"Nouveaux stéroîdes et leur préparation" .
La présente invention est relative à de nouveaux
<EMI ID=1.1>
matoires .
Les composés de la présente invention répondent à la formule:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
R. représente de l'hydrogène , le radical hydroxylo, le groupe
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
alkyle inférieur ; P est de l'hydrogène, un alkyle inférieur
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
représentent ensemble =0.
<EMI ID=10.1>
de préparation des composés répondant à la formule susdits, ce procédé comprenant la réaction d'un composé de la formule :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
dessus , avec du p-toluènesulfonylhydrazide dans un milieu modérément acide pour former-un composé répondant à la formule :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
sus et, lorsque A doit être -CH=CH2. la réduction partielle du composé répondant à la Formule IV ou bien, lorsque A doit
<EMI ID=15.1>
ou bien encore lorsque A doit être -�-CH3' l'hydratation du composé de la. Formule IV dans un milieu acide aqueux en présence de sulfate mercurique.
L'expression "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyles à chaîne droits ou à chaîne ramifiée , comportant de 1 à 7 atomes de carbone , et il s'agit par exemple du méthyla , de l'éthyle , du propyle , de l' isopropyle , du butyle tertiaire , de l'heptyle, etc. On préfère les groupes alkyles de 1 à 3 atomes de carbone.
Le terme "aryle" désigne un système cyclique
<EMI ID=16.1>
carbone, et il s'agit par exemple du phényle ou du naphtyle. Le phényle ou un phényle substitué par un halogène (fluor, chlore, brome ou iode ) , un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur (1 à 7 atomes de carbone ) sont préférés , le phényle constituant le groupe aryle tout particulièrement préféré.
Les composés répondant à la Formule I sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une activité anti-inflammatoire , ce qui est démontré par la réaction de la peau passive inversée d'Arthus et la réaction active d'Arthus sur souris , et on peut les utiliser pour différentes espèces de mammifères , notamment pour les animaux domestiques et en particulier pour les chiens et les chats. On peut les utiliser pour diminuer le gonflement des articulations , la sensibilité , la douleur et la rigidité dans des états , tels que le rhumatisme articulaire . De façon surprenante, avec les 4,5-seco-stéroîdes de la présente invention , les effets secondaires hormonaux sont fortement réduits ou éliminés comparati-
<EMI ID=17.1>
On peut combiner un composé de la formule I suivant la pratiqua pharmaceutique acceptable sous des formes de dosages pour administration par voie orale, par exemple des comprimés, des capsules , des élixirs ou des poudres, en vue d'une administration en une quantité d'environ 100 mg/kg/jour jusqu'à environ 2 g/kg/jour , de préférence en une quantité de 100 mg à 1 g/kg/jour, en une seule dose ou en doses subdivisées.
On peut préparer des composés répondant à la
<EMI ID=18.1>
du fluor et X représente de l'hydrogène ou du fluor , en utilisant , comme matières de départ , des stéroïdes de la structure :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
est de l'hydrogène ou du fluor.
La réaction d'un stéroîde de la formule II avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'un alcali , par exemple de l'hydroxyde de potassium, de l'hydroxyde de sodium, etc ,
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
La réaction est réalisée dans un solvant p�ganique polaire, de préférence un alcanol inférieur , comme le méthanol , à une température d'environ 0 à 40[deg.] C pendant 2 à 168 heures,
de préférence à la température ambiante pendant 72 à 120 heures.
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
-C=CH, c'est-à-dire des composés ayant la structure suivante:
<EMI ID=26.1>
La réaction est réalisée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques , par exemple
des hydrocarbures halogènes , à une température de 0 à 40[deg.]C
sur une période de 2 à 24 heures, de préférence à une température
<EMI ID=27.1>
à 16 heures.
On peut préparer des composés répondant à la
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
c'est-à-dira des composés ayant la structure suivante:
<EMI ID=31.1>
par hydratation d'un composé répondant à la formule IV en présence de sulfate mercurique. On réalise la réaction dans un milieu aqueux acide, par exemple un mélange d'acide formique ou d'acide acétique et d'un alcanol inférieur , comme le méthanol , à une température de 0 à 80[deg.]C sur une période d'une demiheure à 24 heures, de préférence à une température de 50 à 70[deg.]C sur une période d'une demi-heure à 2 heures.
La réaction d'un composé répondant à la formule
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
la structure suivante :
<EMI ID=35.1>
Une réduction peut être réalisée à la pression atmosphérique en utilisant de l'hydrogène gazeux et un cataly-
<EMI ID=36.1>
la structure suivante :
<EMI ID=37.1>
La réduction peut être réalisée à la pression atmosphérique en utilisant une petite quantité (c'est-à-dire environ 0,1-5,0 % en poids) d'un catalyseur d'hydrogénation empoisonné, par exemple du palladium empoisonné avec de la quinoléine synthétique.
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
l'hydrogène ou le fluor.
Une réaction d'un composé de la formule I, dans laquelle R est le radical hydroxyle et X- est l'hydrogène ou le fluor, avec un anhydride répondant à la formule (R CO) 0 donne le composé 21-alkanoyl inférieur oxy correspondant. La réaction peut être menée dans un solvant organique, tel que de la pyridine, à une température de 0 à 40[deg.]C sur une période de 1 à 24 heures, de préférence à une température de 0 à 30[deg.]C sur une période de 1 à 4 heures.
Une réaction d'un composé de la formule I, dans
<EMI ID=46.1>
le fluor, avec un chlorure d'alkyl inférieur (ou aryl) sulfonyle (par exemple du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de p-tolylsulfonyle) donne le 21-sulfonate correspondant.
La réaction peut être réalisée en présence d'une base organique, telle que de la pyridine, à une température d'environ 0 à 20[deg.]C sous des conditions anhydres. Une réaction du 21-sulfonate avec un halogénure inorganique (par exemple de l'iodure de sodium, du chlorure de lithium, du bromure de lithium, du fluorure de potassium, etc.) donne les composés 21-iodo,
21-chloro, 21-bromo et 21-fluoro correspondants, répondant à la formule I. La réaction est menée dans un solvant organique
<EMI ID=47.1>
12 heures, de préférence sur une période de 2 à 4 heures.
On peut préparer des composés de la formule I,
<EMI ID=48.1>
de l'hydrogène et Y' est le radical hydroxyle, c'est-à-dire un composé ayant la structure :
<EMI ID=49.1>
Une réaction d'un composé de la formule IX,
<EMI ID=50.1>
d'alkyl inférieur sulfonyle dans un solvant organique polaire, par exemple du diméthylformamide, en présence d'une base orga-
<EMI ID=51.1> ayant la structura suivante :
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
d'environ 4 à 24 heures, de préférence sur une période d'environ 4 à 12 heures.
On prépare le composé 9a-bromo de la formule I
en faisant- réagir l'intermédiaire de formule X avec un N-bromoamide (y compris un imide) d'un acide carboxylique (y compris des dérivés d'un tel acide), notamment du N-bromoacétamide (ou
<EMI ID=55.1>
que ou d'un autre acide relativement fort (par exemple de l'acide p-toluènesulfonique ou de l'acide trichloroacétique) ne formant pas un ester avec le composé llp-hydroxy.
On prépare des composés de la formule I, dans la-
<EMI ID=56.1>
décrit ci-dessus, sauf qu'il faut deux phases supplémentaires. Avant la réaction du composé de formule IX avec un chlorure d'alkyl inférieur sulfonyle pour obtenir un composé Û 9(il)
le groupe 21-hydroxyle doit être protégé (par exemple par réaction du composé avec de l'anhydride acétique). Après formation du composé 9a-bromo, le groupe protecteur est séparé par réaction avec une base.
On peut aussi préparer les composés de la formule I, dans laquelle Xl est du chlore, du brome, de l'iode ou
du fluor, en faisant réagir un composé de la formule :
<EMI ID=57.1>
avec un halogénure d'hydrogène, de préférence dans un solvant exempt d'alcool, pour former un composé répondant à la formule :
<EMI ID=58.1>
dans laquelle est le chlore, le brome, l'iode ou le fluore, avec ensuite la réaction de ce composé comme décrit précédemment pour la formule II, en vue de produire un composé de la formule I.
On préfère les composés de la formule I, dans laquelle P et Q sont tous deux du méthyle.
On préfère les composés de la formule I, dans
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
On préfère les composés de la formule I, dans laquelle Y est l'hydrogène et Y' est le radical hydroxyle.
On préfère les composés de la formule I, dans laquelle est un halogène et on préfère tout particulièrement
<EMI ID=61.1>
Les exemples suivants constituent des formes de réalisation particulières de l'invention décrite ci^dessus, mais ne sont nullement destinés à limiter d'une manière quelconque le cadre du présent brevet.
EXEMPLE 1 <EMI ID=62.1>
100 ml de méthanol est préparé à 0[deg.]C et on ajoute 6,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 4,1ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après 150 minutes, on laisse la pâte se réchauffer jusqu'à
la température ambiante et on agite pendant la nuit. On dilue la pâte jusqu'à 2 litres avec de l'eau et�6n filtre. Le solide résultant (978 mg) est soumis à chromatographie sur deux plaques de gel de silice de 1 mm avec du chloroforme-acétate d'éthyle (5/1) comme solvant de développement. La bande d'absorption d'iode, qui apparaît au-dessus de celle de la matière de départ résiduelle,est séparée et éluée avec de l'acétate d'éthyle-méthanol (9/1) pour donner 560 mg d'un solide. Une recristallisation dans de l'éthanol-eau donne 409 mg du composé cité en rubrique, fondant à 254-256[deg.]C. On le combine avec 406mg du composé en rubrique, fondant à 254-256[deg.]C (préparé au cours d'une opération distincte), pour donner l'échantillon analytique. Analyse
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
3,20-dione,dans 36,9 ml de dichlorométhane-acide acétique (1/1), qui est refroidie à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1>
à 0[deg.]C pendant 2 heures, à la température ambiante pendant la nuit, et il est ensuite versé dans de l'eau glacée et extrait plusieurs fois à l'éther. Les extraits à l'éther combinés sont lavés avec une solution à 10% de carbonate de sodium avec de l'eau, et séchés sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous vide pour donner 1,36 g d'une matière brute jaunâtre qui est chromatographiée à travers une colonne de 20 g de gel de silice HF avec de l'hexane-acétate d'éthyle (6/1) comme éluant. Les 450 premiers ml d'éluant sont évaporés sous vide pour donner 1,16g d'une matière homogène à la chromatographie en couche mince. Une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-hexane donne
793,4 mg du composé cité en rubrique, point de fusion de
201-203[deg.]C.
Analyse
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=68.1>
séco-préqnane-3.5.20-trione.
Une solution de 659,2 mg de 16,17-acétonide de
<EMI ID=69.1>
20-dione (préparé comme décrit dans l'exemple 1) dans un mélange de 8,3 ml d'acide formique à 85% et de 8,3 ml de méthanol aqueux à 80%, est ajoutée à une solution de sulfate mercurique
(préparée en utilisant 50 mg d'oxyde mercurique, 0,08 ml d'acide sulfurique et 1,9 ml d'eau). Après 30 minutes à 60[deg.]C, on refroidit la solution à o[deg.]C, on la maintient à cette température pendant la nuit et on l'extrait ensuite à l'éther. On la�ve
la solution éthérée avec une solution à 2% de carbonate de sodium, une solution à 8%de chlorure de sodium, puis on sèche. Une séparation du solvant sous vide donne 670 mg d'un produit brut qui est combiné avec 225mg d'un produit brut préparé au cours d'une préparation distincte. La matière combinée est chromatographiée sur des plaques de gel de silice. Après développement avec de l'hexane-acétate d'éthyle (2/1), le bande principale absorbant l'iode est séparée et éluée avec de l'acétate d'éthyleméthanol (9/1). La séparation du solvant sous vide donne un résidu qui est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner 464 mg d'un solide qui est filtré à travers une colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane
(4/1). L'éluant est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans de l'hexane -acétate d'éthyle pour donner 320 mg
du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 235-236[deg.]C, décomposition, ce produit étant homogène à la chromatographie
en couche mince.
Analyse
<EMI ID=70.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=71.1>
yn-5,20-dione (préparée comme décrit dans l'Exemple 1) dans
15 ml d'acétate d'éthyle est hydrogénée sur 205 mg de palladium à 10% sur charbon à la pression atmosphérique. Après 1 heure, la fixation d'hydrogène (63 ml) cesse. Après deux heures, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous vide pour donner 630,9 mg d'un produit brut. Une cristallisation dans de l'acétate d'éthyle-hexane donne 377,5 mg d'un échantillon analytique, d'un point de fusior. de 219-220,5[deg.]C.
Analyse
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
EXEMPLES 4 - 8
En suivant le procédé de l'Exemple 1, mais en
<EMI ID=74.1>
dione, on obtient le composé cité dans la colonne II.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
En suivant le procédé de l'Exemple 2 mais en substituant le composé donné dans la colonne I (préparé comme décrit dans les Exemples 4-8 précédents) au 16,17-acétonide de 21-
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1> préqnane-3 ,20-dione.
Une solution de 9,7 g de 16,17-acétonide de 9-flu-
<EMI ID=80.1>
méthanol est agitée avec 30 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%
et 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N pendant 4 jours, et on dilue alors avec de l'eau glacée. Le solide résultant est filtré, dissous dans du chloroforme, séché et évaporé sous vide. On dissout ce résidu dans 200 ml de dichloro-
<EMI ID=81.1>
gel de silice de 150 g. Une élution avec du dichlorométhane et
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
méthane-acide acétique (1/1) à une solution de 7,0 g (0,016 mole) de l'époxyde précédent dans 300 ml du même solvant. Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, on dilue la solution au dichlorométhane, on lave avec 4 X 1 1 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice de 60g. Une élution avec du dichlorométhane donne 4,7g d'acétylène pur, d'un point de fusion de 215-2l7[deg.]C.
<EMI ID=85.1>
Une solution de 4,7 g (0,011 mole) de l'acétylène <EMI ID=86.1>
précèdent dans 300 ml d'acétate d'éthyle est agitée avec
500 mg de 5% de Pd/C dans une atmosphère d'azote. Après 90 minutes, la fixation d'hydrogène a pratiquement cessé (520 ml; 0,0235 mole). Après 210 minutes, on filtre le catalyseur et on cristallise le résidu deux fois dans du méthanol-chloroforme pour donner 3,5g, d'un point de fusion de 193-195[deg.]. Analyse
<EMI ID=87.1>
EXEMPLES 15 - 18
En suivant le procédé de l'Exemple 3 mais en substituant un composé tel que mentionné dans la colonne I (préparé comme décrit dans les Exemples 4-8 respectivement) au 16,17-
<EMI ID=88.1>
seco-prégn-3-yn-5 20-dione, on obtient le composé cité dans la colonne II.
<EMI ID=89.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=90.1>
20 ml de dihydropyrane est traitée avec 0,5 ml d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans de l'éther. Le mélange résultant est agité pendant 4 heures, dilué à l'eau et filtré pour donner le composé cité en rubrique.
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
et on ajoute 6,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 4,1 ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après 150 minutes, on laisse réchauffer la pâte jusqu'à la température ambiante et on agite pendant la nuit. On dilue la pâte jusqu'à 2 litres avec de l'eau et on filtre pour obtenir le composé cité en rubrique.
<EMI ID=93.1>
(1/1) est agitée pendant 6 heures, diluée avec de l'eau, et le solide est filtré pour séparer le composé cité en rubrique.
<EMI ID=94.1>
3,20-dione dans 30 ml de dichlorométhane-acide acétique (1/1) <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
méthane-acide acétique (1/1). On agite le mélange de réaction
<EMI ID=97.1>
nuit, et on le verse ensuite dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution à
<EMI ID=98.1>
sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous vide pour donner le composé cité en rubrique.
<EMI ID=99.1>
dione; (préparé comme décrit dans l'Exemplel9) dans un mélange de 3,3 ml d'acide formique à 89% et de 8,3 ml de méthanol a-
<EMI ID=100.1>
(préparée en utilisant 50 mg d'oxyde mercurique, 0,08 ml d'aci de sulfurique et 1,9 ml d'eau). Après 30 minutes à 60[deg.]C, on
<EMI ID=101.1>
à la température en question pendant la nuit, et on extrait ensuite à l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution
<EMI ID=102.1>
chlorure de sodium et on sèche. La séparation du solvant sous vide donne le composé cité en rubrique.
EXEMPLE 21
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
(1/1) est agitée pendant 5 heures, diluée avec de l'eau et extraite au chloroforme. La solution au chloroforme est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis elle est séchée et évaporée pour donner 5,9g du composé cité en rubri-
<EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>
dans 300 ml d'acide acétique-dichlorométhane (1/1) est agitée
<EMI ID=108.1>
ambiante, diluée au dichlorométhane et lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis séchée.
<EMI ID=109.1>
silice de 60 g. Une élution avec du dichlorométhane donne
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>
Une solution de 3,86 g de 16,17-acétonide de 9-
<EMI ID=112.1>
(on utilise 590 ml d'hydrogène). Le catalyseur est filtré et, le filtrat est évaporé sous vide. Une cristallisation dans le méthanol donne 2,0 g, point de fusion de 205-207[deg.]C. Analyse
<EMI ID=113.1>
EXEMPLE 22 <EMI ID=114.1>
dione (préparé comme décrit dans l'exemple 1) dans 250 ml d'acétate d'éthyle contenant 60 mg de quinoléine synthétique et 30 mg d'un catalyseur à 5% de Pd/BaSO. est agitée à la température ambiante sous une pression de 1,0 atmosphère d'hydrogène pendant 15 heures.
On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on dissout le résidu (3,0g) dans du chloroforme-hexane (1/1) et on provoque l'absorption sur une colonne de gel de silice (60g). Une élution de la colonne avec du chloroforme -hexane (1/1) donne un mélange de la matière de départ et du composé cité en rubrique. Une nouvelle dilution avec du chloroforme-hexane et ensuite avec du chloroforme donne un solide (1,8g). Celui-ci est cristallisé une fois dans de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner le composé cité en rubrique, point de fusion de 229-230[deg.]C.
Analyse
<EMI ID=115.1>
EXEMPLES 23 - 27
En suivant le procédé de l'Exemple 22 mais en
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
3-yn-5,20-dione, on obtient le composé cité dans la colonne II.
<EMI ID=119.1>
EXEMPLE 28
16,17-Acétonide de 21-chloro-ll& .16 .l7-trihydroxy-4 .5-seco-
<EMI ID=120.1>
méthanol est agitée avec 31,2 ml de peroxyde d'hydrogène à
30% et 20,6ml d'hydroxyde de sodium 4N à 0[deg.] pendant 1 heure,
à la température ambiante pendant 3 heures et ensuite on verse le mélange résultant dans 3 litres d'eau glacée. Le solide résultant est filtré, dissous dans du chloroforme, et la solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5% et une solution à 5% de bicarbonate de sodium, puis on sèche et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on chromatographie sur une colonne de gel de silice de
100 g. Une élution avec du dichlorométhane donne 7,7g d'un mélange des a et P-époxydes .
<EMI ID=121.1>
thane-acide acétique (1/1) à une solution de 7,7g (0,017 mole) du mélange d'époxydes précédent dans 250 ml du même solvant.
<EMI ID=122.1>
la température ambiante, on dilue avec 1 litre d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et on sèche. Le résidu obtenu , après séparation du solvant, est chromatographie sur une colonne de gel de silice de 50g. Une solution avec du chloroforme donne 5,7g de matière dans les fractions 3-6, cette matière cristallisant dans du méthanol-chloroforme pour donner 5,1g du composé cité en rubrique.
<EMI ID=123.1> seco-prégnane-5 ,20-dione.
Une solution de 5,1 g (0,0117 mole) de l'acétylène précédent dans 510 ml d'acétate d'éthyle est agitée avec
510 mg d'un catalyseur à 5% de Pd/C sous une atmosphère d'hydregène. Après 30 minutes, la fixation d'hydrogène (590 ml ;
0,026 mole) cesse. Après deux heure et demie, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant sous vide. Le résidu
est recristallisé dans de l'acétone-hexane pour donner 4,91g, point de fusion de 153-155[deg.]C.
Analyse
<EMI ID=124.1>
REVENDICATIONS
1. Nouveaux composés répondant à la formule :
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
est de l'hydrogène, le radical hydroxyle, le groupe
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
P est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un aryle ; Q est
un alkyle inférieur ou un aryle ; Y est de l'hydrogène et Y' est le radical hydroxyle, ou bien ensemble Y et Y' représentent
<EMI ID=131.1>