DE1238018B - Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-17beta-hydroxysteroiden der Androstan- bzw. 19-nor-Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

C 0 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1238018

Aktenzeichen: M 53649IV b/12 ο

Anmeldetag: 21. JuU 1962

Auslegetag: 6. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-17/?-hydroxysteroiden der Androstanbzw. 19-nor-Androstanreihe der allgemeinen Formel I

H₂C

worin Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R₃ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und in 1(2> oder 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann. Die Schlangenlinie am Substituenten Rg zeigt an, daß dieser Substituent in α- oder ^-Stellung vorliegen kann. Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind hochwirksame Anabolica mit einem ausgezeichneten Index von anaboler zu androgener Wirksamkeit.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formel II

R₂

worin Ri und R₂ die angegebene Bedeutung haben und in 1(2)- oder 4(5)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann, in an sich bekannter Weise mit einem organometallischen Reagens der allgemeinen Formel R3Y, worin R3 die angegebene Bedeutung hat, Y ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom oder die Gruppe MgX und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, umsetzt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion bzw. Umsetzung mit einer OrganoalkalimetaUverbindung. Vorteilhaft arbeitet man in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Benzol, Toluol oder in Gemischen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln. Es ist auch möglich, in einem Lösungsmittelgemisch, ζ. Β.

Verfahren zur Herstellung von
S-Methylen-H/J-hydroxysteroidender
Androstan- bzw. 19-nor-Androstanreihe

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher,
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt

in Äther—Benzol, zu arbeiten, aus welchem während der Reaktion die leichter flüchtige Komponente durch Destillation entfernt wird. Vorteilhaft arbeitet

jo man bei Raumtemperatur bis zum Anspringen der Reaktion, in Einzelfällen unter Kühlung, und bringt anschließend die Umsetzung durch Erwärmen oder Kochen am Rückfluß zum Abschluß. Ein Arbeiten unter einem inerten Gas wie Stickstoff erweist sich als

2s förderlich, besonders bei der Umsetzung mit Organoalkalimetallverbindungen.

Für die Reaktion geeignete Organometallverbindungen sind beispielsweise Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid, Athyllithium, Athylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumjodid. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Säuren, z. B. Salzsäure, Salzlösungen, z. B. Ammoniumchloridlösung, oder Wasser. Die Reaktionsprodukte

können durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Eine längere Behandlung mit starken Säuren ist dabei zu vermeiden, da sonst die tertiäre Alkoholgruppe in 170-Stellung in Mitleidenschaft gezogen werden oder auch eine Isomerisierung zu den 3-Methylverbindungen erfolgen kann.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind zum Teil bekannt und beispielsweise zugänglich aus den entsprechenden 3,17-Diketosteroiden durch partielle Wittig-Reaktion oder aus den 3-Methylen-17/i-hydroxy-steroiden durch Oxydation, z. B. mit Chromsäure—Pyridin.

Die neuen, nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder an-

7M54I/42«

organische Stoffe in Frage, die für die parenteral oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in der Humanmedizin in einer Dosierung von 1 bis 100 mg angewendet.

Beispiel 1

3,5 g 3-Methylen-19-nor-4-androsten.-17-on werden in 210 ml absolutem Äther gelöst und unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,45 g Methyllithium in 160 ml absolutem Äther versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und zersetzt dann durch langsame Zugabe von 70 ml Wasser das überschüssige Metbyllithium. Dartn wird abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Auszüge werden mit viermal 100 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an 90 g neutralem luftfreiem Aluminiumoxyd Chromatographien. Petroläther— Äther-(2 : 1) eluiert 0,7 g Ausgangsmaterial, Äther 2,63 g S-Methylen-nu-methyl-lSi-nor^-androsten-17/?-ol; nach Umkristallisation aus Aceton F. 102 bis 104^c'C; [a]? = +110° (Chloroform); X_max = 237 bis 238 nm; EJ* =908.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden 4,2 g 3-Methylen-4-androsten-17-on mit Methyllithium umgesetzt. Die Chromatographie des Rohproduktes ergibt 840 mg Ausgangsmaterial und 3,13 g 3-Methylen-17a-methyl-4-androsten-17/J-ol; nach Umkristallisation aus Methanol F. 131 bis 132⁰C; [a]V - +136° (Chloroform); Xmax = 237 bis 239 nm; EJ* = 918. ·

B e i s ρ i e 1 3

4,5 g 3-Methylen-4-androsten-17-on werden in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml absolutem Äther gelöst imd innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,0 g Äthyllithium in 210 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt noch 3^l/a Stunden, gießt dann in 500 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther. Die Extrakte werden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Bei der Chromatographie des Rohproduktes an 150 g neutralem, luftfreiem Aluminiumoxyd eluiert Petroläther—Äther-(2 : 1) zunächst 710 mg Ausgangsmaterial, dann 3,08 g 3-Methylen-17a-äthyl-4-androstcn-17/ii-ol; nach Umkristallisation aus Methanol F. 87 bis 88⁰C; [<»■]? = +144° (Chloroform); A_mitx = 237 bis 239 nm; E!ü = 832.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 werden 4,5 g 3-Methylen-19-nor-4-androsten-17-on mit Äthylliihium umgesetzt. Man erMlt 3,6 g ^-Methylen-Ha-äthyl-^-nor^-androsten- Πβ-oU nach Umkristallisation aus Äthanol—Wasser F. 121 bis 123⁰C; [a]l⁴ = +109° (Chloroform); W=-238 nm;· E₁ ¹* -874.

Beispiel 5

^r

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden unter Stickstoff 34,9 g Chromtrioxyd bei 10⁰C in 356 ml absolutes Pyridin eingetragen. Dann wird bei 8"C eine Lösung von 15,8 g 3-Mcthylen-l-androsten-17p'-ol in 85 ml Pyridin zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Kühlung, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und arbeitet mit Petroläther und Wasser wie üblich auf. Das erhaltene 3-Methylcn-l-androsten-17-on schmilzt bei 97 bis 99¹¹C (Methanol); [X]V - ·|-126^Ο (Chloroform); Wr = 234,5 nm; E¹,* = 794; Schultern bei 228 bis 244 nm (Äthanol).

6,3 g des als Ausgangsverbindung dienenden 3-Methylen-l-androsten-H-ons werden in 380 ml absolutem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 2,44 g Methyllithium in 270 ml absolutem Äther unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten versetzt. Man rührt anschließend das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in 11 Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in Petroläther—Äther-(4 : 3) gelöst und an 180 g basischem, mit Stickstoff beladenem Aluminiumoxyd Chromatographien. Zunächst wird 1,53 g Ausgangsmaterial eluiert, anschließend mit Petroläther—Äther-(1:1) 4,18 g 3-Methylcn-17rt-methyl-l-androstcn-H)S-Ol; F. 108 bis HO⁰C (Aceton); [α]!³ = -I 10° (Chloroform); A_mn:r^235nm; E}1 = 723; Schultern bei 228 und 245 nm (Äthanol).

Beispiel 6

Eine Suspension von 1,51 g Magnesiumspänen in 40 ml absolutem Äther wird innerhalb von 15 Minuten mit einem Gemisch von 7,53 g Methyljodid und 36 ml absolutem Äther unter Ruhren versetzt. Man kocht 1 Stunde ani Rückfluß, tropft dann eine Lösung von 4,2 g l-Methyl-3-metnylen-l-androsten-17-on, das aus l-Methyl-3-mcthylen-l-androsten- Πβ-oi durch Oxydation wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben hergestellt worden ist, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 2 Stunden. Dann läßt man abkühlen, gießt in 500 ml 2°/oige wäßrige Ammoniumchloridlösung und arbeitet mit Äther und Wasser wie üblich auf. Das erhaltene 1,17a - Dimethyl - 3 - methylen -1 - androsten - Π β - öl wird durch Chromatographie an basischem, luftfreiem Aluminiumoxyd gereinigt. X_max = 240 bis 241 nm; EJl - 654; [α]!? - +52° (Chloroform). Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn man statt Methyljodid Methylbromid oder Methylchlorid verwendet.

Beispiel 7

1,9 g S-Methylen-l-androsten-H-on - werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml abso-

lutem Äther gelöst und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,27 g Äthyllithium in 85 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 3¹^ Stunden und arbeitet dann mit Äther und Wasser wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 70 g neutralem, luftfreiem Aluminiumoxyd chromatographiert. Petroläther—Äther-(2 : 1) eluiert zunächst etwas Ausgangsmaterial, danach das entstandene 3-Methylen-17a-äthyl-l-androsten-17/i-ol; Imtix = 235 nm; EJ *_m = 718; Schultern bei 228 und ω 243 nm (Äthanol).

Analog wird aus 3-Methylen-l-methyl-l-androsten-17-on das 3-Methylen-1-methyl-17e.<-äthyl-:l-androsten-17/Ji-ol (/.„,„,■ - 240 bis 241 nm; E}* -. 616) erhalten.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 wird 3-Methy)en-androstan-17-on zu 3-Mcthylen-17a-methyl-androstan-17/:i-ol umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol F. 177 bis 179⁵C; [α]!' = -3° (Chloroform); IR-Banden bei 1650 und 890 cm"¹.

Beispiel 9

Analog Beispiel 3 wird 3-Methylen-androstan-17-on zu 3-Methylen-17a-äthyl-androstan-17/J-ol umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Aceton F. 145 bis 147^:C; [a]'J-= -10' (Chloroform); IR-Banden bei 1655 und 882 cm~^]

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verfahrensprodukte wurden deren Indizes von anaboler zu androgener Wirksamkeit mit dem Index des Handelsproduktes l-Dehydro-17«-methyl-testosteron verglichen. Dabei ergaben sich die folgenden Wirkungsrelationen (bestimmt mittels des Musculuslevator-ani- bzw. Samenblasengewichtstests bei oraler Verabfolgung der Präparate nach der in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 83, S. 175 bis 180 [1953], angegebenen Methode):

40 Es zeigt sich also, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen etwa doppelt bis 9,6mal so wirksam sind wie das Handelspräparat 1-Dehydro-17«-methyl-testosteron.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-17/i-hydroxysteroiden der Androstan- bzw. 19-nor-Androstanreihe der allgemeinen Formel I

   R2

   H₂C

   worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Ra eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und in 1(2)- oder 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formel II

   Präparat

   l-Dehydro-nri-methyl-testosteron
   (Handelsprodukt)

   3-Mcthylen-l 7«-äthyl-19-nor-4-androsten-17/J-ol

   S-Methylen-Ha-mcthyl-androstan-n/i-ol

   S-Methylen-na-mcthyl-l-aridrostcn-

   17/f-oI

   Wirkungsrelation

   1,9

   1,75

   9,6

   45

   R'2

   H₂C

   worin Ri und R₂ die angegebene Bedeutung haben und in 1(2)- oder 4(5)-Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann, mit einem organometallischen Reagens der allgemeinen Formel R3Y, worin R3 die angegebene Bedeutung hat, Y ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom oder die Gruppe MgX und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Bull. Soc. Chim. France, 1960, S. 891;

   Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3404 bis 3409.

   709 548/426 J.67 Q Bundesdruckerei Berlin