NL9401229A - Werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol en, meeer in het bijzonder, betrekking op een werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol waarbij butanol wordt toegepast als oplosmiddel.

De term iopamidol is de internationale niet-merken rechtelijke naam (INN) van de verbinding L-S-^hydroxypro-pionylamino-2,4,6-trijodo-isoftaalzuur bis-(1,3-dihydroxy-isopropylamide).

Deze verbinding werd voor de eerste keer beschreven door het Zwitserse bedrijf Savac A.G., bijvoorbeeld in het Britse octrooischrift nr. 1.472.050.

Iopamidol wordt toegepast in diagnostica als niet-ionogeen contrastmedium.

Fysisch gezien is het een witte vaste stof die bij hoge temperatuur smelt.

De synthese van iopamidol, zoals beschreven in de literatuur, maakt toepassing van een uiteindelijke zuivering van het produkt in een waterige oplossing.

Daarna is het noodzakelijk, om het produkt in de vaste vorm te krijgen om dit te kristalliseren.

In het hierboven geciteerde Britse octrooischrift wordt beschreven door het produkt geïsoleerd wordt door verdamping uit de waterige oplossing die dit produkt omvat, en de ruwe stof wordt uit ethanol gekristalliseerd.

Ook in de internationale octrooiaanvrage nr. WO 88/09328, ten name van Bracco Industria Chimica S.p.A., wordt beschreven dat het ruwe iopamidol dat verkregen wordt door afdamping uit de waterige oplossing, gekristalliseerd wordt uit absolute ethanol.

In de monograaf op iopamidol, gepubliceerd in "Analytical Profiles of Drug Stanstances", vol. 17, blz. 115-154, Academie Press, San Diego, (1988), wordt beschreven dat iopamidol gekristalliseerd kan worden uit water, met een zeer langzame kinetiek, waarbij een monohydraat of pentahydraat kristallijnprodukt wordt verkregen.

Met als doel om iopamidol te bereiden met een kristallij ne vorm met de karakteristieken die overeenkomen met de vereisten van de farmacopoeia, bijvoorbeeld US Pharmacopoeia XXII, blz. 712, hebben wij dan ook geprobeerd om iopamidol uit ethanolof water te kristalliseren volgens de literatuur.

Het produkt dat gekristalliseerd ‘wordt uit ethanol bevat in een hoeveelheid ethanol die overeenkomt met 4000-8000 ppm, die niet verwijderd kan worden, noch door verhitting bij hoge temperaturen noch onder vacuum. Het resulterende produkt is dan ook niet geschikt omdat het ethanolge-halte te hoog is. In feite vereist de USA Pharmacopoeia dat geen enkele onzuiverheid aanwezig is in hoeveelheden groter dan 5000 ppm.

Op dezelfde wijze is iopamidol gekristalliseerd uit water, niet geschikt ten gevolge van het kristallisatiewa-ter dat een lange verhitting bij temperaturen die hoger zijn dan 100°C nodig heeft om verwijderd te worden.

Verder is de opbrengst van de kristallisatie uit water zeer laag en het proces is dan ook eveneens niet geschikt uit economisch oogpunt.

De literatuurgegevens met betrekking tot de oplosbaarheid van iopamidol spreken elkaar nogal tegen en suggereren dan ook geen praktische oplossingen om het kristallisatie-probleem van het produkt op te lossen.

In het hierboven genoemde Britse octrooischrift wordt bijvoorbeeld vermeld dat iopamidol zeer gemakkelijk oplost in water, met een vrijwel onbegrensde oplosbaarheid in methanol en dat de oplosbaarheid ongeveer 10% is in ethanol bij kamertemperatuur.

Eén van de uitvinders van dat patent, beschrijft echter in een volgens artikel dat gepubliceerd is in Buil.

Chim. Farm., 120, blz. 639 (1981), dat iopamidol zeer goed oplosbaar is in water maar slechts weinig oplosbaar is in methanol en vrijwel onoplosbaar in ethanol, diëthylether, benzeen en chloroform.

Wij hebben nu verrasenderwijze gevonden, en dat is dan ook onderwerp van de onderhavige uitvinding, dat iopamidol gekristalliseerd kan worden uit n.butanol, sec.bu-tanol, isobutanol of t.butanol waarbij hoge opbrengsten verkregen worden van een produkt met geschikte karakteristieken volgens de vereiste van farmacopoeia.

We hebben verder gevonden dat het niet noodzakelijk is om uit te gaan van vast ruw iopamidol, maar dat het mogelijk is om het gewenste produkt te verkrijgen door direkt in waterige oplossing van het produkt te behandelen met n.butancl, sec.butanol, isobutanol of t.butanol.

Een tweede onderwerp van de onderhavige uitvinding is dan ook een werkwijze voor het verkrijgen van kristallijne iopamidol met hoge opbrengsten, bestaande uit behandeling van een waterige oplossing van iopamidol met n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.butanol.

De termen n.butanol, sbc.butanol, isobutanol en t.butanol zijn de gewone namen die worden toegepast voor het aangeven van de vier isomeren van butanol met de formule C^H^qO; meer exact, n.butanol is de gewone naam voor 1-hydro-xybutaan, sec.butanol is de gewone naam voor 2-hydroxybutaan, isobutanol is de gewone naam voor l-hydroxy-2-methylpropaan en t.butanol is de gewone naam voor 1,1-dimethyl-l-hydroxy-ethaan.

Hierna zal uit oogpunt van eenvoud de term butanol gebruikt worden om willekeurig n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.butanol aan te duiden, indien niet anders wordt aangegeven.

In de werkwijze die onderwerp is van de onderhavige uitvinding, wordt bij voorkeur een gedeelte van het water verwijderd door destillatie totdat iopamidol begint te kristalliseren.

Een hoeveelheid residueel water in het kristallisatie- mengsel, bijvoorbeeld zelfs in hoeveelheid water die overeenkomt met het gewicht van iopamidol, levert geen problemen op voor de kwaliteit en opbrengst van het produkt zelf.

De hoeveelheid butanol die toegepast kan worden is 3 tot 20 keer (volume/gewicht) met betrekking tot de hoeveelheid iopamidol die aanwezig is in een waterige oplossing.

Bij voorkeur is de hoeveelheid butanol 3 tot 12 keer (volume/gewicht) met betrekking tot de hoeveelheid iopamidol.

Met meer voorkeur, is de hoeveelheid butanol 3 tot 10 keer (volume/gewicht) met betrekking tot de hoeveelheid iopamidol.

Het is duidelijk dat indien het azeotrope mengsel, dat verkregen wordt door destillatie, in zijn componenten scheidt, de butanol herwonnen en opnieuw gebruikt kan worden. 15 dit geval kunnen lagere hoeveelheden butanol toegepast worden.

Anderzinds is het eveneens mogelijk om aan het mengsel van water, iopamidol en butanol, een kleine hoeveelheid van één derde oplosmiddel toe te voegen, bijvoorbeeld tolueen, dat in staat is om een ternair azeotroop te vormen met water.

Uit praktische oogpunt, verdient de direkte toepassing van een waterige oplossing van iopamidol de voorkeur omdat het praktisch en economisch gezien meer voordelen vertoont om niet al het water te verwijderen en omdat het resulterende produkt betere karakteristieken vertoont met een zeer laag gehalte van residueel oplosmiddel.

In een praktische uitvoeringsvorm, die in het bijzonder voordelig is uit industrieel oogpunt, wordt een waterige oplossing van iopamidol toegevoegd aan butanol, waarbij het butanol aanwezig is in een hoeveelheid die 3 tot 20 keer zo groot is (volume/gewicht) dan dat van iopamidol. Het reactie-mengsel wordt verhit tot kooktemperntuur om azeotropisch een gedeelte van het water te verwijderen. Iopamidol slaat dan neer.

De destillatie wordt voortgezet totdat het water wordt verminderd tot een hoeveelheid die qua gewicht gelijk is aan dat lager is dan dat van iopamidol.

Daarna wordt het verhitten gestopt en de temperatuur gebracht tot 10-30°C, bij voorkeur ongeveer 25°C, en iopa-midol wordt afgescheiden door filtratie.

In een andere praktische uitvoeringsvorm, wordt aan het uitgangsmengsel water, iopamidol en butanol éénderde oplosmiddel toegevoegd, dat in staat is om een azeotroop te vormen met water, bijvoorbeeld tolueen.

Ook in dit geval begint een neerslag van iopamidol zich te vormen gedurende de destillatiestap.

De karakteristieken van het produkt dat verkregen wordt met de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding voldoet aan de eisen uit de farmacopoeia omdat de hoeveelheid butanol die achterblijft in het produkt zeer zeker lager is dan de grenzen die gesteld worden door de farmacopoeia en het achterblijvende oplosmiddel, wanneer het produkt direkt verkregen wordt uit de waterige oplossing, is zelfs gelijk aan of lager dan 200 ppm.

Het resulterende produkt heeft een zeer hoge chromato-grafische zuiverheid, hoger dan dat van het uitgangsprodukt in de waterige fase.

Op deze wijze is het iopamidol, dat verkregen wordt door het zuiveringsproces volgens de onderhavige uitvinding in het bijzonder geschikt voor de bereiding van niet-ionogene contrastmedia volgens de gebruikelijke technieken.

Verder zijn de kristallisatie-opbrengsten zeer hoog, tenminste hoger dan 80% en in de meeste gevallen ook hoger dan 95%.

Voor zover het de onderhavige werkwijze betreft, blijken mengsels van butanolen zich op hoofdzakelijk dezelfde wijze te gedragen als de enkele verbindingen en mengsels van butanolen vallen dan ook onder het idee van de uitvinding.

Om de onderhavige uitvinding verder toe te lichten worden de volgende voorbeelden nu gegeven.

Het watergehalte met azeotroop en in het uiteindelijke produkt werd vastgesteld door middel van Karl-Fisher methode, terwijl het gehalte butanol in het uiteindelijke produkt bepaald werd door middel van gaschromatografie.

Voorbeeld 1

Sec.butanol (1600 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (200 g; 0,257 mol) in water (200 ml), terwijl de temperatuur op 85°C werd gehouden.

De oplossing werd verhit tot refluxtemperatuur, terwijl bij normale druk het mengsel sec.butanol/water met een snelheid van 10 ml/minuut werd gedestilleerd. Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

Uiteindelijk werden 853 g van sec.butanol/watermeng-sel (water=23,1%) afgedestilleerd.

De suspensie werd in 1 uur tot 25°C afgekoeld, gehouden gedurende een verder uur bij 25°C en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met sec.butanol (2 x 100 ml) .

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (192 g; 0,247 mol; 96% opbrengst) verkregen; watergehalte ? 0,15% en residueel oplosmiddel sec.butanol 200 ppm.

Voorbeeld 2

Sec.butanol (1800 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (200 g; 0,257 mol) in water (270 ml), terwijl de temperatuur op 80°C±2°C werd gehouden.

De oplossing werd verhit tot refluxtemperatuur, terwijl bij normale temperatuur het mengsel sec.butanol/water met een snelheid van 10 ml/minuut werd gedestilleerd. Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

Uiteindelijk werden 700 g sec.butanol/watermengsel (water=22%) afgedestilleerd. Ongeveer 116 g water was nog aanwezig.

De suspensie werd in 1 uur tot 25°C afgekoeld, gedurende een verder uur bij 25°C gehouden en het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met sec.butanol (2 x 100 ml).

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (190 g; 0,244 mol; 95% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,2%, residueel oplosmiddel sec.butanol 180 ppm.

Voorbeeld 3

Sec.butanol (150 ml) en tolueen (20 ml) werden onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (20 g; 0/0257 mol) in water (30 ml), terwijl de temperatuur op 80-85°C werd gehouden.

Het mengsel werd gebracht tot reflux en een gedeelte van het water werd azotropisch verwijderd. Gedurende de destillatie begint iopamidol te precipiteren.

Uiteindelijk werd 12 ml water afgedestilleerd.

De suspensie werd afgekoeld in 1 uur tot 25°C, gedurende een verder uur gehouden op 25°C en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met sec.butanol (2 x 10 ml).

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (19,2 g; 0,0247 mol; 96% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,2%, residueel oplosmiddel sec.butanol 100 ppm en tolueen 2 ppm.

Voorbeeld 4 N.butanol (200 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (20 g; 0,0257 mol) in water, (20 ml), terwijl de temperatuur op 80°C±2°C werd gehouden.

De oplossing werd verhit tot een refluxtemperatuur, terwijl water (8,5 g) werd gedestilleerd met een flurentijn-se fles. Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

De destillatie werd vervolledigd door aansluitend 54 g n.butanol/watermengsel (water=21%) te destilleren.

De suspensie werd afgekoeld tot 25°C en het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met n.butanol (2 x 10 ml).

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (19,4 g; 0,025 mol; 97% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,2%, residueel oplosmiddel n.butanol 70 ppm.

Voorbeeld 5 N.butanol (200 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (20 g; 0,0257 mol) in water (80 ml), terwijl de temperatuur op 80°C±2°C werd gehouden.

De oplossing werd verhit tot koken, terwijl water werd gedestilleerd (72 g) met een flurentijnse fles. Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

De destillatie werd vervolledigd door aansluitend 50 g n.butanol/watermengsel (water=21%) te destilleren.

De suspensie werd afgekoeld tot 25°C en het precipi-taat werd afgefiltreerd en gewassen met n.butanol (2 x 10 ml) .

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (19,3 g; 0,0248 mol, 96,5% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,2%, residueel oplosmiddel n.butanol 80 ppm.

Voorbeeld 6

Een oplossing van iopamidol (20 g; 0,0257 mol) in water (20 ml) werd tot residu gebracht onder vacuum (70°C - 30 mmHg).

Sec.butanol (150 ml) werd toegevoegd aan het residu dat water bevatte (2,3%) en het heterogene mengsel, gehouden onder roeren, werd gebracht tot refluxen en gehouden op refluxtemperatuur gedurende 30 minuten.

De suspensie werd afgekoeld tot 25°C en het precipi-taat werd afgefiltreerd en gewassen met sec.butanol (2 x 10 ml).

Na drogen onder vacuum bij 70°c tot constant gewicht, werd iopamidol (19,4 g; 0,025 mol, 97% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,2%, residueel oplosmiddel n.butanol 1300 ppm.

Voorbeeld 7

Een mengsel van iopamidol (20 g; 0,0257 mol), water (20 ml) en isobutanol (150 ml) werd verhit tot reflux terwijl water werd gedestilleerd (9 ml).

Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

Totaal werd 47 g van isobutanol/watermengsel (water= 18,3%) afgedestilleerd.

De suspensie wordt afgekoeld tot 25°C en het preci-pitaat werd afgefiltreerd en gewassen met isobutanol (2 x 10 ml).

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (19,7 g; 0,0254 mol, 98,5% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,17%, residueel oplosmiddel isobutanol 100 ppm.

Voorbeeld 8 T.butanol (150 ml) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van iopamidol (20 g; 0,0257 mol) in water (20 ml), terwijl de temperatuur op 70°C werd gehouden.

De suspensie werd verhit tot refluxtemperatuur, terwijl 57 g van het mengsel t.butanol/water (water=13,3%) werd gedestilleerd bij normale druk. Gedurende de destillatie begint iopamidol neer te slaan.

De suspensie werd afgekoeld tot 25°C in het precipi-taat. werd af gefiltreerd en gewassen met t.butanol (2 x 10 ml).

Na drogen onder vacuum bij 60°C tot constant gewicht, werd iopamidol (16 g; 0,0206 mol; 80% opbrengst) verkregen; watergehalte=0,25%, residueel oplosmiddel t.butanol 150 ppm.

Voorbeeld 9

Steenkool (8 kg) werd toegevoegd aan een waterige oplossing (2500 1) van iopamidol (ongeveer 290 kg).

Na gedurende 30 minuten roeren en affiltreren van de steenkool, werd de resulterende oplossing geconcentreerd onder vacuum tot een uiteindelijke concentratie van 70-75 gew.%.

De geconcentreerde oplossing werd verhit tot 85°C, en terwijl de temperatuur werd gehouden tussen 80 en 85°C, werd sec.butanol (1300 kg) toegevoegd.

Aan het eind van de toevoeging, werd de resulterende oplossing gehouden op 80-85°C gedurende 30 minuten, en daarna afgekoeld tot 25°C.

Na roeren bij 25°C gedurende 2 uur en filtratie, werd het vaste residu gewassen met sec.butanol (190 kg) en bij 50-55°C onder vacuum gedroogd.

Puur iopamidol (275 kg) werd verkregen.

Claims (36)

1. Werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol onder toepassing van n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.buta-nol.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 onder toepassing van n.butanol.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 onder toepassing van sec.butanol.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 onder toepassing van isobutanol.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 onder toepassing van t.butanol.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 welke omvat het kristalliseren van ruw iopamidol in de vaste vorm uit n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.butanol.

7. Werkwijze volgens conclusie 6 waarin de kristallisatie wordt uitgevoerd uit n.butanol.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 waarin de kristallisatie wordt uitgevoerd uit sec.butanol.

9. Werkwijze volgens conclusie 6 waarin de kristallisatie wordt uitgevoerd uit isobutanol.

10. Werkwijze volgens conclusie 6 waarin de kristallisatie wordt uitgevoerd uit t.butanol.

11. Werkwijze volgens conclusie 1 welke omvat de behandeling van een waterige oplossing van iopamidol met n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.butanol.

12. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin n.butanol wordt toegepast.

13. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin sec.butanol wordt toegepast.

14. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin isobutanol wordt toegepast.

15. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin t.butanol wordt toegepast.

16. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin de waterige oplossing van iopamidol afkomstig is uit voorafgaande stap pen van de synthese of van de zuivering van het produkt.

17. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin de hoeveelheid n.butanol, sec.butanol, isobutanol of t.butanol 3 tot 20 keer de hoeveelheid iopamidol, aanwezig in de waterige oplossing is, uitgedrukt als volume/gewicht.

18. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin het mengsel water, iopamidol en n.butanol of sec.butanol of isobutanol of t.butanol wordt verhit tot koken om het aanwezige water geheel of gedeeltelijk te verwijderen.

19. Werkwijze volgens conclusie 11 waarin een oplosmiddel dat in staat is om een ternair azeotroop te vormen wordt toegevoegd aan het mengsel van water, iopamidol en n.butanol sec.butanol of isobutanol of t.butanol.

20. Werkwijze volgens conclusie 19 waarin het oplosmiddel dat in staat is om een ternair azeotroop te vormen, tolueen is.

21. Toepassing van n.butanol voor het kristalliseren van iopamidol.

22. Toepassing van sec.butanol voor het kristalliseren van iopamidol.

23. Toepassing van isobuta.iol voor het kristalliseren van iopamidol.

24. Toepassing van t.butanol voor het kristalliseren van iopamidol.

25. Toepassing n.butanol om iopamidol te verkrijgen met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de farma-copoeia.

26. Toepassing van sec.butanol om iopamidol te verkrijgen met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de farmacopoeia.

27. Toepassing van isobutanol om iopamidol te verkrijgen met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de farmacopoeia.

28. Toepassing van t.butanol om iopamidol te verkrijgen met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de farmacopoeia.

29. Kristallijn iopamidol met karakteristieken die over eenkomen met de eisen van de farmacopoeia, indien verkregen onder toepassing van n.butanol.

30. Kirstallijn iopamidol met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de farmacopoeia, indien verkregen onder toepassing van sec.butanol.

31. Kritstallijn iopamidol met karakteristieken die overeen komen met de eisenv an de farmacopoeia, indien verkregen onder toepassing van isobutanol.

32. Kristallijn iopamidol met karakteristieken die overeenkomen met de eisen van de famracopoeia, indien verkregen onder toepassing van t.butanol.

33. Een non-ionogeen contrastmedium dat iopamidol omvat, dat bereid is onder toepassing van kristallijn iopamidol volgens conclusie 29.

34. Non-ionogeen contrastmedium dat iopamidol omvat dat bereid is onder toepassing van kristallijn iopamidol volgens conclusie 30.

35. Non-ionogeen contrastmedium dat iopamidol omvat dat bereid is onder toepassing van kristallijn iopamidol volgens conclusie 31.

36. Non-ionogeen contrastmedium dat iopamidol omvat dat bereid is onder toepassing van kristallijn iopamidol volgens conclusie 32.