CN104374836A - 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法 - Google Patents

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王显芹
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Abstract

本发明公开了一种测定西替利司他及有关杂质的HPLC测定方法，其特征在于：a)色谱条件：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以体积比为100:0.05～0.15的组分A和组分B构成的混合溶剂作为流动相；b)待测样的准备：取西替利司他或有关杂质的标准试剂适量，用步骤a的流动相溶解，配制成浓度为0.5mg/1ml的样品溶液；c)待测样的测定：选用C18色谱柱，柱温20-40℃，按照10-20ul的进样量向色谱柱注入步骤b准备的样品溶液进行测定。采用上述技术方案可以快速、简便地测定西替利司他及其中的杂质，从而为调整工艺合成条件提供实验依据，进而控制西替利司他中的杂质含量，以确保产品的生产质量及使用效果。

Description

西替利司他及有关杂质的HPLC测定方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种西替利司他及有关杂质的测定方法。
背景技术
西替利司他是一种用于治疗肥胖症和Ⅱ型糖尿病的药物，其化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮，分子量401.58，分子式C25H39NO3，化学结构式如下：
现有技术中，西替利司他的合成路线如下：
采用上述方法合成的西替利司他产品中含有一定的杂质，其中的杂质来源主要有三种可能：一是西替利司他合成过程中所用的起始原料，即杂质A：2-氨基-5甲基-苯甲酸；二是反应生成的中间体杂质B，即2-十六烷基氧基羰氨基-5-甲基-苯甲酸，该杂质B也可以通过西替利司他产品放置过程中降解产生；三是合成反应生产的副产物杂质C：2-十二烷基氧-6-甲基-4氢-3,1-苯并噁嗪-4-酮，以及副产物杂质D：2-十四烷基氧-6-甲基-4氢-3,1-苯并噁嗪-4-酮。由此可见，西替利司他产品中可能含有多种杂质，如何快速、简便地测定西替利司他目标产物以及其中的有关杂质A、B、C和D，这对西替利司他产品的质量控制具有重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种可方便、快速地检测西替利司他及有关杂质的HPLC测定方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种西替利司他及有关杂质的HPLC测定方法，其特征在于：a)色谱条件：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以体积比为100:0.05～0.15的组分A和组分B构成的混合溶剂作为流动相，流速0.8～1.2ml/min，检测波长216～226nm，所述的组分A是浓度为甲醇和/或乙腈，组分B是甲酸、乙酸、磷酸或三氟乙酸；
b)待测样的准备：取西替利司他或有关杂质的标准试剂适量，用步骤a的流动相溶解，配制成浓度为0.5mg/1ml的样品溶液；
c)待测样的测定：选用C18色谱柱，柱温20-40℃，按照10-20ul的进样量向色谱柱注入步骤b准备的样品溶液进行测定。
作为进一步的优选方案：所述步骤a中的组分A为乙腈，组分B为乙酸，具体的，所述步骤a中的组分A与组分B的体积比为100:0.1；所述步骤a中的流速1.0ml/min，检测波长221nm；所述步骤c的进样量20ul，柱温30℃。
上述技术方案产生的有益效果在于：采用本发明公开的上述技术方案可以快速、简便地测定西替利司他目标产物以及其中的杂质，这对西替利司他产品的质量控制具有重要的指导意义，具体的，根据HPLC的检测结果可以为调整工艺合成条件、优化工艺参数提供实验依据，进而控制西替利司他目标产物中杂质的含量，以确保产品的生产质量及使用效果。
附图说明
图1是测定杂质A的检测限HPLC图谱；
图2是测定杂质B的检测限HPLC图谱；
图3是测定杂质C的检测限HPLC图谱；
图4是测定杂质D的检测限HPLC图谱；
图5是测定西替利司他对照品的检测限HPLC图谱；
图6是测定西替利司他精制品的HPLC图谱；
图7、8、9是不同条件下测定西替利司他粗制品的HPLC图谱；
图10是测定加有杂质A、B、C以及D的西替利司他精制品的HPLC图谱。
具体实施方式
为了进一步说明本发明公开的技术方案，以下通过实施例1-8来做具体说明，其中各实施例所用的仪器为：
高效液相色谱仪：Waters：Waters-2998，Water-e2695；
色谱柱：UltimateMB-C18(4.6mm×250mm，5μm)，各实施例所测的原料经判断均满足纯度要求。
实施例1：杂质A的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取杂质A的对照品适量，加入流动相进行超声溶解，并用流动相逐级稀释得到不同浓度的杂质A对照品溶液，分别进样20μL，并以信噪比为3:1时的进样量作为检测限，结果如表1和附图1所示，图1中保留时间为3.1852min的色谱峰为杂质A的色谱峰，其检测限为1.02ng(相当于主成分的0.010％)，检测灵敏度高。
表1 杂质A的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 峰高(μV) 拖尾因子 理论塔板数 信噪比
1 3.182 1644 440 1.142 25378 3.920
实施例2：杂质B的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取杂质B的对照品适量，加入流动相进行超声溶解，并用流动相逐级稀释得到不同浓度的杂质B对照品溶液，分别进样20μL，并以信噪比为3:1时的进样量作为检测限，检测结果如表2和附图2所示，图2中保留时间为10.090min的色谱峰为杂质B的色谱峰，其检测限为0.75ng(相当于主成分的0.008％)，检测灵敏度高。
表2 杂质B的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 峰高(μV) 拖尾因子 理论塔板数 信噪比
1 10.090 4597 525 1.009 30921 4.438
实施例3：杂质C的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取杂质C的对照品适量，加入流动相进行超声溶解，并用流动相逐级稀释得到不同浓度的杂质C对照品溶液，分别进样20μL，并以信噪比为3:1时的进样量作为检测限，检测结果如表3和附图3所示，图3中保留时间为14.150min的色谱峰为杂质C的色谱峰，其检测限为1.04ng(相当于主成分的0.010％)，检测灵敏度高。
表3 杂质C的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 峰高(μV) 拖尾因子 理论塔板数 信噪比
1 14.150 7388 540 1.008 47717 4.252
实施例4：杂质D的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取杂质D的对照品适量，加入流动相进行超声溶解，并用流动相逐级稀释得到不同浓度的杂质D对照品溶液，分别进样20μL，并以信噪比为3:1时的进样量作为检测限，检测结果如表4和附图4所示，图4中保留时间为18.517min的色谱峰为杂质D的色谱峰，其检测限为1.75ng(相当于主成分的0.018％)，检测灵敏度高。
表4 杂质D的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 峰高(μV) 拖尾因子 理论塔板数 信噪比
1 18.517 10900 523 1.200 15871 3.478
实施例5：西替利司他对照品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取西替利司他的对照品适量，加入流动相进行超声溶解，并用流动相逐级稀释得到不同浓度的西替利司他对照品溶液，分别进样20μL，并以信噪比为3:1时的进样量作为检测限，检测结果如表5和附图5所示，图5中保留时间为20.745min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，其检测限为1.90ng(相当于主成分的0.019％)，检测灵敏度高。
表5 西替利司他对照品的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 峰高(μV) 拖尾因子 理论塔板数 信噪比
1 20.745 12878 621 0.863 27806 3.307
采用实施例1-5公开的条件进行HPLC测定时，按照图中标示的横坐标可以方便与实施例6-8中含相关杂质的西替利司他样品的检测峰相对应，但是考虑到在此横坐标标示条件下待测样的色谱峰面积非常小，实际图谱中看起来近似只有一个黑点，因此为便于色谱峰的观察，图谱1-5在导出前先对色谱峰处的横坐标进行了局部放大，如图1-5所示。
实施例6：西替利司他精制品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取12.5mg西替利司他精制品置于25ml的容量瓶中，加入流动相溶解并稀释至定容刻度，摇匀，取续滤液，进样20μL，检测结果如表6和附图6所示，图6中保留时间为20.429min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，保留时间为14.077min、18.642min的色谱峰分别为杂质C和杂质D的色谱峰，由此表明西替利司他精制品中的杂质较少，主峰与杂质C、杂质D这些有关杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离，各峰的拖尾因子和理论塔板数也均在合格范围内。
表6 西替利司他精制品的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 面积/％ 分离度 拖尾因子 理论塔板数
1 14.077 10542 0.019 0.847 19213
2 18.642 9767 0.018 13.188 0.884 24614
3 20.429 55555005 99.963 12.852 1.001 21007
实施例7：西替利司他粗制品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
称取12.5mg西替利司他粗制品置于25ml的容量瓶中，加入流动相溶解并稀释至定容刻度，摇匀，取续滤液，进样20μL，检测结果如表7和附图7所示，图7中保留时间为20.143min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，保留时间为9.921min、13.918min和18.361min的色谱峰分别为杂质B、杂质C和杂质D的色谱峰，保留时间为29.881min的色谱峰为一未知杂质峰，由此表明西替利司他粗制品中的杂质较多，但是采用本发明公开的测定方法使得主峰与各已知杂质、未知杂质均可以在同一色谱条件下达到良好的分离，各峰的拖尾因子和理论塔板数也均在合格范围内。
表7 西替利司他粗制品的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 面积/％ 分离度 拖尾因子 理论塔板数
1 9.921 47948 0.089 — 1.065 22797
2 13.918 47946 0.089 13.188 0.995 23354
3 18.642 462758 0.863 13.188 1.365 14672
4 20.143 52970630 98.920 13.188 1.013 21381
5 29.881 20129 0.038 12.852 1.046 25218
实施例8：西替利司他粗制品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.05的甲醇和三氟乙酸构成的混合溶剂；流速1.2ml/min；检测波长：226nm；柱温：40℃；进样量：15μL。
2)测定步骤：
称取12.5mg西替利司他粗制品置于25ml的容量瓶中，加入流动相溶解并稀释至定容刻度，摇匀，取续滤液，进样15μL，检测结果如表8和附图8所示，图8中保留时间为15.245min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，保留时间为7.780min、10.714min和13.879min的色谱峰分别为杂质B、杂质C和杂质D的色谱峰，保留时间为22.231min的色谱峰为一未知杂质峰。采用本发明公开的测定方法使得主峰与各已知杂质、未知杂质均可以在同一色谱条件下达到良好的分离，各峰的拖尾因子和理论塔板数也均在合格范围内。本实施例与实施例7测得的西替利司他粗制品的杂质峰个数及出峰顺序一致，仅有保留时间的差异；其它测定参数均较佳。
表8 西替利司他粗制品的HPLC测定结果
实施例9：西替利司他粗制品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.15的乙腈和甲酸构成的混合溶剂；流速0.8ml/min；检测波长：216nm；柱温：20℃；进样量：15μL。
2)测定步骤：
称取12.5mg西替利司他粗制品置于25ml的容量瓶中，加入流动相溶解并稀释至定容刻度，摇匀，取续滤液，进样15μL，检测结果如表9和附图9所示，图9中保留时间为28.325min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，保留时间为13.310min、19.054min和23.394min的色谱峰分别为杂质B、杂质C和杂质D的色谱峰，保留时间为43.278min的色谱峰为一未知杂质峰。采用本发明公开的测定方法使得主峰与各已知杂质、未知杂质均可以在同一色谱条件下达到良好的分离，各峰的拖尾因子和理论塔板数也均在合格范围内。本实施例与实施例7、实施例8测得的西替利司他粗制品的杂质峰个数及出峰顺序一致，仅有保留时间的差异；其它测定参数均较佳。
表9 西替利司他粗制品的HPLC测定结果
实施例10：加有杂质A、B、C以及D的西替利司他精制品的HPLC测定
1)测定条件：
流动相：体积比为100:0.1的乙腈和乙酸构成的混合溶剂；流速1.0ml/min；检测波长：221nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2)测定步骤：
分别称取杂质A、杂质B、杂质C以及杂质D各12.5mg，置于一25ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，得到溶液a；称取西替利司他精制品50mg，置于100ml容量瓶中，移取0.5ml溶液a加入该100ml容量瓶中，然后加入流动相溶解并稀释至定容刻度，摇匀，进样20μL，检测结果如表10和附图10所示，图10中保留时间为20.542min的色谱峰为西替利司他的色谱峰，保留时间为3.178min、10.031min、14.114min和18.720min的色谱峰分别为杂质A、杂质B、杂质C和杂质D的色谱峰，由此表明西替利司他与其合成起始原料、中间体、降解产物以及反应副产物等杂质均可以在同一色谱条件下达到良好的分离，各峰的拖尾因子和理论塔板数均在合格范围内，也即是说采用本发明公开的测定方法可以有效地检测西替利司他中的杂质含量，检测准确度高，这样为优化合成工艺参数条件提供实验依据，从而可以确保产品的加工质量，本发明采用的测定方法简单易行、效率高。
表10 加有杂质A、B、C以及D的西替利司他精制品的HPLC测定结果
峰 保留时间/min 面积/(μV·S) 面积/％ 分离度 拖尾因子 理论塔板数
1 3.178 230540 0.413 — 1.345 17467
2 10.031 371215 0.664 39.360 1.030 24576
3 14.114 326621 0.584 13.312 1.026 24004
4 18.720 422274 0.756 9.550 1.310 150053
5 20.542 54534973 97.583 2.981 1.028 21062

Claims (5)

1.一种西替利司他及有关杂质的HPLC测定方法，其特征在于：
a)色谱条件：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以体积比为100:0.05～0.15的组分A和组分B构成的混合溶剂作为流动相，流速0.8～1.2ml/min，检测波长216～226nm，所述的组分A是浓度为甲醇和/或乙腈，组分B是甲酸、乙酸、磷酸或三氟乙酸；
b)待测样的准备：取西替利司他或有关杂质的标准试剂适量，用步骤a的流动相溶解，配制成浓度为0.5mg/1ml的样品溶液；
c)待测样的测定：选用C18色谱柱，柱温20-40℃，按照10-20ul的进样量向色谱柱注入步骤b准备的样品溶液进行测定。
2.根据权利要求1所述的HPLC测定方法，其特征在于：所述步骤a中的组分A为乙腈，组分B为乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的HPLC测定方法，其特征在于：所述步骤a中的组分A与组分B的体积比为100:0.1。
4.根据权利要求3所述的HPLC测定方法，其特征在于：所述步骤a中的流速1.0ml/min，检测波长221nm。
5.根据权利要求3所述的HPLC测定方法，其特征在于：所述步骤c的进样量20ul，柱温30℃。
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