PL157778B1 - Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych w jednoetapow ej reakcji inozyny z benzoesanem p-acetam idodw um etyloam inoizopropanolem w stosunku molowym 1 : 3 : 3, znamienny tym, ze reakcje kompleksowania prowadzi sie w atm osferze gazu obojetnego, w obecnosci srodka srodka uplynniajacego w ilosci do 15%, w podwyzszonej tem peraturze, w ukladzie zamknietym cisnieniowym, a wykrystalizowany zwiazek kompleksowy wydziela sie w tem peraturze nie wyzszej niz 25°C bez prowadzenia procesu filtracji. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków kompleksowych inozyny z dwumetyloaminoizopropanolem oraz jego soli z kwasami, zwłaszcza związku kompleksowego inozyny z benzoesanem p- acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 znanego pod nazwą Methisoprinol, Inosimplex, Pranobex BAM i stosowanego w lecznictwie jako środek przeciwwirusowy i immunostymulacyjny służący do zwalczania chorób wywołanych przez wirusy grypy, opryszczki, zapalenia wątroby i innych.

Znany z niemieckiego opisu patentowego 1 965 431 sposób otrzymywania związków kompleksowych inozyny z dwualkiloaminoizopropanolem polega na rozpuszczeniu w wodzie dwumetyloaminoizopropanolu lub soli tego aminoalkoholu i możliwego do przyjęcia pod względem farmakologicznym kwasu z inozyną w stosunku molowym 3:1 a następnie zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego uzyskuje się żądany związek kompleksowy.

W metodzie tej podczas próżniowego usuwania wody z układu, szczególnie w temperaturze pokojowej i wyższych odparowuje część dwumetyloaminoizopropanolu, co prowadzi do uzyskania związku o innym składzie niż 3:1. Proces odparowywania wody jest długotrwały i kośztowny.

Według innej znanej metody opisanej w patencie francuskim nr 2462421 kompleks inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 otrzymuje się z kwasu p-acetamidobenzoesowego, dwumetyloaminoizopropanolu i inozyny w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody w temperaturze wrzenia w otrzymany osad soli złożonej wydziela się na drodze krystalizacji i filtracji z wydajnością około 95%. Otrzymany w powyższej metodzie związek kompleksowy jest zanieczyszczony wolną inozyną z uwagi na niecałkowite rozpuszczenie substratów w temperaturze wrzenia. Metoda ta wymaga stosowania dużych ilości rozpuszczalników organicznych.

Celem wynalazku jest wyeliminowanie wyżej opisanych metod, które są nieekonomiczne, trudne do zrealizowania w warunkach technicznych i dające nieodpowiedni pod względem jakościowym dla celów farmaceutycznych produkt.

Nieoczekiwanie okazało się, że można w łatwy sposób, bez żmudnego i kosztownego usuwania wody oraz stosowania dużych ilości rozpuszczalników organicznych otrzymać z wydajnością 100% kompleks inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu w stosunku molowym 1:3 przydatny do celów farmaceutycznych.

Sposobem według wynalazku jednoetapową reakcję inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolem w stosunku molowym 1:3 lub z dwumetyloaminoizopropanolem i kwasem p-acetaminobenzoesowym w stosunku molowym 1:3:3 przeprowadza się w atmosferze gazu obojętnego, w obecności czynnika upłynniającego, którym jest rozpuszczalnik polarny, korzystnie alkohole alifatyczne zawierające od 1 do 4 węgli w łańcuchu, np. metanol, etanol lub

157 778 woda. Ilość środka upłynniającego jest limitownana i nie może przekraczać 15%. Cały proces prowadzi się w układzie zamkniętym w warunkach ciśnienia wyższego od atmosferycznego, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 100-130°C. Po całkowitym upłynnieniu mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej lub niższej, a wykrystalizowany produkt wyodrębnia w znany sposób. Czysty kompleks inozyny z dwualkiloaminoalkanolem, w formie soli z kwasem p-acetamidobenzoesowym otrzymuje się ze 100% wydajnością.

Rozwiązanie według wynalazku pozwala na uzyskanie w prosty sposób produktu o wysokiej jakości nadającego się bezpośrednio do celów farmaceutycznych i eliminuje żmudne i kosztowne usuwanie wody lub stosowanie dużych ilości rozpuszczalników organicznych. Rozwiązanie to jest dogodne technologicznie i wysoce ekonomiczne.

Poniższe przykłady wyjaśniają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do autoklawu zaopatrzonego w płaszcz grzejny, mieszadło i termometr ładuje się 847 g benzoesanu p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolu, 120 g wody i 268 g inozyny i przy włączonym mieszadle przedmuchuje azotem. Po zamknięciu autoklawu zawartość jego ogrzewa się do temperatury 115-125°C i utrzymuje temperaturę na tym poziomie, miesza przez okres 15-30 minut celem dokładnego ujednorodnienia mieszaniny reakcyjnej. Następnie zawartość autoklawu chłodzi do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze w ciągu 3-5 godzin. Po wysuszeniu otrzymuje się 1115 g żądanego produktu.

Przykład II. W autoklawie miesza się 537,5g kwasu p-acetamidobenzoesowego, 200ml metanolu i dozuje się w temperaturze pokojowej 309,5 g (364 ml) dwumetyloaminoizopropanolu, następnie dodaje 268 g inozyny, przedmuchuje autoklaw azotem i szczelnie zamyka. .Zawartość ogrzewa się do temperatury 120-130°C i miesza w tej temperaturze przez 20 minut. Następnie chłodzi do temperatury pokojowej i miesza przez okres 3-5 godzin. Po wysuszeniu otrzymuje się 1115 g produktu do celów farmaceutycznych bez dalszego oczyszczania.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1.Sposób wytwarzania inozynowych związków kompleksowych w jednoetapowej reakcji inozyny z benzoesanem p-acetamidodwumetyloaminoizopropanolem w stosunku molowym 1:3 lub z dwumetyloaminoizopropanolem i kwasem p-acetamidobenzoesowym w stosunku molowym 1:3:3, znamienny tym, że reakcję kompleksowania prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w obecności środka upłynniającego w ilości do 15%, w podwyższonej temperaturze, w układzie zamkniętym ciśnieniowym, a wykrystalizowany związek kompleksowy wydziela się w temperaturze nie wyższej niż 25°C bez prowadzenia procesu filtracji.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik upłynniający stosuje się rozpuszczalniki polarne.
3. 3. Sposób według zastrz. 1,2, znamienny tym, że proces upłynniania prowadzi się w temperaturze 100-130°C.