CS362989A3 - Process for preparing lactol derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby hydroxymethylderi-vátů laktolů redukcí esterů karboxysubstituovaných laktonů.Hydroxymethylderiváty laktolů jsou užitečné zejména jako me-ziprodukty pro výrobu 4-fenyl-1,3-dioxanalkenových kyselin,které je možno používat jako léčiva, například k léčbě urči-tých plicních nebo/a kardiovaskulárních onemocnění vzhledemk tomu, že mají schopnost antagonisovat jeden nebo několikúčinků thromboxanu A2-

Dosavadní stav techniky

Jsou popsány různé 4-fenyl-1,3-dioxanalkenové kyselinyspolu s jejich farmakologickými účinky a aplikacemi v medicí-ně. V tomto ohledu je možno poukázat na řadu našich dřívěj-ších evropských patentových spisů, jako je například evropskýpatentový spis č. 94239, a zveřejněných evropských patento-vých přihlášek publikovaných pod čísly 201351 a 201354. V na-ší evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 142323je rovněž popsán zlepšený způsob výroby 4-fenyl-1,3-dioxanal-kenových kyselin z určitých hydroxymethyllaktolů, zejména z|2,3-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfura-nů. Tato zveřejněná evropská patentová přihláška se mj. týkávýroby |2,3-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-hydroxy-3-hydroxy-methylfuranů dvoustupňovou redukcí karboxysubstituovanéholaktonu přes intermediární hydroxymethyllakton. Nyní bylozjištěno, že je možno |2,3-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-hydro-xy-3-hydroxymethylfurany získat ve vysokém výtěžku jedno-stupňovou redukcí z esterů karboxysubstituovaných laktonů. Natomto zjištění je tento vynález založen.

Podstata vynálezu V souladu s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby laktolových derivátů vybraných ze skupiny zahrnující 12,3 —-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuranobecného vzorce I, jeho aldehydickou formu s otevřeným řetěz-cem, obecného vzorce Ia a isomerní sloučeninu obecného vzor-ce Ib

kde benzenový kruh B může popřípadě nést jeden nebo dva sub-stituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alky-lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou sku-pinu a nitroskupinu, který spočívá v tom, že se ester |2,3—-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny,obecného vzorce II

ve kterém kruh B může být popřípadě substituován shora uvedeným způso-bem a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fe-nylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž může být fe-nylový zbytek vždy buď nesubstituovaný nebo může néstjako substituent alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halo-genu nebo nitroskupinu, podrobí selektivní redukci působením diisoamylaluminiumhydri-du nebo diisobutylaluminiumhydridu jako redukčního činidlapři teplotě v rozmezí od -10 do 70°C. 4 5

Jako příklady zvlášt vhodných substituentů na kruhu Bse uvádějí: pro alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methylová, ethylo-vá, isopropylová a butylová skupina, pro alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupina, etho-xyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina apro atomy halogenů fluor, chlor a brom. Výhodným zbytkem ve významu kruhu B je například nesub-stituovaný fenylový kruh nebo zejména fenylový kruh nesoucív poloze 2 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například me-thoxyskupinu.

Jako příklady zvlášt vhodných zbytků ve významu symboluR se uvádějí: pro alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku methylová, ethylo-vá, propylová, butylová, isobutylová, terč.butylová, hexylo-vá a oktylová skupina, pro popřípadě substituovanou fenolovou skupinu na substitu-ovaná fenolová skupina, methylfenylová, methoxyfenolová,chlorfenylová a nitrofanylová skupina a pro popřípadě substituované feny laiky lové a fanoxyalkylověskupiny obsahující v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlí-ku banzylová, l-fenylethylová, 2-fanylathylová a 2-fanoxy-athylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou popří-padě nést na fanylovém zbytku substituent vybraný za skupinyzahrnující atomy fluoru a chloru, methylovou skupinu, ethylo-vou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.

Maži výhodné zbytky va významu symbolu R náležejínapříklad alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (jako sku-pina methylová, ethylová, butylová a terc.butylová), benzy-lová skupina a 2-fenoxy e thy lová skupina, z nichž jsou zvláštvýhodné ethylová a benzylová skupina.

Mezi vhodná hydridová redukční činidla náležejínapříklad diisoamylaluminiumhydrid a diisobutylaluminiumhyd-rid, z nichž ja posledně jmenovaný hydrid zvlášt výhodný.

Způsob podle vynálezu sa obecně provádí v přítom-nosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například uhlovo-díkového rozpouštědla, jako benzenu, toluenu, xylenu a hexa-nu (včetně směsí isomerních hexanů), halogenovaného uhlovo-díkového rozpouštědla, jako dichlcrmethanu, nebo etherovéhorozpouštědla, jako terc.butyl-me thy le theru nebo 1,2-dime thoxyethanu. K danému účelu lze rovněž používat směsi několika takovýchto rozpouštědel nebo/a ředidel. Mezi zvlášt výhodnározpouštědla náležejí například toluen, dichlormethan, he-xan a cyklohexan. Způsob podle vynálezu se účelně provádípři teplotě v rozmezí například od -10 do 70 °C, ještě účel-něji v rozmezí od 0 do 60 °C a s výhodou při teplotě od 0 do30 °C, jako při teplotě místnosti nebo v okolí teto teploty·Odborníkům pracujícím v organické chemii bude jistě zřejmávýhodnost provádění reakce podle vynálezu v průmyslovém mě-řítku při teplotě okolo teploty místnosti. laktoly obecného vzorce I mohou existovat ve formějediného epimeru nebo směsi obou epimerů lišících se kon-figurací hydroxyskupiny v poloze 5· Kromě toho mohou být laktoly obecného vzorce I v rovnováze (zejména jsou-li rozpuš-těny v polárních rozpouštědlech, jako v methanolu a vodě)s odpovídajícími aldehydy s otevřeným řetězcem, obecnéhovzorce Ia, jakož i s isomemími laktoly obecného vzorce Ib,přičemž tyto posledně zmíněné laktoly mohou rovněž existovatve fozmě jediného epimeru nebo směsi epimerů lišící se kon-figurací laktolové hydroxy3kupiny. Posunutí rovnováhy smě-rem k jednomu nebo jinému isomeru a složení směsi epimerůse může měnit v závislosti na konkrétním charakteru kruhu3 nebo, jedná-li se o roztok, na povaze rozpouštědla. Před-pokládá se však, že například o-methoxyfenylderivát popsa-ný v níže uvedeném příkladu 1 existuje v krystalickém sta-vu v isomemí formě odpovídající obecnému vzorci I, a to převážně jako jediný epimer.

Vzhledem ke své schopnosti vytvářet s aldehydys otevřeným řetězcem, obecného vzorce Ia, rovnovážný stav,jsou obě isomemí formy (tj. látky obecných vzorců I a Ib)nicméně ekvivalentní používají-li se jako chemické mezipro-dukty, například při reakci s ylidem obecného vzorce

(Ra)3.P=CH.Y.CO2M v němž

Ra znamená fenylovou, methylovou nebo ethylovou skupinu Y představuje polymethylenový řetězec se 2 až 5 ato- my uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou sku-pinou s 1 až 4 atomy uhlíku a M znamená atom alkalického kovu,

při níž vzniká známý erythro-diol obecného vzorce III

H

jak již bylo dříve popsáno, například ve zveřejněné evropsképatentové přihlášce č, 142323· Symbol Ra představuje s vý-hodou fenylovou skupinu, Y ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu a M lithium, sodík nebo draslík· Reakce s yliaemse obecně provádí ve vhodném ředidle nebo rozpouštědla, na-příklad V aromatickém rozpouštědle (jako v benzenu, toluenu,xylenu nebo chlorbenzenu), v etherovém rozpouštědle (jakov terc.buty1-methyletheru, te trahy drofuranu nebo 1,2-dimetho-xyethanu), dimethylsulfoxidu nebo tetraměthýlensulfonu, nebove směsi dvou nebo několika těchto ředidél, při teplotě po-hybující se účelně například od 15 do 35 °C·

Erythro-dioly obecného vzorce III jsou užitečnénapříklad jako chemické meziprodukty pro konversi na známé

4-o-methoxyfeny 1-1,3-dioxanalkenové kyseliny obecného vzor-ce IV

ve kterém Rb znamená například trifluormethylovou skupinu,isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, fenylovouskupinu, chlorfenylovou skupinu, kyanfsnylovou skupinu, 1-met-hyl-l-fenoxy ethylovou skupinu nebo 1-methy1-1-propoxymethy-lovou skupinu a Y představuje například ethylenovou nebo 10 třímathalenovou skupinu, kterážto konversa se provádí reakcís vhodným aldehydem obecného vzorce Rb.CHO (nebo s jehoacetalem či heniacetalem) za obecně kyselých podmínek (jakjiž bylo dříve popsáno například v evropském patentovém spi-su č. 94239 a ve zveřejněných evropských patentových při-hláškách č. 142323, 201351 a 201354). Mezi zvlášt užitečnéarythro-dioly obecného vzorce III, které lze snadno připra-vit za použití způsobu podle vynálezu, náležejí napříkladery thro-4(Z)-8-hydr oxy-7-hy droxyme thy1-8-c-methoxy feny1-4--oktenová kyselina [která je meziproduktem pro přípravu růz-ných 4(Z)-(l,3-dioxan-5-yl)haxenových kyselin, jako kyselinpopsaných ve zveřejněných evropských patentových přihláškáchč. 201351 a 201354] a erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydroxymet-hy1-9-c-methoxyfeny1-5-oktanová kysalina [která je mezipro-duktem pro přípravu různých 5(Z)-(l,3-dioxan-5-yl)hepteno-vých kyselin, jako jsou kyseliny uvedené jako příklady vevropském patentovém spisu č. 94239]· Typických kyselýchpodmínek se dosahuje například použitím chlorovodíku, bromo-vodíku, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny p-to-luansulfonové a anionické volné kyselé formy sulfonovanépolystyrénové pryskyřice a konverse se obvykle provádí vevhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v diethyletheru, di-butyletheru, terc.butyl-methyletheru, 1,2-dimethoxyethanunebo tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se obecně vrozmezí například od 10 do 120 °C, účelně však okolo teplo-ty místnosti. 11

Dioxany obecného vzorce IV jsou prekursory známých,farmaceuticky upotřebitelných 4-o-hydroxyfenyl-l,3-dioxanůobecného vzorce V,

K

(V) zmíněných již výše, a lze je na tyto látky převádět demet-hylací uskutečňovanou například reakcí s thioethoxidem sod-ným v rozpouštědle, jako v Κ,Ν-dimethylformamidu, při teplotěpohybující se v rozmezí například od 50 do 160 °C, nebo re-akcí s difenylfosfidem ve vhodném rozpouštědle, jako v tet-rahydrofuranu nebo terc.butyl-methyletheru, při teplotě po-hybující se v rozmezí například od 0 do 60 °C.

Vynález rovněž popisuje zlepšený vícestupňovýzpůsob výroby sloučenin obecných vzorců III, IV, jakož i V,který spočívá v tom, že se v jinak známém vícestupňovém sle-du reakcí použije v úvodním stupni laktol obecného vzorce I(nebo jeho isomer obecného vzorce Ib nebo aldehydická formas otevřeným řetězcem, obecného vzorce Ia), vyrobený shorapopsanou redukcí esteru qMcp.Tho^zorce II. <=> !

12 W z

Cetne z esterů obecného vzorce II jsou nové - na-příklad ty, v nichž kruh B je substituován alkoxyskupinoua S má libovolný z výše uvedených významů. Tyto nové este-ry rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Estery obecného vzor-ce II je možno získat metodami obecně známými pro přípravustrukturně analogických sloučenin, kteréžto metody rovněžtvoří součást vynálezu· Tak je možno tyto estery vyrobitkonvenčními esterifikaČními postupy, včetně postupů ilustro-vaných níže uvedenými příklady, jako například

(A) reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce VI

(známé rovněž pod názvem *?parakonová kyselina") s vhodnýmalkylačním činidlem, jako se sulfátem obecného vzorce RgSO^,například s alky 1sulfátem, jako s ethylsulfátem, v přítom-nosti vhodné báze, například terciárního aminu, jako triethylaminu, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, napříkladv ketonu (jako acetonu, methylethylketonu nebo isobutyl-met-hylketonu) nebo uhlovodíku (jako benzenu, toluenu nebo xyle- - 13 - nu) při teplotě pohybující se v rozmezí například od 30do 80 °C.

Estery obecného vzorce II lze například rovněž získat (B) reakcí příslušné kyseliny (nebo jejího reak-tivního derivátu) s příslušnou hydroxysloučeninou obecnéhovzorce R.OH, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle(jako benzenu, toluenu, xylenu, dichlormethanu nebo terc.hu-ty1-methyletheru, nebo v nadbytku sloučeniny obecného vzor-ce R.OH, je-li tvořena těkavým alkoholem)·a při teplotě po-hybující se v rozmezí obecně například od 0 do 60 °C. Pra-cuje-li se s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzor-ce VI (jako s chloridem kyseliny, který je zvlášt vhodný),používá se obecně vhodná báze, například terciární amin, ja-ko triethylamin a reakce se provádí při teplotě v rozmezíod 0 do 30 °C. Mezi vhodné reaktivní deriváty náležejí na-příklad chlorid, bromid, anhydrid, smíšený anhydrid a kyse-linou mravenčí nebo azid odpovídající kyseliny obecnéhovzorce V. Tyto deriváty je možno připravit standardnímipostupy organické chemie, jako postupy ilustrované níže uve-denými příklady. Pracuje-li se s volnou karbcxylovou kyse-linou, používá se obvykle dehydratační činidlo, jako karbo-diimid a reakce se provádí při teplotě okolo teploty míst-nosti. Volné kyseliny obecného vzorce VI lze rovněž esteri-fikovat například za použití nadbytku alkoholu obecného vzorca R.OH v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například mine- - 14 rální kyseliny, jako chlorovodíku, kyseliny sírové nebop-toluensulfonové kyseliny, při teplotě pohybující se obec-ně například od 30 do 60 °C, ve vhodném rozpouštědle neboředidle, jako v některém z rozpouštědel či ředidel defino-vaných výše ·

Ty estery obecného vzorce II, v němž R představujealkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou vα-poloze (například skupinu terc.butylovou), lze získat na-příklad (C) reakcí kyseliny obecného vzorce VI s příslušnýmalkanem se 3 až 8 atomy uhlíku (jako s 2-methylpropenam)v přítomnosti silné kyseliny, jako chlorovodíku nebo kyseli-ny sírové, účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidla, jakov dichlormathanu, při teplotě pohybující se obecně v rozmezínapříklad od 0 do 30 °C. Výchozí kyseliny obecného vzorce VI je možno zís-kat obvyklými postupy organické chemie, například způsobempopsaným v naší evropské patentové přihlášce zveřejněné podčíslem 142323.

Je třeba zdůraznit, že způsob podle vynálezu jemožno použít k výrobě opticky aktivních forem sloučenin o-becného vzorce I, například použitím opticky aktivní formyesteru obecného vzorce II, který sám se získá z opticky ak-tivní formy kyseliny obecného vzorce VI. Podle teorie je po-chopitelně zapotřebí použít nejméně 3,0 molekviValentu hyd- - 15 -

ridového redukčního činidla, má-li dojít k úplné redukcijak ketonické tak karboxylové funkční skupiny, v praxi sevšak dává přednost použití 2,5 až 2,8 (zejména cca 2,6)molekvivalentu hydridového redukčního činidla, aby se přivýrobě sloučenin obecného vzorce I omezila na minimum nad-bytečná redukce až na odpovídající triol obecného vzorce VII

,xCH90H 2

Výroba sloučenin obecného vzorce I z esterů obecného vzorce II vyžaduje úplnou redukci esterifikované karboxy-lové. skupiny na skupinu hydroxymethylovou a selektivní re-dukci láktonu na laktol (na rozdíl od odpovídající sloučeni-ny obecného vzorce VII s otevřeným řetězcem). Způsob podlebynálezu překvapivě umožňuje uskutečnění těchto redukcí pů-sobením jediného hydridového redukčního Činidla (výhodnědiisobutylaluminiumhydridu), a to ve vysokém výtěžku a přireakční teplotě okolo teploty místnosti, což činí tento způ-sob zvlášt výhodným pro práci v provozním měřítku.

Způsob podle naší dřívější evropské patentové při-hlášky zveřejněné pod číslem 142323 umožňuje výrobu slouče-nin obecného vzorce I ve dvou stupních, v nichž se používá - 16 - nejprve toxický diboran a pak diisobutylaluminiumhydrid,přičemž v posledně zmíněném případě se obecně pracuje přiteplotě hluboko pod teplotou místnosti (typicky při teplotězhruba od -60 do -40 °C). Použití diboranu v průmyslovémměřítku nutně vyžaduje použití speciálního zařízení, kteréby zajistilo, že nedojde k žádnému uniku tohoto činidla·Rovněž je ekonomicky výhodné vyhnout se nutnosti prováděníchemických reakcí při nízkých teplotách, zejména při teplo-tách pod -10 °C, kdy je nutno pracovat ve speciálních reakč-ních nádobách z nerezavějících ocelí namísto konvenčníchskleněných nebo sklem vyložených nádob. Stejně tak platí, žezatímco provádění reakcí v teplotním rozmezí od -10 do +10 °Cje za použití běžného chladicího zařízení poměrně snadné,je pro provádění chemických reakcí v průmyslovém měřítkupři teplotách pod -10 °C zapotřebí používat složitějšího anákladného zařízení· V souhlase s tím je tedy možno konsta-tovat, že vynález umožňuje překonání řady praktických a eko-nomických problémů spojených s dříve popsanými způsoby vý-roby sloučenin obecného vzorce I.

Určité estery obecného vzorce II jsou krystalickéa jsou tedy zvlášt upotřebitelné jako chemické meziprodukty,protože je s nimi snadná manipulace a protože je lze snadnočistit překrystalováním. Mezi tyto estery náležejí ethyl-ester a benzylester, popsané v následujících příkladech pro-vedení, Tyto krystalické estery obecného vzorce II tedy tvo-ří součást vynálezu. - 17 -

Vynález ilustrují následující příklady provedení,jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není jmenovitě uvedeno jinak se a) všechna odpařování provádějí na rotační odparce ve vakuu b) reakca se provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí od 18 do 26 °G, c) průběh chemických reakcí se sleduje chromátografií natenké vrstvě o tlouštce 0,25.mm, prováděné na deskách se silikagelem 60? 254 (Art. 5715), dodávaných západoně-meckou firmou E. Merck, Darmstadt, d) NMH spektra se měří při 270 MHz v deuterochloroformuza použití tetramethyIsilanu jako vnitřního standardu,přičemž se udávají chemické posuny (hodnoty ) v ppmpro hlavní signály (oproti tetramethyIsilanu),* tvarysignálů se označují následujícími obvyklými zkratkami:s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet,br = široký signál, e) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a v žádném pří-padě nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky a f) výsledné produkty jsou charakterizovány standardnímzpůsobem údaji získanými při mikroanalýze, IČ spektro-skopii, NMR spektroskopii nebo/a hmotnostní spektrosko-oii. 18 Příklad 1

Tento příklad popisuje způsob výroby [2,3-trana}--te trahydro-5-hy droxy-3-hy droxyme thy1-2-o-me thoxyfenylfu-ranu (B)· 25 g (O,C55 mol) ethyl-[2,3-trans]-tetrahyaro-2--o-msthoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxylátu (A) (viz příklad 7)se v inertní dusíkové atmosféře suspenduje v 50 ml suchéhotoluenu, suspenze se ochladí na 15 °C a za energického mí-chání a udržování teploty pod 25 °C se k ní během 1 hodinypomalu přidá 237 ml (3 ekvivalenty) 1,23M roztoku diisobutyl-aluminiumhy dridu v toluenu· Po přidání 10 ml 2-butanonu sesměs ochladí na 10 °G a při teplotě 60 °C se pomalu vnese dointensivně míchané směsi 107 ml 2-butanonu a roztoku 120 gvinanu soanodraselného ve 240 ml vody. Výsledná směs se1 hodinu energicky míchá při teplotě 60 °G, pak se ochladína 40 °C, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddesti-luje za atmosférického tlaku. K odparku se přidá 150 ml tolu-enu a v destilaci se pokračuje až k dosažení teploty 108 až110 °SJ v destilační hlavě. Destilační zbytek se ochladí na20 °C, vyloučený krystalický materiál se odfiltruje a po pro-mytí toluenem se vysuší při teplotě 60 °c. Získá se 17,0 g(výtěžek 84 %) [2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxy-me thy 1-2-o-me thoxy feny Ifuranu (B) ve formě bílé krystalickélátky (v podstatě identické s produktem popsaným v příkla- - 19 - du 4 evropské patentové přihlášky zveřejněné pod číslem142323) o teplotě tání 110 až 111 °C (směs C5-epimerů).Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie a chromatogra-fie na tenké vrstvě je produkt vysoce kvalitní. Příklad 2

Tento příklad popisuje obecný postup pro přípravu[2,3-trans]-te trahydro-5-hydroxy-3-hy droxymethyl-2-o-methoxy-fenylfuranu (3) způsobem podle vynálezu. X intensivně míchané suspenzi 1 hmotnostního dí-lu ethy1-(2,3-trans]-tetrahydro-2-o-methoxyfenyl-5-oxo-3--furankarboxylátu (A) ve 2 objemových dílech suchého toluenuse v dusíkové atmosféře při teplotě T °C (udržované podlepotřeby vnějším chlazením) pomalu přidá roztok 3 molekvi-valentů diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po ukončeníredukce se přidá 0,2 objemového dílu methylethylketonu(2-butanonu) a reakční směs se za udržování teploty pod60 °C pomalu vnese do směsi 7 objemových dílů 2-butanonua 5 hmotnostních dílů vinanu sodnodraselného v 10 objemovýchdílech vody« Směs se míchá při teplotě 60 až 65 °G až dorozpuštění všech hlinitých solí, načež se při teplotě 60 °Corganická a vodná fáze oddělí. Rozpouštědlo se z organickéfáze oddestiluje, olejovitý zbytek se rozpustí v 6 objemovýchdílech horkého toluenu a roztok se ochladí na teplotu míst-nosti. Krystalický [2,3-trans]-tatrahydro-5-hydroxy-3-hydro- 20 xymethy 1-2-o-me thoxy feny lfuran (B) 3Θ odfiltruje a vysušíse při teplotě 50 °G, čímž se získá produkt o teplotě tání110 až 112 °C. Příklad 3

Tento příklad ilustruje účinek teploty na průběhzpůsobu podle vynálezu·

Redukce esteru A, popsaná v příkladu 2, se opakujeza použití toluenu jako rozpouštědla, při různých teplotách(T °C)· Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím pře-hle au: T °C_výtěžek furanu B (%) 0 34 25 73 37 66 55 74 80 20 Příklad 4

Tento příklad ilustruje vliv rozpouštědla na způ- sob podle vynálezu. 21 -

Redukce esteru A, popsaná v příkladu 2, se opaku-je při reakční teplotě 20 až 25 °C (bez vnějšího chlazení)za použití vždy příslušného rozpouštědla X namísto toluenua s diisobutylaluminiumhydridem rozpuštěným v tomtéž rozpouštědle X. Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícíhopřehledu: rozpouštědlo X výtěžek furanu dichlormethan 78 toluen 78 cyklohexan 73 hexan (směs isomerů) 87 Příklad 5

Tento příklad ilustruje použití různých esterůnamísto ethylesteru A.

Postup popsaný v příkladu 2 se opakuje za použitívždy příslušného esteru obecného vzorce II (v němž kruhemB je kruh o-methoxyfenylový) namísto ethylesteru A a za po-užití toluenu jako rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě 20 až 25 °C. Výsledky dosažené při jednotlivých reakcíchjsou uvedeny v následujícím přehledu: 22 R_výtěžek furanu B (%) methyl 71 butyl 78 oktyl 48 fenyl 54 benzyl 79 2-fenylethyl*) 63 2-fenoxyethyl 72 p-nitrofenyl ' 51 terč.butyl 72 ethylů 85

Poznámka: x) používá se opticky aktivní (+)-forma esteru azíská se (-)-forma furanu B, v podstatě identická s produktem z příkladu 13(iii) evropské pa-tentové přihlášky zveřejněné pod číslem 142323,tj· s látkou o teplotě tání 110 až 111 °C a op-tické rotaci [a]£ =-24,2 0 (methanol, 25 °C)· Příklad 6

Tento příklad popisuje přípravu řady esterů obec-ného vzorce II, použitelných pro práci způsobem podle vy-nálezu· 23 (a) K suspenzi 32,9 g [2,3-trans]-tetrahydro-2-o- -methoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny (C) (popsanáv evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 142323)v 87 ml ethyláce tátu a 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se poma-lu přidá 11,0 ml thionylchloridu a výsledná směs se 2,5 ho-diny míchá při teplotě 35 °C. Výsledný čirý žlutý roztok seodpaří ve vakuu, čímž se jako odparek získá příslušný chlo-rid kyseliny ([2,3-trans]-tetrahydro-3-chlorformyl-2-o-methoxyfeny1-5-oxofuran) (D) ve formě tmavě zbarveného oleje,který se používá bez dalšího čištění. (b) K roztoku 1,0 molekviValentu chloridu kyseliny (D)ve 3 objemových dílech toluenu se přidá 1,1 molekvivalen tupříslušné hydroxysloučeniny R.OH a 1,1 molekvivalen tu tri-ěthylaminu. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 2 hodinymíchá při teplotě O až 10 °C, pak se rozpouštědlo odpaří aolejovitý zbytek se rozpustí v diethyletheru. Etherický roz-tok se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem hydro-genuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá ester obecného vzorce II. Pevné estery sepřekrystalují z vhodného rozpouštědla, olej ovité estery secharakterizují NMR gpektroskopií a obecně se používají bezdalšího čištění.

Za použití shora popsaného postupu byly připravenynásledující estery obecného vzorce II: 24 ister č. R optická forma teplota tání (°C) (krystalizační roz-pouštědlo) 1 ethyl + 60 - 61 (cyklohexan) 2 fenyl + 84 - 85 (2-propanol) 3 fenyl + 108 - 109 (2-propanol) 4 2-fenylethyl + 69 - 70 (2-propanol) 5 2-fenoxyethyl + 71 - 72 (2-propanol) 6 p-nitrofenyl + 120 - 121 (2-propanol) 7 benzyl + 81 - 82 (2-propanol) 8 methyl + olej ovitý produkt 9 ethyl + olej ovitý produkt 1 10 butyl olej ovitý produkt 11 oktyl + olej ovitý produkt

Poznámka: [<x]D = +30,3 0 (c = 1,0, ethanol) Příklad 7

Tento příklad popisuje přípravu ethylesteru sho-ra uvedené kyseliny C, použitelného pro práci způsobem podle ·vynálezu. K roztoku 55,0 g kyseliny C ve 250 ml isobutyl--methylketonu se přidá 53,8 g diethylaulfátu a 35,3 g tri- - 25 - ethylaminu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C, pakse ochladí na 20 °C a promyje se nejprve dvakrát vždy 100 mlnasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak5,0 ml 10% (hmotnost/hmotnost) roztoku chloridu sodného.Organická fáze se ve vakuu zahustí na objem zhruba SO ml ak odparku se přidá 188 ml cyklohexanu. Roztok se zahřeje na45 °C a pak se za míchání ochladí během 5 hodin na 5 °C,přičemž vykrystaluje ethylester CA) kyseliny C, který se od-filtruje a po promytí cyklohexanem vysuší při teplotě 40 °C.Získaný produkt taje při 60 °C. Příklad 8

Tento příklad popisuje přípravu terc.butylesterukyseliny C, použitelného pro práci způsobem podle vynálezu. K suspenzi 12,0 g kyseliny C ve 100 ml dichlor-methanu se přidá 100 ml 2-methylpropenu a 2,5 ml kyselinysírové a směs se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C, přičemžse pevný materiál rozpustí. Reakční roztok se vnese do200 ml 20% Chmotnost/objem) vodného roztoku hydrogenuhliči-tanu draselného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze seextrahuje dvakrát vždy 200 ml diethyletheru a spojené orga-nické extrakty se odpaří na Čirý žlutý olej ovitý zbytek.

Po přidání 100 ml toluenu se rozpouštědlo odde3tiluje zasníženého tlaku, čímž se získá 15,1 g žádaného terc.butyl- - 26 - esteru, který je dostatečné čistý pro další použití· NMR: 1,5 (9H, s), 2,8 (2H, d), 3,4 (1H, m), 3,8 (3H, s), 5,8 (1H, d), 6,7 - 7,4 (4H, m). Příklad 9

Tanto příklad popisuje výrobu [2,3-trans]-tetra-hy dro-5-hy dr0x7-3-hy droxy me t hy1-2-o-me t hoxyfa nylfuranu ra-dukcí ethyl-L2,3-trans]-tetrahydro-2-o-methoxyfenyl-5-oxo--3-furankarboxylátuo 1 molakvivalant athyl-[2,3-trans]-tatrahydro-2-o--mathoxyfenyl-5-oxo-3-furankarboxy latu sa zpracuje obecnýmpostupem popsaným v příkladu 2, ala za použití 2,6 molekvi-valantu diisobutylaluminiumhydridu a při reakční teplotě(T) 15 až 20 °C. Ve výtěžku 70 až 75 % sa získá krystalický[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymathy1-2-o-methoxy-fanylfuran, v podstatě identický s produktem popsaným v pří-kladech 1 a 2.

Claims (8)

1. - 27 - PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby laktolových derivátů vybraných ze skupinyzahrnující |2,3-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-hydroxy-3-hydroxy-methylfuran obecného vzorce I, jeho aldehydickou formu s otevře-ným řetězcem, obecného vzorce Ia a isomerní sloučeninu obecnéhovzorce Ib

   (I)

   28 kde benzenový kruh B může popřípadě nést jeden nebo dva sub-stituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alky-lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupi-nu a nitroskupinu, vyznačující se tím, že se ester J 2,3— * -trans|-tetrahydro-2-fenyl-5~oxo-3-furankarboxylové kyseliny,obecného vzorce II

   ve kterém kruh B může být popřípadě substituován shora uvedeným způso-bem a « R představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fe-nylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž může býtfenylový zbytek vždy buď nesubstituovaný nebo může néstjako substituent alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenunebo nitroskupinu; podrobí selektivní redukci působením diisoamylaluminiumhydri-du nebo diisobutylaluminiumhydridu jako redukčního činidlapři teplotě v rozmezí od -10 do 70°C.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se re-dukce provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ře-didla vybraného ze skupiny zahrnující uhlovodíky, halogeno-vané uhlovodíky a ethery, jakož i směsi těchto rozpouštědelnebo ředidel. 29
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jakorozpouštědlo nebo ředidlo použije toluen, dichlormethan,hexan nebo cyklohexan.
4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačujícíse tím, že se použije 2,5 až 2,8 molekvivalentu redukčníhočinidla.
5. 5. Způsob podle nároku 1, k výrobě |2,3-trans|-tetra-hydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyfenylfuranu nebojeho aldehydické formy či isomeru, jež odpovídají shora uve-deným obecným vzorcům Ia a Ib, v nichž kruhem B je o-methoxy-fenylový kruh, vyznačující se tím, že se ester | 2,3-trans|--tetrahydro-2-fenyl-5-oxo-3-furankarboxylové kyseliny shorauvedeného obecného vzorce II, v němž kruhem B je o-methoxyfe-nylový kruh a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh-líku, benzylovou skupinu nebo 2-fenoxyethylovou skupinu, re-dukuje reakcí s 2,6 molekvivalentu diisobutylaluminiumhydridupři teplotě v rozmezí od 0 do 30°.
6. 6. Ester |2,3-trans|-tetrahydro-2-fenyl-5-oxo-3-furan-karboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce II, vekterém kruhem B je fenylový kruh substituovaný v poloze 2alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje alkylo-vou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ne-bo fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, v kterýchžto skupinách může být fenylový zbytek buďnesubstituovaný nebo může nést jako substituent alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo atom halogenu.
7. 7. Ester podle nároku 6, v němž kruhem B je o-methoxy-fenylový kruh a R představuje methylovou, ethylovou, butylo-vou, terč. butylovou, oktylovou, fenylovou, benzylovou, 2-fenylethylovou, 2-fenoxyethylovou nebo p-nitrofenylovou skupinu. 30
8. 8. Ester podle nároku 5 nebo 6, ve kterém R představujeethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.