DK172074B1 - Fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol og anvendelse af butanol dertil - Google Patents
Fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol og anvendelse af butanol dertil Download PDFInfo
- Publication number
- DK172074B1 DK172074B1 DK089294A DK89294A DK172074B1 DK 172074 B1 DK172074 B1 DK 172074B1 DK 089294 A DK089294 A DK 089294A DK 89294 A DK89294 A DK 89294A DK 172074 B1 DK172074 B1 DK 172074B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- butanol
- iopamidol
- water
- sec
- isobutanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Description
i DK 172074 B1
Denne opfindelse angår en fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol.
Betegnelsen "iopamidol" er det internationale frinavn 5 (INN) for forbindelsen L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
Denne forbindelse blev beskrevet første gang af det schweiziske selskab Savac A.G. f.eks. i GB patentskrift nr. 1 472 050. Iopamidol anvendes inden for diagnostikken 10 som ikke-ionisk kontrastmedium. Fysisk er det et hvidt højtsmeltende faststof. De i litteraturen beskrevne synteser af iopamidol indebærer en endelig rensning, af produktet i vandig opløsning. Derefter er det, for at opnå produktet i fast form, nødvendigt at krystallisere det. I 15 det ovennævnte GB patentskrift rapporteres det, at produktet isoleres ved inddampning af den vandige opløsning, som indeholder det, hvorpå det rå materiale krystalliseres fra ethanol.
20 Også i den internationale patentansøgning nr. WO 88/09328 i navnet Bracco Industria Chimica S.p.A. rapporteres det, at det rå iopamidol opnået ved inddampning af den vandige opløsning krystalliseres fra absolut ethanol.
25 I monografien om iopamidol publiceret i "Analytical Profiles of Drug Substances", vol. 17, side 115-154, Acadimic Press, San Diego, (1988), rapporteres det, at iopamidol kan krystalliseres fra vand, med en meget langsom kinetik, hvilket giver et krystallinsk monohydrat 30 eller pentahydrat som produkt.
Med det formål at fremstille iopamidol i en krystallinsk form med egenskaber svarende til farmakopéens krav, f.eks.
U.S. Pharmacopoeia XXII, side 712, har vi forsøgt at 35 krystallisere iopamidol fra ethanol eller fra vand i fra henhold til litteraturen. Det produkt, der DK 172074 B1 2 krystalliseres ethanol, indeholder en mængde ethanol svarende til 4000-8000 ppm, som ikke kan fjernes hverken ved opvarmning til høje temperaturer eller under vacuum. Således er det resulterende produkt ikke egnet, fordi dets 5 ethanolindhold er for højt. Faktisk kræver U.S. Pharmacopoeia, at ingen urenhed overskrider 5000 ppm.
På lignende måde er iopamidol krystalliseret fra vand ikke egnet på grund af krystallisationsvandet, som behøv-10 er en meget lang opvarmning til temperaturer på over 100 °C for at fjernes. Endvidere er udbyttet af krystallisationen fra vand meget ringe, og derfor er fremgangsmåden heller ikke egnet fra et industrielt synspunkt.
15 Litteraturdataene vedrørende opløseligheden af iopamidol er temmelig modstridende og antyder derfor ingen praktiske løsninger på problemet om krystallisation af produk tet. Faktisk rapporteres det f.eks. i det ovennævnte GB patentskrift, at iopamidol opløses meget let i vand, har 20 praktisk taget ubegrænset opløselighed i methanol, og at opløseligheden også i ethanol er ca. 10% ved stuetemperatur. Imidlertid rapporterer en af opfinderne i det nævnte patentskrift i en efterfølgende artikel publiceret i Bull. Chim. Farm., 120. 639, (1981), at iopamidol er 25 meget opløseligt i vand, men kun lidt opløseligt i methanol og praktisk taget uopløseligt i ethanol, diethyl-ether, benzen og chloroform.
Vi har nu overraskende fundet, og det er et formål for 30 den foreliggende opfindelse, at iopamidol kan krystalliseres fra n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol, hvilket giver høje udbytter af et produkt med egnede egenskaber ifølge farmakopéens krav.
35 Vi har yderligere fundet, og det er et andet formål for den foreliggende opfindelse, at det ikke er nødvendigt at DK 172074 B1 3 gå ud fra et fast råt iopamidol, men at det er muligt at opnå det ønskede produkt i høje udbytter ved direkte behandling af en vandig opløsning af produktet med n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol.
5 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særegen ved, at krystallisationen af iopamidol udføres i n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol eller en vandig opløsning af en af disse butano-10 ler, eventuelt sammen med et opløsningsmiddel, som er i stand til at danne en ternær azeotrop med butanolen og vand.
Betegnelserne n-butanol, sec.-butanol, isobutanol og 15 tert.-butanol er de almindelige navne, der anvendes om de fire isomere af butanol med formlen C4H10O; mere præcist er n-butanol det almindelige navn for 1-hydroxybutan, sec.-butanol er det almindelige navn for 2-hydroxybutan, isobutanol er det almindelige navn for l-hydroxy-2 me-20 thylpropan og tert.-butanol er det almindelige navn for 1,1-dimethyl-1-hydroxyethan. Herefter vil vi for nemheds skyld anvende betegnelsen butanol til forskelsløst at angive n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol, hvis ikke andet er anført.
25
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fjernes fortrinsvis en del af vandet ved destillation, indtil iopamidol begynder at krystallisere. En mængde resterende vand i krystallisationsblandingen, f.eks. selv en mængde vand sva-30 rende til vægten af iopamidol, er ikke kritisk for kvaliteten og udbyttet af selve produktet. Den mængde butanol, som skal anvendes, er 3-20 gange (volumen/vægt) den mængde iopamidol, som er til stede i den vandige opløsning. Fortrinsvis er mængden af butanol 3-12 gange (volu-35 men/vægt) mængden af iopamidol. Endnu mere fortrinsvis er DK 172074 B1 4 mængden af butanol 3-10 gange (volumen/vægt) mængden af iopamidol.
Det er selvindlysende, at når den azeotrope blanding 5 opnået ved destillation adskilles i dens komponenter, kan butanolet genvindes og recirkuleres. I dette tilfælde kan der anvendes lavere mængder af butanol.
Alternativt er det også muligt til blandingen af vand, 10 iopamidol og butanol at sætte en lille mængde af et tredie opløsningsmiddel, f.eks. toluen, som er i stand til at danne en ternær azeotrop med vand.
Fra et praktisk synspunkt, foretrækkes den direkte anven-15 delse af en vandig opløsning af iopamidol, fordi det er praktisk og økonomisk mere fordelagtigt ikke at fjerne alt vandet, og fordi det resulterende produkt har bedre egenskaber med et meget lavt indhold af resterende opløsningsmiddel .
20 I en praktisk udførelsesform, som er særlig fordelagtig fra et industrielt synspunkt sættes butanol til en vandig opløsning af iopamidol i en mængde på 3-20 gange (volumen/vægt) mængden af iopamidol. Reaktionsblandingen op-25 varmes til kogetemperaturen for at fjerne en del af vandet azeotropt. Der observeres udfældning af iopamidol. Destillationen fortsættes, indtil vandindholdet er reduceret til en vægt mængde lig med eller lavere end mængden af iopamidol. Derpå standses opvarmningen, og temperatu-30 ren bringes til 10-30 °C, fortrinsvis til ca. 25 °C, og iopamidol skilles fra ved filtrering.
I en anden praktisk udførelsesform sættes til udgangsblandingen af vand, iopamidol og butanol et tredie op-35 løsningsmiddel, som er i stand til at danne en azeotrop med vand, f.eks. toluen. Også i dette tilfælde begynder 5 DK 172074 Bl der under destillationstrinnet at dannes et bundfald af iopamidol.
Egenskaberne af det produkt, der opnås ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen, opfylder farmakopékravene, da mængden af butanol, som er tilbage i produktet, er afgjort lavere end de grænser, som kræves af farmakopéen; og når det opnås direkte fra den vandige opløsning, er produktets indhold af resterende opløsningsmiddel endog lig med eller 10 lavere end 200 ppm.
Det resulterende produkt har en meget høj kromatografisk renhed, højere end af udgangsproduktet i vandig fase. Således er det iopamidol, der opnås ved rensningsfrem-15 gangsmåden ifølge opfindelsen, særligt egnet til fremstillingen af ikke-ioniske kontrastmedier ifølge den sædvanlige teknik.
Endvidere er krystallisationsudbytterne meget høje, i det 20 mindste højere end 80% og i de fleste tilfælde også højere end 95%.
Hvad selve fremgangsmåden angår, synes blandinger af bu-tanoler at opføre sig i det væsentlige på samme måde, som 25 de enkelte komponenter, og således afviger blandinger af butanoler ikke fra opfindelsens idé.
Til bedre belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gives de følgende eksempler. Vandindholdet i azeotropen 30 og i slutproduktet blev bestemt ved Karl Fischer-metoden, mens indholdet af butanol i slutproduktet blev bestemt ad gaskromatografisk vej.
DK 172074 B1 6 EKSEMPEL 1
Sec.-butanol (1600 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 85 °C, sat til en opløsning 5 af iopamidol (200 g; 0,257 mol) i vand (200 ml). Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, mens blandingen af sec.-butanol og vand afdestillerede ved almindeligt tryk med en hastighed på 10 ml/min. Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. I alt blev 10 der af destilleret 853 g blanding af sec.-butanol og vand (vandindhold 23,1%).Suspensionen blev afkølet til 25 °C i løbet af 1 time og blev holdt ved 25 °C i yderligere 1 time, hvorpå bundfaldet blev frafiltreret og vasket med sec.-butanol (2 x 100 ml).
15
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt blev der opnået 192 g (0,247 mol; 96% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,15% og resterende sec.-butanol 200 ppm.
20 EKSEMPEL 2
Sec.-butanol (1800 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 80 ± 2 °C, sat til en opløsning af iopamidol (200 g; 0,257 mol) i vand (270 j 25 ml). Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, mens blandingen af sec.-butanol og vand afdestillerede ved almindeligt tryk med en hastighed på 10 ml/min. Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. I alt blev der afdestilleret 700 g blanding af sec.-30 butanol og vand (vandindhold 22%). Der var endnu ca. 116 g vand til stede.
Suspensionen blev afkølet til 25 °C i løbet af 1 time og holdt ved 25 °C i yderligere 1 time, hvorpå bundfaldet 35 blev frafiltreret og vasket med sec.-butanol (2 x 100 ml).
DK 172074 B1 7
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt blev der opnået 190 g (0,244 mol; 95% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,2%, resterende sec.-butanol 180 ppm.
5 EKSEMPEL 3
Sec.-butanol (150 ml) og toluen (20 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 80-85 °C, sat til en opløsning af iopamidol (20 g; 0,257 mol) i 10 vand (30 ml). Blandingen blev bragt til tilbagesvaling, og en del af vandet blev fjernet azeotropt. Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. I alt blev der afdestilleret 12 ml vand.
15 Suspensionen blev afkølet til 25 °C i løbet af 1 time og holdt ved 25 “C i yderligere 1 time, hvorpå bundfaldet blev frafiltreret og vasket med sec.-butanol (2 x 10 ml).
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt 20 blev der opnået 19,2 g (0,247 mol; 96% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,2%, resterende sec.-butanol 100 ppm og toluen 2 ppm.
EKSEMPEL 4 25 n-butanol (200 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 80 + 2 °C, sat til en opløsning af iopamidol (20 g; 0,0257 mol) i vand (20 ml). Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, mens vand 30 (8,5 g) blev af destilleret med en florentinsk kolbe.
Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. Destillationen blev fuldført ved yderligere afdestillering af 54 g blanding af n-butanol og vand (vandindhold 21%).
35 Suspensionen blev afkølet til 25 °C, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med n-butanol (2 x 10 ml).
DK 172074 B1 8
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt blev der opnået 19,4 g (0,25 mol; 97% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,2%, resterende n-butanol 70 ppm.
5 EKSEMPEL 5 n-butanol (200 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 80 ± 2 °C, sat til en opløsning af iopamidol (20 g; 0,0257 mol) i vand (80 ml). Opløsningen 10 blev opvarmet til kogning, mens vand (72 g) blev afde-stilleret med en florentinsk kolbe. Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. Destillationen blev fuldført ved yderligere afdestillering af en blanding af 50 g n-butanol og vand (vandindhold 21%).
15
Suspensionen blev afkølet til 25 °C, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med n-butanol (2 x 10 ml).
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt 20 blev der opnået 19,3 g (0,0248 mol; 96,5% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,2%, resterende n-butanol 80 ppm.
EKSEMPEL 6 25 En opløsning af iopamidol (20 g; 0,0257 mol) i vand (20 ml) blev inddampet til en remanens under vacuum (70 °C -30 mmHg). Sec.-butanol (150 ml) blev sat til remanensen indeholdende vand (2,3%), og den heterogene blanding blev under omrøring bragt til tilbagesvaling og holdt ved 30 tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter.
Suspensionen blev afkølet til 25 °C, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med sec.-butanol (2 x 10 ml).
35 Efter tørring under vacuum ved 70 °C indtil konstant vægt blev der opnået 19,4 g (0,025 mol; 97% udbytte) DK 172074 B1 9 iopamidol; vandindhold 0,2%, resterende n-butanol 1300 ppm.
EKSEMPEL 7 5
En blanding af iopamidol (20 g; 0,0257 mol), vand (20 ml) og isobutanol (150 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling, mens vand (9 ml) blev afdestilleret. Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes. Destillationen blev fuld-10 ført ved yderligere afdestillering af 47 g blanding af isobutanol og vand (vandindhold 18,3%).
Suspensionen blev afkølet til 25 °C, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med isobutanol (2 x 10 ml).
15
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt blev der opnået 19,7 g (0,0254 mol; 98,5% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,17%, resterende isobutanol 100 ppm.
20 EKSEMPEL 8
Tert. -butanol (150 ml) blev, under omrøring og mens temperaturen blev holdt ved 70 °C, sat til en opløsning af 25 iopamidol (20 g; 0,0257 mol) i vand (20 ml). Suspensionen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, mens der ved almindeligt tryk blev afdestilleret 57 g blanding af tert.-butanol og vand (vandindhold 13,3%). Under destillationen begyndte iopamidol at udfældes.
30
Suspensionen blev afkølet til 25 °C, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med tert.-butanol (2 x 10 ml).
Efter tørring under vacuum ved 60 °C indtil konstant vægt 35 blev der opnået 16 g (0,0206 mol; 80% udbytte) iopamidol; vandindhold 0,25%, resterende tert.-butanol 150 ppm.
DK 172074 B1 10 EKSEMPEL 9
Trækul (8 kg) blev sat til en vandig opløsning (2500 1) indeholdende iopamidol (ca. 290 kg). Efter omrøring i 30 5 minutter og frafiltrering af trækullet blev den resulterende opløsning koncentreret under vacuum op til en slut-koncentration på 70-75 vægt-%.
Den koncentrerede opløsning blev opvarmet til 85 °C, og, 10 mens temperaturen blev holdt mellem 80 og 85 °C, tilsattes sec.-butanol (1300 kg). Efter afslutning af tilsætningen blev den resulterende suspension holdt ved 80-85 °C i 30 minutter og derpå afkølet til 25 °C.
15 Efter omrøring ved 25 °C i 2 timer og filtrering blev den faste rest vasket med sec.-butanol (190 kg) og tørret ved 50-55 “C under vacuum. Der blev opnået rent iopamidol (275 kg).
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol, 5 kendetegnet ved, at krystallisationen udføres i n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol eller en vandig opløsning af en af disse butanoler, eventuelt sammen med et opløsningsmiddel, som er i stand til at danne en ternær azeotrop med butanolen 10 og vand.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, som omfatter krystallisation af fast råt iopamidol fra n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol. 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, som omfatter behandling af en vandig opløsning af iopamidol med n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvorved den vandige op løsning af iopamidol stammer fra forudgående trin i syntesen eller oprensningen af produktet.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvorved mængden af n-bu-25 tanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol er 3- 20 gange, udtrykt som volumen/vægt, mængden af iopamidol, som er til stede i den vandige opløsning.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvorved blandingen af 30 vand, iopamidol og n-butanol eller sec.-butanol eller isobutanol eller tert.-butanol opvarmes til kogning for delvis eller fuldstændigt at fjerne det vand, som er til stede.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvorved der sættes et opløsningsmiddel, som er i stand til at danne en ternær DK 172074 B1 azeotrop, til blandingen af vand, iopamidol og n-butanol eller sec.-butanol eller isobutanol eller tert.-butanol.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvorved opløsningsmidlet, 5 som er i stand til at danne en ternær azeotrop, er toluen.
9. Anvendelse af n-butanol, sec.-butanol, isobutanol eller tert.-butanol til at krystallisere iopamidol med 10 egenskaber svarende til dem, der kræves af farmakopéen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI931720 | 1993-07-30 | ||
| ITMI931720A IT1257001B (it) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | Processo per la cristalizzazione dello iopamidolo |
| IT000760 IT1269339B (it) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | Processo per la cristallizzazione dello iopamidolo |
| ITMI940760 | 1994-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK89294A DK89294A (da) | 1995-01-31 |
| DK172074B1 true DK172074B1 (da) | 1997-10-13 |
Family
ID=26331032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK089294A DK172074B1 (da) | 1993-07-30 | 1994-07-29 | Fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol og anvendelse af butanol dertil |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5571941A (da) |
| JP (1) | JP3299045B2 (da) |
| KR (1) | KR100355211B1 (da) |
| CN (1) | CN1035940C (da) |
| AT (1) | AT404832B (da) |
| AU (1) | AU690138B2 (da) |
| BE (1) | BE1008403A4 (da) |
| CA (1) | CA2128942C (da) |
| CH (1) | CH686783A5 (da) |
| CZ (1) | CZ289300B6 (da) |
| DE (1) | DE4426818A1 (da) |
| DK (1) | DK172074B1 (da) |
| ES (1) | ES2102312B1 (da) |
| FI (1) | FI960400A (da) |
| FR (1) | FR2708601B1 (da) |
| GB (1) | GB2280436B (da) |
| GR (1) | GR940100366A (da) |
| HU (1) | HU217023B (da) |
| IE (1) | IE80675B1 (da) |
| IL (1) | IL110391A (da) |
| NL (1) | NL194272C (da) |
| NO (1) | NO304226B1 (da) |
| NZ (1) | NZ271632A (da) |
| PT (1) | PT101554B (da) |
| RU (1) | RU2135462C1 (da) |
| SE (1) | SE9402595L (da) |
| SI (1) | SI9420046B (da) |
| WO (1) | WO1995004031A1 (da) |
| ZA (1) | ZA945472B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| AU6516196A (en) * | 1995-07-04 | 1997-02-05 | Recordati S.A. | A process for preparing iopamidol by using a c1-c5 monoalkylether of a c2-c10 alkylene-glycol |
| AU708195B2 (en) * | 1995-09-08 | 1999-07-29 | Bracco International B.V. | Process for the crystallization from water of (S)-N,N'-bis{2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl}-5-{(2-hydroxy -1-oxopropyl)amino}-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide |
| PT101919B (pt) * | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| KR100758741B1 (ko) * | 1997-02-11 | 2007-09-14 | 브라코 인터내셔날 비이.브이. | 선형 또는 분지형 (ｃ5-ｃ6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (ｓ)-ｎ,ｎ'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법 |
| GB9720969D0 (en) * | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
| KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
| US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| DE102005059191B4 (de) * | 2005-12-05 | 2008-02-07 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Rückgewinnung von für pharmazeutische Zwecke geeignetem Iopromid aus Mutterlaugen |
| KR100976097B1 (ko) | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| CA2757480A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Prostaglandin e receptor antagonists |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| DE102012104679A1 (de) | 2011-05-30 | 2012-12-06 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Biotechnologische konversion von glycerin zu 2-amino-1,3-propandiol (serinol) in rekombinanten escherichia coli |
| CA2890449C (en) | 2012-12-19 | 2020-12-29 | Ge Healthcare As | Purification of x-ray contrast agents |
| KR102128423B1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (da) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
-
1994
- 1994-07-20 IL IL11039194A patent/IL110391A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 SI SI9420046A patent/SI9420046B/sl unknown
- 1994-07-22 CN CN94192930A patent/CN1035940C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 GR GR940100366A patent/GR940100366A/el unknown
- 1994-07-22 NZ NZ271632A patent/NZ271632A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 HU HU9600191A patent/HU217023B/hu unknown
- 1994-07-22 WO PCT/EP1994/002415 patent/WO1995004031A1/en active Application Filing
- 1994-07-22 RU RU96105070A patent/RU2135462C1/ru active
- 1994-07-22 KR KR1019960700580A patent/KR100355211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 AU AU75321/94A patent/AU690138B2/en not_active Expired
- 1994-07-25 ZA ZA945472A patent/ZA945472B/xx unknown
- 1994-07-25 GB GB9414912A patent/GB2280436B/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-26 FR FR9409238A patent/FR2708601B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-26 CH CH02354/94A patent/CH686783A5/it not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 PT PT101554A patent/PT101554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 NL NL9401229A patent/NL194272C/nl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CA CA002128942A patent/CA2128942C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-28 DE DE4426818A patent/DE4426818A1/de not_active Ceased
- 1994-07-29 AT AT0150594A patent/AT404832B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 IE IE940609A patent/IE80675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 JP JP17811594A patent/JP3299045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 DK DK089294A patent/DK172074B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 US US08/281,985 patent/US5571941A/en not_active Ceased
- 1994-07-29 ES ES09401679A patent/ES2102312B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 BE BE9400717A patent/BE1008403A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 SE SE9402595A patent/SE9402595L/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-07-29 CZ CZ19941831A patent/CZ289300B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 NO NO960376A patent/NO304226B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 FI FI960400A patent/FI960400A/fi not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-07 US US08/797,610 patent/USRE36433E/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 US US09/139,894 patent/US6506938B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172074B1 (da) | Fremgangsmåde til krystallisation af iopamidol og anvendelse af butanol dertil | |
| FI87768C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,6-di(n3-cyan-n1-guanidino)hexan | |
| AU695662B2 (en) | Process for the purification and crystallisation of Iopamidol | |
| US6037494A (en) | Process for the crystallization from a linear or branched (C5-C6) alcohol or their mixtures of (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyy l)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide | |
| JPH04290877A (ja) | 対称的な２，２’−メチレンビスベンゾトリアゾリル フェノール類の製造方法 | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| JP3130396B2 (ja) | 光学異性体分離法 | |
| CN112409182A (zh) | 一种乳酸薄荷酯的合成及提纯分离方法 | |
| RU2154628C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | |
| KR970008311B1 (ko) | 3-피롤린의 제조방법 | |
| KR20170039071A (ko) | 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법 | |
| NO331657B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av iohexol | |
| BE579146A (da) | ||
| BE579144A (da) | ||
| JPS60243051A (ja) | ｄ，ｄ′‐２，２′‐（エチレンジイミノ）ジ‐１‐ブタノールを製造する方法 | |
| JPS60197647A (ja) | 光学活性酸アミドの取得方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |
Expiry date: 20140729 |