DK159686B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylcotikoider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylcotikoider Download PDFInfo
- Publication number
- DK159686B DK159686B DK533783A DK533783A DK159686B DK 159686 B DK159686 B DK 159686B DK 533783 A DK533783 A DK 533783A DK 533783 A DK533783 A DK 533783A DK 159686 B DK159686 B DK 159686B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- carbon atoms
- pregnatrien
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- -1 trialkylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 14
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RIBKERFYIKLVJY-JTJRRIIFSA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C(CO)=O)[C@]3(CC[C@@H]2[C@]2(C=CC(C=C12)=O)C)C RIBKERFYIKLVJY-JTJRRIIFSA-N 0.000 description 1
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
Description
i
DK 159686 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6a-methylcortikoider med den i kravets indledning viste almene formel I.
5 I de hidtil ukendte 6a-methylcortikoider med den i kravet viste almene formel I kan acyldelene i carboxyliske acyloxy-grupper R og X være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske acylgrupper afledt af de tilsvarende carboxylsyrer som f.eks. en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butrylgruppe, 10 en isobutyrylgruppe, en valerylgruppe, en 3-methylbutyrylgrup-pe, en trimethylacetylgruppen, en hexanoylgruppe eller en ben-zoylgruppe.
Fra japansk patentansøgning nr. 54/164373 kendes forbindelsen 15 ll/3-hydroxy-6a-methyl -17,21-dipropionyloxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har i forhold til denne kendte forbindelse den fordel, at de ved lokal anvendelse er væsentligt mere virksomme .
20
Fra dansk patentansøgning nr. 4382/77 kendes beslægtede corti-koider, som er usubsti tueret i 6-sti 11 i ngen . I forhold til de fra denne ansøgning kendte forbindelser har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser imidlertid 25 et væsentligt bedre forhold mellem den ønskede lokale virkning og uønskede systemiske bivirkninger.
Den lokale eller topiske virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev bestemt ved 30 hjælp af følgende vasokonstriktionsprøve:
Prøven udføres på 8 raske forsøgspersoner af begge køn, som i de sidste to uger ikke havde modtaget nogen lokal cortikoid-behandling. Efter fjernelse af Stratum corneum til Stratum 35 lucidum på forsøgspersonernes ryg (20-40 tesafiImafrivninger) blev 0,1 g præparat påført på et 4 cm2 stort felt uden okklu-sionsforbinding. For at sikre at der påførtes samme præparat på identiske hudarealer, blev disse påført i roterende række følge.
DK 159686 B
2
Vasokonstriktion blev bedømt visuelt efter 4 og 8 timer efter 5 følgende virkningsgrader: 1 = absolut blegning, 2 = lidt resterythem, 3 = erythem af middelsvær grad, rødfarvningsintensitet i midterområdet for afrevet, ubehandlet og ikke-beskadiget hud, 4 = erythemer med 10 lidt blegning, S = ingen blegning eller forstærkning af ery-themerne.
Enkeltvurderingerne blev noteret.
15 I hver forsøgsrække blev der som referencestof anvendt diflu-kortolon-21-valerianat (= 6a, 9a-dif 1 uo r-11/3-hydroxy-16a-meth-yl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV).
Differencen Δ for de ved de enkelte forsøgsrækker opnåede gen-20 nemsnitlige virkningsgrader for DFV og prøveforbindelse bestemtes. Positiv afvigelse af Δ viser en gunstig og negativ afvigelse viser en ugunstig virkning af prøveforbindelserne sammenlignet med DFV.
25 I den efterfølgende tabel er de iagttagne prøveresultater angivet som blev opnået ved behandling af forsøgspersonerne med præparater indeholdende 0,00001% virksomt stof.
De systemiske bivirkninger blev bestemt ved hjælp af adjuvans-30 ødem-prøven, som udførtes på følgende måde: SPF-rotter med vægt på 130-150 g blev til fremkaldelse af en inflammationstilstand injiceret i højre bagpote med 0,1 ml 0,5% Mycobacterium butyricum-suspension. Før injektionen mål-35 tes rotternes potevolumen. 24 timer efter injektionen måltes potevolumenet for at bestemme graden af ødem. Derefter fik rotterne intravenøst indgivet forskellige mængder af prøvefor- 3
DK 159686 B
bindeiser. Efter yderligere 24 timer bestemtes potevolumenet påny.
Fra de opnåede potevolumener bestemtes på sædvanlig måde mæng-5 den af prøveforbindelse, som var nødvendig for at bevirke en 50Vs helbredelse af poteødem.
De opnåede resultater er vist i følgende tabel.
10 15 20 25 30 35
DK 159686 B
4 Φ
> O
S *“· i.
CL Ό
I ΙΛ C
£© O O t-ι O O <D
Q) * ·*«*·.- CO CO CMOtOCO d) so *- I IO · . . t.
(fl Q (D (0 (0 to (0 S
cujoo o u o -m
(0 W
> 3 •o •o < ® t- L.
> φ φ
Q +J E o o <o o to CO
ί_ M- -r- V * - - » - Q. <D +J i-l O r-t O CM CM r-l tn + + + i + + + C L 00 O Φ
•I" V
4-> (0 £_
^ -t-1 Φ CO to CM CO to to CVI
i- i— ε - * * » - * ' Ι_3·ι- O O r-t O t—t t-t i-* Ή ID ·μ + + + + + + + « φ c cc u o .x ae ae ae d? de r— O I C i-· ri ft Η H J? <d ι/i c o o o o o o r-ι ae
ϋ flj Φ -r- O O O O O O rH
(0 > O -P O o o o o o o t— C (0 o o o o o o o o t. - - ' ' o o ^ +J o o o o o * o — o I CO o
0 C C- IC
1 o n o o i ii Ω.-Ι- i s- -Γ- > i aa. c i I- TO to I— I Ω.Ό SI I > ι-H φ Ό· 0 I T-t > I O -Γ- I ·*- C X ι-t -γ- ιο \ s: c s- ό o ό æ οι ι ό i i-1 ι-l CM -tf 4-1 <D Q. I CM Ι-Γ- 5- i- (0 til CM - IO (U -I- -I- T-t- ti Ό Ό I OC O) i— -CO ε Ό Ό CM CO t- (0 >> r-cn I >
a I . I (0 C -I l-Η C CM -C X s: Φ >.C
>cw <o. c o tic - di co i o o «- x +j H ® C tO Dl (!) 01 oa O 00 <KL r— -r- Q. Od) |·ι— (0 1—t QJ CO C— r-t -l— H L * rt X *DI 1 ε — ~o i t- .c to i -D i-· a. co t-t c i «f >i > (D · > Q. 4J cn >IH* I I to IO r-t - s-tic C C CL X I Φ · X C C- t- O L- -Γ- cm l-ι ><o o μ σιο o tf ε co o ui\ o-· o ο. -ι +ιι-ι- ai ai i_ - o μ· t_ <u cm 3 η n >— o c ti r- © > ό
ε t- II Ό Η I- It -DLOO i— I JCt-O W> il X I
1 CL >IO· >0.00 Μ- I- < oa-i- I -C IOO
ti ι σι x:>0)r-t r 1 μ i > 1 1 1 ~o > -h ti £- cm φ ΙΟ Μ Η I X CQ l'f ti -C (/) titil X Φ c- "O - tn i -ph oa o 11 < oa - · σι μ d σι c- o o e r-«><o
r— > r-t to 1-41----1 H ri L I Φ I H CM — I I -C I
1) X I (0 r-t > Ui t-t I c > ε · >1- >ti >ic Ό O >·> I C C O I > XIC X r (O O IO C X «. Φ CC-XCO 1-00 £. X OtiO O > ι NIO Oi-t-t- •f U O 10 O··-·!-— OO« 4JIO-1- +-> -C C C > -i- -M r-l Ό SI >r- I r-Q.-D+t r-i— C φ I Ό Φ-ΗΦ φ X Ό Φ I Λ
i. C X .COIte Æ>W O > I O Φ C .SOI o L. C
oici o t- o c oc (oxo 10 ε σι it-o ro o σι IL a o o. I Q- CM O IO· I O CM I I Φ ti Ό CM I i— Φ rt *r O a -Γ- - *r— ti 'r X i-t !_ - ri Q L C— > - t"H .C C.
r-t Q_ — <31 -D CO Q. 0)0.0 CM Ό CO CM tO Q. r-t -C 00 CM O O.
. ι-t I-t
£_ I—I t-1 > »—« t—I
Z|h 1-1 t-t i-t > > >
DK 159686 B
5
De hidtil ukendte 6a-methylcortikoider med den almene formel I egner sig som følge heraf i kombination med de i den galeniske farmaci sædvanlige bærerstoffer til lokal behandling af kon-taktdermatitis, eksemer af de forskelligste arter, neuroderma-5 toser, erythrodermi, forbrændinger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber pianus et verrucosus og lignende hudsygdomme.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker på sædvanlig 10 måde, idet man med egnede tilsætninger overfører de virksomme stoffer i ønskede applikationsformer som f.eks. opløsninger, lotioner, salver, creme eller plaster. I de således formulerede lægemidler er koncentrationen af virksomt stof afhængig af applikationsformen. Ved lotioner og salver anvende fortrinsvis 15 en koncentration af virksomt stof på 0,001-1%.
De hidtil ukendte forbindelser egner sig desuden også eventuelt i kombination med de sædvanlige bærerstoffer og hjælpestoffer til fremstillingen af inhalationsmidler, der kan an-20 vendes til behandlingen af allergiske sygdomme i luftvejene som f.eks. bronchialastma eller Rhinitis.
De hidtil ukendte cortikoider egner sig desuden også i form af kapsler, tabletter eller drageer, som fortrinsvis indeholder 25 10-200 mg virksomt stof og tilføres oralt eller i form af sus pensioner, der fortrinsvis indeholder 100-500 mg virksomt stof pr. dosisenhed, og indgives rektalt. De egner sig også til behandlingen af allergiske sygdomme i tarmkanalen, såsom Kolitis ulcerosa og Kolitis granulomatosa.
30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Denne fremgangsmåde kan gennemføres under de betingelser, som er beskrevet i de tyske patentansøgninger nr. 26 45 104, 26 45 105 og 23 40 591, i US 35 patentskrift nr. 3.383.394 samt i J. Org. Chem. 38, 1973, 4203.
DK 159686 B
6
De efterfølgende udførelseseksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
^ Eksempel 1 a) Af en opløsning af 5,0 g 9a-chlor-ll3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion og 0,5 g pyridiniumtosylat i 35 ml dimethylformamid og 350 ml benzen afdestilleres ved 10 130°C over en vandudskiller 150 ral benzen. Til den varme reaktionsopløsning lader man langsomt 10 ml orthoeddikesyre- triethylester løbe til og afdestillerer derpå yderligere benzen og letflygtige reaktionskomponenter. Der tilsættes derpå 4 ml pyridin og inddampes i vakuum til tørhed. 9 a-15 chlor-17a,21-(ethoxyethy1idendioxy)-113-hydroxy-6 a-methy1- l,4-pregnadien-3,20-dion isoleres som en olie.
b) Den rå 9a-chlor-17a,21-(ethoxyethylidendioxy)-ll/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 150 ml metha- 20 nol og omrøres med en blanding af 54 ml 0,1N eddikesyre og 6 ml 0,lM vandig natriumacetatopløsning i 1 time ved en badtemperatur på 100°C. Opløsningen inddampes til 1/3 af dens volumen, hældes i vand, og eddikeesterekstrakten vaskes neutral. Efter tørring og inddampning renses råproduktet på 25 500 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-20% acetone). Der fås 4,6 g 17a-acetoxy-9a-chlor-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med smp. 216-218°C.
30 Eksempel 2 a) Analogt som beskrevet i eksempel la) omsættes 2,0 g 9a-chlor- 113,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med orthopropionsyretriethylester til 9a-chlor-17a,21-3 c (ethoxypropy1idendioxy)-113~hydroxy-6a-methyl-l,4-pregna-dien-3,20-dion som en olie.
b) Den rå 9a-chlor-17a,21-(ethoxypropylidendioxy)-ll3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omsættes analogt som
DK 159686 B
7 beskrevet i eksempel lb), oparbejdes og renses. Der isoleres 1,6 g 9a-chlor-ll/3,21-dihydroxy-6a-methyl-17a-propio-nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion med smp. 201-203°C.
5 Eksempel 3 a) Til en opløsning af 12,8 g 21-acetoxy-ll/3-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion i 65 ml dimethyl-formamid og 15 ml pyridin dryppes ved stuetemperatur 8 10 ml methansulfonsyrechlorid, og der omrøres derpå yderligere i 2 timer ved en badtemperatur på 80°C. Efter isvandfældning og sædvanlig oparbejdning renses råproduktet på 800 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-8% acetone). Der fås 7,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyl-15 oxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion med smp. 185-187°C.
b) 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion opløses i 20 ml dioxan og behandles med 1,8 g N-chlorsuccinimid. Efter tildrypning af 10 20 ml af en 10%'ig perchlorsyreopløsning omrores i 5 timer ved stuetemperatur. Der sættes til isvand og oparbejdes på sædvanlig måde. Råproduktet renses på 200 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-12% acetone). Udbytte 1,6 g 21-acetoxy-9a-chlor-llø-hydroxy-6cc-methyl-25 17a-propionyloxy-l,4-pregnadi.en-3,20-dion med et smp.
232-233°C.
Eksempel 4 30 a) En opløsning af 2,7 g tristriphenylphosphin-rhodium-I-chlo-rid i 75 ml methanol og 225 ml benzen forhydrogeneres i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 3,0 g 21-acet-oxy-6oc-methyl-17a-propionyloxy-l ,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion hydrogeneres videre i 6,5 time. Der inddampes til 35 tørhed, og resten renses på 350 g kiselgel med en hexan- eddikeester-gradient (0-40% eddikeester). Der fås 2,5 g 21-acetoxy-6 g-methy1-17 α-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien- 3,20-dion med smp. 149-151°C.
DK 159686 B
8 b) Under de i eksempel 3b) beskrevne betingelser omsættes 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-4,9(ll)-preg-nadien-3,20-dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der opar-5 bejdes og renses. Der isoleres 1,05 g 21-acetoxy-9a-chlor- llj3-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion med et smp. 205-206°C.
10 Eksempel 5 a) 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion omsættes analogt som beskrevet i eksempel la) med 10 ml orthopropionsyretriethylester til 17a,21-(ethoxy- 15 propylidendioxy)-6a-methyl-l,4,9(11}-pregnatrien-3,20-dion som en olie.
b) Den rå 17a,21-(ethoxypropylidendioxy)-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion omrøres i 250 ml dimethylformamid og 5 ml trimethylchlorsilan i 20 timer ved en badtempera- 20 tur på 80°C. Der inddampes til tørhed, og råproduktet ren ses på 600 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gra-dient (0-12% acetone). Udbytte 3,5 g 21-chlor-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
25 c) Analogt som beskrevet i eksempel 3b) omsættes 1,5 g 21-chlor- 6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der oparbejdes og renses.
Der isoleres 1,32 g 9a, 21-dichlor-ll/3-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 239-241°C.
30
Eksempel 6 a) Som beskrevet i eksempel la) omsættes 2,0 g 17a,21-dihy-droxy-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med ortho- 35 smøresyretriethylester til 17a,21-(ethoxybutylidendioxy)~ 6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion som en olie.
DK 159686 B
9 b) Den rå 17a,21-(ethoxybutylidendioxy)-6oc-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion behandles under de i eksempel lb) beskrevne betingelser med en blanding af 0,1N eddikesyre ® og 0,1M natriumacetatopløsning, hvorpå der oparbejdes og renses. Der fås 1,5 g 17a-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
c) En opløsning af 1,0 g 17cc-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion i 10 ml pyridin omrøres med 5,0 ml eddikesyreanhydrid i 1 time ved stuetemperatur og oparbejdes derpå på sædvanlig måde. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan isoleres 930 mg 21-acet- oxy-17a-butyryloxy-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. 15 d) Under de i eksempel 3b) beskrevne betingelser omsættes 800 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3 , 20-dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der oparbejdes og renses. Udbytte 650 mg 21-acetoxy-17cc-butyryloxy-9a- 20 chlor-ll/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 227-229°C.
Eksempel 7 2 5 a) Til en suspension af 12,2 g kobber (I)-jodid i 240 ml vandfrit tetrahydrofuran dryppes ved 0°C under argon 60 ml af en 1,6M lithiummethylopløsning. Der omrøres yderligere i 15 min. ved 0°C, hvorpå den gullige opløsning afkøles til -30°C. Efter dråbevis tilsætning af en opløsning af 30 9,6 g 17cc-hydroxy-6a-methyl-21-valeryloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3, 20-dion efterrøres reaktionsblandingen i 40 min. ved -30°C, hvorpå den sættes til en iskold mættet ammo-niumchloridopløsning og ekstraheres med eddikeester. De organiske ekstrakter oparbejdes på sædvanlig måde, og rå- 3 5 produktet renses på 100 g kiselgel med en methyl enchlorid.-acetone-gradient (0-12% acetone). Udbytte 7,3 g 21-hydroxy-6oc-methyl-17oc-valeryloxy-l ,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion.
DK 159686 B
10 b) Analogt som beskrevet i eksempel 6c) omsættes 5,0 g 21-hydroxy-6a-methyl-17a-valeryloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20- 5 dion med propionsyreanhydrid, hvorpå der oparbejdes og renses. Der isoleres 4,6 g 6oc-methyl-21-propionyloxy-l?a-valeryloxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
c) Under de i eksempel 3b) beskrevne betingelser omsættes 10 4,0 g 6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4,9(ll)- pregnatrien-3,20-dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der oparbejdes og renses. Udbytte 2,9 g 9a-chlor-ll/3-hydroxy-6 α-methy1-21-propionyloxy-17 a-va1ery1oxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion. Smp. 257-259°C.
15
Eksempel 8 a) Som beskrevet i eksempel la) omsættes 5,0 g 17a,21-dihy-droxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion med 10 ml orthobenzoesyretriethylester til 17a,21-(ethoxybenzy- 20 lidendioxy)-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, hvorpå der oparbejdes.
b) Den rå 17a,21-(ethoxybenzylidenoxy)-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion omsættes under de i eksempel 5b) 25 beskrevne betingelser med trimethylchlorsilan, hvorpå der oparbejdes og renses. Der isoleres 3,2 g 17a-benzoyloxy-21-chlor-6cc-methyl-l ,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion.
c) Analogt som beskrevet i eksempel 3b) omsættes 1,0 g 17a- 30 benzoyloxy-21-chlor-6a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20- dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der oparbejdes og ren ses. Udbytte 920 mg 17a-benzoyloxy-9a,21-dichlor-llS-hy-droxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 230-232°C. 1
DK 159686 B
11
Eksempel 9 a) En opløsning 6,5 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll)- ® pregnatrien-3,20-dion i 80 ml diethylglycoldimethylether omrøres med 20,0 g 4--dimethylaminopyridin og 20,0 ml piva-linsyreanhydrid i 5 timer ved en badtemperatur på 8 0°C.
Efter fældning med isvand oparbejdes på sædvanlig måde, og råproduktet renses på 750 g kiselgel med en methylen-chlorid-acetone-gradient (0-8% acetone). Der isoleres 4,6 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3 , 20-dion. Smp. 238-240°C.
b) Under de i eksempel 3b) beskrevne betingelser omsættes 1 5 2,0 g 21-acetoxy-6oc-methyl-17oc-trimethylacetoxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med N-chlorsuccinimid, hvorpå der oparbejdes og kromatograferes. Udbytte 1,56 g 21-acetoxy-9a-chlor-110-hydroxy-6oc-methyl-17a-trimethylacetoxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 264-265°C.
20
Eksempel 15 a) 1,8 g tristriphenylphosphin-rhodium-I-chlorid forhydro- generes i 50 ml MeOH og 150 ml tetrahydrofuran i 1 time.
2 5
Efter tilsætning af 2,0 g 21-acetoxy-6cc-methyl-17a-trimethyl-acetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion hydrogeneres videre i 5,5 time og inddampes derpå til tørhed. Resten renses på 300 kiselgel med en hexan-eddikeester-gradient (0-50% eddikeester). Der isoleres 1,5 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-^ trimethylacetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion. Smp. 162-163°C.
b) 1,3 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion omsættes under de i eksempel 3b) beskrevne betingelser og oparbejdes og renses. Udbytte 560 3 5 mg 21-acetoxy-9a-chlor-llj3-hydroxy-6a-methyl-17a-trimethyl-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion. Smp. 235-237°C.
Claims (2)
15 CH3 hvori ·.· og R har ovennævnte betydning, i 21-stillingen forestres med et acyleringsmiddel, i hvilket acyldelen er carboxylisk acyl med maksimalt 8 carbonatomer, eller chloreres, eller 20 ii) et 6a-methylcortikoid med den almene formel III ch2x’ c=o
25 J<yQH sJ-» (III)' CH 30 3 hvori ..... og X’ har ovennævnte betydning, i Il-stillingen med en trialkylsilylforbindelse forethres eller med et derivat af en stærkt sur monocarboxylsyre forestres, derpå i 17-stillingen 35 med et carboxylsyrechlorid af en carboxylsyre med maksimalt 8 carbonatomer eller carboxylsyreanhydrid af en carboxylsyre med maksimalt 8 carbonatomer acyleres i nærværelse af 4-dimethyl- DK 159686 B aminopyridin, og beskyttelsesgruppen i Il-stillingen afspal-tes, eller i i i) A9(H)-dobbeltbindingen af et 6a-methylcortikoid med den 5 almene formel IV CH,X’ ! 2 C=0 10 (IW)’' “j ·. 15 hvori • · · ·., X’ og R har ovennævnte betydning, tillejres chlorunder-syrling, eller b) at man til fremstilling af 6a-methylcortikoider med den al-20 mene formel Ib CFLTC" I 2 C=0. 26 <Ib)’ » 1 2 3 4 5 6 2 hvori 3 betegner en enkelt- eller dobbeltbinding, og 4 R' betegner en alkylgruppe med maksimalt 7 carbonatomer eller 5 en phenylgruppe, og 6 X" betegner en hydroxygruppe eller et chloratom, på i og for sig kendt måde hydrolytisk eller med trimethyl-chlorsilan spalter orthoestergruppen af et cortikoid med den almene formel V DK 159686 B CH20 OR” C.O /*' (v>1 CH3 hvori 10 · »· ϊ og R’ har ovennævnte betydning, og R" betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3243482 | 1982-11-22 | ||
| DE19823243482 DE3243482A1 (de) | 1982-11-22 | 1982-11-22 | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK533783D0 DK533783D0 (da) | 1983-11-22 |
| DK533783A DK533783A (da) | 1984-05-23 |
| DK159686B true DK159686B (da) | 1990-11-19 |
| DK159686C DK159686C (da) | 1991-04-15 |
Family
ID=6178924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK533783A DK159686C (da) | 1982-11-22 | 1983-11-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylcotikoider |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645763A (da) |
| EP (1) | EP0110041B1 (da) |
| JP (1) | JPS59106500A (da) |
| AT (1) | ATE28651T1 (da) |
| AU (1) | AU2098983A (da) |
| BG (2) | BG43867A3 (da) |
| CA (1) | CA1303607C (da) |
| CS (1) | CS248712B2 (da) |
| DD (1) | DD219200A5 (da) |
| DE (2) | DE3243482A1 (da) |
| DK (1) | DK159686C (da) |
| ES (1) | ES526446A0 (da) |
| GB (1) | GB2130587A (da) |
| GR (1) | GR79725B (da) |
| HU (1) | HU190746B (da) |
| IE (1) | IE56281B1 (da) |
| IL (1) | IL70160A (da) |
| NO (1) | NO157454C (da) |
| PL (3) | PL250734A1 (da) |
| PT (1) | PT77408B (da) |
| RO (2) | RO93593B (da) |
| ZA (1) | ZA838720B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60161914A (ja) * | 1984-02-02 | 1985-08-23 | Green Cross Corp:The | ステロイド脂肪酸エステル含有直腸投与製剤 |
| JPS61274795A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Toshiba Corp | 曝気槽の溶存酸素濃度制御装置 |
| US4968822A (en) * | 1987-12-11 | 1990-11-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 21-alkoxysteroid compounds |
| AU7556291A (en) * | 1990-03-27 | 1991-10-21 | Schering Corporation | Process for 9alpha-hydroxy steroid dehydration |
| DE4333920A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ITMI20011762A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Cosmo Spa | Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione |
| ITMI20071616A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Cosmo Spa | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
| US8207151B2 (en) | 2008-05-28 | 2012-06-26 | Validus Biopharma Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| EP3108879A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-28 | Cassiopea S.p.A. | High concentration formulation |
| WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053832A (en) * | 1957-04-29 | 1962-09-11 | Schering Corp | Alkylated cortical steroids |
| GB921533A (en) * | 1958-07-12 | 1963-03-20 | Syntex Sa | Cyclopentanophenanthrene derivatives and process for the production thereof |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4243586A (en) * | 1980-01-18 | 1981-01-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal-17-spiro-dihydrofuranones |
| US4336200A (en) * | 1980-01-31 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 17α-Acyloxy-5β-corticoids |
| US4318853A (en) * | 1980-01-31 | 1982-03-09 | The Upjohn Company | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids |
| ATE12237T1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-04-15 | Schering Ag | Neue 6-alpha-methylhydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1982
- 1982-11-22 DE DE19823243482 patent/DE3243482A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-20 DE DE8383109308T patent/DE3372776D1/de not_active Expired
- 1983-09-20 AT AT83109308T patent/ATE28651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 EP EP83109308A patent/EP0110041B1/de not_active Expired
- 1983-09-28 PT PT77408A patent/PT77408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 ES ES526446A patent/ES526446A0/es active Granted
- 1983-10-17 GB GB08327736A patent/GB2130587A/en not_active Withdrawn
- 1983-11-04 AU AU20989/83A patent/AU2098983A/en not_active Abandoned
- 1983-11-08 IL IL70160A patent/IL70160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-18 DD DD83256872A patent/DD219200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 RO RO122112A patent/RO93593B/ro unknown
- 1983-11-21 HU HU834000A patent/HU190746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 GR GR73030A patent/GR79725B/el unknown
- 1983-11-21 PL PL25073483A patent/PL250734A1/xx unknown
- 1983-11-21 PL PL1983244685A patent/PL138796B1/pl unknown
- 1983-11-21 IE IE2708/83A patent/IE56281B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 NO NO834265A patent/NO157454C/no unknown
- 1983-11-21 CA CA000441605A patent/CA1303607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-21 PL PL1983250735A patent/PL141686B1/pl unknown
- 1983-11-21 RO RO83112614A patent/RO89343A/ro unknown
- 1983-11-22 US US06/554,418 patent/US4645763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-22 DK DK533783A patent/DK159686C/da active
- 1983-11-22 BG BG070923A patent/BG43867A3/xx unknown
- 1983-11-22 ZA ZA838720A patent/ZA838720B/xx unknown
- 1983-11-22 JP JP58218852A patent/JPS59106500A/ja active Granted
- 1983-11-22 CS CS838675A patent/CS248712B2/cs unknown
- 1983-11-22 BG BG063156A patent/BG42677A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| DK159686B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylcotikoider | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| DK160505B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater | |
| DK162232B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider | |
| US4567172A (en) | 6α-Methylprednisolone derivatives | |
| SU1255053A3 (ru) | Способ получени производных 6 @ -метилгидрокортизона | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| SU751327A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
| JPS615092A (ja) | ６α−メチル−Ｄ−ホモ−コルチコイド、その製法およびこれを含有する皮膚疾患治療のための医薬調剤 | |
| CA1104124A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS207756B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| PL121467B1 (en) | Process for preparing novel corticoids |