[1]的，等能量的，并且其蛋白质、碳水化合物、脂肪、纤维和矿物质含量相同。所有的膳食均不含任何可测量的量的DHA。制备不含叶酸、氰钴胺和吡哆醇的维生素混合物(AIN-93-VX)[1]；随后相应地补充这些维生素。使用不含维生素、乙醇沉淀的酪蛋白(Harlan Teklad,Madison,WI,USA)来配制膳食并由SsniffSoest,Germany生产。
B族维生素缺乏的膳食包含少量的叶酸(<0.1mg/kg)、维生素B12(<1.0μg/kg)和维生素B6(<0.6mg/kg)。没有向所述膳食中添加磺胺噻唑药物，因此仍预期由肠道菌群提供有限量的叶酸。大鼠中维生素B12缺乏是难以实现的，这是由于该维生素的大量的内源贮存。为了实现内源维生素B12的适度减少，向B族维生素缺乏的膳食补充50g/kg果胶(多聚半乳糖醛酸，高甲氧基，NF/USP Citrus；TEFCO FoodIngredients，Bodegraven，荷兰)，其在肠中与维生素B12结合而使维生素B12的生物利用度降低[2]。果胶因此通过维生素B12的肠肝循环而促进内源维生素B12的消耗。因为果胶能够影响食物摄入[3]，所述两种膳食均用果胶补充以维持所述膳食的一致摄入。但当膳食中包含足量的维生素B12时，果胶对维生素B12的状态具有最小影响[2]。
根据国家研究委员会关于实验室动物的营养物需求的报告，所述B族维生素正常的膳食提供了对所述三种维生素中每一种的需求的100％[4]。在每种实验膳食中，所述三种B族维生素的精确膳食水平如表1所示。
表1实验膳食的叶酸、维生素B12和维生素B6含量
实验设计
在干预期开始时，根据动物的体重将其随机分成两个实验组。随后，用所述两种实验膳食之一喂食大鼠4周。
组织制备
在补充期之后，通过吸入在医用空气中蒸发的异氟醚以及随后通过断头台断头，来处死已禁食3-4小时的动物。通过漏斗将躯干血液收集到含EDTA的管中。以1750×g离心10分钟之后，抽出血浆用于随后的分析。
血浆极性脂质种类
使用电喷射离子化串联质谱(ESI-MS/MS)，在堪萨斯州脂质组学研究中心分析血浆样品的脂质特征。
结果
表2.特定的极性脂质种类的血浆浓度(μM)
当使用的B族维生素的量增加时，所监测的这些特定的极性脂质种类的血浆浓度可显著增加。
实施例3.结合的膳食叶酸、维生素B12和维生素B6的摄入提高了特定的极性脂质 种类的血浆水平
方法
动物
从德国苏尔茨费尔德Charles River获得共24只雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD))。在12h光照-12h黑暗的循环下，将6-8周龄的动物分组圈养在温度和光照受控的房间。大鼠可自由获得食物和水。每周记录一次体重。所有动物实验方案根据国际和国家法律以及机构指南进行并由本地伦理委员会(即DEC Consult，Bilthoven，荷兰)批准。
膳食
使用叶酸、维生素B12和维生素B6含量不断增加的两种不同的膳食：1)B族维生素缺乏；和2)富含B族维生素。膳食是基于AIN-93M[1]的，等能量的，并且其蛋白质、碳水化合物、脂肪、纤维和矿物质含量相同。所有的膳食均不含任何可测量的量的DHA。制备不含叶酸、氰钴胺和吡哆醇的维生素混合物(AIN-93-VX)[1]；随后相应地补充这些维生素。使用不含维生素、乙醇沉淀的酪蛋白(Harlan Teklad,Madison,WI,USA)来配制膳食并由SsniffSoest,Germany生产。
B族维生素缺乏的膳食包含少量的叶酸(<0.1mg/kg)、维生素B12(<1.0μg/kg)和维生素B6(<0.6mg/kg)。没有向所述膳食中添加磺胺噻唑药物，因此仍预期由肠道菌群提供有限量的叶酸。大鼠中维生素B12缺乏是难以实现的，这是由于该维生素大量的内源贮存。为了实现内源维生素B12的适度减少，向B族维生素缺乏的膳食补充50g/kg果胶(多聚半乳糖醛酸，高甲氧基，NF/USP Citrus；TEFCO FoodIngredients，Bodegraven，荷兰)，其在肠中与维生素B12结合而使维生素B12的生物利用度降低[2]。果胶因此通过维生素B12的肠肝循环而促进内源维生素B12的消耗。因为果胶能够影响食物摄入[3]，所述两种膳食均用果胶补充以维持所述膳食的一致摄入。但当膳食中包含足量的维生素B12时，果胶对维生素B12的状态具有最小影响[2]。
根据国家研究委员会关于实验室动物的营养物需求的报告，所述富含B族维生素的膳食提供了对所述三种维生素中每一种的需求的400％[4]。在每种实验膳食中，所述三种B族维生素的精确膳食水平如表3所示。
表3实验膳食的叶酸、维生素B12和维生素B6含量
实验设计
在干预期开始时，根据动物的体重将其随机分成两个实验组。随后，用所述两种实验膳食之一喂食大鼠4周。
组织制备
在补充期之后，通过吸入在医用空气中蒸发的异氟醚以及随后通过断头台断头，来处死已禁食3-4小时的动物。通过漏斗将躯干血液收集到含EDTA的管中。以1750×g离心10分钟之后，抽出血浆用于随后的分析。
血浆极性脂质种类
使用电喷射离子化串联质谱(ESI-MS/MS)，在堪萨斯州脂质组学研究中心分析血浆样品的脂质特征。
结果
表4.特定的极性脂质种类的血浆浓度(μM)
当使用的B族维生素的量增加时，所监测的这些特定的极性脂质种类的血浆浓度可显著增加。
实施例4.结合的膳食叶酸、维生素B12和维生素B6的摄入提高了特定的极性脂质 种类的血浆水平
方法
动物
从德国苏尔茨费尔德Charles River获得共24只雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD))。在12h光照-12h黑暗的循环下，将6-8周龄的动物分组圈养在温度和光照受控的房间。大鼠可自由获得食物和水。每周记录一次体重。所有动物实验方案根据国际和国家法律以及机构指南进行并由本地伦理委员会(即DEC Consult，Bilthoven，荷兰)批准。
膳食
使用叶酸、维生素B12和维生素B6含量不断增加的两种不同的膳食：1)B族维生素缺乏；和2)B族维生素含量高。膳食是基于AIN-93M[1]的，等能量的，并且其蛋白质、碳水化合物、脂肪、纤维和矿物质含量相同。所有的膳食均不含任何可测量的量的DHA。制备不含叶酸、氰钴胺和吡哆醇的维生素混合物(AIN-93-VX)[1]；随后相应地补充这些维生素。使用不含维生素、乙醇沉淀的酪蛋白(Harlan Teklad,Madison,WI,USA)来配制膳食并由SsniffSoest,Germany生产。
B族维生素缺乏的膳食包含少量的叶酸(<0.1mg/kg)、维生素B12(<1.0μg/kg)和维生素B6(<0.6mg/kg)。没有向所述膳食中添加磺胺噻唑药物，因此仍预期由肠道菌群提供有限量的叶酸。大鼠中维生素B12缺乏是难以实现的，这是由于该维生素大量的内源贮存。为了实现内源维生素B12的适度减少，向B族维生素缺乏的膳食补充50g/kg果胶(多聚半乳糖醛酸，高甲氧基，NF/USP Citrus；TEFCO FoodIngredients，Bodegraven，荷兰)，其在肠中与维生素B12结合而使维生素B12的生物利用度降低[2]。果胶因此通过维生素B12的肠肝循环而促进内源维生素B12的消耗。因为果胶能够影响食物摄入[3]，所述两种膳食均用果胶补充以维持所述膳食的一致摄入。但当膳食中包含足量的维生素B12时，果胶对维生素B12的状态具有最小影响[2]。
根据国家研究委员会关于实验动物的营养物需求的报告，所述维生素B含量高的膳食分别提供了对所述三种维生素中每一种的需求的1600％[4]。在每种实验膳食中，所述三种维生素B的精确膳食水平如表5所示。
表5实验膳食的叶酸、维生素B12和维生素B6含量
实验设计
在干预期开始时，根据动物的体重将其随机分成两个实验组。随后，用所述两种实验膳食之一喂食大鼠4周。
组织制备
在补充期之后，通过吸入在医用空气中蒸发的异氟醚以及随后通过断头台断头，来处死已禁食3-4小时的动物。通过漏斗将躯干血液收集到含EDTA的管中。以1750×g离心10分钟之后，抽出血浆用于随后的分析。
血浆极性脂质种类
使用电喷射离子化串联质谱(ESI-MS/MS)，在堪萨斯州脂质组学研究中心分析血浆样品的脂质特征。
结果
表6特定的极性脂质种类的血浆浓度(μM)
当使用的B族维生素的量增加时，所监测的这些特定的极性脂质种类的血浆浓度可显著增加。
参考文献
1.Reeves PG,Nielsen FH,Fahey GC Jr:“AIN-93purified diets forlaboratory rodents:final report of the American Institute of Nutrition ad hocwriting committee on the reformulation of the AIN-76A rodent diet”.J Nutr1993,123:1939–1951.
2.Cullen RW,Oace SM:“Dietary pectin shortens the biologic half-lifeof vitamin B12in rats by increasing fecal and urinary losses”J Nutr 1989,119:1121–1127.
3.Hove EL,King S:“Effects of pectin and cellulose on growth,feedefficiency,and protein utilization,and their contribution to energyrequirement and cecal VFA in rats”J Nutr 1979,109:1274–1278.
4.National Research Council:Nutrient requirements of laboratoryanimals,Fourth Revised Edition edn.Washington:National Academic Press；1995.
实施例5.临床研究
在本发明的干预中，监测了选定范围的磷脂酰胆碱[PC]种类的血浆浓度。所述研究是在27个研究中心进行的为期24周的随机的、对照的、双盲的研究。根据NINCDS-ADRDA标准，患有轻度AD(MMSE得分≥20)和被诊断可能患有AD的未用药物的患者被随机分配(1:1)包括表7中组分的组合物或等热量的对照产品。干预的持续时间为24周。
表7.实施例5的临床试验中使用的营养组合物
*125ml，每日剂量。TE＝生育酚等价物。
**来源：卵磷脂。不包含显著量的二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aaC38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]。
使用电喷射离子化串联质谱(ESI-MS/MS)，在堪萨斯州脂质组学研究中心分析服用干预产品的受试者的基线和24周血浆样品的血浆极性脂质特征。使用T检验比较来比较基线和24周之间的磷脂浓度。仅报告显示出与基线相比显著升高或显著降低的极性脂质种类。
结果
血浆极性脂质浓度
表8中给出了基线和24周时的极性脂质血浆浓度。
表8在基线和干预24周之后，服用干预产品的受试者(n＝47)中血浆极性脂质浓度(nM；平均值±s.d.)。
结论
总之，在服用干预产品24周之后，在干预期间所监测的特定的极性脂质的血浆浓度表现出显著升高(参见表8)。其他特定的极性脂质的浓度因所述干预产品而降低。这些结果表明，本发明所要求保护的干预产品，可以增加特定的极性脂质，并且减少其他特定的极性脂质。

Claims (23)

1.一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种极性脂质的受损的血浆水平的组合物的用途：C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5 CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素。
2.一种制剂用于制备在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物的用途：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
3.权利要求1或2的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含以下的至少一种，优选至少两种，最优选全部：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；以及
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
4.权利要求1-3的用途，所述组合物每日剂量或每100ml包含0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6，以及100–5000μg，优选150-1000μg叶酸。
5.权利要求1或2的用途，其中所述血浆极性脂质为lPC 22:6和/或PC 40:6，优选至少lPC 22:6。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱种类选自二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中在给药之前和/或之后监测所述受试者中的所述血浆PC水平。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物还包含尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
10.一种在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆PC水平的方法，包括：
a)分析受试者中的至少一种磷脂的血浆水平；
b)选择具有选自以下的一种或多种PC种类的受损的血浆水平的受试者：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、PC aa C38:0、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC酰基-烷基C40:6[PC ae C40:6]；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
11.权利要求10的方法，其中在所述组合物的给药之后监测所述血浆PC水平。
12.权利要求10或11的方法，其中选择具有一种或多种磷脂酰胆碱种类的受损的血浆水平的所述受试者，所述磷脂酰胆碱种类选自二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，优选至少二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和/或酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
13.前述权利要求中任一项的用途或方法，其中所述组合物还包含脂质级分，其包括二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种。
14.前述权利要求中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物还包含至少500mg DHA，优选至少600mg DHA，以及至少50mg尿苷，优选至少100mg尿苷。
15.前述权利要求中任一项的用途或方法，其中所述组合物每日剂量或优选每100ml组合物包含：
0.5–10000μg，优选0.5-1000μg维生素B12；
0.5–100mg，优选0.7-20mg维生素B6；
100–5000μg，优选150-1000μg叶酸；
100–500mg，优选200-400mg EPA，
1000–1500mg，优选1100-1300mg DHA，
50–600mg，优选60-200mg磷脂，
200–600mg，优选300-500mg胆碱，
400–800mg，优选500-700mg UMP(尿苷单磷酸)，
20–60mg，优选30-50mg维生素E(α-TE)，
60–100mg，优选70-90mg维生素C，以及
40–80μg，优选50-70μg硒。
16.前述权利要求中任一项的用途或方法，其中所述受试者是至少50岁龄的老年人，并且不患有任何认知缺陷。
17.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种极性脂质的受损的血浆水平的组合物：C16:1 CE、C18:3CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
18.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗选自以下的一种或多种磷脂酰胆碱[PC]的受损的血浆水平的组合物：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]，其中将包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素的组合物给予所述受试者。
19.用于权利要求17或18的组合物，其还包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
20.用于权利要求17-19的组合物，其中所述血浆极性脂质为lPC 22:6和/或PC 40:6，优选至少lPC 22:6。
21.用于权利要求17-20的组合物，其中所述一种或多种磷脂酰胆碱包括选自以下的至少两种，更优选至少三种磷脂酰胆碱种类：二酰基磷脂酰胆碱C36:6[PC aa C36:6]、二酰基磷脂酰胆碱C38:0[PC aa C38:0]、二酰基磷脂酰胆碱C38:6[PC aa C38:6]、二酰基磷脂酰胆碱C40:6[PC aa C40:6]和酰基-烷基磷脂酰胆碱C40:6[PC ae C40:6]。
22.用于权利要求17-21中任一项的组合物，其中所述受损的血浆极性脂质水平包括选自PC aa C36:6、PC aa C38:6、PC aa C40:6和PC ae C40:6中的至少一种磷脂酰胆碱种类，优选至少PC aa C40:6和/或PC ae C40:6的受损的血浆水平。
23.一种用于在临床前AD或MCI受试者中或具有高的发生AD或MCI的可能性的受试者中预防或治疗受损的血浆极性脂质水平的方法，包括：
a)在受试者中分析至少一种血浆极性脂质的血浆水平，其中所述血浆极性脂质选自C16:1 CE、C18:3 CE、C20:4 CE、PI(34:1)、PI(38:2)、PI(38:4)、C16:0 CE、C18:2 CE、PA(34:3)、PE(36:0)、PE(38:0)、aePC(36:0)、aePC(38:0)、aePC(38:4)、aePC(40:4)、lPC(18:0)、lPC(18:3)、lPC(20:4)、PC(36:1)、PC(38:0)、PC(38:4)、PC(40:4)、DSM(18:0)、aePC(32:1)、aePC(32:2)、aePC(34:0)、PC(44:2)、SM(16:0)、SM(18:0)、SM(22:0)、SM(24:0)、SM(24:1)、aePC(36:5)、aePC(38:5)、aePC(40:5)、lPC(20:5)、lPC(22:5)、PC(36:5)、PC(38:5)、PC(40:5)、PI(38:5)、PI(40:5)、C20:5 CE、C22:6 CE、aePC(38:6)、aePC(40:6)、aePE(40:6)、PC(36:6)、PC(38:6)、PC(40:6)、PC(42:6)、PI(40:6)、C22:5CE、aePE(38:6)、lPE(22:6)、PE(38:6)、PE(40:6)、PI(38:6)、PC(40:7)、PC(40:8)、PC(42:10)、PC(42:7)、PC(42:8)、PC(42:9)、PE(40:7)、lPC(22:6)、C19:0 CE、C19:1 CE、C20:0 CE、C20:1 CE、C20:3 CE、PE(34:1)、PE(34:2)、PE(36:1)、PE(36:2)、PE(36:3)、PE(36:4)、PE(38:3)、PE(38:4)、PE(40:4)、PI(36:3)、PI(38:3)、PS(38:4)、aePC(36:1)、aePC(38:1)、aePC(38:2)、aePC(38:3)、aePC(40:2)、aePC(40:3)、lPC(20:3)、PC(34:3)、PC(36:3)、PC(38:1)、PC(38:2)、PC(40:3)和PE(40:5)；
b)选择具有一种或多种所述血浆极性脂质的受损的血浆水平的受试者；
c)向所选择的受试者给予一种组合物，所述组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少一种，优选至少两种，最优选全部的B族维生素，以及任选地尿苷和胞苷，或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种。
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