CN1039022A - 邻羟基内醚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的、立体专一性地制备式I所示的新的羟甲基邻羟基内醚的方法，它是通过在大约室温下，用还原剂如氢化二异丁基铝通过一步反应还原式II所示的相应的内酯羧酸酯(其中的许多酯是新的)完成的。式I所示的邻羟基内醚是生产具有药物活性的1，3-二烷链烯酸的中间体，后者被用来治疗某些心血管疾病和肺部疾病。一些式II所示的酯是新的，也包括在本发明的范围内。
Description
本发明涉及新的由内酯羧酸酯的还原制备羟甲基邻羟基内醚衍生物的方法。羟甲基邻羟基内醚衍生物特别适用于作为生产4-苯基-1，3-二噁烷链烯酸的中间体，后者本身可以作为药物使用，例如利用其能够拮抗凝血噁烷A2的一种或多种作用的优点治疗某些肺和/或心血管疾病。
我们许多早期的欧洲专利，如欧洲专利94239和欧洲专利申请201351和201354，已对各种4-苯基-1，3-二噁烷链烯酸及其药理作用和医学上的应用进行了描述。我们的欧洲专利申请142323也已对从一些羟甲基内醚，特别是〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-羟基-3-羟甲基呋喃类生产4-苯基-1，3-二噁烷链烯酸的改进方法进行了描述。本专利申请特别涉及用两种试剂对内酯羧酸进行分步还原，经由中间体羟甲基内酯生产〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-羟基-3-羟甲基呋喃类化合物。现在，我们已经发现，可以只用一种试剂对内酯羧酸酯进行一步还原从而以高产率得到〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-羟基-3-羟甲基呋喃，这也是本发明的基础。
根据本发明，提供了一种制备式Ⅰ所示的、其中苯环B可以任意地含有一个或两个选自卤素、（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基、羟基、三氟甲基和硝基的取代基的〔2，3-反式〕四氢-2-苯基-5-羟基-3-羟甲基呋喃（或由Ⅰa或其异构体Ⅰb形成的开链醛）〔化学式见后〕的方法，其特征在于用氢化（支链烷基）铝催化剂如氢化二异丁基铝选择性地还原式Ⅱ所示的〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸酯〔其中，苯环B具有上述给定的各种意义;R为（1-8C）烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基或苯氧基（1-4C）烷基，其中每种情况下的苯基部分可以是未取代的或被（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基或卤素取代基取代的〕。
苯环B上特别合适的取代基包括，例如，对（1-6C）烷基来说为甲基、乙基、异丙基、和丁基;对（1-6C）烷氧基来说为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基;对于卤素来说为氟、氯和溴。对于环B来说，较好的情况是，例如，它是未取代的或带有一个2-（1-4C）烷氧基（如甲氧基）。
特别合适的R包括，例如，对于（1-8C）烷基来说为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基和辛基;对于任意取代的苯基来说为未取代的苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基和硝基苯基;对于任意取代的苯基（1-4C）烷基和苯氧基（2-4C）烷基来说为苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和2-苯氧基乙基，它们都可以在苯基部分任意含有一个选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基。
较好的R包括，例如，（1-6C）烷基（如甲基、乙基、丁基和叔丁基）、苄基和2-苯氧基乙基，其中最好的为乙基和苄基。
合适的氢化物还原剂包括，例如，氢化二异戊基铝和氢化二异丁基铝，并且最好为后者。
本发明的方法通常是在合适的溶剂或稀释剂存在下进行的，所述溶剂或稀释剂为，例如，烃类溶剂如苯、甲苯、二甲苯、己烷（包括其异构体混合物）;卤代烷类溶剂如二氯甲烷;或醚类溶剂如正丁基甲基醚和1，2-二甲氧基乙烷。也可以使用一种或多种这样的溶剂和/或稀释剂的混合物。特别好的溶剂包括，例如，甲苯、二氯甲烷己烷和环己烷。本发明的方法可方便地在，例如，-10～70℃，更特别地在0～60℃，而最好在0～30℃（如在或接近于室温）下进行。有机化学方法领域中的专业人员能容易地看出，在0～30℃温度范围内用本发明的方法大规模地生产是便利的。
应该理解，式Ⅰ的邻羟基内醚可以以单一的差向异构体或5-羟基的两种差向异构体的混合物存在。此外，式Ⅰ的邻羟基内醚可以与式Ⅰa所示的其相应的异构开链醛和式Ⅰb所示的异构邻羟基内醚处于互变平衡状态（特别是在极性溶剂如甲醇和水中的溶液中），式Ⅰb所示的异构邻羟基内醚也可以单一的差向异构体或邻羟基内醚的羟基差向异构体的混合物存在。平衡向一种或另一种异构体移动和差向异构成分变化的倾向可以随具体的苯环B或在溶液中随溶剂的性质而改变。然而，可以相信，例如，后面实施例1中所述的邻甲氧基苯基化合物以式Ⅰ的异构形式的结晶存在，并且主要为单一的差向异构体。
然而，由于异构形式中的任一种（用式Ⅰ或Ⅰb表示）都能与式Ⅰa所示的开链醛处于互变平衡中，所以当用作为化学中间体时，它是等价的，例如，它与式（Ra）3·P＝CH·Y·CO2M所示的Ra为苯基、甲基或乙基，Y为2～5个碳原子的多亚甲基（可以任意地含有（1-4C）烷基取代基）和M为碱金属离子的内鎓盐反应，可得到式Ⅲ所示的已知的赤二醇（如先前在，例如，欧洲专利申请142323中所述的）。较好的是Ra为苯基，Y为亚乙基或三亚甲基和M为锂、钠或钾。与内鎓盐的反应一般在一种合适的稀释剂或溶剂中，并方便地在，例如15-35℃温度范围内进行，所述溶剂有，例如，芳族溶剂（如苯、甲苯、二甲苯或氯苯）、醚类（如叔丁基甲基醚、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷）、二甲基亚砜或环丁砜，或一些上述稀释剂的混合物。
式Ⅲ的赤二醇是有用的，例如，它们可以在通常酸性条件下作为中间体与式Rb·CHO所示的合适的醛（或其缩醛或半缩醛）反应转化成式Ⅳ所示的已知的4-邻甲氧基苯基-1，3-二噁烷-链烯酸（其中Rb为，例如，三氟甲基、异丙基、叔丁基、苯基、氯苯基，氰基苯基、1-甲基-1-苯氧基乙基或1-甲基-1-丙氧基甲基，Y为，例如，亚乙基或三亚甲基）〔如先前在，例如，欧洲专利94239和欧洲专利申请142323、201351和201354中所述〕。可容易地用本发明的方法制备的、特别有用的式Ⅲ赤二醇包括，例如，赤-4（Z）-8-羟基-7-羟甲基-8-邻甲氧基苯基-4-辛烯酸〔它是各种4（Z）-（1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸如EPA201351和201354中的那些化合物的中间体〕和赤-5（Z）-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧基苯基-5-壬烯酸〔它是各种5（Z）-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸和EP94239中所列举的那些化合物的中间体〕。典型的酸性条件包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸以及磺酸聚苯乙烯催化剂的阴离子游离酸形式，并且转化反应通常是在合适的溶剂或稀释剂如乙醚、丁醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中、在普通温度范围如10～120℃内进行，但方便地是在或接近室温下进行。
式Ⅳ所示的二噁烷是上述的式Ⅴ所示的、已知的和可作为药用的4-邻羟基苯基-1，3-二噁烷的前体，并可通过脱甲基转化成后者，脱甲基反应可以通过，例如，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、在如50～160℃的温度范围内与硫代乙醇钠反应，或者在合适的溶剂如四氢呋喃或叔丁基甲基醚中、在例如0～60℃的温度范围内与二苯基磷化物反应进行。
本发明还包括改进的通过多步反应生产式Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ所示化合物的方法，其特征在于，由还原上述式Ⅱ所示的酯生产式Ⅰ所示的邻羟基内醚（或其式Ⅰb异构体或式Ⅰa所示的开链醛形式）用作已知多步过程中的第一步。
式Ⅱ所示的许多酯是新的，例如，其中环B为烷氧基苯基和R具有上述限定的任何意义的那些酯，它们提供了本发明的进一步特征。式Ⅱ所示的酯可以用通常已知的生产结构相似化合物的方法得到。这些方法作为本发明的进一步方面包括在本发明内。由此，它们可以用包括下面所附实施例中说明的方法的常规酯化方法制备，例如（A）;在合适的碱例如三级胺如三乙胺、方便地在合适的溶剂或稀释剂如酮（如丙酮、甲乙酮或异丁基甲基甲酮）或烃类（如苯、甲苯或二甲苯）中并在例如30～80℃温度范围内由式Ⅵ所示的相应的酸（也称为“仲康酸”）与合适的烷基化试剂如式R2SO4所示的硫酸酯例如硫酸烷基酯如硫酸二乙酯反应。
式Ⅱ所示的酯也可以通过，例如（B），获得，即：方便地在合适的溶剂或稀释剂（如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或叔丁基甲基醚，或过量的ROH（为挥发性醇时）中并在，例如0～60℃的普通温度范围内，使酸（或其活性衍生物）与式ROH所示的合适的羟基化合物反应。当式Ⅵ所示的酸作为活性衍生物（例如，特别方便的酰氯）使用时，通常使用的合适的碱为，例如，三级胺如三乙胺，并且该反应在0～30℃温度下进行。合适的活性衍生物包括，例如，酰氯、酰溴、酸酐、与甲酸形成的混合酸酐，或式Ⅴ所示的相应酸的叠氮化物。这些衍生物可以由有机化学中的标准方法如下文中所述的那些方法获得。当使用游离羧酸时，通常使用一种脱水剂如碳化二亚胺，并且反应在或接近室温下进行。式Ⅵ所示的游离酸也可以，例如在酸催化剂，例如无机酸、如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸存在下，在例如30～60℃的普通温度范围内以及在合适的溶剂或稀释剂如上面所限定的溶剂中用过量的式ROH所示的醇来酯化。
式Ⅱ所示的、其中R为α-枝化的（3～8C）烷基（如叔丁基）的那些酯也可以由例如（C）方法获得，即：在强酸如盐酸或硫酸存在下，方便地在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷中并在例如0～30℃普通温度范围内使式Ⅵ所示的酸与适当的（3～8C）烯（如2-甲基丙烯）反应。
式Ⅵ所示的起始酸可以用常规的有机化学方法如我们的欧洲专利申请142323中所述的方法得到。
应该理解，本发明的方法可用于生产光学活性形式的式Ⅰ化合物例如，使用光学活性形式的式Ⅱ酯来进行，后者本身可从光学活性形式的式Ⅵ酸得到。也应该理解，如果想使酮和羧酸的功能基全部还原在理论上至少需要3当量的氢化物还原剂。然而，事实上，在生产式Ⅰ化合物的方法中，最好使用约2.5～2.8（特别是约2.6当量的氢化物还原剂，以尽量减少过度还原而生成式Ⅶ所示的相应的三醇。
从式Ⅱ所示的酯生产式Ⅰ化合物时，需要将羧酸基完全还原成相应的羟甲基并将内酯选择性地还原成邻羟基内醚（与式Ⅶ所示的相应的开链化合物相对）。令人惊奇的是，按本发明的方法可以用一种单一的氢化物还原剂（较好的为氢化二异丁基铝）高产率地进行这一还原，并且可在或高于室温的温度下使它特别适用于大规模地生产。
我们早先的欧洲专利申请142323中的方法分两步完成了式Ⅰ化合物的生产，它首先使用毒性试剂乙硼烷，然后使用氢化二异丁基铝，后一过程一般是在比室温低得多的温度（通常为约-60～-40℃）下进行。使用大量的乙硼烷需要用专门化工设备来确保没有试剂泄漏。同样地，避免必须在低温，特别是低于-10℃的温度下进行化学反应在经济上是有利的，因为低温下反应需要用专门的不锈钢合金反应器代替常规的玻璃或玻璃衬里反应器。同样地，在低于-10℃时大规模地进行化学反应需要更复杂和昂贵的设备，而用常规的冷冻设备在-10～+10℃温度范围内进行反应相对来说则是简单的。因此，本发明克服了与先前描述的生产式Ⅰ化合物有关的许多实际的和经济的难题。
式Ⅱ所示的一些酯为结晶状的，由于它们使用方便并且容易通过重结晶纯化，所以它们特别适用于作为化学中间体。这些酯包括下述实施例中所述的乙酯和苄酯。式Ⅱ所示的这些结晶酯可作为本发明的更进一步特征。
下面用非限制性实施例来说明本发明，除非另有说明，其中：
（ⅰ）蒸发是在真空下在旋转蒸发器上进行的;
（ⅱ）操作是在室温，即18～26℃范围内进行的;
（ⅲ）用薄层层析（TLC）检测化学反应的进度，层析板为0.25毫米厚的硅胶60F254板（Art.5715），可从E.Merck，Darmstadt，W.Germany得到;
（ⅳ）NMR谱是用四甲基硅（TMS）为内标，以CDCl3为溶剂、在270MHz时测定的，NMR谱以各主峰相对于TMS化学位移（δ值）表示，其单位为ppm，使用下列缩写表示各种峰：s.单重峰;d，双重峰;t，三重峰;m，多重峰;br，宽峰;
（ⅴ）提供的产量仅为说明性的，并不表示很好地进行所公开的方法后可以获得的最大量;以及
（ⅵ）终产物的特征是用微量分析、红外光谱、NMR谱和/或质谱分析等标准技术确定。
实施例1
〔本实施例说明〔2，3-反式〕-四氧-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（B）的生产方法〕
在惰性氮气气氛下，将〔2，3-反式〕-四氢-2-邻甲氧基苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸乙酯（A）（参见实施例7，25g;0.095M）在干燥甲苯（50ml）中并冷却至15℃下搅拌。在迅速搅拌下，在一小时内慢慢地加入氢化二异丁基铝在甲苯中的1.23M的溶液（237ml，3当量），保持反应温度低于25℃。然后加入丁-2-酮（10ml），并将混合物冷却至10℃。然后将混合物慢慢加到由丁-2-酮（107ml）和酒石酸钾钠（120g）在水（240ml）中的溶液组成的充分搅拌着的60℃的混合物中。然后在60℃下将该混合物充分搅拌1小时，再冷却到40℃。分出有机相，常压下蒸除溶剂。加入甲苯190ml，并继续蒸馏至顶温为108～110℃。残留物冷却至20℃。过滤收集形成的结晶物，用甲苯洗涤，在60℃下干燥后，得到〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（B）〔17.0g;84%〕，为一白色结晶＊，m.p.110-111℃（C5差向异构体的混合物），高压溶相色谱（HPLC）和TLC表明为高纯度。
〔＊基本上与欧洲专利申请142323的实施例4所述的相同。〕
实施例2
〔本实施例描述由本发明的方法生产〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（B）的一般步骤。〕
在氮气气氛下和必要时用外部冷却控制温度为T℃的条件下，将氢化二异丁基铝（3摩尔当量）在甲苯中的溶液慢慢加到剧烈搅拌着的〔2，3-反式〕-四氢-2-邻甲氧基苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸乙酯（A）（按重量计，1份）在干燥甲苯（按体积计，2份）中的悬浮液中。还原完成后，加入甲乙酮（丁-2-酮，按体积计0.2份）。然后，将混合物慢慢地加到保持在60℃以下的丁-2-酮（按体积计，7份）和酒石酸钾钠（按重量计，5份）在水（按体积计，10份）中的混合物中。然后在60～65℃搅拌混合物，直到所有的铝盐已经溶解。然后在60℃时分离两相，蒸馏除去有机相中的溶剂，并将油状残留物溶于热甲苯（按体积计，6份）中，然后冷却至室温。过滤收集〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（B）结晶，在50℃下干燥，得到产物，m.p.110-112℃。
实施例3
〔本实施例说明温度对本发明方法的影响。〕
在各种温度（T℃）下，用甲苯为溶剂，重复实施例2中所述的酯A的还原反应，得到了下列结果：
T℃ 呋喃B的产率（%）
0 84
25 78
37 66
55 74
80 20
实施例4
〔本实施例说明溶剂对本发明方法的影响〕
在20～25℃的反应温度（无外部冷却）下，用溶剂X代替甲苯，并用同一种溶剂X溶解氢化二异丁基铝，重复实施例2中所述的酯A的还原反应，得到下列结果：
溶剂X 呋喃B的产率（%）
二氯甲烷 78
甲苯 78
环己烷 73
己烷
（异构体混合物） 67
实施例5
〔本实施例说明用不同的酯代替乙酯A。〕
用适当的式Ⅱ酯（其中环B为邻甲氧基苯基）代替乙酯A，用甲苯为溶剂，重复实施例2所述的步骤，反应在20～25℃下进行，得到下列结果：
R 呋喃B的产率（%）
甲基 71
丁基 78
辛基 48
苯基 54
苄基 79
2-苯乙基＊＊63
2-苯氧基乙基 72
对硝基苯基＊＊51
叔丁基 72
乙基＊＊85
〔＊＊用（+）-光学活性形式的酯，得到了（-）-形式的呋喃B基本上与欧洲专利申请142323中实施例13（ⅲ）所述的相同，即m.p.110-111℃，25℃时〔α〕D为-24.2°（甲醇）〕。
实施例6
〔本实施例描述用于本发明方法的式Ⅱ所示的各种酯的制备〕
（a）将〔2，3-反式〕-四氢-2-邻甲氧基苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸（C）〔描述在欧洲专利申请142323中〕（32.9g）在乙酸乙酯（87ml）和N，N-二甲基甲酰胺（0.1ml）中的悬浮液慢慢地用11.0ml亚硫酰（二）氯处理。在35℃下将混合物搅拌2.5小时。真空下蒸发形成的澄清黄色溶液，得到暗色油状物的酰氯（〔2，3-反式〕-四氢-3-氯甲酰基-2-邻乙氧基苯基-5-氧代呋喃）（D），该产物无需进一步纯化便可使用。
（b）将适当的羟基化合物ROH（1.1摩尔当量）和三乙胺（1.1摩尔当量）加到酰氯（D）（1.0摩尔当量）在甲苯（按体积计，3份）中的溶液中。在氮气气氛下和0～10℃温度范围内搅拌混合物2小时。蒸除溶剂，并将油状残留物溶于乙醚中。用水洗涤醚溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发后，得到式Ⅱ的酯。固体酯用适当的溶剂重结晶，各种油状酯用NMR谱鉴定，并且通常不需进一步纯化便可使用。用上述步骤，得到了下述式Ⅱ酯：
酯的 R 旋光形式 熔点（重结晶溶剂）
序号
1 乙基 ± 60-61℃环己烷
2 苯基 ± 84-85℃2-丙醇
3 苯基 + 108-109℃2-丙醇
4 2-苯乙基 + 69-70℃2-丙醇
5 2-苯氧基乙基 ± 71-72℃2-丙醇
6 对硝基苯基 + 120-121℃2-丙醇
7 苄基 ± 81-82℃2-丙醇
8 甲基 ± 以油状物形式得到
9 乙基 + 以油状物形式得到＊
10 丁基 ± 以油状物形式得到
11 辛基 ± 以油状物形式得到
〔＊α〕D+30.8°（C＝1.0，乙醇）〕
实施例7
〔本实施例描述用于本发明方法的醚C的乙酯的制备〕
将硫酸二乙酯（53.8g）和三乙胺（35.3g）加到酸C（55.0g）在异丁基甲基甲酮（250ml）中的溶液中。在60℃下将混合物搅拌2小时，然后冷却至20℃，先用饱和碳酸氢钠（2×100ml）洗涤，再用10%（w/w）氯化钠溶液（5.0ml）洗涤。真空下将有机相浓缩至约90ml，然后加入环己烷（188ml）。将该溶液加热至45℃，然后用5小时搅拌冷却至5℃。酸C的乙酯（A）结晶析出，过滤收集，用环己烷洗涤在40℃下干燥后，得到产物，m.p.60℃。
实施例8
〔本实施例描述用于本发明方法的酸C叔丁酯的制备〕
将2-甲基丙烯（100ml）和硫酸（2.5ml）加到酸C（12.0g）在二氯甲烷（100ml）中的悬浮液中。在25℃下搅拌混合物48小时，其间固体物溶解。将反应溶液加到碳酸氢钾在水（200ml）中的20%（w/v）的溶液中，分出有机相。水相用乙醚（2×200ml）萃取，将有机相合并后蒸发，得到清亮的黄色油状物。加入甲苯（100ml），然后在减压下蒸除溶剂，得到具有适当纯度的可供进一步使用的油状叔丁酯（15.1g）;NMR：1.5（9H，s），2.8（2H d），3.4（1H m），3.8（3H s），5.8（1H d），6.7-7.4（4H m）。
实施例9
〔本实施例描述还原〔2，3-反式〕-四氢-2-邻甲氧基苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸乙酯生产（2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃的方式〕
用〔2，3-反式〕-四氢-2-邻甲氧基苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸乙酯（1摩尔当量）但用2.6摩尔当量的氢化二异丁基铝来进行实施例2所述的一般方法，反应温度（T）为15～20℃由此得到了〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃，为结晶固体，基本上与实施例1和2所述的相同，产率为70～75%。
Claims (14)
1、一种制备式I所示的[2，3-反式]-四氢-2-苯基-5-羟基-3-羟甲基呋喃(或式Ia所示的开链醛形式或式Ib所示的异构体)的方法，
其中苯环B可任意地含有一个或两个选自卤素、(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、羟基、三氟甲基和硝基的取代基，本方法的特征在于，用氢化支链烷基铝还原剂选择性地还原式Ⅱ所示的[2，3-反式]-四氢-2-苯基-5-氧代-3-呋喃羟酸酯，
其中，苯环B具有上述限定的意义，R为(1-8c)烷基、苯基、苯基(1-4c)烷基或苯氧基(1-4c)烷基，其中的各个苯基部分可以是未取代的，或含有一个(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基或卤素取代基。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于，还原剂选自氢化二异戊基铝和氢化二异丁基铝。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于，它是在合适的溶剂或稀释剂中进行的，所述溶剂或稀释剂选自烃、卤代烃或醚，或一些这样的溶剂或稀释剂的混合物。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于，溶剂或稀释剂选自甲苯、二氯甲烷、己烷和环己烷。
5、根据权利要求1～4中任意一项的方法，其特征在于，还原反应是在-10°～70℃温度下进行的。
6、根据权利要求1～5中任意一项的方法，其特征在于还原剂的用量约为2.5～2.8摩尔当量。
7、一种制备〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（或其式Ⅰa所示的醛形式或式Ⅰb所示的异构体，其中苯环B为邻甲氧基苯基）的方法，
本方法的特征在于，在0～30℃温度范围内，用约2.6摩尔当量的氢化二异丁基铝还原式Ⅱ所示的〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸酯，
式中，苯环B为邻甲氧基苯基，R选自（1-6C）烷基、苄基和2-苯氧基乙基。
8、式Ⅱ所示的〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸酯，
其中，苯基B为被（1-6C）烷氧基取代基取代的苯基;R为（1-8C）烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基或苯氧基（1-4C）烷基，其中的各个苯基部分为未取代的，或是被（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基或卤素取代基取代的。
9、根据权利要求8的酯，其中苯环B为邻甲氧基苯基，R为甲基、乙基、丁基、叔丁基、辛基、苯基、苄基、2-苯乙基、2-苯氧基乙基或对硝基苯基。
10、根据权利要求8或9的酯，其中R为乙基或苄基。
11、一种生产权利要求8、9或10中的酯的方法，其特征在于：
（a）在合适的碱存在下，使式Ⅵ所示的相应的酸与式R2SO4烷基化试剂反应，
（b）使式Ⅵ所示的相应酸（或其活性衍生物）与式ROH所示的适当的羟基化合物反应;或
（c）在强酸存在下，使式Ⅵ所示的相应的酸与适当的（3-8C）烯反应，以制备R为α-支化的（3-8C）烷基而苯环B具有权利要求1中所限定的任何意义的式Ⅱ酯，
12、一种改进的、制备式Ⅲ所示的赤-4（Z）-8-羟基-7-羟甲基-8-邻甲氧基苯基-4-辛烯酸（其中苯环B为邻甲基苯基，而Y为亚乙基）的方法，
该方法的特征在于：
（ⅰ）用氢化支链烷基铝还原剂选择性地还原式Ⅱ所示的〔2，3-反式〕-四氢-2-苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸酯，
式中，苯环B为邻甲氧基苯基;而R为（1-8C）烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基或苯氧基（1-4C）烷基，其中的各个苯基部分为未取代的或是被（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基或卤素取代基取代的，得到了〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯基呋喃（或其相应的式Ⅰa醛或式Ⅰb异构体，其中苯环B为邻甲氧基苯基），
接着，（ⅱ）使呋喃产物与式（Ra）3P＝CHCH2CH2CO2M所示的内鎓盐（其中Ra为苯基、甲基或乙基，M为碱金属离子）反应，经常规的后处理后，得到了所述的式Ⅲ赤二醇。
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