I10 Изобретение относитс к способам получени аденина (6-амииопурина) ценного промежуточного продукта синтеза , р да биологически активных препаратов , используемых в медицине, биологии и пищевой промышленности. Аденин входит в состав нуклеиновых кислот и некоторых важнейших коферментов , играет значительную роль в жизнеде тельности живых организмов и может примен тьс в медицине длц стимул ции лейкопоэза и в качестве консерванта крови. Известен способ получени аденина заключающийс во взаимодействии гипоксантина с гапогенидами фосфора (в основном с РОСЕ,, а также РОВг и их смес ми с PC2j, РВгу в присутствии диалкиланилина (алкил - СН, СлНд) при мол рном соотношении реагентов t:7-11:(3-5) при кип чении в течение 15-30 мин с последующей отгонкой избытка галогенидов фосфора при пониженном давлении и аммонолизо образующегос 6-хлорпурина (без вьще лени последнего и без отделени диалкиланилина) путем обработки смесевого продукта избытком газообразного аммиака в среде органического растворител (спирты, эфиры, углеводороды ) при 120-160 С под давлением . Выход аденина 35-40% в расчете на исходный гипоксантин ij. Недостатками известного способа получени аденина вл ютс низкий выход 1делевого1 продукта и техническо несовершенство процесса приготовлени аденина, обусловленное тем, что на первой стадии используют большой избыток хлорг или бромокиси фосфора, который необходимо отгон ть в вакууме перед добавкой органического . растворител и газообразного аммиака имек ца место неустойчивость режима на стадии аммонолиза полупродукта (особенно при больших загрузках реагентов) вследствие сильного экзотермического эффекта, развивающегос при взаимодействии газс обраэного аммиака с большой массой хлорфосфатов (при отсутствии или в присутстви органического растворител ), сопровождаетс обильным выделением хлоридов , фосфатов аммони , фосфамидов и солей ди киланштина (затвердевание реакционной массы), забнваювцсх барботер и штуцера реактора процесс трудоемок в производстве, так- как 3 включает проведение аммонолиза сырого продукта сложного состава в закрытом сосуде под давлением в среде легковоспламен ющихс растворителей (зфиры, углеводороды, спирты ) или низкокип щих жидкостей (хлоруглеводороды) при сравнительно высокой температуре (до 160°С); способ не предусматривает регенерацию диалкиланилина, вьюеление промежуточного продукта (6-хлорпурина), . а также утилизацию отходов и, кроме того, образуютс побочные продукты как на стадии синтеза 6-хлорпурина, так и на стадии его аммонолиза, снижающие выход. . Цель изобретени - упрощение процесса получени аденина и повышение выхода целевого продукта. Поставленна ель достигаетс тем, что согласно способу получени аденина, заключанщемус в том, что гипоксантин кип т т,с хлорокисью фосфора в присутствии диметил- или диэтиланилина, процесс ведут при мол рном сор нокеник реагентов 1: (3,7-4,5):(2,5-2,8) -с последунхцей обработкой реакционной массы 25%-ным водным амьшаком, аммонолиз выделенного 6-хлорпурина провод т в формамиде или смеси формамида и воды при атмосферном давлении или в автоклаве при 100-140°С в течение 1,5-10 ч. Структура аденина и. чистота продукта установлены данными элементиогр анализа i хроматографии., УФ- и ИК-спектроскопии. . Пример I. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодиль- НИКОМ и термометром, загружают 410 МП (4,5 Юхлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 357 мл (2,8 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре . Наблнщают незначительный тепловой . К образовавшемус желто-зеленому раствору быстро присьтают 136 г (1,0 М сухого порошкообразного гщтоксантина. Смесь нагревакгг при перемешивании до 70ВО С , при этом наблюдаетс тепловой эффект, масса самопроизвольно нагреваетс до 90-95 С и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кип т т при перемешивании в течение 10-15 мни (температура бани 120-125 С). Смесь охлаждают до 10-15 с и затем осторожно при перемешивании разлагают остатки хлорокиси фосфора медленным .прикапы ванием 150 мл этилового спирта, не допуска повьппени температуры в реакционной массе выше 30 С. При этом пропускают сильный ток азота дл отдувки хлористого водорода. За тем постепенно добавл ют 285 мл лед ной воды, не допуска прдъема температуры реакционной массы вьше , Смесь перемешивают до растворени основной массы выпавшего осад ка и прикапывают 560 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, довод рН реакционной массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина Смесь перенос т в делительную ворон ку, отстаивают в течение 15-20 мин и отдел ют диметиланилин. Возврат диметиланилина почти количественный К охлажденному до 10-15 С водному раствору аммонийной соли 6-хлорпури постепенно прибавл ют концентрирова ную сол ную кислоту ( d 1,19) в количестве 200-210 мп, довод рН раствора до 1-1,5. При этом наблюда ют кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого обильного осадка. Смесь выдерживают при 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают лед ной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до посто нного веса. Получают 142 г (92%) 6-хлорпурина в виде желтых кристаллов: хромат графически однороден Я 0,43 или 0,80 соответственно на апюмофоре УФ-254 или силуфоле УФ-254 в систем о хлороформ - этанол(2:1), по полоса поглощени в УФг- и ИК-спектрах соответствует истинному образцу. Найдено, %: Ct 23,13, N 36,5. (154,57). Вычислено,%: Ct 22,94, N 36,25. По данным элементного анализа содержание основного вещества соста л ет не менее 97%, в отдельных парти х технического продукта обнаружи вались небольшие примеси (до 3%) , хлорида аммони и хлорГидрата диметип анилина, которые не вли ют на проце аммонолиза 6-хлорпурина и легко отдел ютс в стади х получени аденин В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботероМдЗагрзпкают 142 г (0,92 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 550 мп формамнца. Смес при перемешивании нагревают до 6070с и начинают пропускать аммиак . со скоростью 120-140 мл/мин в течение 30 мин, затем поднимают температуру смеси до 125-135 С (температура в бане 135-140°С). По достижении этой температуры происходит растворение образовавшейс аммоний-ной соли 6-хлорпурина. Скорость подачи аммиака увеличивают До 250260 мл/мин в течение 1,5-2 ч, не допуска значительного проскока аммиака из реактора. Расход аммиака составл ет около, 41 г (2,4 М). Кристаллизаци аденина наблюдаетс уже через 15 мин после выхода на . Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч. Осадок аденина отфильтровьгоают, тщательно отжимают от формамида, которьй затем регенерируют. Осадок на фильтре промывают лед ной водой, тщательно отжимают и высушивают при 90-100 С посто нного веса. Получают 115 г (95%) аденина в виде желтогр мелкокристаллического порошка. Формамидный маточный раствор вьшаривают в вакууме при остаточном давлении 10-15 мм рт.ст. (температура бани 105-120 С). Отогнанный формамид вновь используют на этой же стадии (возврат формамида 90%, 500 мл). После отгонки формамида остаток в колбе смешивают с 40 мп лед ной воды, твердый осадок отфильтг ровьшают, отжинают от воды и сушат при 100-105 С до посто нного веса. Получают дополнительно 5 г (3%) аденина. Общий выход технического аденина составл ет в среднем 120 г (88%) в расчете на исходный гипоксанин . Технический аденин раствор ют в кип щей воде(40 мл/г), водный раствор обрабатывают осветл ющим углем, упаривают на 2/3 в вакууме на роторном испарителе. Получают 106 г (79%) аденина. При упаривании маточника дополнительно получают 5-7 г продукта. „ Найдено, %: N 51,55. CjHjNy (135.15) Вычислено,%:К 51,83. Аденин - бесцветный или желтоватый мелкокристаллический порошок с Т.Ш1. 358-360°С (разл). ИК- и УФ-спектры тождественны истинному образцу соединени ,. ИК-спектр, см-; 3280 ONHj), 1672 (itNH2), 1578 Q-CrC-), 1605 (-CrN-), 1418; 1333 (8 -кольца); 835 ф-NH). УФ-спектр поглощени 0,001%-ного раствора аденина в 0,01 н. HCt имеетЯ„а 261 нм, tg 6 3,96-4,00. Пример 2.В реактор загруж ют 340 МП (3,7 М) хлорокиси фосфора приливают 400,мл (2,5 М) диэтиланили- на. К образовавшемус раствору быст ро присылают 136 г (1,0 М) гипоксан тина. Смесь нагревают до кипени и кип т т 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С. Затем смесь охлаждают до 10-15 С и прикапывают при перемешивании 125 мл этилового спирта. По окончании прибавлени спирта реакционную массу перемешива в течение 30 мин и постепенно прибавл ют 230 мл лед ной воды. Происходит растворение основной массы выпавшего осадка. Прикапывают 445455 мл 23%-ного водного аммиака, довод рН до 10-10„5. Выделившийс диэтиланилин отдел ют в делительной воронке и к охлажденному до 10-15 С водному раствору аммонийной соли 6-хлорпурина прибавл ют 170-175 мл концентрированной сол ной кислоты (d 1,19), довод рН раствора до 1-1,5. Выпавший осадок 6-хлорпурина отфильтровывают и промывают лед ной .водой. Сушат на воздухе до пqcтo нного веса. Получают 139 г (90%) 6-хлорпурина. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 139 г .(0,9 М) сухого 6-хлорпурина и прили вают 550 мл формамида. Смесь при . перемешивании нагревают до 60-70 С и начинают пропускать аммиак, подни ма температуру смеси до 120-125 С. Через некоторое врем после достиже ни этой температуры и растворени образовавшейс аммонийной соли 6-хл пурина, увеличивают подачу аммиака до 200-230 мл/мин в течение 3-3,5 ч не допуска значительного его проск ка из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С э течение 3-4 ч, осадок аденина фильтруют, промывают лед ной водой. Затем пере кристаллизовывают из воды. Получают 107 г (80% по гипоксантину) сухого аденина, который по физико-химическ показател м идентичен истинному образцу соединени . Найдено,. %: N 51,80. Пример 3., В реактор загружают 366 мл (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 330 мл (2,6 М) диметиланилина. К полученному раствору прибавл ют 136 г (1,0 М) гипокСантина . Далее процесс провод т аналогично примеру 1. Получают 154 г (99%) влажного 6-хлорпурина (содержание воды 5-7%). Сырой 6-хлорпурин (154 г) загружают в реактор и приливают 550 мл формамида. Провод т аммонолиз аналогично примеру 1, поддержива температуру реакционной смеси 125-130°С. Процесс заканчиваетс через 2-2,5 ч. Получают 106,5 г (79% в расчете на гипоксантин) чистого аденина, по данным хроматографии, УФ- и ИК-спектрам соответствует истинному образцу соединени . Найдено, %: N 51,77. Пример 4. В реактор загрукают 367 МП (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 430 мл (2,7 М) диэтиланилина. К образовавшемус раствору быстро присыпают 136 г (1,0 М) гипоксантина. Смесь лагревают до кипени и кип т т 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С. За тем смесь охлаждают до 10-15с и прикапывают при перемешивании 136 мл этилового спирта. По окончании прибавлени спирта постепенно прибавл ют 250 мл лед ной воды. Затем бавл ют 480 мл 25%-ного водного аммиака, довод т рН раствора до 10-10,5 и отдел ют диэтиланилин, а водный раствор аммонийной соли 6-хлорп«рина подкисл ют 180-185 мл концентрированной сол ной кислоты до рН 1-1,5. После 10-12 ч вьщержки в холодильнике осадок отфильтровывают , промывают лед ной водой и загружают в автоклав. Затем раствор ют в 660 мл 25%-ного водного аммиака и смесьснагревают при 100ПО С в течение 9-10 ч. После охлаждени реактор вскрывают, реакционную смесь выдерживают в вакууме при 20-25 С дл отгонки аммиака и нейтрализуют 50%-ной уксусной кислотой . Охлаждают в течение 2-3 ч в лед ной воде. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают небольшим количеством лед ной воды, отжимают и высушивают до посто нного веса. После перекристаллизации из воды получают 109 г (81% в расчете на исходный гипоксантин) чистого аденина в виде светло-желтого вещества. ИК-спектр вещества соответствует истинному образцу соединени . Найдено, %: N 51,57, Пример 5. В реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и термометром загружают 16,8 мл (0,184 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 23,4 мл (0,184 М) сухого диметиланилина , при комнатной температуре. Наблю - дают небольшой тепловой эффект.. К образовавшемус желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдают тепловой зффект, масса самопроизвольно нагреваетс до 9095 С и происходит растворенке гипоксантина . Темный раствор кип т т при перемешивании в течение 1015 мин (температура бани 120-125 С) Смесь охлаждают до 10-15 С и затем осторожно при перемешивании разлагают остатски хлорокиси фосфора мёдленным прикапыванием 11 мл этилового не допуска повышени темпеспирта . ратуры реакционной массы более 30 С при этом пропускают сильный ток азот дл отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавл ют 28 мп лед ной воды, не допуска подъема температуры реакционной массы въте . Смесь перемешивают до растворени основной массы выпавшего осад ка и прикапывают 74 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 0, довод рН массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина. Смесь перенос т в делительную воронку, отстаиваю в течение 15-20 мин и отдел ют диметиланилин . К охлажденному до 10-15 С водному pactBopy аммониевой соли 6-хлорпурина постепенно прибавл ют концентрированную сол ную кислоту (d 1,19) в количестве 20 мл, довод рН раствора до 1,0-1,5. При этом наблюдают кристаллизацию 6-хлор пурина в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают при 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают лед ной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до посто нного веса. Получают 6,8 г (60%) 6-хлорпурина. R{ 0,43. Найдено, %: ,13; N 36,50. (154,57) Вычислено,% г С 22,94, N 36,2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 6,8 г (0,044 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 28 мл формамида. Смесь при перемешивании нагревают до 6070 С и пропускают 2 ч (0,12 М) аммиака в течение 1,5-2 ч, поднима температуру смеси до 125-135 С и не допуска значительного проскока аммиака из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч, осадок аденина отфильтровьгаают, тщательно отжимают от формамида, промывают лед ной водой и высушивают при 90-100°С до посто нного веса. Получают 5,5 г (55%)-аденина (в расчете на гипоксантин) в виде желтого мелкокристаллического порошка. Найдено, %: N 51,51. (13.5,15) . Вычислено, %: N 51,83. И р и М е р 6. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 33,6 мл (0,366 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 25,2 мп (О,198 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре. К образовавшемус желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдаетс тепловой эффект и происходит растворение гипоксантина . Темный раствор кип т т при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120-125 С). Смесь охлаждают до 10-15с и затем осторожно при перемешивании разлагают избыток хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 22 мл этилового спирта, не допуска повьш1ени температуры в реакционной массе вьшге , при этом пропускают сильный ток азота дл овдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавл ют 58 мл лед ной не допуска подъема температуводы , ры реакционной массы более .25С. Смесь перемешивают до растворени основной массы выпавшего осадка и прикапывают 150 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, довод рН массы до 10-10,5. Происходит выделе ние диметиланилина. Смесь перенос т в делительную воронку, отстаивают в -течение 15-20 мин и отдел ют диме тиланилин. К охлажденному до 1015 С водному раствору аммониевой соли 6-хлорпурина постепенно прибав л ют концентрированную сол ную кислоту (d 1,19) в количестве 25 мл довод рН раствора до 1,0-1,5. При .этом наблюдают кристаллизацию 6-хлор пурина в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают npiP 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают лед ной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до посто нного веса. Получают 7 г (62%) 6-хлорпурина в виде желтых кристаллов . Аммонолиз провод т аналогично примеру 1. Получают 5,8 г (59%) аденина в расчете на исходный гипоксантин . Пример 7. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 26,8 МП (0,294 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 18,7 мл (0,147 М) , сухого диметиланилина при комнатной температуре. Наблнщают небольшой тепловой эффект. К образовавшемус желто-зеленому раствору быстро прис .ыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкорбразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 7080 С , при этом, наблюдают тепловой эффект, масса самопроизвольно нагреваетс до 90-95°С и происходит растворенйе гипоксантина. Темный раствор кип т т при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120 .). Смесь охлаждают до 10-15с и затем при перемешивании разлагают хлорокись фосфора медленным прикапыванием 18 МП этилового спирта, не допуска повьгаени температуры реакционной массы вьппе 30 С, при этом пропускаюто сильный ток азота дл отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавл ют 47 мл лед ной воды, не допуска подъема температуры реакционной массы более 25 С. Смесь перемешивают до растворени основной массы выпавшего осадка и прикапывают 125 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, довод рН массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина. Смесь перенос т в делительную воронку , отстаивают в течение 15-20 мин . и отдел ют диметиланилин. К охлажденной массе прибавл ют концентрированную сол ную кислоту ( 1,19) в количестве 35 мл, довод рН раствора до 1,0-1,5. При,этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурйна в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают при 0-5с в течение 10-12 ч, фильтруют , отжимают, промывают-лед ной водой и сушат до, посто нного веса. Получают 5,7 г (50%) 6-хлорпурина. Аммонолиз провод т аналогично примеру 1. Выход аденина 4,6 г (46%) в расчете на гипоксантин. Аналогичные результаты (вькод аденина 40-50%) получены при соотношении гипоксантин - хлорокись фосфора - диалкиланилин 1:3,0:2,0 и 1:5,0:2,0, а при соотношении 1:2,0: :2,0 выход 6-хлорпурина и соответственно аденина составл ет 10-15%. Предлагаемый способ получени аденина позвол ет упроститьтехнологический процесс получени целевого продукта, повысить в 2 раза его выход . Способ экономичен, безопасен и прост, в техническом отношении.