CN103698436B - 盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法，它是采用正相高效液相色谱法进行测定的，它包括如下操作步骤：（1）取待测盐酸普拉克索样品，制备供试品溶液；（2）将供试品溶液注入高效液相色谱仪中，分析即可，其中，色谱条件如下：色谱柱：直链淀粉衍生物类手性柱；流动相：正己烷：异丙醇：胺类溶剂=（80～90）：（10～20）：（0.05～0.5）；检测波长：254nm±2nm。本发明研究发现，以直链淀粉类手性柱为固定相，加入特定比例的流动相，可以将盐酸普拉克索及其对映异构体进行有效分离，且耐用性良好，可以快速、准确、灵敏地分离和分析其中对映异构体杂质的含量，从而有效控制盐酸普拉克索及其片剂的质量。

Description

盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法
技术领域
本发明涉及盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法及两者的分离方法。
背景技术
盐酸普拉克索，化学名为（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙基氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式为C10H17N3S·2HCl·H2O，其结构式为：
盐酸普拉克索是一种非麦角类高选择性多巴胺受体激动剂，能高度选择性地作用于DA-2受体，特异性远远高于麦角碱类多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培高力特。通过激动DA-2受体而改善帕金森病患者的临床症状。早期可以单独使用治疗帕金森病，晚期可与多巴胺合用治疗帕金森病。
该分子结构中含有1个手性碳原子，存在一对对映异构体，其中S-构型为活性构型，而R-异构体为对映异构体杂质。在药物定向合成的过程中，以及终产物的质量控制过程中均需要控制对映异构体杂质的含量。因此，建立灵敏度高，专属性好的手性分析方法，实现盐酸普拉克索对映异构体的分离，在盐酸普拉克索的合成和制剂的制备过程中对控制药品质量具有重要意义。
欧洲药典（EP6.8版）采用纤维素衍生物修饰的正相硅胶（CHIRALCELOD-H）作为手性固定相，对盐酸普拉克索中的对映异构体杂质进行测定，分离度较差，分离效果不太理想。
发明内容
本发明的目的在于提供盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法。本发明的另一目的在于提供盐酸普拉克索和其对映异构体的分离方法。
本发明为解决盐酸普拉克索原料药及其制剂中对映异构体杂质的分离和分析问题提供一种新的方法，从而确保了盐酸普拉克索及其制剂的质量可控。
本发明提供了盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法，它是采用正相高效液相色谱法进行测定的，它包括如下操作步骤：
（1）取待测盐酸普拉克索样品，制备供试品溶液；
（2）将供试品溶液注入高效液相色谱仪中，分析即可，其中，色谱条件如下：
色谱柱：直链淀粉衍生物类手性柱
流动相：正己烷：异丙醇：胺类溶剂=（80～90）：（10～20）：（0.05～0.5）
检测波长：254nm±2nm。
进一步地，步骤（1）中，供试品溶液所用溶剂为无水乙醇和步骤（2）的流动相。
更进一步地，步骤（1）中，制备供试品溶液的具体操作为：取待测盐酸普拉克索样品，先用无水乙醇溶解后，再用流动相稀释定容，即得供试品溶液。
进一步地，所述色谱柱为Chiralpak AY-H，250mm×4.6mm,5μm。
进一步地，所述流动相为正己烷：异丙醇：胺类溶剂=85：15：0.1。
进一步地，色谱柱柱温为30～40℃，优选为35℃；流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。
本发明还提供了盐酸普拉克索和其对映异构体的分离方法，它是采用高效液相色谱法进行分离的，它包括如下操作步骤：
（1）取含有盐酸普拉克索和其对映异构体的混合物，制备待分离溶液；
（2）将待分离溶液注入高效液相色谱仪中，流动相洗脱，根据色谱图出峰时间，分别收集含有盐酸普拉克索或其对映异构体的洗脱液，回收溶剂，重结晶，即得盐酸普拉克索或其对映异构体；
其中，色谱条件如下：
色谱柱：直链淀粉衍生物类手性柱
流动相：正己烷：异丙醇：胺类溶剂=（80～90）：（10～20）：（0.05～0.5）
检测波长：254nm±2nm。
进一步地，所述色谱柱为Chiralpak AY-H，250mm×4.6mm,5μm；流动相为正己烷：异丙醇：胺类溶剂=85：15：0.1；色谱柱柱温为35℃；流速为1.0ml/min。
本发明研究发现，以直链淀粉类手性柱为固定相，加入特定比例的流动相，可以将盐酸普拉克索及其对映异构体进行有效分离，且耐用性良好，可以快速、准确、灵敏地分离和分析其中对映异构体杂质的含量，从而有效控制盐酸普拉克索及其片剂的质量。
附图说明
图1盐酸普拉克索及其对映异构体的色谱图，其中，1为R-构型，2为S-构型
图2盐酸普拉克索（即S-构型）的色谱图
具体实施方式
实施例1盐酸普拉克索及其对映异构体的分析检测
仪器及色谱条件：
高效液相色谱仪安捷伦1260型（包括VWD检测器、Agilent色谱工作站）；
色谱柱：Chiralpak AY-H(Daicel，250mm×4.6mm,5μm)；
流动相：正己烷—异丙醇—二乙胺（85:15:0.1）；
流速：1.0ml/min；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：75μL。
实验步骤：
取盐酸普拉克索消旋体（含有盐酸普拉克索及其对映异构体）样品6mg，置于20m L量瓶中，加无水乙醇5mL超声溶解样品，用流动相定容至刻度，成为消旋体样品溶液。另取盐酸普拉克索（S-构型）样品6mg，置于20m L量瓶中，加无水乙醇5mL超声溶解样品，用流动相定容至刻度，成为定性对照溶液。
分别取消旋体样品溶液和定性对照溶液，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为对映异构体杂质（R-构型），保留时间在7.9min左右；2号峰为盐酸普拉克索（S-构型），保留时间在13.7min左右，两色谱峰之间分离度为6.0，表明盐酸普拉克索及其对映异构体杂质可以完全分离。
本发明以正相高效液相色谱法，采用直链淀粉修饰的手性色谱柱（Chiralpak AY-H）为固定相，正己烷-异丙醇-二乙胺的混合溶液为流动相，能有效拆分和分析盐酸普拉克索及其对映异构体杂质；本例方法分离度好，灵敏度高，能满足盐酸普拉克索中对映异构体杂质的分析和检测。
本发明中使用的色谱仪器不限于实施例所述的设备，其它设备在本发明条件下均可实现外消旋体的分离和检测。
实施例2流动相比例对分离效果的影响
仪器及色谱条件：
高效液相色谱仪安捷伦1260型（包括VWD检测器、Agilent色谱工作站）；
色谱柱：Chiralpak AY-H(Daicel，250mm×4.6mm,5μm)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：75μL。
实验步骤：
取盐酸普拉克索消旋体样品6mg，置于20m L量瓶中，加无水乙醇5mL超声溶解样品，用流动相定容至刻度，成为消旋体样品溶液。按上述色谱条件，调节含有0.1%二乙胺的正己烷与异丙醇的比例分别为90:10、85:15、80:20，对消旋体样品溶液进行高效液相色谱分析，考察流动相比例对普拉克索及其对映异构体分离效果的影响。结果见表1。
表1流动相比例对分离效果的影响
试验结果表明，随着流动相极性的提高，主成分峰及对映异构体杂质峰的保留时间缩短，分离度减小，而相对保留时间稍有延长，理论塔板数、拖尾因子变化不大，对分离效果无影响。
其中，流动相为90:10时，运行时间较长，不利于工作效率的提高；流动相为85:15时，已满足分离要求，因此选用此比例，其检测成本更低。此部分试验类似耐用性试验，结果可表明该方法耐用性良好。
实施例3流速对分离效果的影响
仪器及色谱条件：
高效液相色谱仪安捷伦1260型（包括VWD检测器、Agilent色谱工作站）；
色谱柱：Chiralpak AY-H(Daicel，250mm×4.6mm,5μm)；
流动相：正己烷—异丙醇—二乙胺（85:15:0.1）；
检测波长：254nm；
柱温：35℃；
进样体积：75μL。
实验步骤：
取盐酸普拉克索消旋体样品6mg，置于20m L量瓶中，加无水乙醇5mL超声溶解样品，用流动相定容至刻度，成为消旋体样品溶液。按上述色谱条件，调节流速为0.8ml/min，1.0ml/min和1.2ml/min，对消旋体样品溶液进行高效液相色谱分析，考察流速对普拉克索及其对映异构体分离效果的影响。结果见表2。
表2流速对分离效果的影响
试验结果表明，随着流速的提高，主成分峰及对映异构体杂质峰的保留时间缩短，但相对保留时间、理论塔板数、分离度及拖尾因子变化不大，对分离效果无影响。
实施例4柱温对分离效果的影响
仪器及色谱条件：
高效液相色谱仪安捷伦1260型（包括VWD检测器、Agilent色谱工作站）；
色谱柱：Chiralpak AY-H(Daicel，250mm×4.6mm,5μm)；
流动相：正己烷—异丙醇—二乙胺（85:15:0.1）；
流速：1.0ml/min；
检测波长：254nm；
进样体积：75μL。
实验步骤：
取盐酸普拉克索消旋体样品6mg，置于20m L量瓶中，加无水乙醇5mL超声溶解样品，用流动相定容至刻度，成为消旋体样品溶液。按上述色谱条件，调节柱温为30℃、35℃、40℃，对消旋体样品溶液进行高效液相色谱分析，考察柱温对普拉克索及其对映异构体分离效果的影响。结果见表3。
表3柱温对分离效果的影响
试验结果表明，随着柱温的提高，主成分峰及对映异构体杂质峰的保留时间缩短，但相对保留时间、理论塔板数、分离度及拖尾因子变化不大，对分离效果无影响。
小结：
实施例2～4的试验实质为耐用性试验，结果可说明本方法在流动相比例、流速、柱温等方面在一定范围内波动，对分离效果无显著影响，方法的耐用性良好。
综上所述，本发明研究发现，以直链淀粉类手性柱为固定相，加入特定比例的流动相，可以将盐酸普拉克索及其对映异构体进行有效分离，且耐用性良好，可以快速、准确、灵敏地分离和分析其中对映异构体杂质的含量，从而有效控制盐酸普拉克索及其片剂的质量。

Claims (5)

1.盐酸普拉克索中对映异构体的检测方法，其特征在于：它是采用正相高效液相色谱法进行测定的，它包括如下操作步骤：
(1)取待测盐酸普拉克索样品，制备供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入高效液相色谱仪中，分析即可，其中，色谱条件如下：
色谱柱：直链淀粉衍生物类手性柱；所述色谱柱为Chiralpak AY-H，250mm×4.6mm,5μm；
流动相：正己烷：异丙醇：胺类溶剂＝85：15：0.1
检测波长：254nm±2nm。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，供试品溶液所用溶剂为无水乙醇和步骤(2)的流动相。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，制备供试品溶液的具体操作为：取待测盐酸普拉克索样品，先用无水乙醇溶解后，再用流动相稀释定容，即得供试品溶液。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：色谱柱柱温为30～40℃；流速为0.8～1.2ml/min。
5.盐酸普拉克索和其对映异构体的分离方法，其特征在于：它是采用高效液相色谱法进行分离的，它包括如下操作步骤：
(1)取含有盐酸普拉克索和其对映异构体的混合物，制备待分离溶液；
(2)将待分离溶液注入高效液相色谱仪中，流动相洗脱，根据色谱图出峰时间，分别收集含有盐酸普拉克索或其对映异构体的洗脱液，回收溶剂，重结晶，即得盐酸普拉克索或其对映异构体；
其中，色谱条件如下：
色谱柱：直链淀粉衍生物类手性柱
流动相：流动相：正己烷：异丙醇：胺类溶剂＝85：15：0.1；所述色谱柱为Chiralpak AY-H，250mm×4.6mm,5μm；流动相为正己烷：异丙醇：胺类溶剂＝85：15：0.1；色谱柱柱温为35℃；流速为1.0ml/min。
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