JPS617293A - 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な、コルチコイド、！／−チアゾリジンカ
ルボン酸エステル誘導体およびその製法に関する。本発
明に係るコルチコイド２／−チアゾリジンカルボン酸エ
ステル誘導体ハ、全身性抗炎症作用に比し局所抗炎症作
用が強く、急性・慢性湿珍、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎
、アトピー性皮膚炎、乾鮮などの伝患の治療に有用であ
る。

コルチコイド類の２／位をエステル化すると抗炎症活性
が高まることは一般に知られているが、本発明に係るコ
ルチコイド、２／−チアゾリジンカルボン酸エステル誘
導体は新規化合物であり、局所の抗炎症活性が極めて強
く、また全身性副作用の指標である胸腺萎縮作用が極め
て弱いという特徴を有する。

（発明の要旨）　　　゛ 本発明の要旨は、下記一般式（１）： は水素原子またはノ・ロゲン原子を表わし；Ａは水嵩原
子あるいは、α−位もしくはβ−位のノ・ロゲン原子ま
たは低級アルキル基を表わし；Ｘは水素原子、低級アル
キル基、ホルミル基、炭素数−〜／θのアルコキシカル
ボニル基または炭素数−〜ダのアシル基を表わし：Ｒ′
は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数／〜Ｓ
のアルキル基を表わし；Ｒ２は水素原子、炭素数、２〜
５のアシル基、炭素数２〜Ｓのノ）ロゲン化アシル基、
炭素数λ〜Ｓのアルコキシカルボニル基またはベンゾイ
ル基を表わし；Ｏ，、ａ、間の結合は一重結合または二
重結合である。）で示されるコルチコイドコ／−チアプ
リジンカルボン酸エステル誘導体およびその製法に存す
る。

（発明の構成） 本発明の詳細な説明すると、本発明のコルチコイド、２
／−チアゾリジンカルボン酸誘導体は、下記一般式（１
）で示される。

し、Ｃ１，０２間の結合は一重結合または二重結合であ
る。Ｙは、水素原子またはフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素から選はれるハロゲン原子を表わすが、特に、フッ
素および塩素が好ましい。

Ａは、水素原子あるいは、α−位もしくはβ−位のフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子
寸たはメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基を
表わすが特に水素−７＝ 原子が好ましい。

Ｒ１は水素原子寸たはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等の炭素数／〜Ｓのアルキル基を示し、α−位および
β−位のいずれでもよく、特にα−メチル基およびβ−
メチル基が好１１．、い。

Ｒ２は、水素原子；アセチル、プロピオニル、ブチロイ
ル等の炭素数−〜Ｓのアシル基；クロロアセチル、３−
り四ロプロピオニル、弘−クロロブチロイル等の炭素数
ユ〜Ｓのハロゲン化アシル基；メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル等の炭素数コ
〜５のアルコキシカルボニル基；または、ベンゾイル基
を表わす。

又は、水素原子；メチル、エチル、プロピル等の低級ア
ルキル基；ホルミル基；メトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の炭素２
〜／θのアルコキシカルボニル基；または、アセチル、
プロピオニル、ブチロイル等の炭素数λ〜ダのアシル基
を表わすが、特に水素原子が好ましい。

　８一 本発明に係るコルチコイドコ／−チアゾリジンカルボン
酸エステル誘導体の具体例としては、たとえば、ｔα−
フルオロ−／／β−ヒドロキシー／６β−メチル−／７
α−プロピオニルオキシー２　／　　（ＴＪ　　４’−
チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−へダージエ
ンー、７．．２０−−ジオン、　／７α−プチリルオキ
シーワα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／Ａβ−メ
チ／ｌ／−，２／−（Ｌ−ｙ−チアゾリジンカルボニル
オキシ）プレグナ−へクージエンー３，２０−ジオン、
　ｑα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／６β−メチ
ル−２／−（Ｌ−クーチアゾリジンカルボニルオキシ）
−／７α−バレリルオキシプレグナー八亭−ジエン−３
，２０−ジオン。

？α−フルオロー／／β−ヒドロキシ−／乙α−メチル
ー／７α−プロピオニルオキシ−，２／−（Ｌ−＆−チ
アゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−ムダ−ジエン
−３Ｉ＋２θ−ジオン。

デα−フルオロー７／β、／７α−ジヒドロキシ−／Ａ
β−メチルー２／−（Ｌ−ダーチアゾリジンカルボニル
オキシ）プレグナ−へｌ−ジエンー３．１０−ジオン、
　　／７α−プチリルオギシータα−クロロ−／／β−
ヒドロキシー／Ａβ−メチル−Ω／−（Ｌ−４（−チア
ゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−ムダ−ジエンー
３、−〇−ジオン、　？α−フルオロー／／β−ヒドロ
キシ−／７α−メトキシカルボニルオキシ−／６β−メ
チルーー／−（Ｌ−ｉａ−チアゾリジンカルボニルオキ
シ）プレグナ−／、Ｖ−ジエン−，３，，２０−ジオン
、　？α−フルオロー／／β−ヒドロキシ＝／６β−メ
チル−２／−（３−メチル−Ｌ−＋−チアゾリジンカル
ボニルオキシ）−／７α−プロピオニルオキシダプレグ
ナ−／、タージエン−３１ｊθ−ジオン、ユ／−（３−
アセチル−Ｌ−Ｚ−チアゾリジンカルボニルオキシ）−
／７α−ブチリルオキシー９α−フルオロ−／／β−ヒ
ドロキシー／Ａβ−メチルプレグナー／、＆−ジエンー
３．．２０−ジオン、　／りα−ブチリルオキシ−９α
−フルオロ−，２／−（、？−ホルミルーダーテアゾリ
ジン／６β−メチルプレグナ−／謙−ジエンー３＋＋２
θ−ジオン、、２／−（３−ｔ−ブトキシカルボ＝ルー
Ｌ−’Ａ−チアゾリジンカルボニルオキシ）−９α−フ
ルオロ−／／β−ヒドロキシー／６β−メチル−／７α
−プロピオニルオギシプレグナー八ダージエン−３，１
０−ジオン、　、２／−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ　−１’　−チアゾリジンカルボニルオキシ）−
ヲα−フルオロー／／β−ヒドロキシ−／Ａβ−メチル
ー／７α−プロピオニルオキシプレグナ−へグージエン
ー３１．２θ−ジオン、　／りα−ブチリルオキシータ
α−フルオロ−／ｌβ−ヒドロキシー／６β−メチル−
，２／−（Ｄ−グーチアゾリジンカルボニルオキシ）プ
レグナ−へグージエンー３．２０−ジオン、／／β、／
７α−ジヒドロキシー；ａ／−（Ｌ−ｘｉ−チアゾリジ
ンカルボニルオキシ）プレグンーク〜エン〜３．．２０
−ジオン＋　　’／ｌ’−ヒドロキシー／７α−プロピ
オニルオキシ−２／−（Ｌ−４−チアゾリジンカルボニ
ルオキシ）プレグンーダーエンー３，２０−ジオン、　
コ１−（３−アセチル−Ｌ−グーチアゾリジンカルボニ
ルオキシ）−／７α−ブチリルオキシー／／β−ヒドロ
キシプレグン−グーエン−３，−〇−ジオン、　／７α
−ベンゾイルオキシ＝ｔα−フルオロ−／／β−ヒドロ
キシー／６β−メチル−，２／　−（Ｉ、−ｆ−チアゾ
リジンカルボニルオキシ）プレグナ−／、４’−ジエン
−３，−〇−ジオン等が挙げられ、９α−フルオロ−７
／β−ヒドロキシ−／６β−メチルー／７α−プロピオ
ニルオキシ〜２／−（Ｌ−＋−チアゾリジンカルボニル
オキシ）プレグナ−ムダ−ジエン−３，；１０−ジオン
、　／７α−７’チｖルオキシ−９α−フルオロ−／／
β−ヒドロキシー１６β−メチル−，２／−（Ｌ−グー
チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−ムダ−ジエ
ン−３，−〇−ジオン、　ｆα−フルオロ−／／β−ヒ
ドロキシ＝／６β−メチル−，２／−（Ｌ−Ｑ−チアゾ
リジンカルボニルオキシ）−／りα−バレリルオキシプ
レグナ−／、ｆ一ジエン〜３．！θ−ジエン、　９α−
フルオロ−／／β−ヒドロキシー／６α−メチル−／７
α−プロピオニルオキシー２／−（Ｌ−４１−チアゾリ
ジンカルボニルオキシ）プレグナ−／４−ジエン−３＋
、２θ−ジオン、　９α−フルオロ−／／β−ヒドロキ
シー／Ａβ−メチル−／７α−メトキシカルボニルオキ
シ−，２／−（Ｌ−ｑ−チアゾリジンカルボニルオキシ
）プレグナ−へｑ−ジエン−Ｊ、、２０−ジオン、　／
７α−ベンゾイルオキシー９α−フルオロ−７／β−ヒ
ドロキシ−／Ａβ−メチルー５ｌ−（Ｌ−グーチアゾリ
ジンカルボニルオキシ）プレグナ−／、ｑ−ジエン−３
，２０−ジオン等の、２７位Ｌしチアゾリジンカルボン
酸エステル誘導体は局所抗炎症活性が高いので特に好ま
しい。

つぎに本発明化合物の製法について述べるが、一般式（
１）におけるＸを一つの場合に分けて説明する。

（Ａ）　　Ｘが水素原子以外の場合、すなわち、下記一
般式（ｌａ）　： （式中、Ｂ　、　Ｙ　、　Ａ　、　Ｒ’およびＲ８は上
記一般式（Ｉ）で定義したとおシであり、Ｘは低級アル
キル基、ホルミル基、炭素数−〜／θのアルコキシカル
ボニル基または炭素数−〜グのアシル基を表わす。）で
示されるコルチコイド、２／−チアゾリジンカルボン酸
エステル誘導体は、下記一般式（旧： （式中、Ｂ　、　Ｙ　、　Ａ　、　Ｒ’およびＲ２は上
記一般式（１）で定義したとおりである。）で示される
コルチコイド２／−ヒドロキシ誘導体に下記一般式（■
）： （式中　ｘｌは上記一般式（ｌａ）で定義したとおりで
あり、２は水素原子またはノ・ロゲン原子を表わす。）
で示されるグーチアゾリジンカルボン酸該導体を反応さ
せることにより製造きれる。

上記反応において、一般式（ｉｌｌ）における２が水素
原子の場合は、カップリング剤としてＮ、ｒ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、ｌ−シクロヘキシル−、？−
（，２−モルホリノエチル）カルボジイミド、／−シク
ロヘキシル＝３−（ＩＩ−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミドなどが使用される。１更用量は、コ
ルチＪイドａノーヒドロキシ誘導体（旧に対して、／〜
／、１モルである。

溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類が使用さ
れ、その際塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類で希釈してもよい。

反応温度は−／θ〜ｌＩｏ℃であり、反応時間は３０分
〜２０時間程度である。

また、一般式（■）における２がノ・ロゲン原子の場合
は、塩基としてピリジンなどの芳香族アミン類、トリエ
チルアミンなどの三級アルキルアミン類が使用され、溶
媒としてはクロロホルム、塩化メチレンなどのノ・ロゲ
ン化炭化水素が使用される。反応温度は一り０℃〜室温
であり、反応時間はＩＯ分〜３時間程度である。

（Ｂ）　　Ｘが水嵩原子の場合、すなわち、下記一般（
式中、Ｂ　、　Ｙ　、　Ａ　、　Ｒ’およびＲ２は上記
一般１６一 式（Ｉ）で定義したとおりである。）で示されるコルチ
コイド、２／−チアゾリジンカルボン酸エステル誘導体
は、コルチコイド２／−ヒドロキシ誘導体（Ｕ）と下記
一般式（■）：ビＣＯＯＨ ８，Ｎへ・　　　　　　（’ＩＶ） （式中、Ｘ！はＮ−保護基を表わす。）で示されるＮ−
保護チアゾリジンカルボン酸とをカップリング試薬の存
在下で反応させた後、酸性条件下で保護基を脱離するこ
とにより製造される。

保護基としては、たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル基
、ｔ−アミルオキシカルボニル基、ｐ−ビフェニルイソ
プロポキシカルボニル基、０−ニトロフェニルスルフェ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ
る。

カップリング剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド、／−シクロヘキシルー３−（，２〜モ
ルホリノエチル）カルボジイミド、／−シクロヘキシル
−３−（グージエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。

使用量は、コルチコイド、２／−ヒドロキシ誘導体１モ
ルに対して７〜／、ＳモルであるＯ 溶媒としてはピリジンなどの芳香族アミン類が使用され
、その際クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類で希釈してもよい。

カップリング反応は一／θ〜ｙθ℃で行い、反応時間は
３０分〜、２０時間程度である。

保護基の除去は、！−，２０％の塩化水素を含んだ酢酸
エチル、ＩＮ−塩酸と酢酸の混合溶液、４（Ｎ−塩酸と
ジオキサンの混合溶液、ギ酸、トリフルオロ酢酸、臭化
水素を含んだ酢酸、フッ化水素などの酸性溶媒下で行な
われ、反応温度は一コθ〜３０℃、反応時間は／θ分〜
Ｓ時間程度である。

（Ａ）まだは（Ｂ）の方法で得られるコルチコイド、２
／−チアゾリジンカルボン酸エステル誘導体（１）は、
再結晶等により精製することができる。

（発明の効果） 本発明のコルチコイドユ／−チアゾリジンカルボン酸エ
ステル誘導体（’Ｉ）は、後に述べるように、局所抗炎
症作用が強く、かつ全身性副作用が弱い抗炎症剤、特に
局所抗炎症剤として極めて有用である。

（実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実施例に
限定されるものではない。

実施例／　　２／−＜３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−４’−チアゾリジンカルボニルオキシ）−９α−フル
オロ−／／β−ヒドロキシー／Ａβ−メナルー／７α−
プロピオニルオキシプレグナ−７１タージエン−３，コ
Ｏ−ジオン ｔα−フルオロ−／、　／　７　、．２　ｉ−ジヒドロ
キシー／６β−メチル−／７α−プロピオニルオキシプ
レグナ−ムダ−ジエンー３９．２θ−ジオンθ、ｇｏｉ
にピリジン６−１３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４
’−チアゾリジンカルボン酸θ、１１．ｔ　ｇおよびＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド０９３７ｇを
加え、室温で７．５時間攪拌し７＋ｃ。

減圧下、ピリジンを留去した後残渣に塩化メチレンを加
え、不溶のジシクロヘキシル尿素（ＤＯＵ）を戸去し、
１０％−クエン酸水溶液、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾燥する。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィ（ベンゼン：酢酸エチル＝３；／）で精製し、λ／
−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４Ｚ−チアゾリ
ジンカルボニルオキシ）−９α−フルオロ−／／β−ヒ
ドロキシー／６β−メチル−／りα−プロピオニルオキ
シプレグナ−ムダ−ジエンー３．２０−ジオンθ０ｇ７
９を無定形固体として得た。

２０一 実施例、２　　ｑα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー
／６β−メｆｋ−／７α−プロピオニルオキシーコ／−
（Ｔｒ’ｌ−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ
−／、グージエン−３，２０−ジオン実施例１で得た。

２／−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−１’−チア
ゾリジンカルボニルオキシ）−９α−フルオロ−／／β
−ヒドロキシー／乙β−メチル−／７α−プロピオニル
オキシプレグナ−／、４’−ジエン−３，２０−ジオン
０、Ｉ！　？　＃を酢酸エチルｇ−に溶解し、水冷下−
〇Ｗ％−塩化水素／酢酸エチルｇ−を加え、ｌｏ分後室
温に戻し、グ時間攪拌した。

結晶の析出した反応液から減圧下、溶媒を留去して白色
結晶を得、これを炭酸水素ナトリウムを含む氷水に加え
て、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥す
る。

溶媒を留去して得られる０、６４　ｇの粗結晶を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、ｔα−フルオロ−／
／β−ヒドロキシー／Ａβ−メチル−／７α−プロピオ
ニルオキシ−２７一（Ｌ−ｙ−チアゾリジンカルボニル
オキシ）プレグナ−／、ｌＩ−ジｘンー、７．コ０−ジ
オｙ　Ｏ，４３ｇを得た。（融点：　／１ＩＯ−／ｌＩ
ｋ’ｃ）実ｍｆＪ、？　　　／りα−ブチリルオキシー
プα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／６β−メチル
−２／−（Ｌ−４＜−チアゾリジンカルボニルオキシ）
プレグナ−／、４１−ジエン−３，２θ−ジオン／７α
−ブチリルオキシ−９α−フルオロ−／／β９．２／−
ジヒドロキシ＝７６β−メチルプオ レグナー／−−ジエンー３．コθ−ジｌンｏ、ｔｐにピ
リジン４ｍｌ、３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４＜
−チアゾリジンカルボン酸０．’１３１！およびＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド０．３６ｇを加え
、室温で６時間攪拌した。

反応液に塩化メチレンを加えた後、不溶物を沖去し有機
層をｌθチークエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。

塩化メチレンを留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝ｌＩ：／）
で精製し１．＋／−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−’％−チアゾリジンカルボニルオキシ）−／７α−ブ
チリルオキシープα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー
／Ａβ−メチルプレグナ−へグージエンー３．コθ−ジ
オン０．４　／　ＩＩが無定形固体として得られた。

コ／−（，７−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グーチア
ゾリジンカルボニルオキシ）−／７α−フチリルオギシ
ータα−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／Ａβ−メチ
ルプレグナ−／、４’　−ジエン−３，２θ−ジオンｏ
、ｔｉｇを、酢酸エチル７−に溶解し、水冷下２０ｗ％
−塩化水素／酢酸エチル？−を加えＩＯ分後室温に戻し
、／、ｊ時間攪拌した。

結晶の析出した反応液にエチルエーテルを加え攪拌後、
結晶を瀝取し、エチルエーテルで洗浄する。飽和炭酸水
素ナトリウム水沼液に結晶を加え、酢酸エチルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後乾祿する。

酢酸エチルを留去して得た残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで結晶化して／７α−ブチリルオキシー９α−フル
オロ−／／β−ヒドロキシー／６β−メチル−，２／−
（Ｌ−４ｉ−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ
−／、４（−ジエン−３，２θ−ジオンｏ、ｑ　ｌＩｙ
を得た。

（融点：７７７〜１７３℃） 実施例１Ｉ　　、２／−（３−アセチル−Ｌ−１−チア
ゾリジンカルボニルオキシ）−９α−フルオロ−／／β
−ヒドロキシ＝７６β−メチル−／７α−プロピオニル
オキシプレグナ−／、４’−ジエン−３９，２θ−ジオ
ン ９α−フルオロ＝／／β１．２／−ジヒドロキシ−／Ａ
β−メチルー／りα−プロピオニルオキシプレグナ−／
ｌｌ−ジエン−３，２０−ジオンｏ、ｇ　ｏ　ｇにピリ
ジン６−１３−アセチル−Ｌ−グーチアゾリジンカルボ
ン酸θ、３／ｇおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド０．３７ｇを加え室温で２．３時間攪拌した
。

反応液を、２Ｎ−塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。不溶のジシクロヘキシル尿素をＰ去した後、飽和炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いタクロマト
・グラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝／：／）で精製し
、更に酢酸エチル−〇−ヘキサンで再結晶を行ない、；
ｂ　／　−（、ｙ−アセチル−Ｌ−１’−チアゾリジン
カルボニルオキシ）＝ワα−フルオロー／／β−ヒドロ
キシ−／６β−メチルー／７α−プロピオニルオキシプ
レグナ−ムダ−ジエンー３．．２０−ジオン０．７！；
ＩＩを得だ。（融点：／’１２−／グク℃） 実ＩＸＵ　例ｋ　　’　９α−フルオロ−／／β−ヒド
ロキシー１６β−メチル−／７α−プロピオニルオキシ
−，２／−Ｎ：＋−ｚ−チアゾリジンカルボニルオギシ
）プレグナ−／、ｌｌ−ジエン−３，−〇−ジオン９α
−フルオロ−／／β１．２／−ジヒドロキシー／６β−
メチル−／７α−プロピオニルオキシプレグナ−ムダ−
ジエンー、７．．２０−ジオンθ、７０ｇにピリジン乙
ｍｅ、３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ’−１’−チア
ゾリジンカルボン酸０．３９９およびＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．３２９を加え、室温でダ
時間攪拌した。

減圧下、ピリジンを留去し、残渣に塩化メチレンを加え
、不溶のジシクロヘキシル尿素（ＤＯＵ）を戸去する。

有機膚を１０％−クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィ（ベンゼン：酢酸エチル＝り：／）で精製し、２／
−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−４’−チアゾリ
ジンカルボニルオキシ）−９α−フルオロ−／／β−ヒ
ドロキシー／６β−メチル−／りα−プロピオニルオキ
シプレグナ−／、タージエン−３，−〇−ジオンθ、７
θｇを無定形固体として得た。

２／−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グーチアゾ
リジンカルボニルオキシ）−デα−フルオロー／／β−
ヒドロキシ−／６β−メチルー／７α−プロピオニルオ
キシプレグナ−ヘダージエンー３．コＯ−ジオンθ、？
　ｏ　ｇヲ酢Ｍｌエチル１０ｍ１に溶解し、水冷下、２
０ｗ％塩化水素／酢酸エチル？　ｍｌを加えｌＯ分後室
温に戻し、３時間攪拌した。

反応液にエチルエーテルＳθｒｎｌを加え攪拌すると白
色結晶が析出【７、これを戸取してエチルエーテルで洗
浄する。この結晶を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
に加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
する。

溶媒を留去して得た結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶し、９α−フルオロ−／／β−ヒドロキシー／Ａ
β−メチル−／７α−プロピオニルオキシー２／、−、
（Ｄ−ｑ−チアゾリジンカルボニルオキシ）フレグナー
／、ｌｌ−シｘン−３，２θ−ジオン０．３７　ｇを得
た。

試験例 〈方　法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするために、局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。

／）局所抗炎症試験 体重／！ｆ−２０９の雄性ｄａｙ系マウスを無作為に１
０匹ずつの群にわける。

蒸留水に塩化ナトリウム０．９％、ＴＶθθｎ　ｉＯθ
謙チ、カルボキシメチルセルロースＯ１Ｓ％、ベンジル
アルコールＯ，９％を溶解もしくは懸濁させた液を懸濁
溶媒として使用する。

被試験化合物を懸濁溶媒；ピリジン：ジエチルエーテル
−／：４（＋ｊ’の混合液に所定濃度溶解し、等量の７
０％クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを
塗布液とする。

市販の厚さＳ關のフェルトをｔ　＋ｍｎ　Ｘ　７　ｍｍ
　片に切シ、瞬間接着剤を用いリングピンセットに付着
させる。このフェルトを塗布液に浸し、無麻酔下でマウ
ス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左耳は無処置
とする。３時間後マウスを殺し、左右耳を切断して重量
を測定する。浮腫率として、右耳１ｉｉＬの左耳に対す
る増加率（％）を算出する。被試験化合物の作用を、対
照群で得られた値と比較して浮腫抑制率として表わす。

λ）胸腺萎縮作用試験 体重／、２０−　／、ｔｏ　１１の雄性ウィスター系ラ
ットを無作為に８匹ずつの群にわける。

被試験化合物をクロトン油：綿実油；エタノール七／：
ざｑ’、ｉｏの液に所定濃度溶解し、これを注入液とす
る。

エーテルを吸入させてラットを麻酔し、細い注射針を用
い、ラットの背部皮下組織内に空気、２０−を注入して
卵形の空気嚢をつくる。

ただちに上記薬物溶液θ、＆ｍ／！を空気嚢内へ投与す
る。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて
飼育する。ｇ８後、ラットを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合物の作
用を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として
表わす。

〈結　　　果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質としてベタメ
サゾン／　７，２／−ジプロピオネートを使用し、平行
線検定法を用いてベタメサゾン／７．コｌ−ジプロピオ
ネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算
出し７た。

その結果を下記表／に示す。なお表中の化合物は本願実
施例Ａで示しである。

表　　７ 上記表／よね明らかなように、本発明化合物はベタメサ
ゾン／？、、２／−ジプロピオネートに比べ抗炎症活性
比は大きく、全身性副作用の指標である胸腺萎縮活性比
は小さい。また、抗炎症活性と副作用の分離度（Ｒ）は
、ベタメサゾン／７．．２／−ジプロピオネートよりも
高い。

このように、本発明化合物は局所の抗炎症活性が強く、
かつ、全身性副作用が弱いので、局所の抗炎症剤として
有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙ
   は水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ａは水素原子
   あるいは、α−位もしくはβ−位のハロゲン原子または
   低級アルキル基を表わし；Ｘは水素原子、低級アルキル
   基、ホルミル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニ
   ル基または炭素数２〜４のアシル基を表わし；Ｒ＾１は
   水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数１〜５の
   アルキル基を表わし；Ｒ＾２は水素原子、炭素数２〜５
   のアシル基、炭素数２〜５のハロゲン化アシル基、炭素
   数２〜５のアルコキシカルボニル基またはベンゾイル基
   を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または、
   二重結合である。）で示されるコルチコイド２１−チア
   ゾリジンカルボン酸エステル誘導体。
2. （２）下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中で、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；Ｙ
   は水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ａは水素原子
   あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子または低
   級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα−位
   もしくはβ−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；
   Ｒ＾２は水素原子、炭素数２〜５のアシル基、炭素数２
   〜５のハロゲン化アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   カルボニル基またはベンゾイル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ
   ＿２間の結合は一重結合または二重結合である。）で示
   されるコルチコイド２１−ヒドロキシ誘導体を下記一般
   式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中で、Ｘ＾１は低級アルキル基、ホルミル基、
   炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基または炭素数
   ２〜４のアシル基を表わし；Ｚは水素原子またはハロゲ
   ン原子を表わす。）で示される４−チアゾリジンカルボ
   ン酸誘導体と反応させることを特徴とする下記一般式（
   I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ＾１、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上
   記一般式（II）および（III）で定義した通りである。
   ）で示されるコルチコイド２１−チアゾリジンカルボン
   酸エステル誘導体の製法。
3. （３）下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中で、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｙ
   は水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ａは水素原子
   あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン原子または低
   級アルキル基を表わし；Ｒ＾１は水素原子またはα−位
   もしくはβ−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；
   Ｒ＾２は水素原子、炭素数２〜５のアシル基、炭素数２
   〜５のハロゲン化アシル基、炭素数２〜５のアルコキシ
   カルボニル基またはベンゾイル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ
   ＿２間の結合は一重結合または二重結合である。）で示
   されるコルチコイド２１−ヒドロキシ誘導体を下記一般
   式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中で、ＸはＮ−保護基を表わす。）で示される
   Ｎ−保護チアゾリジンカルボン酸誘導体と反応させた後
   、酸性条件下で保護基を脱離することを特徴とする下記
   一般式：（ I ｂ）：▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （上記式中で、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記
   一般式（II）で定義したとおりである。）で示されるコ
   ルチコイド２１−チアゾリジンカルボン酸エステル誘導
   体の製法。