JPS6092286A

JPS6092286A - 抗ウイルス性化合物

Info

Publication number: JPS6092286A
Application number: JP59203023A
Authority: JP
Inventors: リチヤード　エル．トルマン; ウオーレス　テー．アシユトン; マルコルム　マクコス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1983-09-30
Filing date: 1984-09-29
Publication date: 1985-05-23
Also published as: EP0138683A3; EP0138683A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプリン誘導体に関するものである。

本化合物類は抗ウィルス活性を有する。本化合物類は特
にヘルペスウィルス、例えばヘルペスシンプレックスウ
ィルスに対して効果的である。

本発明は構造式：〔式中、Ｒ１はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素：好適なものは塩素）、〜ＳＲ’（但し、Ｒ４
はＨ捷だけ炭素数が１−４個のアルキルである）、−０
ＣＨ３、Ａｒ　がフェニルまたはアルキル基の炭素数が
１−６個であるアルキル置換フェニルである一０８Ｏ２Ａｒ　、−ＮＲ’Ｒ５（但し、Ｒ４は上記に
定義しだ通シであり、Ｒ５はＨ１炭素数が１−４個のア
ルキル、アミノ、炭素数が１−８個のアルカノイル、ベ
ンゾイル、メトキシまたはヒドロキシである）であるか
、まだはＲ１はＸがハロゲン（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素；好適には塩素）であるＮ　（ＣＨ３）３　Ｘ−またはＡｒが」二記に定義しだ
通りである一ＯＳ　０２Ａｒ　であり；Ｒ２は■、炭素数が１−８個のアルカノイル、ベンゾイ
ルであり：Ｒ３はＡまだはＢ（但し、Ａはり、Ｒ６及びＲ７はＨＸＲ８とＲｏが独立に薬学的に許
容される陽イオン（例えば、ナトリウム、カルシウム、
アンモニウム、ブチＪしアンモニウム：好適にはナトリ
ウム）とＩ−１から選択される　Ｏから独立に選択するＩＰ−ＯＲ８高９か、またはＲ６とＲ７が一諸になってＲＩｎ力；薬学的
に許容される陽イオン（例えば、ナトリウム、カルシウ
ム、アンモニウム、）゛チルアンモニウム；好適にはナ
トリウム）とＨか「ら選択される一Ｐ−ＯＲ１０である）であるが、１但しＲ５がＨＸＲ３がＡ１且つＲ６及びＲ７がＨの場合
Ｒ４はＨでない〕を有する化合物及びその薬学的に許容
される塩に関するものである。好適には、Ｒ１が−ＮＨ
２、−ＮＩ（ＣＨ３、まだは〜ＳＨであり、Ｒ２がＨ，
Ｒ’及びＲ７が両者ともＨ″！！たはＲ６及びＲ７が組
になシ−Ｐ−ＯＲ１０であるものである。本発明の好適
１な化合物はＲ１が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−８Ｈであ
り、Ｒ２がＨ，Ｒ’及びＲ７がそれぞれＨＩ３（但し、ＲＩＯは上記に定義した通りである）である前
記化合物類である。

本発明は前記化合物の製造法及びウィルス感染の治療に
おける該化合物の使用に関するものである。Ｒ１がアリ
ールスルホニルオキシまたは塩化トリメチルアンモニウ
ムである化合物まだ本発明の他の化合物を製造する場合
特に有用な中間体である。

以下の化合物は本発明の化合物の代表的なものである：９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノプリン−６−チオン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルアミノプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ニチルアミノプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミツブ、リン：９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−（２−プロピルアミノ）プリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−シメチルアミノプリン：９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ヒドラジノプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ヒトロキシアミノプリン：９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メドキシアミノプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ジメチルアミノプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メドキシプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルメルカプトプリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ニチルメルカプトプリン；９ニー（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル
）−２−アセトアミド−６−（２゜４．６−ドリイソプ
ロビルベンゼンスルホニルオキシ）プリン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル］
−２，６−ジアセドアミドプリン：９−（（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル
）−２−アセトアミドプリン−６−イル〕トリメチルア
ンモニウムクロリド：９−（２，３−ジヒドロキシ−１
−プロポキシメチル）−２−アミノプリン−６−チオン
：９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルアミノプリン：９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ニチルアミノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノプリン：９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−（２−プロピルアミノ）プリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−シメチルアミノプリン：９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ヒドラジノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノー６−ヒドロキシルアミノプリン：９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メドキシアミノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ジニチルアミノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メドキシプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルメルカプトプリン；９−＋２．３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−ニチルメルカプトプリン：９−（’２．３−ジヒドロキシー１−プロポキシメチル
）−２−アセトアミド−６−（２゜４．６−ドリイソプ
ロビルベンゼンスルホニルオキシ）プリン：（１１）９１２．３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）−
２，６−ジアセドアミドプリン：９−［（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル
）−２−アセトアミドプリン−６−イル〕トリメチルア
ンモニウムクロリド；９−（２，３−ジヒドロキシ−１
−プロポキシメチルｌ−２，６−ジアミツプリン；９−
（（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン−５−イル）−オキシメチル］−２，６−ジアミツプ
リンＰ−オキシド；９−（（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−５−イル）−オキシメチルクー２−アミノプリ
ン−６−チオンＰ−オキシド：９−（（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−５−イル）−オキシメチルクー２−アミノ−６
−クロロプリンｐ−オキシド：（１２）９−（（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
ラン−４−イル）−メトキシメチル］−２，６−ジアミ
ツプリンＰ−オキシド；９−〔（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
ラン−４−イル）−メトキシメチルクー２−アミノプリ
ン−６−チオンＰ−オキシド；９−［（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
ラン−４−イル）−メトキシメチルヨー２−アミノ−６
−クロロプリンＰ−オキシド。

本発明の下記の化合物類はまた本発明の化合物を製造す
るにあたって中間体として特に有用である：９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アセトアミド−６−（２゜４．６−ドリイソプロ
ビルベンゼンスルホニルオキシ）プリン；９−［（１，，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）−２−アセトアミドプリン−６−イル〕トリメチル
アンモニウムクロリド；９−（２，３−ジヒドロキシ−
１−プロポキシメチル）・−２−アセトアミド−６−（
２゜４．６−ドリイソプロビルベンゼンスルホニルオキ
シ）プリン；９−（（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル
）−２−アセトアミドプリン−６−イル〕トリメチルア
ンモニウムクロリド。

下記のものは本発明の好適な化合物である：９−（１，
３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−２−アミ
ノプリン−６−チオン；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルアミノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２−７ミノプリンー６−チオン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロボキシメチル）
−２−アミノ−６−メチルアミノプリン；９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）
−２，６−ジアミツプリン：９−（（２−ヒドロキシ−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−５−イル）−オキ
シメチル］−２，６−ジアミツプリンＰ−オキシド；９−〔（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−５−イル）−オキシメチルヨー２−アミノプリ
ン−６−チオンＰ−オキシド；９−（（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−５−イル）−オキシメチルクー２−アミノ−６
−クロロプリンＰ−オキシド：９−（（２−ヒドロキシ−１，，３，２−ジオキサホス
ホラン−４−イル）−メトキシメチル］−２，６−ジア
ミツプリンＰ−オキシド；（１５）９−Ｃ（２−ヒドロキシ−１，，３，２−ジオキサホス
ホラン−４−イル）−メトキシメチル〕−２−アミノプ
リン−６−チオンＰ−オキシド；９−［（２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホ
ラン−４−イル）−メトキシメチル〕−２−アミノ−６
−クロロプリント−オキシド。

次の反応図式は側鎖Ａを有する本発明の化合物の製造に
関し図示しだものである：（１６）ＣＩＩＣｌＣｌ本発明の化合物類は６−ハロー２−アミノプリン（Ｉ）
、またはその２−モノアシル化−９−アシル化誘導体（
ＴＴ）をアセトキシメチル１．３−ジアセトキシ−２−
プロピルエーテルと反応させて、構造式■の２−アミノ
または２−アシルアミノ−６−クロロ−９−（１゜３−
ジアセトキー２−プロポキシメチル）プリン化合物を与
えることによって製造することができる。

構造式■の化合物と硫化水素、アンモニア、アミン類、
単純なアルカノール類、ヒドラジンまたはヒドロキシル
アミンとの反応及びアシル保護基の除去はＲ１が前記の
定義のものである構造式■の化合物を与える。

別法として、アシル化した予め生成したグアニン非環状
ヌクレオシドＶのアリールスルホニルクロリド（構造式
■）による活性化後、次の核置換反応を直接目的の核試
薬により行うか、まだはある場合には別のより反応性の
高い中間体を形成した後にトリメチルアミンにより行う
方がより効率的である。例えば、Ｒ’ＨがＮＨ３、Ｎ２
Ｈ４またはＣＨ３ＯＨの場合、トリメチルアンモニウム
中間体を経由する方がより効率的に反応を行い目的の化
合物を得る。この場合最初に構造式■の化合物を脱水し
たトリメチルアミンと処理し、次にＲ’Ｈと処理するこ
とに」：り達成した。

構造式■の化合物の脱保護は構造式■１の６−八日化合
物を与える。

構造式■または■の化合物をリン酸トリエチル中オキシ
塩化リンと反応させることにより、それぞれ構造式■ま
たは■の環状リン酸化合物を与える。環状リン酸の遊離
酸をアルカリ金属水酸化物、ＮＴＴ、ＯＦＩ、着換水酸
化アンモニウム、Ｍｇ（ＯＨ）２、ＦＡ（０１■）２、
水酸化マンガンと反応させることにより構造式Ｖ’Ｉｆ
ｆの化合物の対応する塩を与える。構造式Ｗ１１の化合
物をＲ’Ｈと反応させることにより構造式■の化合物を
与える。

環状リン酸誘導体は別法として構造式■の（１９）化合物の水性水酸化アルカリによる部分的脱保護、構造
式■の化合物から構造式■の化合物への変換方法による
生成物のリン酸化、構造式■の化合物を構造式■へ変換
した際に使用した方法と同じ方法により６−アリールス
ルホニルオキシ基の置換てより製造することができる。

Ｒ３が側鎖Ｂである化合物も同様にして製造できる。例
えば、実施例１５及び１６参照。

本発明の別の面は本発明の化合物と薬学的に許容される
担体から成る薬学的組成物またはその製造法を与えるも
のである。特に、薬学的組成物は本発明の化合物の効果
的な単位検力形態から成る。

本明細書では、「有効単位投与」または「有効単位投与
量」とは、生体系でウィルス感染生物に対し有効となる
ために充分な予じめ決定した抗ウイルス物質量を意味す
る。薬学的に許容される担体は薬剤を投与する目的に際
し有効な物質であり、固体、液体、ガス（２０）状物質でもよく、また不活性で医学的に許容され活性成
分とよく適合するものである。

本薬学的組成物は、調合剤を内部または外部ウィルス感
染の治療に使用する場合に応じて、非経口的に、経口的
に与えることができ、座薬またはペッサリーとして使用
してもよく、軟膏、クリーム、エアロゾル０、粉剤とし
て局所的に塗布でき、まだは点眼ないし点鼻液として使
用することができる。

内部感染において組成物は哺乳類の体重ＩＫ２当たシ約
０．１から２５０１ｎｇの投与量で経口的にまたは非経
口的に投与し、人間では例えば、１投与量位当たり１か
ら２５０■の量を、１日数回投与する、単位検力形態で
使用される。

経口投与では、細粉剤または顆粒剤は希釈剤、懸濁剤及
び／または界面活性剤を含むことができ、また、水及び
シロップのような飲料；乾燥状態或いは非水性溶液また
は懸濁剤を含む非水懸濁物を入れたカプセルまたは小袋
（５ａｃｈｅｔｓ　ｌ　＋、結合剤及び滑沢剤を含む錠
剤：水またはシロップに入れた懸濁物の形でも与えるこ
とができる。所望であれば、または必要とするならば、
芳香剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤、乳化剤を含めること
ができる。

錠剤及び顆粒剤が好適であり、これらは被覆することが
できる。

非経口投与または眼の感染に対する点滴投与では、本化
合物類は約０１から１０％、より好適には０１チから７
チ、最も好適には０．２チ重量／容量の濃度で水性溶液
で与えることができる。その溶液は抗酸化、剤、緩衝液
などを含むことができる。

眼または他の外部組織、例えば口や皮膚の感染に対する
別法として、組成物は好適には患者の身体の感染部位に
局所用軟膏またはクリームとして塗布することである。

本化合物類は、例えば水溶性軟膏基剤と共に軟膏の形態
で、または、例えば水中油滴型クリーム基剤と共にクリ
ームの形で与えることができ、濃度は約０．１％から１
０　％　、好適にはＯ，１％から７％、最も好適には１
チ重量／容量である。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、しかし、
これにより本発明を限定するものではない。すべての温
度は摂氏で表示する。

紫外吸収波長はｎｍ　（ナノメーター）で表示し、吸光
係数は示した波長の次に括弧でくくる。

２−アミノ−６−クロロプリン（２，３８、！７を無水
酢酸（２５ｍｅ）中で加熱還流した。溶液状態になっだ
後３０分で加熱を中断し、黄色溶液を室温にて一晩放置
した。粗生成物を濾過しく２．２ｇ）、５％水性メタノ
ールから再結晶すると純粋な化合物１．、３７　、！７
　（融点２９０°、分解）を与えた。涙液から単離精製
を行うと別に純度の低い物質０．５ｇが得られた。

（２３）紫外吸収極大（ＭｅＯＨ及び０．ＩＮ−ＨＱ！ｌ：８８元素分析；計算値（Ｃ９Ｈ，αＨ３Ｏ２１：Ｃ，４２，
６２：Ｈ，３，］、８：Ｎ、２７．６１；α、］　３．
９８、実測値：Ｃ１４２，９７；Ｈ，３，０８：Ｎ。

２７．６６：α、１３．７２゜丸底フラスコ（１０ｍｇ１にＮ−アセチル−２−アセト
アミド−６−クロロプリン（２，０、！ｉ７，７．９ミ
リモル）、酢酸１．３−ジアセトキシ−２−プロポキシ
メチルエステル（２，７，９，１０，９ミリモル）、エ
タンスルホン酸（６３ｍｙ　）を入れた。混合物を１３
０°　に保った油浴上で加熱し、真空にした。１．５時
間後薄層クロマトグラフィーが複素環出発物質の存在を
示さず、加熱を中断した。混合物をジクロロメタン（５
０ｍ／）に溶解し、セライ（２４）ト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）　を通して濾過しだ。沢液を濃縮
乾固し、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を溶
出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。生成物を含む分画を集め濃縮すると純粋な生成物、
融点１３９−１４０°、０．７５．！７を得た。

リン方法１：９−　（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキ
シメチル）−２−７セトアミドー６−クロロプリン（０
，７２ｐ、１．、　りミリモル）を封管中で液体アンモ
ニア１５ｍ（！と１５０゜で２４時間加熱した。冷却し
た反応混合物を含む封管に穴をあけ、残存するアンモニ
アを蒸発させた後、黄色残渣を熱メタノールに溶解、濾
過した。溶液を３　ｍｅに濃縮すると結晶化が誘導され
、結晶生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、風乾した
（０．３６．ｌｉ’、７６チ）。

メタノールから再結晶すると、方法２により調製した物
質とすべての点について同一で分析的に純粋な試料を得
た。

方法２：実施例９において記載したように調製した９−
（１，，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）−
２−アセトアミド−６−（２，４−，６−ドリイソプロ
ビルベンゼンスルホニルオキシ）−プリン（０，３２４
，９゜０５ミリモル）をモレキュラーシーブで脱水しだ
ＣＨ２α２（１，５ｒｎＩりに溶解、０℃に冷却した。

この溶液にＭｅ３Ｎ　（−７０°で凝縮）３−を加え混
合物を加圧ビンにて０°で３０分攪拌した。反応中白色
沈殿が生じた。この溶液に液体アンモニア（−７０°　
で凝縮、２ゴ）を加え（沈殿の溶解）、１０分後さらに
２ｍ７！を加えた。溶液を密栓したビンで２０時間攪拌
しく０°で８時間、次に室温まで徐々に加温）、次に注
意深く開けた。揮発性物質を発散させると白色固体が残
り、これを４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（１０ゴ）に溶解し
、溶液を４５分間加熱還流（浴温７０−９０℃）した。

溶液を蒸発乾固し、残渣を１０％水性ＭｅＱＨに溶解し
、同様の溶媒を充填したＤｏｗｅｘ　１．　Ｘ　２（０
１４１のカラム（１，５Ｘ２５．０錆）にかけた。１０
％水性ＭｅＯＨ１続いて１５ヂ水性ＭｅＯＨによる溶出
を行い、目的の生成物を含む分画を集め濃縮乾固すると
、目的の生成物１０８．５１Ｙ　（８５，４％）が得ら
れた。ＭｅＯＨから再結晶すると白色結晶、融点１７８
−１７９℃を与えた。

元素分析：計算値（ＣｇＨＢＮｏＯｓ　）　：Ｃ，４２
，５１；Ｈ１５，５５；Ｎ、３３．０６　；実測値：Ｃ
，４２，１６：Ｔ（、５，６９；Ｎ。

３　２、６　３　。

ＵＶ：（Ｈ２Ｑ）λｍａｘ　２７９（９，９５０１，２
５４，５（９，２４０）；λｍｉｎ　２６４　（７，５
３０）：２３５　（５，５６０ｉ　、（０，０１Ｎ　−
Ｎａ０Ｉ（）　；λｍａｘ２７９　（Ｉｎ、０７０）、
２５　／１．５（９，２４０）　：２ｍ１ｎ２６４（７
，６００）、２３５　（５，５６０）、（０，０ＩＮ−
Ｈα）：λｍａｘ　２９０　（１０，］、］５）、２５
０．５　（１１，５５０）；２ｍ１ｎ２６８．５（２７
）（５，３３０）　、　２２９（４，１８０）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＦＩｚ　、ｄ６−ＤＭＳＯｌ　δ
　：３．２０−３．７０　（ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ
２−＋ＨＤＯ１，４，７２（ｔＸＪ＝５．５　Ｔ（ｚ、
ＯＨ）、５．５　５（ｓ　Ｘ　ＣＨ２−ｂａｓｅ　］　
、　５．９　０　（ｓ　ＸＮＴ（２）　、６、８　１　
（ｓ　、、ＮＨ２）　、　７．９４（ｓ　Ｘ　Ｈ８）。

リンチオン９−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アセトアミド−６−クロロプリン（０，２２ｇ、
０．５６ミリモル）及びチオ尿素（０，０４５ｇ、０．
５９ミリモル）を無水エタノール（１５ｍｌ）に懸濁し
、蟻酸を１滴加えた。２時間加熱還流後、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣＩ　［シリカゲルに展開剤ジクロロ
メタン／メタノール（９７：３）を使用〕は反応が終了
していることを示した。

混合物を冷却、減圧濃縮、ジクロロメタンに再溶解し上
記ＴＬＣに用いた系を使用したシ（２８）リカゲルクロマトグラフィーを行っだ後適当な分画を集
め減圧濃縮すると生成物０．１６．９が得られた。この
物質を４０係水性メチルアミン（５ゴ）に溶解、４５分
加熱還流を行い、減圧濃縮だより残渣を得た。水から再
結晶すると純粋な生成物、ｏ、ｏｓ、ｙ、融点２５８−
２５９℃を与えた。

元素分析二計算値（ＣｏＨ＋５ＮｓＯｓＳ・］／８１１
２０１　：Ｃ，３９，５２；Ｈ，４，８８：Ｎ、２５．
６１：Ｓ、１１．７２：博ら実測値：　Ｃ，３９，９３；Ｈ１４，８９：Ｎ。

２５．１６　；Ｓ、１１．４８゜クロロプリンアセトキシメチル１，３−ジアセトキシ−２−プロピル
エーテル２．３３ｊｌ（９，４ミリモル）のモレキュラ
ーシーブで脱水した塩化メチレン溶液（２２ｍｇ）に無
水塩化水素をゆっくりと吹込みながらこの溶液を室温で
攪拌した。無水条件は反応を終了時まで維持した。

２時間後核磁気共鳴により反応が完了していることが判
断された。反応混合物に窒素を吹込み塩化水素を追い出
し減圧濃縮した。残渣を少量のトルエンに溶解し減圧濃
縮した。これを２回くり返し、残渣は真空ポンプで引き
残留する溶媒を除去した。クロロメチル１゜３−ジアセ
トキシ−２−プロピルエーテルの収量は１．９２ｇ（９
１％）であった。

プリン窒素雰囲気下２−アミノ−６−クロロプリン１．４４ｇ
（８，５３ミリモル）の脱水ジメチルホルムアミド懸濁
物３４ｍ１を水素化ナトリウム２０３　ｍｇ（８，５３
ミリモル、鉱油中に６０％懸濁物３４０ｍｇ）で処理し
た。２０分後反応混合物は溶液になり、脱水したジメチ
ルホルムアミド約７−に溶解したクロロメチル１．３−
ジアセトキシ−２−プロピルエーテル１．９２，９（８
，５３ミリモル）を添加１．た。

反応は側鎖となる前駆体の消失を観察するためシリカゲ
ルのＣＨα３：　ＣＴｒ３０丁Ｉ　：　Ｈ２Ｏ（９０：
ＩＯ：１１によるＴＬＣで追跡した。約２時間後反応混
合物を濾過し、減圧濃縮し濁った油状物を得た。油状生
成物は放置しておくと固化し、エーテルでこねた。生成
物は濾過により単離し、エーテル次に水、再びエーテル
で洗浄し、最終的にＰ２Ｏ５−１で真空乾燥すると１．
４ｇの生成物を力えた。エーテル洗液を少量に濃縮後、
濾過によりさらに２２０〜の生成物を得た。

ＴＬＣとＮＭＲにより７位−及び９位−異性体の混合物
であることが示された１、６ｇの生成物を、シリカゲル
６０（イーメルク社製Ｅ、Ｍｅｒｃｋ　ｌ　８　０　ｇ
　を　ＣＨＣｌ、　：　Ｃ丁Ｔ３０Ｈ：　ＩＴ、、０（
９０：１０：１１で充填したカラム（直径３．５ｃｒｎ
Ｘ１９．８（７））クロマトグラフィーによ（３Ｊ）り精製した。生成物をカラムにかけ上記９０：１０：］
の系で溶出した。１１．５７ずつの分画を４．５分間隔
で集めた。溶出パターンは３１　Ｑ　ｎｍ　の紫外吸収
を用いて観察し、種々の分画はＣＨＣＪ！、：Ｃ■１３
０Ｆ■：Ｈ２Ｏ（９０：１゜：１）を用いたシリカゲル
ＴＬＣＫより判断した。第４番目から９番目までの試験
管内の内容物を集め濃縮乾固すると純粋な９位−異性体
７８１　ｍｙを生じ、第１２番目から１４番目の試験管
内の内容物を集め濃縮すると純粋な７位−異性体３１．
５１ｎｑを与えた。

ロロプリン９−（１，，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル
）−２−アミノ−６−クロロプリン７８１７ｆｆｇ（２
，１８ミリモル）のメタノール溶液（２２ｍｅ　）に新
しく調製したナトリウムメトキシド１０９ミリモル（５
モルパーセント）で処理した。１０分以内に攪拌してい
る（３２）溶液が曇り４５分間で生成物が徐々に沈殿した。生成物
は濾過により単離し、水１０ｍ１で洗浄し、Ｐ２０！１
　」二で真空乾燥すると純粋な生成物５０７■が得られ
た。ｄ、−ＤＭＳＯによる２　００　ＭＨｚ　Ｎ　Ｍ　
Ｒスペクトルは構造式と完全に一致した。

元素分析：計算値（ＣｏＨ，２Ｎ、　０３Ｉｙ！、２７
３．６７］：Ｃ，３９，５０；Ｈ，４，４２：Ｎ、２５
．５９：α　１２．９５−：実測値：Ｃ，４０，５６，４０，５１：Ｔ（，４，６１
，４，５９；Ｎ、２５．７４．２５．５５：α、１３．
０４．１２．８６゜９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アミノ−６−クロロプリン２７３　ｍｆ　（１ミ
リモルンのモレキュラーシーブで脱水したリン酸トリエ
チル懸燭物（５ゴ）を新たに蒸留したオキシ塩化リン１
６４η（ｌｏｏｄ：約１．１ミリモル）で処理した。

５分以内に攪拌している懸濁物は均質になった。

一晩放置した後反応混合物をヘキサン２０ｍ１に注ぎ込
み混合物を攪拌した。ヘキサン層をデカンテーションで
除き、残渣を脱水したエーテル１５ｒｎｌでこねた。生
成７物は濾過にょシ単離し脱水したエーテルで洗浄、真
空乾燥すると残渣３５７　ｍｇが得られた。残渣を５−
の水に懸濁し、ＩＮの次に０．ＩＮ水酸化ナトリウムで
ρＩＩ　７に滴定した。得られた水性溶液を凍結乾燥す
るとナトリウム塩３４５　ｍｙを与えた。この生成物を
ワットマン社（Ｗｈａｔｍａｎ　１のパーティシル（Ｐ
ａｒｔｉｓｉｌ　ｌ　ＰＸＳ　］　Ｏ／２５ＳＡＸ　陰
イオン交換力ラムト０．０５　ＭｐＨ６，６リン酸緩衝
液にょる１ｒｎｌ／分の割合での溶出による高速イオン
交換クロマトグラフィーに付すと保持時間４分に主ピー
ク、保持時間６．５分に微小ピークを示した。

生成物を水３−に溶解し陽イオン交換樹脂ＡＧ５０ＷＸ
−４（Ｈ”型）のカラム３０　ｍｅ　（直径２σＸ１０
．５（７））に通した。１１ｍｅの分画を５分間隔で集
めた。溶出は３　］　Ｏｎｍ　の紫外吸収で追跡し、３
１０　ｎｍ　の光学密度を基に分画を集めた。集めた分
画を凍結乾燥すると遊離酸型の生成物１２７　ｍｆが得
られた。この生成物のｄ、−ＤＭＳＯ及びｄ。−ＤＭＳ
　Ｏ−Ｄ２０の溶媒における２　００　ＭＨｚ　ＮＭＲ
スペクトルは目的とした構造と完全に一致した。

上記生成物の一部、２５　ｍｑを水約３ｎｆＶＫ懸濁、
０．　Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐｎ　７に滴定した。濾過
した溶液を凍結乾燥するとナトリウム塩型の生成物２５
．５■が得られた。Ｄ２０における生成物の２００　Ｍ
ＨｚＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは目的の環状モノリン酸モノ
ナトリウム塩の構造と完全に一致した。試料は７５°で
２時間乾燥し元素分析に供した。

元素分析二計算値（Ｃ，ＨＩＯＮ、０５　ＰＣＩＮａ。

３５７゜６４）：Ｃ，３０，２３；Ｈ，２，８２：Ｎ、］　９．５８：（
３５）Ｐ、８．６　６　：Ｃｌ、９．９　１−　：　Ｎａ、６
．４　３　；実測値：　Ｃ，３０，７０：Ｈ，３，１５
：Ｎ。

１’９．６　１　：Ｐ、９．４２　：　α、　１０．２
１；Ｎａ、５，５５　。

リウム塩９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチルｌ
−２，６−ジアミツプリン７２．６渭ｙ（２８６ミリモ
ル）を、モレキュラーシーブで脱水したリン酸トリエチ
ル２ｒｎｌに新しく蒸留したオキシ塩化リン２５ｍ／（
４１■；２６８ミリモル）を入れた溶液を攪拌している
所へ加え、混合物を室温で一晩放置した。

反応混合物を濾過し、Ｆ液をエーテル１０（３６） −で希釈した。沈殿した生成物を濾過に」：り単離し、
エーテルで３回洗浄した。生成物を水３−に溶解し、０
．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０ＴＴ　でｐｎ　７に滴定し、濃縮
操作でナトリウム塩に変換し、８１■の残渣が得られた
。

生成物は陽イオン交換樹脂Ａ、Ｇ５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ型）
の１０ｍ１カラム（１，５ｃｍ　Ｘ　］　Ｉｃ１ｎ　ｌ
によるイオン交換クロマトグラフィーで精製した。カラ
ムは水、０．ＩＮの及び０．５Ｎ−Ｎ）（、ＯＨで順次
溶出し、４．５　ｍｅの分画を４分間隔で集めた。主分
画け０．５　Ｎ　−Ｍａｉｌ（で溶出された；適当な分
画を集め濃縮乾固した後残渣を水１０ｒｄに溶解した。

得られる溶液を凍結乾燥すると４０〜が得られ、これを
水３ゴに懸濁した。０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０ＦＴ　でこ
のＷ、濁物をｐＨ７に滴定し、得られた溶液を陽イオン
交換樹脂ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（Ｎａ型）の１０ｍｅカラム
（１，５ｃｍ　Ｘ　１１　ｃｍ　）は通した。カラムは
水で溶出し、７ｍ１分画を３分間隔で集めた。純粋な生
成物は最初に（第２．３．／１番目の分画）に接近した
２本のピークとして現れだ。これらの分画を凍結乾燥す
ると純粋な９−（１゜３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）−２，６−ジアミツプリン環状モノリン酸ナ
トリウム２９ｍ７が得られた。生成物はワットマン社（
Ｗｈａｔｍａｎ　ｌのパーティシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ
）ｐｘｓ　１０／２４　Ｓ　ＡＸ分析用イオン交換高速
液体クロマトグラフィー用カラムで０．０５Ｍ、ｐｒ１
５．６リン酸緩衝液を用い１ｍ／分の割合で分析すると
保持時間４．８分であった。生成物の重水中における２
　００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは構造と一致し、紫
外吸収スペクトルは以下の極大により特徴付けられた。

ＵＶ　（０，１Ｍ、　ｐｌ＋７リン酸緩衝液）λｍａｘ
２５５（７，４０７）、２８０（７，９１３）：（０，
１Ｍ　Ｈα）λｍａｘ　２５１　（９，２３３）、２９
１　（８，２８６）　；　Ｉ　０．　Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ
）λｍａｘ２５５（８，０１５＋、２７９（８，５５６
１゜元素分析：計算値（ＣｏＨ＋□Ｎａ０ａ　ＯＮａ　
、　３３８．２１）：Ｃ，３１，９６：Ｈ，３，５８；
Ｎ、２４．８５；Ｐ、９．１　６　；　Ｎａ、６．８　
０　：実測値：Ｃ，３１゜す７；■、３．７９：Ｎ。

２　４．３　２　：　Ｐ、９．４’７　：　Ｎａ、６．
８　３　。

９−（１，３−ジアセトキシ−２−プロポキシメチル）
−２−アセトアミド−６−プリノン（０，７６２ｇ、２
ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（０，０’Ｉ
　８　ｊＪ、０．１５ミリモル）のモレキュラーシーブ
で乾燥したジクロロメタン懸濁物（３０ｍ）を攪拌して
いる所ヘトリエチルアミン（３，３ｍ７り　、次に２゜
４．６−、ｔ’リイソプロピルベンゼンスルボニルクロ
リド（０，８９ｏｇ、２．９４ミリモル）を加えた。約
５分経過すると溶解し、溶液は室温で一晩攪拌した。反
応混合物を濃縮乾固し残渣にジエチルエーテル（２０ｍ
ｅ　）を加えた。室温で１５分攪拌後白色結晶性物質（
多（３９）分トリエチルアンモニウムクロリド）をＰ　別し、エー
テルでよく洗浄した。Ｐ液及び洗液を濃縮乾固すると、
褐色−白色の泡状物質を得るが、これをジクロロメタン
の最少量に溶解、ＣＨ２Ｃ／！２で湿式充填したキーゼ
ルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ｌ　６０シリカカラム（
３Ｘ３１ｍ）にかけた。カラムはＣＨ，Ｃ７！２．２　
％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２α２．５　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨ
２Ｃｌ、、、８％Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨ２α２と順次展開し
、目的の生成物を含む分画を集め濃縮乾固した。これで
得られた堅い泡状物質（１，１８９，１，８２ミリモル
、収率９１制はクロマトグラフ的には純粋でありジエチ
ルエーテル／石油エーテル（３０−６０°　）から容易
に結晶し、五酸化リン上室温で４時間真空乾燥後分析的
に純粋な試料を与えた。

融点１２６−１２７°：ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤα３、ＴＭＳからの
化学シフトδｌ：１．３０（ｄ、、ｒニア　］（ｚ　。

（ＣＩ（、ｌ、Ｃｌ、１．９９　（ｓ　、ｃＨ３ｃｏｘ
２　）、２．４１　（ｓ、、ＣＨ３ＣＯ）、２．９５（
五重線、（４０）Ｊ＝７Ｈ３１／ＣＨ−）、３．９８−４．３２（ｍ。

−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−）　、　５．７１１　（ｓ　
、−０−ＣＨ２−ｂａｓｅ　ｌ　、　７．３　０　（ｓ
　、＝ＣＴｌ−Ｘ２＋　％　７．９７（８，−ＮＨ−）
、８．１　０　（８，Ｔ（８）　。

Ｕ　Ｖ　（ＭｅＯＨ）　：　λｍａｘ　２２５　（２５
，９００）、２５７（１１，５３０）、２７９（１２，
７３０）：２ｍ１ｎ２５３　（１１，４００）、　２６
６（９，９４０）。

元素分析：計算値（Ｃ３ｏＨｕＮａＯｏＳ　）　：Ｃ，
５５，６３：Ｈ，６，３８：Ｎ、１０．８１　；Ｓ、４
．９５゜実測値：Ｃ１５５，６４；Ｈ，６，３５：Ｎ。

１　０．８　１　；Ｓ、５．００゜実施例９の表題化合物０．１１３　、！７（０，１７５
ミリモル）をｎ−プロピルアミン（８−）に溶解し、溶
液を室温にて１時間攪拌した。水（１２ｍ）を加え、溶
液を４５分加熱還流（油浴温度１００−１１０°　）し
た。溶液は濃縮乾固し残渣を最少量のＨ２０に溶解し、
Ｈ２０で充填したＤｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ　２カラム（０１
（型；３　ｘ　３０　ｃｍ　）にかけた。カラムはＨ２
０，１０％　ＭｅＯＨ／　Ｈ２０，２０％　ＭｅＯＨ／
Ｈ２０，３０％Ｍｅ　ＯＨ／　Ｈ２０で順次展開した。

目的の生成物を含む分画を集め、濃縮乾固するとクロマ
トグラフ的に純粋な生成物４０■（収率７７％）が得ら
れた。この物質をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから結晶
化（この物質を少量のＭｅＯＨに溶解し、この溶液を入
れたフラスコを開栓のまま少量のエーテルを含む密閉容
器に置いた）させると大きな結晶３６■が得られた。

融点１２３−１２４゜ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄａ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳからの
化学シフトδ）　：０．８９　（ｔ、ＣＨ８、Ｊ＝７Ｈ
ｚｌ、１．５９（六重線、ＣＨ７−ＣＨ３、Ｊ−＝７　
Ｈｚ　ｌ、３．００−３．７０　（ｍ、、ＣＨ２−ＣＨ
−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−１ＨＤＯＩ　、４．６７（
ｔ、ＨＯ−１Ｊ＝５Ｈｚｌ、５．４８　（ｓ、ＣＨ２−
ｂａｓｅ　）　、５．　８　５　（ｓ　、　ＮＴ−Ｉ２
１　、　７．２３（ｓ。

ＮＨ）　、　７．８３　（ｓ、ｌ−１８）　。

ＵＶ：（Ｈ２０）　λｍａｘ　２８０　（１３，６８４
１，２６２肩（１０，０５ｆ３）、λｍｉｎ　２４２（
６，０５９）、　（０，０ＩＮ−Ｔ■Ｃｌ）　λｍａｘ
２９２（１１，８８９＋、２５２　（１１，５０７）；
　λｒｎｉｎ２７０　（７，４９７）、２３４−　（６
，００８）、（０、Ｏ］、　Ｎ　ＮａＯＨ）　λｍａｘ
　２８０　（１３，６０７１，２６２肩（１０，０４３
）　：２ｍ１ｎ２４２．５（６，１２３）。

元素分析：計算値（ＣＩ２　Ｈ２ｎＮｏＯａ　１Ｃ１４
８，６４，：Ｈ，６，８０：Ｎ、２８．３６実測値：Ｃ
，４８，５５；Ｈ，６，９Ｑ：Ｎ、２８．２９゜実施例９の表題化合物ｆ　１．、　Ｏｇ、１．５５ミリ
モル）をＣＨ３ＮＨ２（−７０°で凝縮）５０ｍ１！に
溶解し、この溶液を加圧容器に入れて封じ、（４３）室温で一晩放置した。容器を注意深く開け、ＣＨ３ＮＨ
２が室温で沸騰蒸発させた。残渣に４０係水性ＣＨ３Ｎ
Ｈ２（５０ｍｌ　）を加え、この溶液を４５分穏やかに
加熱還流（浴温７０）し濃縮乾固すると黄色−白色の固
体残渣を与えた。

この粗生成物を少量のＨ２０に溶解し、Ｈ２０で充填し
たＤｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ　２　（ＯＨ″″型）カラム（３
，５Ｘ　３５　ｃｍ　）にかけた。溶出は段階的に１０
ヴ水性ＭｅＯＨ１２０％水性ＭｅＯＨ，３０％水性Ｍｏ
ＱＨの順に行った。目的生成物を含む分画を集め濃縮乾
固すると生成物０．２４．？（収率５８チ）が得られた
。ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０から拡散により結晶化し分析用試
料を得だ。融点１８０−１８１　℃　。

元素分析°計算値（Ｃ，ｏＩＩ、６Ｎ６０．　ｌ　：Ｃ
，４４，７７：Ｈ，６，０１：Ｎ、　３１．３３実測値
：Ｃ，４４，８１：Ｈ，５，９７：Ｎ、３１．１９゜ＵＶ　：　（Ｔ−Ｉ２０１λｍａｘ　２７９　（１３，
３５０）、２２０　（２１，０２０１，２６０肩（１０
，３３０１；（４４） λｍｉｎ　２４０　（５，８３０）：　（０，０１Ｎ−
Ｎａ０ＴＩ　ｌλｍａｘ　２７８（１３，２５０１，２
６０肩（１０，３００）、λｍｉｎ　２３９．５　（５
，９３０１：　（ｏ、ｏ　］　Ｎ　−Ｈα）λｍａｘ　
２８９　（１１，３６０１，２５３（１，１，７８０）
、λｍｉｎ　２３３．５　（６，０４０）、２７０．５
　（８，０６０１゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ　、ｄ、
−ＤＭＳＯ）δ：２．９２（ｂｒ　８．Ｎ−ＣＨ３）、
　３．１６　−３．６４　（ｍ。

ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２＋ＨＤＯ）、４．６６　ｆ　ｔ　
％　ＯＨｌ　、５．４９　（ｓ　、０−ＣＨ２−塩基）
、５，９０（ｂｒｓ　、ＮＨ２１、７，２２（ｂｒ　ｓ
、ＮＨ）　、　７．８２（ｓＸ　Ｈ８１゜実施例９の表題化合物（０，３２６，９，０、５０４ミ
リモル）をモレキュラーシーブで乾燥したＣＨ２Ｃｌ！
２　（１，５ｍｌ　）に溶解し、加圧ビンで０℃に冷却
した。これにＭｅ３Ｎ　（７０で凝縮）３ｍｌを加え、
溶液を０℃で４５分攪拌した。反応中白色沈殿が生じた
。９５係ヒドラジン（０，３ｍｌ　）を添加し、攪拌を
００で８時間継続し、室温１で緩やかに上昇させた（総
計１６時間反応）。ヒドラジンの添加により直ちに沈殿
が溶解し、再沈殿が起きた。

ＭｅＯＨを添加すると、扱いやすい白色固体が得られ、
容易に沢過され、生成物２片９ｏ、８ｗｒｙ　（収率６
８％）が得られた。

融点２］３−２１４°（分解）元素分析：計算値（Ｃｔ＋Ｈ１５Ｎ７０ａ　・０．２５
１（２０）　：Ｃ，３９，４８；Ｉ（，５，７１：Ｎ、
３５．８２：実測値：Ｃ，３９，２８：Ｈ１６，０１；
Ｎ、３６．１５゜Ｕｖ：（Ｈ２０）λｍａｘ　２８１　（１２，０７０１
，２５７，５（９，３９０）　、λｍｉｎ　２６４　（
９，１６０）、２４１　（７，３８０）　：　（０，０
１Ｎ　−ＮａＯＨｌλｍａｘ２７６（５，９７０）、２
４６（６，７１０１，２ｍ１ｎ２６４（５，５７０）、
２３８（６，５１０１：　（０，０ＩＮ−ＨＣＪりλｍ
ａｘ　２８９　（１１，４５０）、２５３（１１，６８
０）、λｍｉｎ　２７０　（７，５４０１，２３１（５
，３２０）。

ＮＭＲ（２００ＭＨ２Ｘ　ｄ６−ＤＭＳＯ＋Ｄ２０１δ
：３．１　６　−　３．７　１　（ｍ、ＣＩ−ｒ２ＣＨ
ＣＨ２−Ｉ　ＨＤＯＩ、５、５０　（ｓ　％　０−ＣＨ
２−塩基）、７．８８（ｓ、Ｈ８）　。

実施例９の表題化合物（０，３１１ｇ、０．４８ミリモ
ル）をモレキュラーシーブで乾燥したＣＨ２Ｃ１！２　
（０，５ｍｌ！　）及びモレキュラーシーブで乾燥した
ＭｅＯＨ（０，３５ｍｌ　）に溶解し、加圧ビンで０℃
に冷却した。この攪拌している溶液にＭｅ３Ｎ　（−７
０°で凝縮１１．　ｍｅを加えると１５分後白色沈殿が
現れた。ナトリウムメトキシド（０，１３８，９，２，
５５ミリモル）とさらにＭｅＯＨ（０，５ｍｌ　）を懸
濁物に加えると乳白色溶液が得られた。０°　で２時間
牛後、Ｔ３ｉ。

Ｒｅｘ　７０　（ピリンノ　型）樹脂を加え溶液を中和
、濾過しだ。Ｐ液を濃縮乾固、少量のＨ２Ｏに溶解し、
Ｄｏｗｅｘ　］、　Ｘ　２　（Ａｃ０−　）カラム（４
７）（２Ｘ　２１　ｔｙｎ　）に通した。溶出液は濃縮乾固
し、少量のＣＨＣＩ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（容積比で８
０：２０：２）に溶解し、シリカケル６０を充填したカ
ラム（１，５Ｘ　３７ｍ）を用い同一溶媒により溶出す
ることで分画した。目的生成物を含む分画を集め濃縮乾
固すると粗生成物８７、２　ｍ’ｊ　（収率６９％）が
得られ、これをＭｅＯＨ−Ｅｔ２０から拡散により結晶
化するとわずかに不純物を含む生成物７４−、２　ｍＷ
が得られた。この物質４．９．９　Ｔｎ＆をＤｏｗｅｘ
　１−　Ｘ　２　（ＯＨ型）カラム（１，５Ｘ　３０ｍ
）にＨ２Ｏ，１０係。

水性ＭｅＯＨ１２０％水性ＭｅＯＨで展開する精製を行
い、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０からの再結晶で目的の生成物３
０．５　ｍｙが得られた。

融点１６２−１６３゜ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳからの
化学シフトδ）：３．２０−３．６３（ｍｓＣＨ２−Ｃ
Ｈ−ＣＨ２’、３．９８　（ａＸＣＨｓ　）、４．６２
ｆ　ｔ　％　ＯＨ−Ｊ−５，５Ｈｚ　ｌ、５．５４　（
８，−ＣＨ２−塩基１．６．４．９　（５ＸＮＨ２）、
８．００　（ｓＸＨ８）。

（４８）ＵＶ：（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２８０　（９，０９０）、２
４７（９，５９０）、λｍｉｎ　２６０　（５，１１０
）、２２５（４，５２０）：　（０，０ＩＮ−ＮａＯＴ
（ｌ　λｍａＸ２８０（９，０９０）、２４７　（９，
５９０）、２ｍ１ｎ２６０（５，１，１０）、２２６　
（４，８２０）：　（０，０１Ｎ−Ｈα）λｍａｘ　２
８４．５　（８，７２０）、２４４．　（７，６３０１
，２０９（２３，８９０）、λｍｉｎ　２６０　（３，
６８０）、２２９（５，４８０）、２０２（２］、７６
０）。

元素分析：計算値（ｃ　１６　ｒｒ　１５　Ｎ、Ｏ，ｌ
　：Ｃ，４４，６１：Ｈ，５，６２：Ｎ、２Ｇ、０１　
；実測値：　Ｃ，４４，１０；Ｈ，５，５７；Ｎ、’　
２５．６４．。

Ｒ，Ｓ−９−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロポキシ
メチル）グアニン１０．０．９（３９，２２ミリモル）
を無水酢酸（５３０ｍｅ１に懸濁させ、空気凝縮器を付
け９５−１００℃に１８時間加熱し、この反応時間中に
完全な溶解が起きた。室温まで４８時間かけて冷却した
後、沢過とエーテルによる洗浄で白色沈殿が得られた。

これは、次の工程に適したクロマトグラフ的に純粋な物
質６．４２．！ｉ’であった。ｐ液は少量に濃縮し、エ
ーテル（２００ｍｌ　）を加えると白色固体が得られた
。これをＦ別しエーテルでよく洗うと目的物質がさらに
５．６５ｇ得られた。総収量、１２．０７．９（８０，
８係）。分析試料はＭｅＯＨ−エーテルから拡散に８９
チの回収率で再結晶させた。

融点１７６−１７８℃。

元素分析：計算値（Ｃｌ５ＨＩ９Ｎ５０７１　：Ｃ，４
７，２４；　Ｈ，５，０２：　Ｎ、１８．３７：実測値
：Ｃ，４７，２０：Ｔ（，５，０３；Ｎ、１８．１９゜Ｕ　Ｖ　（ＭｅＯＨｌ　：λｍａｘ　２７７（Ｉｌ、６
６０）、２５７（１６，１２０）、λｍｉｎ　２７０　
（Ｉｌ、５１０）、２２２．５（２，８７０）。

ＮＭＲ（ａ、−ＤＭＳＯ，ＴＭＳからの化学シフトδ）
：１．９　６　（ｓ、０−Ｃｏ−ＣＨ３）、１．９７（
ｓ、０−Ｃｏ−ＣＨ３１，２，２０（ｓ、、Ｎ−Ｃｏ−
ＣＨ３）、３．６８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＣＩ（２−
ＯＡｃ　）、３．９６−７１．２２（ｍ、０−ＣＨ２−
ＣＨ）、５．０４．　（ｍ、、（ｊ（２−ＣＩ−Ｉ−Ｃ
Ｉ（２１，５，５１（ｓ、塩基−ＣＩ（２−０）、８．
１．８（ｓ、Ｈ８）。

Ｂ、９−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシメチ
ル）−２−アセトアミド−６−（２，４，６−トリイソ
プロビルベンゼンスルホニルオキシ）プリン前記化合物５．０．！；’　（］、　３．１２ミリモル
）とジメチルアミノピリジン（０，１４５ｇ、］、、１
９ミ１９ミリをモレキュラーシーブで乾燥したＣＨ２α
２（２００ｍｌ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ　（２３ｒｎｌ）
次にトリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシクロリ
ド（５，８４，ｆｌ、１９．３ミリモル）を加えた。数
分後溶解が起き、溶液を室温で４５分攪拌し、減圧濃縮
乾固すると黄褐色泡状物質を得た。これをエーテル（約
Ｊ：・５４０ゴ）でこねると白色の紫外吸収を示さない
（５１）ＥｔａＮＨαの結晶（２，０７，９１が生じ戸別し、熱
Ｅｔ２０でよく洗浄した。Ｐ液を濃縮乾固すると堅い泡
状物質が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２
Ｃｌ２で湿式充填したシリカゲルカラム（Ｊ、Ｔ、Ｂａ
ｋｅｒ　３４０５．５．　Ｏｘ　２６，０ｃｍ１にかけ
た。ＣＨ２Ｃｌ、から５　％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２α２ま
で１チきざみでＭｅＯＨを増加させた段階的溶出により
生成物を溶出した。目的生成物を含む分画を集め濃縮す
るとクロマトグラフ的に純粋な堅い泡状物質（８，０９
，９，９５チ）が得られたが、これは結晶化することは
できなかった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳからの化学シフトδ）：１
．３０（２本のｄＸＪ＝６．７Ｈｚ、（ＣＨ３１２−Ｃ
）、２．０４　（１１，０−Ｃｏ−ＣＨ３１，２、０６
（ｓ　、　０−Ｃｏ−ＣＨ３１，２，４２Ｃ８゜Ｎ　−
Ｃｏ−ＣＨ３１，２，９６（七重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ　
、　−ＣＨ−（ＣＨ３）２　）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５
．２　Ｈｚ、　−ＣＨ２−０Ａｃ）　、４．ＯＳ　−４
，３３（ｍ　、、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ）、５．２０　（ｍ
　ＸＣＨ２−（５２）Ｃ）（−ＣＨ２）、５．６１　（ｓ、　０−ＣＴＴ２−
塩基）、７．３０（ｓ、芳香環プロトン１７．９４（ｓ
。

ＮＨ）、　８．０　６　（ｓ　、Ｈ８）　。

マススペクトル（ＥＩ）は表題化合物と一致した。

元素分析：計算値（Ｃｓ。Ｉ−ｒ、、　Ｎ、　Ｏ，Ｓ　
、　ＩＣ，５５，６３：Ｈ，６，３８：Ｎ、１０．８１
；Ｓ、４．９５；実測値：Ｃ，５５，８５：Ｈ，６，３７：Ｎ、１０．７
２　；Ｓ、５．１０゜ＵＶ　：　（ＭｅＯＨ）　：　λｍａｘ２７９（１３，
６１０）、２５６　（１３，２８０）、２２５　（２９
，６６０１：２ｍ１ｎ２６７　（１１，１８０）、２５
２．５　（］　３，２６０）、２１７　（２５，６９０
）。

９−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシメチル）
−２−７セトアミドー６−（２゜４．６−）リイソプロ
ビルベンゼンスルホニルオキシ）プリン１．０．９（１
，５５ミリモル）をＣＨ３ＮＨ２（−７０°で凝縮）５
０−に溶解し、この溶液を加圧ビンに入れ封じ、室温で
一晩放置した。容器を注意深く開けＣＨ３ＮＨ２を室温
で沸騰蒸発させた。油状残渣に４０％水性ＣＨ３ＮＨ２
（２５Ｆｎｌ）を加え、この溶液を１時間緩やかに加熱
還流（油浴温度８５℃）後濃縮乾固した。残渣を熱Ｈ２
０中に懸濁させ、Ｈ２０で充填したＤｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ
　２　（ＯＨ−型）カラム（３，０Ｘ　３７　ｃｍ　）
に通した。カラムはＨ２０，１０％水性ＭｅＯＨ，１５
％水性ＭｅＯＨで順次展開し、生成物を含む分画を集め
濃縮乾固するとクロマトグラフ的に純粋な白色残渣（０，２４０ｇ、５８チ）が得られた。分析試料はＭｅ
ＯＨから再結晶化した。

融点１６０−１６１℃ 元素分析：計算値（Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ６０３　”　Ｈ２０
１：Ｃ，４１，９５：Ｉ（，６，３４：Ｎ、２９．３５
；実測値：Ｃ，４１，９１：Ｈ，６，１８；Ｎ、２９．
３５゜Ｕ　Ｖ　：　（Ｈ２０１λｍａｘ　２７８．５　（］　
４．０３０１．２６０肩（１０，９９０）　；λｍｉｎ
　２３９　（６，］　００）、（０，０１Ｎ−ＮａＯＨ
）　λｍａｘ　２７８．５　（］　］４，２］−０１２
６０肩（１０，９９０）：λｍｉｎ　２３９　（６，１
２ｆ月、（０，０１Ｎ　−ＨＣＪＩ　λｍａｘ　２８８
（１２，０２０）、２５２　（１２，４９０）：λｍｉ
ｎ　２６９．５　（８，５４０１，２３３（６，４８０
）ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳからの化学シフトδ）
　：２．９２　（ｓ−ＣＨｓ　］、］３．２２−３．６
２　ｍ、ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２）、４．５２　（ｔＸＪ
＝＝５．６　Ｈｚ、　−ＣＨ，、ＯＨ）　、４＝７６　
（ｄ、Ｊ＝　５．０）（ｚ、−ＣＨ−０Ｈ）、５．３９
（ｓ、−ＣＴ−Ｉ２−塩基）、５、９３　（ｓ　ＸＮＨ
２）、７．２２　（ｓ、　ＮＨ）、７．８４　（ｓ、　
Ｈ８）　。

プリン９−（２，３−ジアセトキシ−１−プロポキシメチル）
−２−アセトアミド−６−（２，４，６−トリイソプロ
ビルベンゼンスルホニ（５５）ルオキシ）プリン０．６８８．！９（１，０３２ミリモ
ル）を加圧ビンを用いモレキュラーシーブで乾燥したＣ
Ｈ２Ｃｌ！２（３ｒｎｌ）に溶解した。０℃で攪拌して
いるこの溶液にＭｅ３Ｎ　（６ｍｌ、−７０・　で凝縮
）を加えた。３０分後白色沈殿が現れた。この懸濁物に
ＮＨ３（４ｄ、−７０゜で凝縮）を加えると直ちに透明
な溶液が得られた。３時間復液体ＮＨ３をさらに５ｒｎ
ｌを加え０℃で一晩攪拌した。室温まで温度を緩やかに
上昇させた後、容器を注意深く開は混合物を濃縮すると
白色残渣が得られた。この物質を４０％水性ＣＨ３ＮＨ
２（２５ｍｌ　ｌに溶解、１時間緩やかに加熱環流（油
浴温度８５℃）後、濃縮乾固した。この残渣を熱Ｈ２０
に溶解し、Ｈ２０で充填したＤｏｗｅｘ　］、　Ｘ　２
　（ＯＨ−型）カラム（３，０Ｘ　３３　ｃｍ　）に通
した。カラムはＨ２０，１０％水性ＭｅＯＨ、１５％水
性ＭｅＯＨで順次展開し１、生成物を含む分画を集め濃
縮乾固すると、クロマトグラフ的に純粋な白色残渣（０
，１６０ｇ、６１襲）が得られた。分（５６）折用試料はＭｅＯＨから再結晶を行った。

融点１８５−１８６℃ 元素分析：計算値（ＣｏＴ（、、Ｎ６０．　ｌ　：Ｃ，
４２，５１：Ｈ，５，５５：Ｎ、３３．０６；実測値：
　Ｃ，４２，３８：Ｉ１５．５８；Ｎ、３２．８０゜ＵＶ：（Ｈ２０）λｍａｘ　２７８　（９，９６０）、
２５３（９，３９０）、２］３（２５，４２０）；２ｍ
１ｎ２（５３（７，６５０）、２３４　（５，６４０）
：　（，０ｉ０１Ｎ−ＮａＯ）Ｉｌλｍａｘ　２７８（
１０，０８０）、２５３（９，３９０）；２ｍ１ｎ２６
３（７，６５０１，２３４（５，７００）；　（０，Ｏ
ＩＮ−Ｔ（１）λｍａｘ２８９（１０，１，００）、２
４９．５（１，１，６６０）：２ｍ１ｎ２６７．５（５
，３４０）、２２８　（４，，３３０）。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳからの化学シフトδ）
　：　３．１８−３．６４　（ｍ、、ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ
ｌＩ２　］、４．５２　（ｔＸＣＨ，、−０ＨＸＪ　＝
５．７Ｈｚ）、４．７５（ｄ。

−ＣＨ−０ＨＸＪ＝４．８Ｈｚ）、５．３８　（Ｓ、　
−ＣＴ−Ｉ２−塩基）、５．８５　（ｓ　、Ｎ　Ｈ２１
，６，７３（８，ＮＴＴ、、　）、７．８５　（ｓ、、
Ｈ８）。

実施例１７２−．６−ジアミツー９−（２，３− ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）プリン　５゜０ｇラノリン、無水　２０．０ｇポリソルベート６０　４．０ｇソルビタンモノパルミチン酸エステル　２．ＯＩ（Ｌｉｇｈｔ　］流動パムフイン　４．０ｇプロピレン
グリコール　５．Ｏｇヒドロキシ安息香酸メチルエステル　０．１ｇ純水　１
００ｇになるまで実施例１８゜２．６−ジアミツー９−（２，３− ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）プリン　０．５ｇグリセロール　１５．０，９マクロゴール３００　２０．Ｏｇポリエチレングリコール１５００　６４．５ｇ実施例１
９゜２．６−ジアミツー９−（２，３− ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）プリン　１．０
０　ｍｇ乳糖　２００７ｎｆｌ澱粉　５０７７１グポリビニルピロリドン　５Ｔｎゲステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ実施例１７−１９の各個において、−］二二成分を標準
的な方法により調合する。

（５９）第１頁の続き０発　明　者　ウオーレス　チー、ア　アメシュトン　
スウｏ発　明　者　マルコルム　マクコス　アメルドリカ合衆国、　０７０６６　ニュージャーシイ、クラー
ク。

イード　プライアー　ドライブ　１２２リ力合衆国、　
０７７２８　ニュージャーシイ、フリーホー、ローズ　
コート　４８

Claims

【特許請求の範囲】１、構造式：〔式中、Ｒ１はハロゲン、−８Ｒ＜（但しＲ４はＨまた
は炭素数が１−４個のアルキルである）、−００Ｈ３、
Ａｒ　がフェニルまたはアルキル基の炭素数１−６個め
アルキル基置換フェニルである一ＯＳ　０２　Ａｒ　−
、−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’（但し、Ｒ４は上記に定義した通り
であり、Ｒ５はＨ１炭素数が１−４個のアルキル、アミ
ノ、炭素数が１−８個のアルカノイル、ベンゾイル、メ
トキシまたはヒドロキシである）であるか、またはＲ１
はＸがハロゲンである一Ｎ、　（Ｃ）Ｔ３１＞　Ｘ　’
ｉだｌｊ：Ａｒ　がフェニルないしはアルキルが炭素数
１−６個を有するアルキル置換フェニルである一０８Ｏ２Ａｒであり；Ｒ２はＦ■、炭素数が１−８個のアルカノイル、ベンゾ
イルであり；Ｒ３はＡ″！、たはＢ（但し、Ａはり、Ｒ６及びＲ７はＴ（、、Ｒ８とＲ９が独立に薬学的
に許容される陽イオンとＨから選１択される一ＰＯＲ８から独立に選択するか、Ｒ９またはＲ６とＲ７が一諸になりＲＩｏが薬学的に許容さ
れる陽イオンとＨから選択されがＨＸＲ３がＡ１且つＲ
ｏ及びＲ７がＴＩの場合Ｒ４はＨでない〕を有する化合
物及びその薬学的に許容される塩。２、　Ｒ１が−ＮＨ２、−ＮＩＴＣ■■８、−８ＴＴで
あり、Ｒ２がＨ，Ｒ’及びＲ７が■（まだはＲ６とＲ７
が一諸になシーＦ　０ＲＩＯ（Ｒ１０は上記Ｉ定義の通りである）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３、　Ｒ１が−ＯＳ　Ｏ２Ａｒである！１テ許請求の範
囲第１項記載の化合物。４、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量と薬学
的に許容される担体から成る抗ウイルス性薬学的組成物
。５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量をウィ
ルス感染による治療を必要とする個体に投与することか
ら成る哺乳類のウィルス感染治療法。