DE2637181A1 - Optische isomere von 3-hydroxy- 9-azamorphinan und n-cyclopropyl- methyl-3-hydroxy-9-azamorphinan und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Optische isomere von 3-hydroxy- 9-azamorphinan und n-cyclopropyl- methyl-3-hydroxy-9-azamorphinan und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE tm
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. WERNER KINZEBACH
D-80OO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (089; 37 65 33 · TELEX S21S2O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-BOOO MÜNCHEN 43
München, 18. August 1976 M/17189
BRISTOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA
TETSUJI KAMETANI
Nr. 53, Hawauchi-30-nincho, Sendai, 980, Japan KAZUO KIGASAWA
15-7-701, 4-Chome, Nozawa, Setagaya, Tokio, Japan
Optische Isomere von 3-Hydroxy-9-azamorphinan und N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung befaßt sich mit der Aufspaltung von dl-N-Cyclopropy!methyl-3-hydroxy-9-aζamorphinan
in die im wesentlichen reinen optischen Isomeren und betrifft insbesondere im wesentlichen
reine, linksdrehende und rechtsdrehende optische Isomere
von 3-Hydroxy-9-azamorphinan und N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
sowie Verfahren zur Gewinnung dieser optischen Isomeren.
dl-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan, eine Verbindung
der folgenden Formel
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N-CH2-<J
ist in der am 17. April 1973 erteilten US-PS 3 728 347 beschrieben
und beansprucht.
Es ist angegeben, daß die Verbindung eine bemerkenswerte analgetische
Wirkung entfaltet, die ebenso stark ist wie die von Morphin. Es ist ferner beschrieben worden, daß diese Verbindung
nicht zur Süchtigkeit führt und somit ein hervorragendes analgetisches Mittel für therapeutische Zwecke darstellt. Die Angaben
über die Wirkung dieser Verbindung, beruhen, wie es allgemein der Brauch ist, auf Werten, die an Mäusen und anderen niederen
Säugetieren bestimmt wurden. Die an Mäusen ermittelte Aktivität wurde durch klinische Untersuchungen am Menschen bestätigt.
Zur Verbesserung der Verbindung in Bezug auf- ihre Wirkung, ihre Nebenwirkungen und/oder ihre Toxizität auf Sauger,
einschließlich Menschen, wurden Versuche unternommen, dl-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in die im wesentlichen reinen linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren aufzuspalten.
Jedoch haben sich alle Versuche, die gewünschte Aufspaltung mit den üblicherweise eingesetzten Mitteln zu erreichen, als erfolglos
erwiesen.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, dl-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in die im wesentlichen reinen , rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren aufzuspalten. Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man einesjüer 3 fol·
- genden Aufspaltungsmittel verwertet· Beispielsweise kann man zur
Isolierung des recntsdrehenden Isomeren (2R:3R)-2'-Nitrotartranilsäure
einsetzen, wobei in diesem Fall das linksdrehende Isomere
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aus der Mutterlauge gewonnen wird. Alternativ kann man zur Isolierung
des linksdrehenden Isomeren entweder 0,0-Dibenzoyl-dweinsäure oder (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure einsetzen.
Die Aufspaltung von dl-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
ergibt l-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan
und d-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-g-azamorphinan.
dl-, d- und l-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan wurden
unter Anwendung der Methoden auf ihre biologische Aktivität hin untersucht, die in J. Med. Chem. 16 (1973) 301 beschrieben
sind. In Bezug auf ihre analgetische Wirkung wurden sämtliche drei Verbindungen mit Hilfe der Methode von R. Kosta (Fed. Proc.
Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 18 (1959) 412)über die durch Essigsäure
verursachten Streckbewegungen untersucht. Hierzu wurden männliche Albinomäuse des Stammes dd (mit einem Gewicht von
18,0 bis 22,0 g) eingesetzt. Nachdem die Verbindungen subkutan an fünf Gruppen von Tieren, die jeweils 10 Mäuse umfassen, verabreicht
worden waren, wurde das Wirkungsverhältnis 'bis zu 60 Minuten untersucht, worauf die für 50 % der Mäuse wirksame
Dosis (ED50) nach der Methode von Lichfield und Wilcoxin ermittelt
wurde (J, T. Lichfield und F. Wilcoxin, J. Pharmacol. 96 (1949) 99). Die Fähigkeit dieser Verbindungen, die Morphinanalgesie
zu antagonisieren (ED100, 16 mg/kg subkutan) wurde nach
der Methode von Haffner (F. Haffner, Deutsche Medizinische
Wochenschrift 55 (1929) 731) errechnet, wozu 10 männliche Mäuse des Stammes dd pro Gruppe eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungen sind in den folgenden
Tabellen I und II angegeben.
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Analgetische Wirkung
Wirkungs-Verhältnis und EDj.,, (bestimmt nach der Methode von
Lichfield und Wilcoxin)
| Methode | Verbindung EDgQ | (Mittelwert) | 95 %-Fehlergrenze |
| mg/kg | mg/kg | ||
| durch Essig- dl-N-Cyclopropyl- säure verur- methyl-3-hydroxy- sachte Streck- 9-azamorphinan bewegungen d_N^clopropyl- methyl-3-hydroxy- 9-azamorphinan |
1,63 ca. 80 |
0,99 - | |
| 0,45 | 0,22 - | ||
| 2,40 | 1 ,56 ■ | ||
| 1-N-Cyclopropyl- methyl-3-hydroxy- 9-azamorphinan |
|||
| Pentazocin | ■ 2,7 | ||
| - 0,91 | |||
| - 3,70 |
Aus der obigen Tabelle I ist zu ersehen, daß das 1-Isomere etwa
um den Faktor 3,5 stärker wirksam ist als die dl-Mischung. Zweifellos
ist ersichtlich, daß das 1- oder das d-Isomere in gewissem
Ausmaß stärker wirksam sind als ihre dl-Mischung; es ist jedoch·
festzuhalten, daß die oben gezeigte starke Wirkungssteigerung ohne die Aufspaltung und die überprüfung der Verbindungen nicht
zu erwarten war. Es ist ferner festzuhalten, daß das 1-Isomere keine wesentlichen Nebenwirkungen aufweistund nicht toxisch ist,
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Vergleich der antagonistischen Wirkung gegen die Morphinanalgesie nach der Methode von Haffner
Verbindung Antagonist Dosis 95 %-Fehlergrenze
- mg/kg s.c. mg/kg
dl-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-
9-azamorphinan 4,70 4,55-4,87
d-N-Cyclopropylmethyl-3-hydrOxy-9-azamorphinan
20
l-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-
9-azamorphinan 2,20 1,80-3,30
Levallorphan 0,24 0,16-0,36
Gegenstand der Erfindung sind daher die im wesentlichen reinen
linksdrehenden (-) und rechtsdrehenden (+) Isomeren von 3-Hydroxy-9-azamorphinan
und N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist auf
das reine linksdrehende (-)-Isomere von 3-Hydroxy-9-azamorphinan oder N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan sowie die
nichttoxischen, pharmazeutisch, verträglichen Säureadditionssalze davon gerichtet.
Als "nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz"
sind Mono- oder Disalze gemeint, die durch die Umsetzung von einem oder zwei Mol einer pharmazeutisch verträglichen Säure
mit einem Mol (+)- oder (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan gebildet werden. Säuren dieser Art sind Essigsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure,
Zitronensäure und Weinsäure sowie jene anderen Säuren, die übli-
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i
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cherweise zur Herstellung von Salzen von aminhaltigen Arzneimittelwirkstoffen
verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-g-azainorphinan
in seine im wesentlichen reinen (+)- und (-)-Isomeren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) die razemische Mischung und d-0,0-Dibenzoylweinsäure oder (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure oder (2S:3Ö)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von 0,5 bis 1,5 Mol der Säure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel löst, um
das diastereoisomere Salz des (+)- oder (-)-Azamorphinans zu
bilden, das dann abgetrennt wird;
B) die in der Stufe A erhaltenen Mutterlaugen einengt und die Lösung mit d-0,0-Dibenzoylweinsäure oder (2R:3R)-2'-Nitrotartranilsäure
oder (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure versetzt, um das in der Stufe A nicht abgetrennte diastereoisomere Salz
zu bilden, das dann abgetrennt wird; und
C) die in den Stufen A und B erhaltenen diastereoisomeren Salze des (+)- und (-)-Isomeren getrennt mit einer Base behandelt,
um die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+)- und (-)) freizusetzen, die dann gewonnen werden.
Ein noch weiter bevorzugtes. Verfahren zur Aufspaltung von {+)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-ii-azamorphinan
in die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((-) und (+)) ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) die razemische Mischung und (2R:3r)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure pro Mol
Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel, das aus der Aceton, Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol und dgl. oder Mischungen
davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere Salz des (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
als kristallinen Feststoff zu bilden, der dann abfiltriert wird;
B) die mit dem (-)-Azamorphinan-Isomeren angereicherte Mutterlauge
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im Vakuum einengt und etwa 1 bis 1,5 Mol d-0,0-Dibenzoylweinsäure bezogen auf die theoretische molare Menge des in
den Mutterlaugen vorhandenen (-)-Isomeren zur Bildung des diastereoisomeren Salzes des (-)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-9-azamorphinans
zusetzt, das dann gewonnen wird; und
C) die in den Stufen A und B erhaltenen diastereoisomeren Salze getrennt mit einer Base behandelt, um die im wesentlichen
reinen optischen Isomeren ((+) und (-)) des N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
zu gewinnen.
Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren zur Aufspaltung
von (+J-N-Cyclopropylmethyl-S^-hydroxy-g-azamorphinan
in die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((-) und (+)) dieses Materials, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die razemische Mischung und (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einer Menge von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure pro Mol des Azamorphinans, in einem polaren Lösungsmittel, das aus der
Aceton, Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol und dgl. oder Mischungen davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst,
um das diastereoisomere Salz des (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, der durch Filtration abgetrennt wird;
B)-die an dem (-)-Isomeren des Azamorphinans angereicherte Mutterlauge
im Vakuum einengt und mit etwa 0,5 bis 0,6 Mol (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure,
bezogen auf die theoretische molare Menge des in den Mutterlaugen vorhandenen (-)-Isomeren versetzt,
um das diastereoisomere Salz des (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
zu bilden,:das dann abgetrennt wird; und :
C) die in den Stufen A und B erhaltenen diastereoisomeren Salze getrennt mit einer Base behandelt, um die im wesentlichen reinen
optischen Isomeren ((+) und (-)) des N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
freizusetzen.
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Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Aufspaltung von (+_) -N-Cyclopropylmethy 1-3-hydroxy-9-azaraorphinan
in die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((-) und (+)) dieses Materials, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
A) die razemische Mischung und (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure pro Mol
Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel, das aus der Aceton, Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol oder einer
Mischung davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere Salz des (+)-N-CyclopropyImethy1-3-hydroxy-9-azamorphinans
in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, das dann durch Filtration abgetrennt wird;
B) die Verfahrensweise der Stufe A wiederholt und zusätzliche 0,2 bis 0,3 Mol der Tartranilsäure zu der in der Stufe A
erhaltenen Mutterlauge zusetzt, um eine zweite Charge von Kristallen zu bilden, die durch Filtration abgetrennt wird;
und
C) die in der Stufe B gebildeten Mutterlaugen zur Trockne eindampft,
den Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung mit einer Base und
Wasser wäscht und das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel unter Bildung von im wesentlichen reinem (-)-N-Cyclopropy
lmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan verdampft..
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist auf
ein Verfahren zur Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in das im wesentliche reine optische (-)-Isomere gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) die razemische Mischung und d-0,0-Dibenzoylweinsäure in einem Verhältnis von 1 bis 1,2 Mol Säure pro Mol Azamorphinan in
einem polaren Lösungsmittel löst, um das diastereoisomere Salz des optischen (-)-Isomeren in Form eines Öls oder eines
kristallinen Feststoffs zu bilden, das dann abgetrennt und aus Isopropanol, Methanol oder Äthanol kristallisiert wird;
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B) das in der Stufe A isolierte diastereoisomere Salz mit einer
•Base behandelt, um das im wesentlichen reine optische (-)-Isomere
freizusetzen, das dann abgetrennt wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in sein im wesentlichen reines optisches (-)-Isomeres, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) die razemische Mischung und (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von 0,5 bis 0,6 Mol Tartranilsäure pro Mol Azamorphinan in einem polaren organischen Lösungsmittel
löst, um das diastereoisomere Salz des optischen (-)-Isomeren in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, der abgetrennt
und aus Isopropanol, Methanol oder Äthanol umkristallisiert wird'· und
B) das in der Stufe A isolierte diastereoisomere Salz mit einer Base behandelt, um das im wesentlichen reine optische (-)-Isomere
freizusetzen, das dann gewonnen wird.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist auf ein
Verfahren zur Aufspaltung von (+_)-3-Hydroxy-9-azamorphinan in die
im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((-) und (+)) dieses Materials gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) das razemische Azamorphinan und (2R:3R)-4'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol der Säure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel löst, um das diastereoisomere
Salz des optischen'(+)-Isomeren in Form von Kristallen zu bilden, die dann abgetrennt werden;
B) die Verfahrensweise der Stufe A wiederholt und zusätzlich in
0,2 bis 0,3 Mol der Tartranilsäure zu den in der Stufe A erhaltenen
Mutterlaugen zusetzt, um eine zweite Charge der Kristalle zu gewinnen, die dann abgetrennt wird; und
C) die in der Stufe B erhaltenen Mutterlaugen im Vakuum zur Trockne
eindampft, den Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung mit einer Base
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und mit Wasser wäscht und das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel
verdampft, um das im wesentlichen reine optische (-)-Isomere zu bilden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan
in seine optischen Isomeren.
A) Man läßt eine Lösung von 2,0 g dl-N-Cyclopropylmethyl-3-
hydroxy-9-azamorphinan und 2,4 g d-0,0-Dibenzoylweinsäure in 300 ml Aceton über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man
wäscht das abgetrennte öl mit Diäthyläther und kristallisiert das Material unter Kühlen im Kühlschrank mit Isopropanol aus.
Die Kristalle werden abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert und ergeben 2,0 g l-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-g-azamorphinan-d-0,0-dibenzoyltartrat
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 16O0C.
Man behandelt das diastereoisomere Salz mit 28 %igen Ammoniak
und extrahiert mit Diäthyläther. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein
und erhält 0,9 g (Ausbeute = 90 %) 1-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in Form von farblosen Nadeln, die nach der Umkristallisation aus Diäthyläther bei 151 bis 1530C schmelzen.
/ÖCjp7: -102,4° (c = 0,025, Methanol, 1 = 0,1 dm).
Die bei der obigen Salzbildung anfallende Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 28 %igem Ammoniak basischgestellt
und mit Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn
. ein und erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Diäthyläther
umkristallisiert, wobei man 0,76 g (Ausbeute = 76,0 %) d-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan in Form von farb-
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losen Nadeln erhält, die bei 151 bis 153°C schmelzen.
/^fJp7: +101,6° (C = 0,025, Methanol, 1 = 0,1 dm).
B) Man erhitzt eine Lösung von 3,0 g dl-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
und 1,36 g (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure in 50 ml 90 %igem Äthanol auf einem Wasserbad, um
das ungelöste Material aufzulösen, worauf man die erhaltene klare Lösung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Man filtriert
die ausgefallenen gelben Kristalle ab und stellt eine Lösung der Kristalle mit 28 %igen Ammoniak alkalisch, worauf man mit Chloroform
extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein, wobei man 0,5 g (Ausbeute
= 33,3 %) (+J-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-g-azamorphinan
in Form von farblosen Nadeln erhält, die nach der Umkrxstallisation aus Diäthyläther bei 151— 1530C schmelzen. Das Material
ist in Bezug auf den Schmelzpunkt, das Infrarotspektrum und den optischen Drehwert identisch mit dem gemäß der Verfahrensweise
. A erhaltenen authentischen Material.
Die bei der obigen Salzbildung gebildete Mutterlauge versetzt man mit 0,6 g (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure und filtriert den
gebildeten Feststoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und ergibt einen Rückstand, den man in Chloroform löst. Die Chloroformlösung
wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft sie ein und erhält 0,7 g (Ausbeute = 43,3 %) (-J-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in Form von farblosen Nadeln, die nach der Umkrxstallisation aus Diäthyläther bei 151 bis 153°C
schmelzen. Das Material ist in Bezug auf den Schmelzpunkt, das Infrarotspektrum und den optischen Drehwert identisch mit dem
gemäß der Verfahrensweise A erhaltenen authentischen Material.
Aufspaltung von (+_)-3-Hydroxy-9-azamorphinan in die optischen
Isomeren.
Man erhitzt eine Lösung von 3,0 g dl-3-Hydroxy-9-azamorphinan und 1,7 g (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure in 50 ml 90 %igem Äthanol,
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um das ungelöste Material zu lösen, worauf man die erhaltene klare Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen läßt. Die ausgefallene
Substanz wird abfiltriert, worauf man 2,2 g der erhaltenen gelben Kristalle mit 28 %igem Ammoniak basisch stellt und
mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein und erhält
1,0 g (Ausbeute = 66,7 %) (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinan in Form von farblosen Nadeln, die nach der Umkristallisation aus Isopropanol
bei 244 bis 246°C schmelzen, /ßc]^6 : +34,0° (c = 0,01,
Dimethylformamid, 1 = 0,1 dm).
Die bei der obigen Salzbildung gebildete Mutterlauge versetzt man mit 0,3 g (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure und filtriert den
gebildeten Feststoff ab. Man verdampft das Lösungsmittel aus dem obigen Filtrat und löst den Rückstand in Chloroform. Die organische
Schicht wäscht man mit 10 %iger Ammoniaklösung und dann mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft sie ein
und erhält 1,2 g (Ausbeute = 80,0 %) (-)-S-Hydroxy-g-azamorphinan
in Form von farblosen Nadeln, die nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 244 bis 2460C schmelzen. I0U Ό ' -34,0°,
(c = 0,01, Dimethylformamid, d = 0,1 dm).
Herstellung von (+) -N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamo.rphinan
aus (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinan
Zu. einer Suspension von 0,6 g (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinan in 50 ml Diäthyläther und 20 ml einer wäßrigen 20 %igen Natriumhydroxidlösung
gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,0 g Cyclopropylcarbonylchlorid. Nach dem Rühren während 1 Stunde
wäscht man die organische Schicht mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und
dampft ein, wobei man ein öl erhält, das man unter Bildung eines
Feststoffs mit einer Diäthyläther/Petroläther-Mischung verreibt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Diäthyläther
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■ergibt 0,5 g (Ausbeute = 53,5 %) (+)-N-Cyclopropylcarbonyl-S-cyclopropylcarbonyloxy-9-azamorphinan
in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145,5°C.
Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g dieses Amids und 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml trockenem Dioxan während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, worauf man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
mit Wasser zersetzt. Nach der Abtrennung des anorganischen Materials trocknet man das Filtrat über Magnesiumsulfat und dampft
es ein, wobei 0,25 g (Ausbeute = 79,7 %) (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in Form von farblosen Nadeln anfallen, die nach der Umkristallisation aus Diäthyläther bei 151 bis 1530C
schmelzen. Das Material ist bei einem Vergleich des Schmelzpunkts, des Infrarotspektrums und des optischen Drehwerts identisch mit
dem authentischen Material.
Herstellung von (-)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-^-azamorphinan
aus (-)-3-Hydroxy-9-azamorphinan
Ersetzt man bei dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren das dort verwendete (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinan durch eine äquimolare
Menge (-)-3-Hydroxy-9-azamorphinan, so erhält man die Titelverbindung,
die bei 151 bis 153°C schmilzt und identische Kenndaten aufweist, die die gemäß Beispiel h gebildete gleiche Verbindung
.
Beispiel 5 :·
Aufspaltung von (+) -N-Cyclopropylmethyl^-hydroxy^-azamorphinan
in (-)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan
Man erhitzt 3,0 g dl-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan und 1,5 g (2S:3S)-2l-Nitro-tartranilsäure in 50 ml 90 %igem Äthanol,
um die Feststoffe zu lösen. Die erhaltene Lösung kühlt man
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über Nacht im Kühlschrank. Man erhält das diastereoisomere
Salz des (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans in Form von gelben Kristallen, die man abfiltriert. Man bedeckt
die Kristalle mit 60 ml Chloroform und behandelt die Mischung mit 28 %igem Ammoniak, bis die wäßrige Phase deutlich basisch
ist. Die Feststoffe lösen sich, worauf man den Chloroformextrakt abtrennt, mit Wasser wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet.
Man filtriert das Magnesiumsulfat von der Chloroformlösung ab und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand
wird aus Äther kristallisiert und ergibt das gewünschte (-)-Isomere.
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Claims (12)
1. Im wesentlichen reine, linksdrehende und rechtsdrehende
optische Isomere von 3-Hydroxy-9-azamorphinan und N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen
.
2. (-)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
dieser Verbindung.
3. (-)-3-Hydroxy-9-azamorphinan und die nichttoxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
4. Mono- oder Dihydrochlorid der Verbindung von Beispiel 2.
5. Mono- oder Disulfat der Verbindung von Beispiel 2.
6. Verfahren zur Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+) und (-)) dieses Materials, dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) die razemische Mischung urid d-0,0-Dibenzoylweinsäure oder
(2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure oder (2S:3S)-2'-Nitrotartanilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis 1,5 Mol der Säure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel,
das aus der Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere
Salz des (+)- oder (-)-Azamorphinans zu bilden, das dann abgetrennt wird; ·
B) die in der Stufe A erhaltenen Mutterlaugen einengt und die
Lösung mit zusätzlicher d-0,0-Dibenzoy!weinsäure oder
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(2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure oder (2S:3S)-2'-Nitrotartranilsäure
versetzt, um das diastereoisomere Salz des optischen Isomeren zu bilden, das in der Stufe A nicht abgetrennt
worden ist, und das gebildete diastereoisomere Salz abtrennt; und
C) die in den Stufen A und B isolierten, im wesentlichen reinen diastereoisomeren Salze getrennt mit einer Base behandelt,
um die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+) und (-)) freizusetzen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die razemische Mischung und (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel, das aus der Aceton,
Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol und Mischungen davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere
Salz von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, der durch Filtration gewonnen wird;
B) die an dem (-)-Azamorphinan-Isomeren angereicherte Mutter- · lauge einengt und mit d-0,0-Dibenzoy!weinsäure in einem Verhältnis
von etwa 1 bis 1,5 Mol der Säure pro theoretische molare Menge des in den Mutterlaugen vorhandenen (-)-Isomeren
versetzt, um das diastereoisomere Salz von (-)-N-Cyclppropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
zu bilden, das dann abgetrennt wird; und
C) die in den Stufen A und B erhaltenen diastereoisomeren Salze
getrennt mit einer Base behandelt, um die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+) und (-)) von N-Cyclopropylmethy1-3-hydroxy-9-azamorphinan
freizusetzen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man A) die razemische Mischung und (2R:3R)-2'-Nitro-tartranil-■
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säure in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure
pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel, das . aus der Aceton, Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol
oder Mischungen davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere Salz von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, der dann durch Filtration abgetrennt
wird;
B) die an dem (-)-Azamorphinan-Isomeren angereichte Mutterlauge
im Vakuum einengt und mit (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis 0,6 Mol Säure pro theoretische molare Menge des in den Mutterlaugen vorhandenen
(-)-Isomeren versetzt, um das diastereoisomere Salz des (-)-N-Cyclopropy!methyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
zu bilden, das dann abgetrennt wird; und
C) die in den Stufen A und B erhaltenen diastereoisomeren Salze
getrennt mit einer Base behandelt, um die im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+) und (-)) des N-Cyclopropylmethyl—3-hydroxy-9-azamorphinans
freizusetzen.
9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von im wesentlichen
reinem (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die razemische Mischung und (2R:3R)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Tartranilsäure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel,
das aus der Aceton, Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol oder eine Mischung davon umfassende Gruppe ausgewählt ist,
löst, um das diastereoisomere Salz des (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinans
in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, der durch Filtration abgetrennt wird;
B) die Verfahrensweise der Stufe A wiederholt und die in der Stufe
A gebildete Mutterlauge mit weiteren 0,2 bis 0,3 Mol der Tartranilsäure versetzt, um eine zweite Charge von Kri-
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stallen zu bilden, die durch Filtration gewonnen wird; und
C) die in der Stufe B erhaltene Mutterlauge zur Trockne eindampft,
den Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung mit einer Base
und mit Wasser wäscht und das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel unter Bildung von im wesentlichen reinem
(-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan verdampft.
10. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von im wesentlichen reinem (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan, dadurch
gekennzeichnet, daß man
A) die razemische Mischung und d-0,0-Dibenzoylweinsäure in einem Verhältnis von 1 bis 1,2 Mol Säure pro Mol Azamorphinan
in einem polaren organischen Lösungsmittel, das aus der Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton umfassenden
Gruppe ausgewählt ist, löst, um das diastereoisomere Salz des optischen Isomeren (-) in Form eines Öls oder eines
kristallinen Feststoffs zu bilden, das dann abgetrennt und aus Isopropanol, Methanol oder Äthanol kristallisiert
wird; und
B) das in der Stufe A isolierte diastereoisomere Salz mit einer Base behandelt, um das im wesentlichen reine (-)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
freizusetzen.
11. Verfahren zur Aufspaltung von (+)-N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in sein im wesentlichen reines optisches Isomeres (-), dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die razemische Mischung und (2S:3S)-2'-Nitro-tartranilsäure
in einem Verhältnis von 0,5 bis 0,6 Mol Säure pro Mol Azamorphinan in einem polaren organischen Lösungsmittel löst,
um das diastereoisomere Salz des optischen (-)-Isomeren in Form eines kristallinen Feststoffs zu bilden, den man abtrennt
und aus Isopropanol, Methanol oder Äthanol umkri-
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stallisiert; und
B) das in der Stufe A isolierte diastereoisomere Salz mit
einer Base behandelt, um das im wesentlichen reine optische (-)-Isomere freizusetzen, das dann abgetrennt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 6 zur Aufspaltung von (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinan
in seine im wesentlichen reinen optischen Isomeren ((+) und (-)), dadurch gekennzeichnet, daß man
A) das razemische 3-Hydroxy-9-azamorphinan und (2R:3R)-4'~
Nitro-tartranilsäure in einem Verhältnis von etwa 0,5 Mol Säure pro Mol Azamorphinan in einem polaren Lösungsmittel,
das aus der Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, urn das diastereoisomere
Salz des (+)-3-Hydroxy-9-azamorphinans zu bilden, das dann gewonnen wird;
B) die Verfahrensweise der Stufe A wiederholt und die Mutterlaugen
der Stufe A mit weiteren 0,2 bis 0,3 Mol Tartanilsäure versetzt, um eine zweite Charge der Kristalle zu
bilden, die dann abgetrennt wird; und
C) die -in der Stufe B erhaltenen Mutterlaugen zur Trockne
eindampft, den Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, das aus der Chloroform, Methylenchlorid
und Diäthyläther umfassenden Gruppe ausgewählt ist, löst, die erhaltene Lösung mit einer Base und mit
Wasser wäscht und das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel unter Bildung von im wesentlichen reinem (-.)-3-Hydroxy-9-azamorphinan
verdampft.
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