CN103099938B

CN103099938B - 九华膏

Info

Publication number: CN103099938B
Application number: CN201210378523.0A
Authority: CN
Inventors: 孙亮; 赵琳; 陈松
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Pharmaceutical Heping Tianjin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-10-08
Filing date: 2012-10-08
Publication date: 2014-10-22
Anticipated expiration: 2032-10-08
Also published as: CN103099938A

Abstract

九华膏，含有滑石19-22%，硼砂3.0-3.3%、川贝母0.5-0.7%、银朱 0.5-0.7%，龙骨4.0-4.4%、冰片0.5-0.7％以及作为载体的油相成分，其特征是所述的九华膏中含有依地酸二钠或依地酸钙钠，优选仅含有依地酸二钠而不含有依地酸钙钠。

Description

九华膏

技术领域

本发明涉及一种中药外用制剂。

背景技术

九华膏作为一种中药外用制剂，广泛的适用于治疗肛肠疾病及褥疮等疾病，卫生部药品标准WS3-B2827中公开了九华膏的处方如下：

滑石粉 208.3g、硼砂 31.2g、川贝母 6.3g、银朱 6.3g、龙骨41.6g、冰片 6.3g，粉碎成细粉加入凡士林至1000g混匀。在九华膏的处方中，含有较多量的银朱，即人工合成的硫化汞，作为一种含有重金属汞化合物的药物，在使用时要特别注意汞的吸收问题，中国文献——朱砂的药理及毒理机制研究进展（周昕睿等，中国中药杂志2009年11月第34卷22期，2843-2847）中公开了作为天然硫化汞的朱砂的药理和毒理作用，该文献中指出硫化汞如果被人体吸收可能会蓄积在肾、脑等器官，对人的健康造成损害，而在用于肛肠疾病及褥疮治疗时，由于患处多出现破溃情况，容易出现汞被人体吸收从而造成潜在损害的情况。

此外按照国家食品药品监督管理局的规定，批准使用直接接触药品的包材仅为铝管或药用聚乙烯/铝/聚乙烯复合软膏管（下简称复合铝管），铝质软管、复合铝管都含有铝，虽然复合软管内、外壁为塑料，中间为铝，但是复合软管不同材料焊接拼接处泄漏的可能性，管身焊接的纵向焊缝，管身与管肩两种不同材料的注接，其中的铝非常有可能与药品直接接触。

依地酸二钠（EDTA2Na）作重金属解毒药、络合剂、抗氧增效剂、稳定剂及软化剂等，同时在药物辅料中广泛作为药物制剂的金属离子螯合剂使用，如在《药剂学》（第5版，崔德福主编，人民卫生出版社出版，2006年）61页表3-4注射剂常规附加剂中螯合剂一栏仅列入了依地酸二钠。

依地酸钙钠（Disodium Edetate（Ethylenediaminetetra aceticAcidDisodium Calcium Salt，乙二胺四乙酸钙二钠盐，EDTA钙钠）能与多种金属结合成为稳定而可溶的络合物，由尿中排泄，故主要用于一些金属的中毒，主要用于治疗铅中毒，亦可治疗镉、锰、铬、镍、钴和铜中毒，以及作诊断用的铅移动试验。在药物辅料中极少使用。

依地酸钙钠依地酸二钠

依地酸二钠与依地酸钙钠两者名称近似，作用也类似，但是由于依地酸钙钠中由于钙离子的存在，其效果产生了较大的差异。

依地酸二钠与依地酸钙钠在使用中存在混淆陷现象，某些人认为两者结构近似，作用近似，可以交换使用。但是《误用依地酸二钠可能致死》（《药物不良反应杂志》 2008年01期）中指出2008年1月16日，美国FDA发布关于依地酸二钠的重要安全信息，警示患者和医生误将依地酸二钠替代依地酸钙钠用于螯合疗法及其他未被FDA批准的用法可能致死。依地酸二钠(edetate disodium,Na₂EDTA)和依地酸钙钠(edetate calcium disodium,CaNa₂EDTA)药品名称相似,通常缩写均以EDTA表示。因此,在处方、发药及服药过程中极易弄混。现两药均被用于络合体内重金属或矿物质,以形成可溶性复合物,随尿排出体外。实际上，FDA当初批准这两种药物是出于不同的治疗目的,且两药的作用极为不同。依地酸二钠因能降低血钙水平，而被批准用于治疗高钙血症和洋地黄中毒所致心律失常，为循环系统用药；依地酸钙钠可与铅离子强力结合,被批准用于严重铅中毒患者的驱铅治疗，为重金属解毒剂。随着时间延续，两药逐渐衍生出许多其他的用法，如:驱除体内其他重金属，或用于治疗冠心病，而大量在临床中使用。但这种被称为“螯合疗法”的治疗，其安全性和有效性尚未被FDA认可。特别需要指出的是，应给予依地酸钙钠治疗的铅中毒患者，特别是儿童,由于误用依地酸二钠，可能会导致血钙严重降低引起抽搐甚至死亡。

发明内容：

我们惊奇的发现，在制备九华膏时，加入依地酸钙钠或依地酸二钠，能够显著的降低对汞的吸收，提高制剂的安全性，此外，我们还发现与依地酸二钠相比，依地酸钙钠除了降低对汞效果更好外，还增强了治疗效果，更有助于创面的愈合，这可能是与依地酸钙钠中的钙离子有关。

本发明提供了一种九华膏，含有滑石19-22%，硼砂3.0-3.3%、川贝母0.5-0.7%、银朱 0.5-0.7%，龙骨4.0-4.4%、冰片 0.5-0.7％以及作为载体的油相成分，其特征是所述的九华膏中含有依地酸二钠或依地酸钙钠，优选仅含有依地酸二钠而不含有依地酸钙钠。

所述九华膏，其特征是所述银朱可以为朱砂所代替，所述硼砂可以为月石所代替。

所述依地酸二钠或依地酸钙钠的含量为0.01-2%。优选为0.05-1%。

所述的油相成分，选自凡士林、液状石蜡、植物油、动物油中的一种或几种。

所述油相成分优选占膏体重量的66.2％～71.5％。

所述油相成分优选由凡士林和液状石蜡组成，其中液状石蜡用量为膏体质量的4.5％-5.5％。所述凡士林选自白凡士林或黄凡士林。

以上百分比含量均为占九华膏膏体的重量百分比。

所述不能溶载体的成分在膏体中的分散可以采用制备成微粉并分散于膏体的公知方法，所述的制备成微粉的方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法。

本发明所述的粒径为质量平均粒径（mass mean diameter）。

具体实施方式

所有固体成分，除冰片外均微粉化成最大粒径小于30μm的微粉。实施例1-4采用黄凡士林，实施例5-8采用白凡士林。

配制方法如下：

1）取油相成分，分别加热至100-110℃，保温30-60min灭菌，过滤后备用，

2）取已经加热好备用的处方量2-5%凡士林的凡士林调节温度至70-90℃，将冰片加入其中充分溶解，备用；

3）剩余处方量的凡士林中加入处方量的滑石粉搅拌均匀备用；

4）取处方量30-40%的液状石蜡加入处方量的银朱调匀，然后再加入其余成分，再与剩余处方量的液状石蜡混匀；

5）将步骤4）、步骤2）中得到的物料混合均匀得到硼砂、龙骨、川贝、银珠、液状石蜡、冰片、凡士林的均匀混合物；

6）将步骤5）得到的混合物缓慢加入步骤2）得到的物料中，搅拌均匀，冷却至室温成膏。

以1000g九华膏计算投料量

标注*的为以月石代替硼砂，标注**的为以朱砂代替银朱。

实施例1-1~实施例8-1分别与实施例1~实施例8处方相同，区别在于以依地酸二钠替代依地酸钙钠。

实施例1-2采用现有技术中的九华膏配方，与实施例1配方相比区别在于不加入依地酸钙钠。

药理实施例1 血汞含量实验

实验动物：SD大鼠，体重100～130g，SPF级，雌雄各半，分为对照组、实验组1~实验组8，实验组1-1~实验组8-1，以及实验组1-2~实验组8-2，每组10只，分别采用实施例1~实施例8，实施例1-1~实施例8-1，以及实施例1-2~实施例8-2得到的九华膏，每组10只雌雄各半，实验前，使用自制脱毛膏脱毛，面积为4 cm×4 cm，隔日脱毛1 次。采用单面刀片刮伤大鼠背部脱毛区，使整个脱毛区均匀刮伤，力度均等，以渗血为度，每隔2d刮伤皮肤1次。取各组九华膏，给药量以药膏质量计算为400mg/kg，将药膏均匀涂抹于纱条上，在创面上贴敷给药；对照组不给药。给药后用纱布和橡皮膏固定24 h，每日给药1 次。于连续给药4 周和停药4 周时，收集各组大鼠24h尿液，0.8%戊巴比妥钠5mL/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉取血。。采用电感耦合等离子体质谱仪外标定量分析测定血汞和尿汞含量。实验结果采用spss10.0进行t检验。

实验结果如下（）

通过上述实验数据可以得出，与采用现有九华膏的实验组1-2相比，当采用依地酸二钠或依地酸钙钠时均可以显著降低实验用动物在给药过程中的血汞含量，同时显著提高尿汞含量（P＜0.05），说明加入的依地酸盐起到了促进汞的排出，避免其在动物体内蓄积的作用，同时，与采用依地酸二钠的实验组1-1~8-1相比，采用了依地酸钙钠的实验组1~8的降低血汞含量，提高尿汞含量的效果更为显著，说明依地酸钙钠有更好的促进汞排出，避免其在动物体内蓄积的作用。此外，当依地酸盐选用本发明优选的0.05-1％的含量时，与实验组1-2相比，得到的药膏降低实验用动物血汞含量，同时提高尿汞含量的效果更为显著（P＜0.01）。说明优选的依地酸盐含量范围其促进汞排出避免蓄积的效果更好，而当依地酸盐含量超过1％时，继续加大用量，其促进汞排出的效果增加已不明显。

药理实施例2 大鼠压疮（褥疮）疗效实验

现有技术中，九华膏也被用来治疗压疮（褥疮），因此采用大鼠压疮模型来检验所得的药物疗效、

1、动物分组与大鼠III期压疮模型的建立，健康雄性SD大鼠，体重200-220g。实验前8h禁食和禁水，实验当日称体重，用10％水合氯醛（300mg/kg）腹腔注射麻醉后，在其背部正中线做一深至筋膜的切口，钝性分离，将磁片（直径13mm、厚2mm、表面磁通量达1500高斯）植入背部皮下，体外采用磁铁间歇性施加压力。外源磁片与体内移植磁片相互产生吸引，从而对皮肤产生压力，造成局部皮肤缺血，每次缺血2h后，再将外源磁片拿下，让局部血流恢复30min，如此进行一个循环。每只大鼠每日进行3个连续的循环，连续进行4d。以皮肤变黑、变硬及针刺不出血作为判断Ⅲ期压疮的标准，取造模成功大鼠进行分组，分为对照组、实验组1~实验组8，实验组1-1~实验组8-1，以及实验组1-2，每组10只，取各组九华膏，给药量以药膏质量计为40mg，将药膏均匀涂抹于纱条上，在创面上贴敷给药；对照组采用含液体石蜡6.7％的凡士林，给药后用纱布和橡皮膏固定24h，每日给药1次，记录创面愈合时间，结果采用spss10.0进行t检验。

实验结果如下：（，n＝10，T为愈合时间，单位为天）

通过上述实验数据可以看出，与作为现有技术的实验组1-2能够显著加快压疮大鼠的愈合时间，而采用了依地酸钙钠的实验组1～8，与实验组1-2相比，其加快压疮大鼠愈合时间的效果也更为显著（P＜0.05），而采用依地酸二钠的实验组1-1～8-1，其治疗效果与实验组1-2基本一致。说明依地酸钙钠在加入到九华膏中时，可以显著提高其治疗效果。

Claims

1.一种九华膏，含有滑石19-22%，硼砂3.0-3.3%、川贝母0.5-0.7%、银朱 0.5-0.7%，龙骨4.0-4.4%、冰片0.5-0.7%、依地酸钙钠0.01-2%，以及作为载体的油相成分。

2.如权利要求1所述的九华膏，其特征是所述依地酸钙钠的含量为0.05-1%。

3.如权利要求1所述的九华膏，其特征是所述的油相成分，选自凡士林、液状石蜡、植物油、动物油中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的九华膏，其特征是所述油相成分由凡士林和液状石蜡组成，其中液状石蜡用量为膏体质量的4.5％-5.5％。