ITMI952572A1 - Processo di purificazione di iopamidolo mediante l'impiego come solvente di un monoalchiletere c1-c5 di un glicole alchilenico - Google Patents
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Abstract
Processo di purificazione di iopamidolo mediante cristallizzazione da un monoalchiletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10. Il procedimento consente di ottenere con resa elevata il prodotto in forma cristallina con caratteristiche chimico-fisiche ottimali.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"PROCESSO DI PURIFICAZIONE DI IOPAMIDOLO MEDIANTE L’IMPIEGO COME SOLVENTE DI UN MONOALCHILETERE C1-C 5 DI UN GLICOLE ALCHILENICO C3-C10"
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di purificazione di iopamidolo mediante cristallizzazione con un solvente scelto tra un monoalchiletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10.
STATO DELLA TECNICA
La (S)-N,N'-bis[2-idrossi-l-{idrossimetil)etil]-2,4,6-triodo-5-lactamimmidoisoftalimmide, comunemente nota come iopamidolo, è un mezzo di contrasto non ionico altamente solubile in acqua e largamente utilizzato in radiologia a scopo diagnostico.
Il brevetto USP 4,001,323 descrive il processo di sintesi di questo composto a partire dal cloruro dell'acido 2,4,6-triiodo-5“ ammino-isoftalico, per trattamento prima con L-2-acetossipropionil cloruro e successivamente con 2-ammino-l,3-propandiolo.
Lo iopamidolo si presenta come un solido bianco che decompone a circa 300°C senza fondere, di elevata solubilità in acqua e che è poco solubile in metanolo e praticamente insolubile in cloroformio ed in etanolo.
Il prodotto in quanto tale presenta bassa tossicità (la DL^Q varia da 19.4 g/kg nel coniglio, a 44,5 g/kg nel topo) [The Merck Index 11° Ed., No. 4943. Merck & Co. Ed.-Rahway, N.J.- USA 1989), tuttavia perchè sia efficace la sua funzione come mezzo di contrasto deve essere somministrato in dosi relativamente elevate.
Ad esempio per Idrografia i.v. è suggerita la somministrazione dai 40 agli 80 mi di soluzioni contenenti dal 6l,2 al 75,53⁄4 di iopamidolo [Martindale 13° ed., pag.708, The Pharmaceutical Press Ed., London- England].
Tali quantità di prodotto, specie se associate alla potenziale criticità della somministrazione intravenosa , rendono indispensabile una purificazione esasperata della sostanza al fine di minimizzare o evitare ogni effetto collaterale dovuto alla presenza di sottoprodotti di reazione. A questo proposito la farmacopea statunitense richiede, ad esempio, che nessuna delle impurezze presenti nello iopamidolo superi le 5-000 p.p.m. [U.S. Pharmacopeia Ed. 23, pag. 828, (1995)]·
Le sintesi dello iopamidolo descritte in letteratura generalmente prevedono una purificazione del prodotto finale a partire dalla sua soluzione acquosa .
Ad esempio nel brevetto statunitense sopra citato il prodotto viene isolato per evaporazione della soluzione acquosa che lo contiene ed il grezzo viene successivamente cristallizzato da etanolo.
Una analoga soluzione è anche adottata nella domanda di brevetto internazionale W088/09328, dove lo iopamidolo grezzo, ottenuto per evaporazione del solvente acquoso, viene cristallizzato da etanolo assoluto impiegando per la dissoluzione la percentuale di acqua ancora inglobata nel prodotto.
Questi metodi si avvalgono della maggior solubilità della forma idrata rispetto a quella anidra in etanolo.
E’ noto infatti che lo iopamidolo può essere ottenuto in forma idrata, monoidrata o pentaidrata ed in bassa resa, anche per lenta cristallizzazione da acqua .
Lo svantaggio di tutti questi metodi di cristallizzazione risiede nel fatto che rimane sempre nel prodotto cristallino un residuo quantitativo di solvente, che non è facilmente eliminabile nè per riscaldamento a temperature elevate, nè sotto vuoto.
Anche l'eliminazione delle tracce residue di acqua di cristallizzazione richiede un riscaldamento prolungato a temperature superiori a 100°C.
La più recente domanda di brevetto britannica GB2,280,436 descrive un procedimento per la cristallizzazione dello iopamidolo da soluzioni acquose di butanolo, che portano all'ottenimento di un prodotto cristallino in resa elevata e conforme ai requisiti della farmacopea. Tale procedimento di purificazione è tuttavia in pratica efficace solo quando il prodotto da purificare già si trova in condizione di purezza vicine a quelle richieste dalla farmacopea.
La domanda di brevetto italiana MI95/A001429 depositata dalla Richiedente descrive un processo di purificazione dello iopamidolo che prevede l ' impiego di un solvente scelto tra i monoalchileteri C1-C2 del glicole etilenico , che consente , partendo da un prodotto con purezza HPLC del 99.1% . di ottenere un prodotto a purezza HPLC compresa tra 99.5% e 99.9% .
LA PRESENTE INVENZIONE
La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato che anche impiegando come solvente un monoalchìletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10 è possibile, partendo da iopamidolo con purezza HPLC 99.1% ottenere un prodotto a purezza superiore e di valore compreso tra 99.5 e 99.9%·
Oggetto della presente invenzione è pertanto un processo per ottenere iopamidolo cristallino con alta resa e quasi totale assenza di solventi residui, consistente nel cristallizzare lo iopamidolo da un solvente costituito da un monoalchìletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10 eventualmente in presenza di acqua.
In particolare questi il monoalchìletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10 rientra in una delle due seguenti formule generali (I) o (II):
in cui A può assumere uno dei seguenti significati:
in cui: 1 è un numero intero da 1 a 8 e m è 0 o un numero intero compreso da 1 a 7; nella formula (II) w, s e t uguali o diversi fra loro sono = 0 o sono un numero intero da 1 a 5. purché la loro somma non sia maggiore di 6, R è un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 5 atomi di carbonio.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è lo iopamidolo cristallino avente purezza maggiore del 99.5%.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL' INVENZIONE
Nel processo oggetto della presente invenzione tra i monoalchileteri C1-C5 di glicoli alchilenici C3-C10 di formula (I) vengono preferibilmente impiegati quelli in cui A ha uno dei suddetti significati, in cui 1 è un numero intero da 1 a 3 oppure m =0 o un numero intero da 1 a 3. R è un alchile C1-C4. Secondo una soluzione particolarmente preferita nel processo della presente invenzione viene impiegato il monometiletere, il monoetiletere o il monobutiletere dell' 1,2 -propandiolo o dell'1.3- propandiolo.
Il processo può essere condotto in assenza di acqua, mediante cristallizzazione dello iopamidolo nel monoalchiletere C1-C5 del glicole alchilenico C3-C10.
Preferibilmente il processo secondo la presente invenzione viene condotto in presenza di acqua.
Quando il processo secondo la presente invenzione viene condotto in presenza di acqua comprende i seguenti stadi:
a) si scioglie ad una temperatura compresa tra 80 e 150°C lo iopamidolo nel monoalchiletere C1-C5 del glicole alchilenico C3-C10 ed in Presenza della quantità di acqua necessaria alla solubilizzazione del prodotto, si allontana l’acqua in parte o completamente per distillazione azeotropica ed eventualmente si ripristina il volume di solvente distillato:
b) si raffredda a temperatura compresa tra 0 e 80 °C e si separa 10 iopamidolo cristallizzato mediante filtrazione.
11 volume di monoalchiletere di glicole alchilenico C3-C10 impiegato nello stadio (a) può variare da 1 a 10 volte la quantità teorica in peso dello iopamidolo da purificare. Preferibilmente si impiega un rapporto volume/peso pari a 3“5 volte la quantità di iopamidolo. Il rapporto volumetrico tra l'acqua presente nello stadio (a) ed il monoalchiletere C1-C4 del glicole alchilenico C3-C10 è in genere compresa tra 1/8 e 1/4. In ogni caso la presenza di residui di umidità nella miscela di cristallizzazione non influenza la qualità e la resa del prodotto finale che viene comunque ottenuto in forma praticamente anidra. Con il processo secondo la presente invenzione, se necessario, è tuttavia possibile ottenere in buona resa il prodotto cristallizzato in forma idrata, se nello stadio (a) si distilla parzialmente l'acqua.
Dal punto di vista della praticità industriale può essere a volte preferibile operare la cristallizzazione direttamente da una soluzione acquosa di iopamidolo, preparata all'occorrenza o proveniente dallo stesso processo di sintesi. In questo caso caso può essere particolarmente vantaggioso addizionare, nei rapporti descritti, il monoalchiletere C1-C5 del glicole alchilenico C3-C10 allo iopamidolo sciolto in acqua . La miscela viene quindi scaldata per operare l'allontanamento azeotropico dell'acqua e la distillazione viene continuata fino a raggiungere la temperatura di ebollizione del solvente organico puro.
E' anche possibile aggiungere alla miscela costituita da acqua , iopamidolo e monoalchiletere C1-C5 del glicole alchilenico C3-C10 una quantità ridotta di un terzo solvente, ad esempio il toluene, adatto a formare un azeotropo ternario con l'acqua, in modo da facilitare il completo allontanamento di quest'ultima. La temperatura di raffreddamento dello stadio (b) è preferibilmente compresa tra 50 e 70eC. In questo stadio si ha la cristallizzazione del prodotto e, dopo un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 3 ore, si raccoglie il prodotto, che viene filtrato e seccato sot to vuoto per 3-4 ore ad una temperatura di 60 °C.
Le caratteristiche del prodotto ottenuto vengono determinate mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) . A titolo di esempio possono essere adottate come riferimento le condizioni operative riportate su Pharmeuropa 6, No. pag. 343 ( 199*0 · ;Le rese di cristallizzazione con il processo secondo la presente invenzione rimangono molto elevate ed in ogni caso sono sempre comprese tra l'80 ed il 95% · ;A titolo di esempio nella seguente tabella vengono riportati i risultati ottenuti purificando per cristallizzazione con etanolo, n-butanolo, l-metossi-2-etanolo secondo i processi di cristallizzazione dell'arte nota ed l-metossi-2-propanolo con il processo secondo la presente invenzione. ;;;Viene riportato il seguente esempio che ha il solo fine di meglio illustrare l'invenzione in oggetto, dimostrandone i vantaggi e l'applicabilità, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa. ;ESEMPIO 1 ;10 g di iopamidolo (12,8 mmoii) con purezza HPLC 39,1% sono sospesi in 40 mi di l-metossi-2-propanolo e alla sospensione vengono aggiunti 10 mi di acqua . La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso (110-115*0), fino a completa dissoluzione. Si procede quindi alla distillazione di acqua ed 1-metossi-2-propanolo fino a raggiungere la temperatura dei vapori di ll8°C. Si ripristina il volume iniziale con 1-metossi 2propanolo, mantenendo la temperatura della miscela a 110-115 °C, si raffredda a 70°C e si mantiene a questa temperatura per 2 ore. Il solido precipitato viene filtrato a 70°C ed essiccato sotto vuoto a 60"C a dare iopamidolo (8.9 g. resa 89%) avente purezza HPLC 99.6%.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per ottenere iopamidolo cristallino con alta resa e quasi totale assenza di solventi residui, consistente nel cristallizzare lo iopamidolo da un solvente costituito da un monoalchiletere C1-C5 di glicole alchilenico C3-C10 eventualmente in presenza di acqua.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto monoalchiletere C1-C5 di un glicole alchilenico C3-C10 rientra in una delle due seguenti formule generali (I) o (II): in cui A può assumere uno dei seguenti significati: in cui: 1 è un numero intero da l a 8 e m è = 0 o un numero intero da 1 a 7: nella formula (II) w, s e t uguali o diversi fra loro sono = 0 o sono un numero da 1 a 5. purché la loro somma non sia maggiore di 6, R è un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 5 atomi di carbonio.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che quando si impiega un monoalchiletere C1-C5 di un glicol alchilenico C3-C10 di formula (I) in cui A ha uno dei 3 significati suddetti significati, 1 è = 1, 2 o 3. oppure m =0 0 è = 1, 2 o 3 ed R è un alchile C1-C4.
- 4 . Il processo secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che si impiega come solvente il monometiletere , il monoetiletere o il monobutiletere di 1 , 2 propandiolo o 1 , 3 propandiolo .
- 5 - Il processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si opera in assenza di acqua , mediante cristallizzazione di iopamidolo in detto monoalchiletere C1-C5 di glicole alchilenico C3-C10
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che , quando viene condotto in presenza di acqua, comprende 1 seguenti stadi: a) si scioglie ad una temperatura compresa tra 80 e 150°C lo iopamidolo nel monoalchiletere C1-C5 del glicole alchilenico C3-C10 ed in presenza della quantità di acqua necessaria alla solubilizzazione del prodotto, si allontana completamente o in parte l'acqua per distillazione azeotropica ed eventualmente si ripristina il volume di solvente distillato: b) si raffredda a temperatura compresa tra 0 e 80 °C e si separa lo iopamidolo cristallizzato mediante filtrazione.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che nello stadio (a) si aggiunge detto monoalchiletere di glicol alchilenico C3-C10 ad una soluzione acquosa di iopamidolo preparata all'occorrenza o proveniente dallo stesso processo di sintesi.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il volume di monoalchiletere C1-C5 di glicole alchilenico C3-C10 impiegato nello stadio (a) può variare da 1 a 10 volte la quantità teorica in peso dello iopamidolo da purificare ed il rapporto volumetrico tra l’acqua presente nello stadio (a) ed il monoalchiletere C1-C-5 di glicole alchilenico C3-C10 è compresa tra 1/8 e 1/4.
- 9- Il processo secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che detto volume di monoalchiletere C1-C5 di glicole alchilenico C3-C10 è compreso tra 3 e 5 volte la quantità di iopamidolo.
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (a) si distilla in parte l'acqua si ottiene una delle forme idrate dello iopamidolo.
- 11. Il processo secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che si impiega un terzo solvente, in grado di formare un azeotropo ternario con l ' acqua e detto monoalchiletere C1-C5 di glicole alchilenico C3-C10.
- 12. Il processo secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che la temperatura di raffreddamento dello stadio (b) è compresa tra 50 e 70°C.
- 13. Iopamidolo cristallino con purezza superiore al 99.5%·
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI952572 IT1277049B1 (it) | 1995-12-06 | 1995-12-06 | Processo di purificazione di iopamidolo mediante l'impiego come solvente di un monoalchiletere c1-c5 di un glicole alchilenico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI952572A0 ITMI952572A0 (it) | 1995-12-06 |
| ITMI952572A1 true ITMI952572A1 (it) | 1997-06-06 |
| IT1277049B1 IT1277049B1 (it) | 1997-11-04 |
Family
ID=11372676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI952572 IT1277049B1 (it) | 1995-07-04 | 1995-12-06 | Processo di purificazione di iopamidolo mediante l'impiego come solvente di un monoalchiletere c1-c5 di un glicole alchilenico |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1277049B1 (it) |
-
1995
- 1995-12-06 IT ITMI952572 patent/IT1277049B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1277049B1 (it) | 1997-11-04 |
| ITMI952572A0 (it) | 1995-12-06 |
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